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CN102123700A - 固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用 - Google Patents

固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用 Download PDF

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CN102123700A CN200980115840XA CN200980115840A CN102123700A CN 102123700 A CN102123700 A CN 102123700A CN 200980115840X A CN200980115840X A CN 200980115840XA CN 200980115840 A CN200980115840 A CN 200980115840A CN 102123700 A CN102123700 A CN 102123700A
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M·M·曼宁
R·欧利雅
R·G·斯特里克雷
R·于
B·P·科尔内
A·A·玛萨斯
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Abstract

本发明提供了包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和多个固体载体颗粒的组合物，以及使用该组合物抑制细胞色素P-450活性的方法。

Description

固体载体颗粒在改善药物制剂加工性中的应用
本发明的优先权
本申请要求2008年5月2日提交的美国临时专利申请号US61/049,935、2009年2月6日提交的美国临时专利申请号US61/150,655和2009年2月6日提交的美国临时专利申请号US61/150,652的优先权。通过引用将这些申请各自的全部内容引入本文。
发明背景
国际专利申请公开号WO 03/037379讨论了基于高热产生的二氧化硅的颗粒物质在一些具体药物组合物中的应用。还讨论了由颗粒物质和其他物质(例如药物活性成分)组成的被吸附物质。
国际专利申请公开号WO 2008/010921描述了通过抑制细胞色素P450单加氧酶改善共同给予药物的药代动力学的化合物和药物组合物。一种这样的抑制剂是式(I)的化合物。
Figure BPA00001252198400011
令人遗憾的是，式(I)的化合物的固态特性使得它难以大规模操作和加工。例如，其低玻璃化温度、吸湿性和缺乏结晶性及其不能自由流动的特性使得它特别难以加工和配制(例如配制成片剂)。
目前需要式(I)的化合物的改进制剂并且需要商业化规模加工和配制式(I)的化合物的改进方法。这种改进的工艺和方法会消除与加工和配制所述化合物相关的一种或多种目前的困难。
发明概述
当将式(I)的化合物或其药学可接受的盐与一些具体固体载体颗粒(例如二氧化硅衍生物)合并时，得到的组合具有令人意外的改善的物理特性。例如，尽管事实是实施例2中的式(I)的化合物和起始胶态二氧化硅物质实际上具有吸湿性，但是得到的组合具有相当低的吸湿性。另外，得到的组合是能自由流动的粉末，具有式(I)化合物的高装载值(loading value)、可接受的物理和化学稳定性、快速药物释放特性和极佳的可压缩性(compressibility)。因此，得到的组合可以被轻易加工成固体剂型(例如片剂)，其具有良好的药物释放特性、低片剂脆碎度(friability)、良好的化学和物理稳定性和少量残留溶剂。本发明的组合物代表促进用于治疗病毒感染例如HIV的式(I)的化合物商业化研发的显著进步。
因此，本发明在一个实施方案中提供了组合物，其包含各自具有表面和/或孔的多个固体载体颗粒；和在所述固体载体颗粒孔中或其上的式(I)的化合物：
Figure BPA00001252198400021
或其药学可接受的盐。
本发明在另一个实施方案中还提供了方法，其包括合并式(I)的化合物、适合的溶剂和多个固体载体颗粒，得到混合物。这种混合物用于制备包含式(I)的化合物的药物制剂。
本发明在另一个实施方案中提供了片剂，其包含：1)式(I)的化合物和2)多个固体载体颗粒。
本发明在另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含：多个固体载体颗粒；式(Ia)的化合物；富马酸替诺福韦酯；恩曲他滨；和埃替拉韦(elvitegravir)。
本发明在另一个实施方案中提供了用于制备本发明的组合物的方法和中间体混合物。
本发明还提供了抑制细胞色素P-450的方法，其包括对有这种治疗需要的哺乳动物(例如人)给予本发明药学可接受的组合物。
本发明提供了用于医学疗法的本发明组合物(例如用于抑制剂哺乳动物细胞色素p-450)和本发明组合物在制备用于抑制哺乳动物例如人细胞色素P-450的药物中的应用。
本发明在另一个实施方案中还提供了通过本文所述方法制备的组合物。
附图简述
图1示例了本发明药物制剂的制备和本发明的加工方法。
图2显示了来自实施例2的本发明有代表性组合物的吸湿度(water uptake)数据。
图3显示了来自实施例3的本发明有代表性组合物的可压缩性数据。
图4示例了本发明药物制剂的制备和本发明的加工方法。
图5示例了本发明药物制剂的制备和本发明的加工方法。
图6示例了本发明另一种药物制剂的制备和本发明的另一种加工方法。
发明详述
本领域技术人员可以理解式(I)的化合物可以以旋光和外消旋形式存在并且以这种形式被分离。一些化合物可以展示出多态现象。应理解本发明包括式(I)的化合物的任一外消旋、旋光、多晶型或立体异构体形式或其混合物，其具有本文所述的有用特性，本领域众所周知如何制备旋光形式(例如通过经重结晶技术拆分外消旋形式、通过由旋光原料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相的色谱分离。
在本发明的一个实施方案中，掺入本发明组合物的式(I)的化合物富含式(Ia)的立体异构体：
Figure BPA00001252198400041
其为噻唑-5-基甲基(2R，5R)-5-((S)-2-(3-((2-异丙基噻唑-5-基)甲基)-3-甲基脲基)-4-吗啉代丁酰氨基)-1，6-二苯基己-2-基氨基甲酸酯。在一个实施方案中，式(I)的化合物具有85±5％式(Ia)立体异构体的富集浓度。在另一个实施方案中，式(I)的化合物具有90±5％式(Ia)立体异构体的富集浓度。在另一个实施方案中，式(I)的化合物具有95±2％式(Ia)立体异构体的富集浓度。在另一个实施方案中，式(I)的化合物具有99±1％式(Ia)立体异构体的富集浓度。在另一个实施方案中，式(I)的化合物是式(Ia)的纯立体异构体。
固体载体
可以将式(I)的化合物与任意适合的固体载体合并，条件是得到的组合物具有比母体化合物更易于配制的物理特性。例如，适合的固体载体包括高岭土、膨润土、锂蒙脱石、胶态硅酸镁铝(colloidalmagnesium-aluminum silicate)、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁和滑石粉。在本发明的一个实施方案中，固体载体可以包含硅酸钙(例如Zeopharm)或偏硅酸镁铝(例如Neusilin)。本文所用的固体载体上“装载的”包括但不限于涂覆在固体载体孔中及其表面上的式(I)的化合物。
用于本发明组合物的适合的二氧化硅衍生物和制备这种二氧化硅衍生物的方法包括国际专利申请公开号WO 03/037379及其中引述的参考文献中所述的那些。典型地，这些二氧化硅衍生物包括颗粒状亲水性热解二氧化硅，其具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积(根据使用氮的DIN 66 131测定)。二氧化硅衍生物还典型地具有约0.5-2.5mL/g的孔体积，其中小于约5％的总孔体积具有小于约5nm的孔径，其余的是间隙孔和粗孔隙(macropore)。另外，二氧化硅衍生物典型地具有约3.6-约8.5的pH和约220-约700g/L的装填密度(tamped density)。
特别用于本发明组合物和方法的具体二氧化硅物质是购自Evonik Degussa AG，Dusseldorf，Germany的
Figure BPA00001252198400051
300(热解二氧化硅)。然而，也可以使用具有与本文所述二氧化硅物质类似物理和化学特性的其他物质。
在本发明的一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有20-40微米的平均粒径。在本发明的一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有至少150m2/g的BET表面积。在本发明的一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有至少200m2/g的BET表面积。在本发明的一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有至少250m2/g的BET表面积。在本发明的一个实施方案中，二氧化硅颗粒具有至少275m2/g的BET表面积。
在本发明的组合物中，式(I)的化合物典型地被涂覆在热解二氧化硅颗粒的孔中及其表面上。已经测定至多约60％(w/w)的式(I)的化合物可以典型地被装载在这些二氧化硅颗粒上。这种高载荷能力(loading capacity)有益于药物应用。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量百分比是20％±15％。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量百分比是50％±10％。在本发明的一个实施方案中，式(I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量百分比是45％±15％。在本发明的一个实施方案中，组合物中(式II化合物的重量)与(固体载体、例如二氧化硅衍生物的重量)之比是约0.8-约1.2。在本发明的另一个实施方案中，组合物中(式II化合物的重量)与(固体载体、例如二氧化硅衍生物的重量)之比是约1.0±0.5。
适合于作为药物给予的本发明组合物典型地包含一种或多种药学可接受的赋形剂。
装载
可以使用任意适合的方法将式(I)的化合物装载在固体载体上。例如，可以通过下列步骤将式(I)的化合物装载在固体载体上：
a)将化合物的溶液(例如化合物在醇溶剂、例如乙醇中的溶液)喷雾在固体载体上，例如如下文实施例1所述；
b)合并式(I)的化合物、适合的溶剂(例如挥发性溶剂，例如二氯甲烷)和固体载体；蒸发溶剂；和分离得到的固体物质；或
c)合并式(I)的化合物和适合的挥发性溶剂(例如卤代烃，例如二氯甲烷)和固体载体；添加抗溶剂(例如高度非极性溶剂，例如己烷或庚烷)，分离得到的固体物质(如实施例4示例的)。
图1示例了根据本发明方法制备包含式(I)的化合物的药物制剂。可以将式(I)的化合物与适合的溶剂和多个二氧化硅颗粒合并，得到混合物。任选可以将式(I)的化合物与适合的溶剂合并，同时混合。典型地，合并前式(I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量百分比约为50％±10％。在本发明的一个实施方案中，合并前式(I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量百分比约为20％±10％。在本发明的另一个实施方案中，合并前式(I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量百分比约为30％±10％。可以使用式(I)的化合物在其中可溶的任意溶剂。典型地，该溶剂包括挥发性有机溶剂，例如(C1-C6)醇(例如乙醇)。
如下文实施例4所示例的，还可以通过下列步骤将式(I)的化合物载入二氧化硅物质：将该化合物溶于适合的溶剂，得到包含化合物I的溶液；将二氧化硅颗粒加入到该溶液中，得到混合物；任选搅动或搅拌该混合物；向该混合物中加入抗溶剂；和分离在二氧化硅颗粒上包含式(I)的化合物的固体混合物。适合的溶剂包括有机溶剂，例如酮类(例如丙酮)、醇类(例如乙醇)和卤代烃(例如二氯甲烷)。适合的抗溶剂包括高度非极性溶剂(例如己烷或庚烷)。可以通过任意适合的分离技术(例如过滤)分离最终的固体混合物。
可以将一种或多种药学可接受的赋形剂与所述混合物合并，得到第二种混合物。这些药学可接受的赋形剂可以包括填充剂、黏合剂和崩解剂。为了改善所述混合物在随后水制粒工艺中的可加工性，有益的是选择与这种水工艺相容的填充剂和崩解剂。例如，发现微晶纤维素(填充剂)和交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)与随后的水制粒工艺特别相容。还发现羟丙基纤维素(黏合剂)与随后的制粒工艺特别相容。在本发明的一个实施方案中，微晶纤维素与第二种混合物的总重的重量百分比约为50％±20％。在本发明的一个实施方案中，羟丙基纤维素与第二种混合物的总重的重量百分比为2％±1％。在本发明的一个实施方案中，交联羧甲基纤维素钠的重量百分比为5％±2％。在加入药学可接受的赋形剂后，例如，可以使用机械混合器，例如高剪切造粒机(Niro-Fielder，型号PMA-25)混合第二种混合物。
可以将水加入到第二种混合物中，得到湿颗粒，然后例如可以使用20目筛对其进行松团(de-agglomerated)。例如，使用流化床干燥机(Fluid Air，型号20)干燥，得到包含固体颗粒的干燥物质。在一个实施方案中，如根据干燥失重(LOD)测定的，所述干燥物质具有低于约10.0％的含水量。在另一个实施方案中，如根据干燥失重(LOD)测定的，所述干燥物质具有低于约5.0％的含水量。在另一个实施方案中，如根据干燥失重(LOD)测定的，所述干燥物质具有低于约1.0％的含水量。例如，可以使用40目筛或适合的研磨机(Quadro CoMil，型号197/S)减小这些颗粒的大小，得到第三种混合物。
可以将适合的药学可接受的润滑剂/助流剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌或预胶化淀粉)与第三种混合物合并，得到第四种混合物。在一个实施方案中，硬脂酸镁与第四种混合物总重的重量百分比是1％±0.5％。
在一个实施方案中，本发明提供了通过本文所述方法制备的组合物。本发明还提供了通过本文所述任意工艺步骤制备的产品。
包含式(I)化合物的药物制剂
本发明在一个实施方案中提供了包含式(I)的化合物的药物组合物，可以将其对哺乳动物宿主例如人体患者给药，采用多种适合于选择的给药途径(例如通过口服)的给药剂型。
因此，可以将本发明的组合物与一种或多种药学可接受的成分、例如惰性稀释剂或可同化的可食用载体组合给药。可以将它们包封在硬或软壳明胶胶囊内，可以将它们压制成片剂或可以将它们直接掺入患者膳食的食物。就口服治疗给药而言，可以将活性化合物与一种或多种赋形剂合并并且以可摄入片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。这种组合物和制剂典型地包含至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以改变，并且可以便利地为指定单位剂型重量的约2-约60％。这种治疗有用的组合物中活性化合物的量使得能够得到有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以包含如下成分：黏合剂，例如羟丙基纤维素、聚维酮或羟丙基甲基纤维素；填充剂，例如微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露糖醇或乳糖一水合物；崩解剂，例如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮或淀粉羟乙酸钠；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或其他金属硬脂酸盐；和甜味剂，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦或矫味剂，例如可以加入薄荷、冬青油或樱桃矫味剂。当单位剂型是胶囊时，它除上述类型的物质外还可以包含液体载体，例如植物油或聚乙二醇。各种其他物质可以作为包衣存在，或以其他物理形式改变固体单位剂型。例如，可以用明胶、聚合物、蜡、虫胶或糖等给片剂、丸剂或胶囊包衣。当然，用于制备任意单位剂型的任意物质典型地是药学可接受的并且在使用量下基本上无毒性。此外，可以将本发明的组合物掺入缓释制剂和装置。
还可以通过局部，例如通过透皮、颊黏膜或舌下给予本发明的组合物。因此，本发明还提供了为局部给药这种途径配制的药物组合物。
可以通过比较其体外活性和在动物模型中的体内活性测定式I化合物的有效剂量。用于将小鼠和其他动物中的有效剂量外推至人的方法是本领域公知的。
治疗应用所需的本发明组合物用量随给药途径、所治疗疾病的性质和患者年龄和病情的不同而改变，且最终由主治医生或临床医师判定。
然而，一般而言，式(I)的化合物的适合剂量为约0.05-约100mg/kg，例如约0.05-约50mg/kg体重/天，优选0.05-10mg/kg/天，最优选0.05-5mg/kg/天。
便利地将化合物配制成单位剂型，其包含：例如约5-500mg、约5-250mg或约10-100mg式(I)的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含约5、约25或约100mg式(I)的化合物的配制成单位剂型的组合物，其还包含固体载体颗粒(例如二氧化硅颗粒)和一种或多种药学可接受的载体。
可以如国际专利申请公开号WO 2008/010921中所述评价式(I)的化合物抑制细胞色素P-450的能力。
组合制剂(combination formulation)
如国际专利申请公开号WO 2008/010921中讨论的，式(I)的化合物例如通过抑制细胞色素P-450单加氧酶改善了共同给予的药物的药代动力学。因此，在另一个实施方案中，本发明的药物组合物还可以包含至少另一种治疗剂。
另一种治疗剂可以是在与本发明化合物联用时具有治疗效果的任意药剂。例如，与式(I)的化合物联用的另一种治疗剂可以是易于被细胞色素P450酶进行氧化代谢的任意药剂，细胞色素P450酶尤其是细胞色素P450单加氧酶，例如1A2、2B6、2C8、2C19、2C9、2D6、2E1、3A4、5、7等。
在一个实施例中，另一种治疗剂可以是任意的抗病毒药，例如抗-HIV、抗-HCV药物等、抗菌剂、抗真菌剂、免疫调节剂、例如免疫抑制剂、抗肿瘤药、化疗剂、用于治疗心血管疾病、神经性疾病的药剂等。
在另一个实施例中，另一种治疗剂可以是任意的质子泵抑制剂、抗癫痫药、NSAID、口服降血糖药、血管紧张素II受体拮抗剂、磺酰脲、β-阻断剂、抗忧郁药、抗精神病药或麻醉剂或其组合。
在另-个实施例中，另一种治疗剂可以是如下的任一种：1)大环内酯类抗生素，例如克拉霉素、红霉素、泰利霉素，2)抗心律失常药，例如奎尼丁＝＞3-OH，3)苯并二氮杂，例如阿普唑仑、地西泮＝＞3OH、咪达唑仑、三唑仑，4)免疫调节剂，例如环胞素、他克莫司(FK506)，5)HIV抗病毒药，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦，6)促运动药，例如西沙必利，7)抗组胺药，例如阿司咪唑、氯苯那敏、特非那定(terfenidine)，8)钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、地尔硫
Figure BPA00001252198400102
、非洛地平、乐卡地平、硝苯地平、尼索地平、尼群地平、维拉帕米，9)HMG CoA还原酶抑制剂，例如阿托伐他汀、西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀，或10)类固醇6β-OH，例如雌二醇、氢化可的松、孕酮、睾酮。
在另一个实施例中，另一种治疗剂可以是阿芬太尼(alfentanyl)、阿瑞吡坦、阿立哌唑、丁螺环酮、咖啡角、咖啡因、TMU、西洛他唑、可卡因、可待因-N-去甲基化物、氨苯砜、右美沙芬、多西他赛、多潘立酮、依普利酮、芬太尼、非那雄胺、格列卫、氟哌啶醇、伊立替康、LAAM、利多卡因、美沙酮、那格列胺、昂丹司琼、匹莫齐特、普萘洛尔、喹硫平、奎宁、沙美特罗、西地那非、西罗莫司、他莫昔芬、紫杉醇、特非那定、曲唑酮、长春新碱、扎来普隆或唑吡坦或其组合。
在一个具体实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含：1)式(I)的化合物，2)多个固体载体颗粒，和3)至少一种其他治疗剂，其选自HIV蛋白酶抑制剂(HIV protease inhibiting compounds)、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HCV非核苷抑制剂、CCR5抑制剂及其组合，以及4)药学可接受的赋形剂。
在一个具体实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含：1)式(I)的化合物，2)各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积的多个二氧化硅颗粒，和3)至少另一种治疗剂，其选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HCV非核苷抑制剂、CCR5抑制剂及其组合4)药学可接受的赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含：1)式(I)的化合物，2)多个固体载体颗粒，和3)至少一种其他治疗剂，其选自氨普那韦、阿扎那韦、呋山那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、达芦那韦、TMC-126、TMC-114、莫扎那韦(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、AG 1859、卡普韦林、乙米韦林、地位韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、(+)胡桐素A(calanolide A)、依曲韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MTV-150、TMC-120、TMC-278(利匹韦林(rilpivirene))、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453061、RDEA806、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫西他滨、阿洛夫定、MIV-210、Racivir(±-FTC)、D-d4FC、叠氮膦(phosphazide)、福齐夫定替酯、apricitibine(AVX754)、氨多索韦、KP-1461和磷夫定酯(fosalvudinetidoxil)(在先的HDP 99.0003)、富马酸替诺福韦酯、阿德福韦酯、GS-9131、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3，5-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812、L-870810、MK-0518(雷特格韦(raltegravir))、埃替拉韦、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011、恩夫韦肽、西夫韦肽(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、AMD-070、SP01A、BMS-488043、BlockAide/CR、immunitin、苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、苯丙氨酸衍生物、阿拉韦罗、维立韦罗和马拉韦罗、环胞素、FK-506、雷帕霉素、紫杉醇、泰索帝、克拉霉素、A-77003、A-80987、MK-639、沙奎那韦、VX-478、AG1343、DMP-323、XM-450、BILA 2011 BS、BILA 1096BS、BILA 2185 BS、BMS 186、318、LB71262、SC-52151、SC-629(N，N-二甲基甘氨酰基-N-(2-羟基-3-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)(2-甲基丙基)氨基)-1-(苯基甲基)丙基)-3-甲基-L-缬氨酰胺)、KNI-272、CGP53437、CGP 57813和U-103017；和4)药学可接受的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含：1)式(I)的化合物，2)各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积的多个二氧化硅颗粒，和3)至少一种其他治疗剂，其选自氨普那韦、阿扎那韦、呋山那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、达芦那韦、TMC-126、TMC-114、莫扎那韦(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684、GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、AG 1859、卡普韦林、乙米韦林、地位韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、(+)胡桐素A、依曲韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、TMC-278(利匹韦林)、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453061、RDEA806、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫西他滨、阿洛夫定、MIV-210、Racivir(±-FTC)、D-d4FC、叠氮膦、福齐夫定替酯、apricitibine(AVX754)、氨多索韦、KP-1461和磷夫定酯(在先的HDP 99.0003)、富马酸替诺福韦酯、阿德福韦酯、GS-9131、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3，5-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812、L-870810、MK-0518(雷特格韦)、埃替拉韦、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048、BA 011、enfuvirtide、sifuvirtide、FB006M、TRI-1144、AMD-070、SP01A、BMS-488043、BlockAide/CR、immunitin、苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、苯丙氨酸衍生物、阿拉韦罗、维立韦罗和马拉韦罗、环胞素、FK-506、雷帕霉素、紫杉醇、泰索帝、克拉霉素、A-77003、A-80987、MK-639、沙奎那韦、VX-478、AG1343、DMP-323、XM-450、BILA 2011BS、BILA 1096 BS、BILA 2185 BS、BMS 186、318、LB71262、SC-52151、SC-629(N，N-二甲基甘氨酰基-N-(2-羟基-3-(((4-甲氧基苯基)磺酰基)(2-甲基丙基)氨基)-1-(苯基甲基)丙基)-3-甲基-L-缬氨酰胺)、KNI-272、CGP 53437、CGP 57813和U-103017；和4)药学可接受的载体或赋形剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明提供了药物组合物，其包含：1)式(I)的化合物，2)多个固体载体颗粒，和3)两种或三种其他治疗剂。例如，所述其他治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂和HIV整合酶抑制剂的类型。所述两种或三种其他治疗剂可以是选自相同类型治疗剂的不同治疗剂，或它们可以选自不同类型治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含：1)式(I)的化合物，2)各自具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积的多个二氧化硅颗粒，和3)两种或三种其他治疗剂。例如，所述其他治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂和HIV整合酶抑制剂的类型。所述两种或三种其他治疗剂可以是选自相同类型治疗剂的不同治疗剂，或它们可以选自不同类型治疗剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含多个固体载体颗粒和选自如下的三元组合：式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/依法韦仑，式(I)/富马酸替诺福韦酯/阿扎那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/利匹韦林，式(I)/GS-9131/恩曲他滨，式(I)/GS-9131/埃替拉韦，式(I)/GS-9131/依法韦仑，式(I)/GS-9131/阿扎那韦，式(I)/GS-9131/达芦那韦，式(I)/GS-9131/雷特格韦，式(I)/GS-9131/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦，式(I)/恩曲他滨/依法韦仑，式(I)/恩曲他滨/阿扎那韦，式(I)/恩曲他滨/达芦那韦，式(I)/恩曲他滨/雷特格韦，式(I)/恩曲他滨/利匹韦林，式(I)/埃替拉韦/依法韦仑，式(I)/埃替拉韦/阿扎那韦，式(I)/埃替拉韦/达芦那韦，式(I)/埃替拉韦/雷特格韦，式(I)/埃替拉韦/利匹韦林，式(I)/依法韦仑/阿扎那韦，式(I)/依法韦仑/达芦那韦，式(I)/依法韦仑/雷特格韦，式(I)/依法韦仑/利匹韦林，式(I)/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/达芦那韦/利匹韦林，和式(I)/雷特格韦/利匹韦林。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积的多个二氧化硅颗粒和选自如下的三元组合：式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/依法韦仑，式(I)/富马酸替诺福韦酯/阿扎那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/利匹韦林，式(I)/GS-9131/恩曲他滨，式(I)/GS-9131/埃替拉韦，式(I)/GS-9131/依法韦仑，式(I)/GS-9131/阿扎那韦，式(I)/GS-9131/达芦那韦，式(I)/GS-9131/雷特格韦，式(I)/GS-9131/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦，式(I)/恩曲他滨/依法韦仑，式(I)/恩曲他滨/阿扎那韦，式(I)/恩曲他滨/达芦那韦，式(I)/恩曲他滨/雷特格韦，式(I)/恩曲他滨/利匹韦林，式(I)/埃替拉韦/依法韦仑，式(I)/埃替拉韦/阿扎那韦，式(I)/埃替拉韦/达芦那韦，式(I)/埃替拉韦/雷特格韦，式(I)/埃替拉韦/利匹韦林，式(I)/依法韦仑/阿扎那韦，式(I)/依法韦仑/达芦那韦，式(I)/依法韦仑/雷特格韦，式(I)/依法韦仑/利匹韦林，式(I)/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/达芦那韦/利匹韦林和式(I)/雷特格韦/利匹韦林。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含多个固体载体颗粒和选自如下的四元组合：式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/恩曲他滨，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/埃替拉韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/依法韦仑，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/阿扎那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/利匹韦林，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/埃替拉韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/依法韦仑，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/阿扎那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/利匹韦林，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦/依法韦仑，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦/阿扎那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦/利匹韦林，式(I)/富马酸替诺福韦酯/依法韦仑/阿扎那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/依法韦仑/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/依法韦仑/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/依法韦仑/利匹韦林，式(I)/富马酸替诺福韦酯/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/富马酸替诺福韦酯/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/达芦那韦/利匹韦林，式(I)/富马酸替诺福韦酯/雷特格韦/利匹韦林，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/埃替拉韦，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/依法韦仑，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/阿扎那韦，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/达芦那韦，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/雷特格韦，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/利匹韦林，式(I)/GS-9131/埃替拉韦/依法韦仑，式(I)/GS-9131/埃替拉韦/阿扎那韦，式(I)/GS-9131/埃替拉韦/达芦那韦，式(I)/GS-9131/埃替拉韦/雷特格韦，式(I)/GS-9131/埃替拉韦/利匹韦林，式(I)/GS-9131/依法韦仑/阿扎那韦，式(I)/GS-9131/依法韦仑/达芦那韦，式(I)/GS-9131/依法韦仑/雷特格韦，式(I)/GS-9131/依法韦仑/利匹韦林，式(I)/GS-9131/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/GS-9131/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/GS-9131/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/GS-9131/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/GS-9131/达芦那韦/利匹韦林，式(I)/GS-9131/雷特格韦/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦/依法韦仑，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦/阿扎那韦，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦/达芦那韦，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦/雷特格韦，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/依法韦仑/阿扎那韦，式(I)/恩曲他滨/依法韦仑/达芦那韦，式(I)/恩曲他滨/依法韦仑/雷特格韦，式(I)/恩曲他滨/依法韦仑/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/恩曲他滨/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/恩曲他滨/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/恩曲他滨/达芦那韦/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/雷特格韦/利匹韦林，式(I)/埃替拉韦/依法韦仑/阿扎那韦，式(I)/埃替拉韦/依法韦仑/达芦那韦，式(I)/埃替拉韦/依法韦仑/雷特格韦，式(I)/埃替拉韦/依法韦仑/利匹韦林，式(I)/埃替拉韦/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/埃替拉韦/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/埃替拉韦/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/埃替拉韦/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/埃替拉韦/达芦那韦/利匹韦林，式(I)/埃替拉韦/雷特格韦/利匹韦林，式(I)/依法韦仑/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/依法韦仑/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/依法韦仑/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/依法韦仑/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/依法韦仑/达芦那韦/利匹韦林，式(I)/依法韦仑/雷特格韦/利匹韦林，式(I)/阿扎那韦/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/阿扎那韦/达芦那韦/利匹韦林和式(I)/达芦那韦/雷特格韦/利匹韦林。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积的多个二氧化硅颗粒和选自如下的四元组合：式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/恩曲他滨，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/埃替拉韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/依法韦仑，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/阿扎那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/GS-9131/利匹韦林，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/埃替拉韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/依法韦仑，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/阿扎那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨/利匹韦林，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦/依法韦仑，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦/阿扎那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/埃替拉韦/利匹韦林，式(I)富马酸替诺福韦酯/依法韦仑/阿扎那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/依法韦仑/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/依法韦仑/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/依法韦仑/利匹韦林，式(I)/富马酸替诺福韦酯/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/富马酸替诺福韦酯/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/富马酸替诺福韦酯/达芦那韦/利匹韦林，式(I)/富马酸替诺福韦酯/雷特格韦/利匹韦林，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/埃替拉韦，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/依法韦仑，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/阿扎那韦，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/达芦那韦，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/雷特格韦，式(I)/GS-9131/恩曲他滨/利匹韦林，式(I)/GS-9131/埃替拉韦/依法韦仑，式(I)/GS-9131/埃替拉韦/阿扎那韦，式(I)/GS-9131/埃替拉韦/达芦那韦，式(I)/GS-9131/埃替拉韦/雷特格韦，式(I)/GS-9131/埃替拉韦/利匹韦林，式(I)/GS-9131/依法韦仑/阿扎那韦，式(I)/GS-9131/依法韦仑/达芦那韦，式(I)/GS-9131/依法韦仑/雷特格韦，式(I)/GS-9131/依法韦仑/利匹韦林，式(I)/GS-9131/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/GS-9131/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/GS-9131/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/GS-9131/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/GS-9131/达芦那韦/利匹韦林，式(I)/GS-9131/雷特格韦/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦/依法韦仑，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦/阿扎那韦，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦/达芦那韦，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦/雷特格韦，式(I)/恩曲他滨/埃替拉韦/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/依法韦仑/阿扎那韦，式(I)/恩曲他滨/依法韦仑/达芦那韦，式(I)/恩曲他滨/依法韦仑/雷特格韦，式(I)/恩曲他滨/依法韦仑/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/恩曲他滨/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/恩曲他滨/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/恩曲他滨/达芦那韦/利匹韦林，式(I)/恩曲他滨/雷特格韦/利匹韦林，式(I)/埃替拉韦/依法韦仑/阿扎那韦，式(I)/埃替拉韦/依法韦仑/达芦那韦，式(I)/埃替拉韦/依法韦仑/雷特格韦，式(I)/埃替拉韦/依法韦仑/利匹韦林，式(I)/埃替拉韦/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/埃替拉韦/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/埃替拉韦/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/埃替拉韦/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/埃替拉韦/达芦那韦/利匹韦林，式(I)/埃替拉韦/雷特格韦/利匹韦林，式(I)/依法韦仑/阿扎那韦/达芦那韦，式(I)/依法韦仑/阿扎那韦/雷特格韦，式(I)/依法韦仑/阿扎那韦/利匹韦林，式(I)/依法韦仑/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/依法韦仑/达芦那韦/利匹韦林，式(I)/依法韦仑/雷特格韦/利匹韦林，式(I)/阿扎那韦/达芦那韦/雷特格韦，式(I)/阿扎那韦/达芦那韦/利匹韦林和式(I)/达芦那韦/雷特格韦/利匹韦林。
联合疗法
在一个实施方案中，本发明包含式(I)的化合物的组合物可以单独使用，例如用于抑制细胞色素P450单加氧酶。在另一个实施方案中，本发明的组合物可以与其他活性治疗成分或治疗药剂组合使用。优选其他活性治疗成分或活性治疗剂被细胞色素P450酶(例如单加氧酶、例如1A2、2B6、2C8、2C19、2C9、2D6、2E1、3A4、5、7等)代谢或易于被其氧化代谢。
还构思了，本发明包含式(I)的化合物的组合物可以与任意其他活性治疗剂或成分一起给予，这些活性治疗剂或成分适当被细胞色素P450单加氧酶、例如细胞色素P450单加氧酶3A代谢，由此降低其他活性治疗剂或成分被代谢的量或速率，由此改善其他活性治疗剂或成分的药代动力学。这种改善可以包括升高其他治疗剂或成分的血浆水平或维持比不与包含式(I)的化合物的本发明组合物一起给予其他治疗剂或成分血浆水平更高的其他治疗药剂或成分的治疗有效血浆水平。
共同给予式(I)的化合物与一种或多种其他治疗剂一般是指同时或依次给予式(I)的化合物和一种或多种其他活性治疗剂，使得式(I)的化合物和一种或多种其他活性治疗剂的治疗有效量都存在于患者体内。
共同给药包括在给予单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂之前或之后给予单位剂量的式(I)的化合物，例如在给予一种或多种其他活性治疗剂的几秒钟、几分钟或几小时之内给予式(I)的化合物。例如，可以首先给予单位剂量的式(I)的化合物，然后在几秒钟或几分钟内给予单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。或者，可以首先给予单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在几秒钟或几分钟内给予单位剂量的式(I)的化合物。在一些情况中，期望首先给予单位剂量的式(I)的化合物，然后在几小时期限(例如1-12小时)后，给予单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。在其他情况中，期望首先给予单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂，然后在几小时期限(例如1-12小时)后，给予单位剂量的式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了改善被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物药代动力学的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予治疗有效量的本发明包含式(I)的化合物和多个固体载体颗粒的组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了改善被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物药代动力学的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予治疗有效量的本发明包含式(I)的化合物和多个二氧化硅颗粒的组合物，所述二氧化硅颗粒各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积。
在另一个实施方案中，本申请提供了改善被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物药代动力学的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予治疗有效量的本发明包含式(I)的化合物和多个固体载体颗粒的组合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了改善被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物药代动力学的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予治疗有效量的本发明包含式(I)的化合物和多个二氧化硅颗粒的组合物，所述二氧化硅颗粒各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积。
在另一个实施方案中，本申请提供了改善被细胞色素P450单加氧酶3A代谢的药物药代动力学的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予本发明包含式(I)的化合物和多个固体载体颗粒的组合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了改善被细胞色素P450单加氧酶3A代谢的药物药代动力学的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予本发明包含式(I)的化合物和多个二氧化硅颗粒的组合物，所述二氧化硅颗粒各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积。
在另一个实施方案中，本申请提供了增加被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物血浆水平的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予本发明包含式(I)的化合物和多个固体载体颗粒的组合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了增加被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物血浆水平的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予本发明包含式(I)的化合物和多个二氧化硅颗粒的组合物，所述二氧化硅颗粒各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积。
在另一个实施方案中，本申请提供了增加被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物血浆水平的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予本发明包含式(I)的化合物和多个固体载体颗粒的组合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了增加被细胞色素P450单加氧酶代谢的药物血浆水平的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予本发明包含式(I)的化合物和多个二氧化硅颗粒的组合物，所述二氧化硅颗粒各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积。
在另一个实施方案中，本申请提供了增加被细胞色素P450单加氧酶3A代谢的药物血浆水平的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予本发明包含式(I)的化合物和多个固体载体颗粒的组合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了增加被细胞色素P450单加氧酶3A代谢的药物血浆水平的方法，其包括对用所述药物治疗的患者给予本发明包含式(I)的化合物和多个二氧化硅颗粒的组合物，所述二氧化硅颗粒各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制患者细胞色素P450单加氧酶3A的方法，其包括对有此需要的患者给予有效抑制细胞色素P450单加氧酶3A用量的本发明包含式(I)的化合物和多个固体载体颗粒的组合物。
在另一个实施方案中，本申请提供了抑制患者细胞色素P450单加氧酶3A的方法，其包括对有此需要的患者给予有效抑制细胞色素P450单加氧酶3A用量的本发明包含式(I)的化合物和多个二氧化硅颗粒的组合物，所述二氧化硅颗粒各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗HIV感染的方法，其包括对有此需要的患者联合给予治疗有效量的本发明包含式(I)的化合物和多个固体载体颗粒的组合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂，其选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗HIV感染的方法，其包括对有此需要的患者联合给予治疗有效量的本发明包含式(I)的化合物和多个二氧化硅颗粒的组合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂，所述二氧化硅颗粒各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积，所述一种或多种其他治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶非核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷抑制剂、HIV逆转录酶核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂和CCR5抑制剂。
在另一个实施方案中，本申请提供了治疗HIV感染的方法，其包括对有此需要的患者联合给予治疗有效量的本发明包含式(I)的化合物和多个固体载体颗粒的组合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂，其选自氨普那韦、阿扎那韦、呋山那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、达芦那韦、TMC-126、TMC-114、莫扎那韦(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、AG 1859、卡普韦林、乙米韦林、地位韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、(+)胡桐素A、依曲韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、TMC-278(利匹韦林)、依法韦仑、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453061、RDEA806、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫西他滨、阿洛夫定、MIV-210、racivir(±-FTC)、D-d4FC、恩曲他滨、叠氮膦、福齐夫定替酯、apricitibine(AVX754)、氨多索韦、KP-1461和磷夫定酯(在先的HDP 99.0003)、富马酸替诺福韦酯、阿德福韦酯、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3，5-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812、L-870810、MK-0518(雷特格韦)、埃替拉韦、BMS-538158、GSK364735C、BMS-707035、MK-2048和BA 011、enfuvirtide、sifuvirtide、FB006M和TRI-1144、AMD-070和穿入抑制剂、SP01A、BMS-488043、BlockAide/CR、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、immunitin、阿拉韦罗、维立韦罗、马拉韦罗、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)、CCR5mAb004、BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、PA-457(bevirimat)、Ampligen、HRG214、Cytolin、VGX-410、KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(伊匹木单抗)、PBS 119、ALG 889和PA-1050040(PA-040)。
另一个实施方案中，本申请提供了治疗HIV感染的方法，其包括对有此需要的患者联合给予治疗有效量的本发明包含式(I)的化合物和多个二氧化硅颗粒的组合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂，所述二氧化硅颗粒各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积，所述一种或多种其他治疗剂选自氨普那韦、阿扎那韦、呋山那韦、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、替拉那韦、布瑞那韦、达芦那韦、TMC-126、TMC-114、莫扎那韦(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、DG17、PPL-100、DG35、AG 1859、卡普韦林、乙米韦林、地位韦啶、依法韦仑、奈韦拉平、(+)胡桐素A、依曲韦林、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150、TMC-120、TMC-278(利匹韦林)、依法韦仑、BILR 355 BS、VRX 840773、UK-453061、RDEA806、齐多夫定、恩曲他滨、去羟肌苷、司他夫定、扎西他滨、拉米夫定、阿巴卡韦、氨多索韦、艾夫西他滨、阿洛夫定、MIV-210、racivir(±-FTC)、D-d4FC、恩曲他滨、叠氮膦、福齐夫定替酯、apricitibine(AVX754)、氨多索韦、KP-1461和磷夫定酯(在先的HDP 99.0003)、富马酸替诺福韦酯、阿德福韦酯、姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3，5-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)，L-870812，L-870810，MK-0518(雷特格韦)，埃替拉韦，BMS-538158，GSK364735C，BMS-707035，MK-2048和BA 011、恩夫韦肽、西夫韦肽、FB006M和TRI-1144，AMD-070、穿入抑制剂、SP01A、BMS-488043、BlockAide/CR、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、immunitin、阿拉韦罗、维立韦罗、马拉韦罗、PRO-140、INCB15050、PF-232798(Pfizer)、CCR5mAb004，BAS-100、SPI-452、REP 9、SP-01A、TNX-355、DES6、ODN-93，ODN-112、VGV-1、PA-457(bevirimat)，Ampligen，HRG214、Cytolin、VGX-410，KD-247、AMZ 0026、CYT 99007A-221 HIV、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX010(伊匹木单抗)、PBS 119、ALG 889和PA-1050040(PA-040)。
另一个实施方案中，本申请提供了治疗HCV感染的方法，其包括对有此需要的患者联合给予治疗有效量的本发明包含式(I)的化合物和多个固体载体颗粒的组合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂，其选自聚乙二醇化rIFN-α2b、聚乙二醇化rIFN-α2a、rIFN-α2b、rIFN-α2a、共有IFNα(干复津)、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津+干扰素γ-1b、IFN-ω与DUROS、locteron、albuferon、利比、口服干扰素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-干复津和聚乙二醇化IFN-β、rebetol、copegus、viramidine(taribavirin)、NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554、GSK625433、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(替拉瑞韦)、BILN-2065、BMS-605339、ITMN-191、MX-3253(西戈韦)、UT-231B、IDN-6556、ME 3738、LB-84451、MitoQ、苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、苯丙氨酸衍生物、A-831、A-689、日达仙，硝唑沙奈(alinea)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴维昔单抗(Bavituximab)、奥谷法奈和VX-497(美泊地布)。
另一个实施方案中，本申请提供了治疗HCV感染的方法，其包括对有此需要的患者联合给予治疗有效量的本发明包含式(I)的化合物和多个二氧化硅颗粒的组合物与治疗有效量的一种或多种其他治疗剂，所述二氧化硅颗粒各自具有表面和孔并且具有10-120微米的平均粒径和40-400m2/g的BET表面积，所述一种或多种其他治疗剂选自聚乙二醇化rIFN-α2b、聚乙二醇化rIFN-α2a、rIFN-α2b、rIFN-α2a、共有IFNα(干复津)、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津+干扰素γ-1b、IFN-ω与DUROS、locteron、albuferon、利比、口服干扰素α、IFNα-2b XL、AVI-005、PEG-干复津和聚乙二醇化IFN-β、rebetol、copegus、viramidine(taribavirin)、NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、XTL-2125、MK-0608、NM-107、R7128(R4048)、VCH-759、PF-868554、GSK625433、SCH-503034(SCH-7)、VX-950(替拉瑞韦)、BILN-2065、BMS-605339、ITMN-191、MX-3253(西戈韦)、UT-231B、IDN-6556、ME 3738、LB-84451、MitoQ、苯并咪唑衍生物、苯并-1，2，4-噻二嗪衍生物、苯丙氨酸衍生物、A-831、A-689、日达仙，硝唑沙奈(alinea)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴维昔单抗、奥谷法奈和VX-497(美泊地布)。
本发明的具体实施方案
本文确定的具体实施方案用于示例；它们决不以任何方式排除本发明的其他实施方案。
本发明在一个具体的实施方案中提供了方法，其包括：合并式(I)的化合物：
Figure BPA00001252198400261
适合的溶剂和多个固体载体颗粒，得到第一种混合物；
任选混合第一种混合物；
任选向该混合物中加入一种或多种药学可接受的赋形剂(例如填充剂、黏合剂和崩解剂)，得到第二种混合物；
任选向该混合物中加入另一种治疗剂；
任选混合第二种混合物；
任选向第二种混合物中加入水，得到湿颗粒；
任选使湿颗粒松团；
任选干燥，得到包含固体颗粒的干燥物质；
任选减小固体颗粒的大小，得到第三种混合物；和
任选合并第三种混合物和药学可接受的润滑剂，得到第四种混合物。
本发明在一个具体的实施方案中提供了上述第一种、第二种、第三种或第四种混合物。
本发明在一个具体的实施方案中提供了组合物，其包含式(I)的化合物或其药学可接受的盐和多个二氧化硅颗粒，其各自具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积。
现在通过下列非限制性实施例示例本发明。
式(Ia)化合物的制备
可以如下制备式(Ia)化合物或其盐：通过使式X的酸式盐，其中M是抗衡离子，与式IX的胺偶合，形成如国际申请公开号WO2008/103949(例如参见254页)所述的相应式(Ia)的酰胺。
这种酰胺形成反应可以在标准条件下进行。例如，它可以在适合有机溶剂(例如四氢呋喃或二氯甲烷)中，在适合偶联剂(例如EDC·HCl和HOBt)的存在下进行。其他适合酰胺偶合试剂和条件是本领域公知的。该反应可以典型地在约-30℃至约20℃的温度进行。在二氯甲烷(DCM)中包含式(Ia)的最终反应溶液可以直接用于图6中示例的方法，得到本发明有代表性的组合物，或可以将化合物的二氯甲烷溶液与乙醇合并，可以将得到的混合物蒸馏以除去二氯甲烷，得到式(Ia)化合物的乙醇溶液。可以将该乙醇溶液与二氧化硅颗粒合并，蒸发(如图6左栏中所示例)，得到包含装载在二氧化硅颗粒上的式(Ia)化合物的组合物。或者，可以将化合物的二氯甲烷溶液与二氧化硅颗粒合并，可以加入抗溶剂，可以过滤和干燥得到的混合物(如图6右栏中所示例)，得到包含装载在二氧化硅颗粒上的式(Ia)化合物的组合物。
实施例1.本发明有代表性组合物的制备
如上所述制备的式(Ia)化合物的乙醇溶液用于如下制备。
1.称重374g化合物溶液(0.64M)和赋形剂：195.5g胶态二氧化硅、103.7g微晶纤维素、10.2g羟丙基纤维素、25.5g交联羧甲基纤维素钠和5.1g硬脂酸镁。基于溶液浓度和杂质含量校准化合物重量，同时减去(reduction)微晶纤维素重量。
2.将胶态二氧化硅加入到3-L高剪切造粒机中并且在6-8分钟内将化合物溶液喷雾在胶态二氧化硅上，同时以150rpm叶轮速度在床内混合粉末。
3.再掺和(blend)2分钟，以便将化合物溶液均匀分散在胶态二氧化硅混合物内。
4.将微晶纤维素，羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠加入到高剪切造粒机/混合机内并且掺和1分钟。
5.对掺和混合物进行湿法制粒。加入净化水，同时用以150rpm的叶轮和以1800rpm的加料斗混合，形成适合的颗粒(约250-300g水)。水添加完后，采用相同的叶轮和加料斗设置1分钟进行湿法和团(wet mass)。根据需要再加入水并且再进行湿法和团(wet massing)，以完成颗粒形成。
6.使湿颗粒通过研磨机或筛，以便使任何大物质块(lumps)松团。
7.将湿颗粒转入流化床干燥机并且在75℃入口温度下干燥颗粒。干燥颗粒至如干燥失重(LOD)测定的不超过1.0％含水量。
8.使干燥的颗粒通过采用以1250rpm旋转的叶轮和0.032英寸圆形开放式研磨机筛的研磨机。
9.将研磨干燥的颗粒加入到适合大小的滚筒掺和机(blender)中。
10.将硬脂酸镁加入到研磨干燥的颗粒中并且掺和3分钟，得到最终粉末掺和物(blend)。
11.使用压片机将最终粉末掺和物压制成片剂。
实施例2.本发明有代表性的组合物的吸湿度评价
如下所述测定
Figure BPA00001252198400281
300(热解二氧化硅)、化合物和装载50.0％(w/w)化合物的
Figure BPA00001252198400282
300(热解二氧化硅)样品的吸湿度。
将式(I)的化合物溶于乙醇，将该溶液倾倒在重量等于式(I)的化合物的量的热解二氧化硅样品上。剧烈混合得到的混合物，蒸发溶剂，得到化合物/
Figure BPA00001252198400291
300(热解二氧化硅)物质，用于如下吸水研究。
根据来自Surface Measurement Systems(SMS，Allentown，PA)的DVS Advantage-1仪器的动态蒸气吸收(DVS)测定样品的吸湿度。在DVS实验中，在不同相对湿度(RH)水平下、在恒温下测定样品质量增加/减少。仪器由具有一个包含样品(典型地约5-10mg样品)的托盘和作为参比的空托盘的微量天平和产生期望的相对湿度水平的水蒸气发生器组成。全部实验均在25℃的恒温下进行。就全部实验而言，最初在持续干燥氮气流中将样品干燥1小时，以建立干燥质量m0。然后使相对湿度增加至75％，将质量增加记录为样品吸水。进行全部实验直到在75％R.H.达到质量平衡(典型地是10-25小时)。
正如在图2中观察到的，300(热解二氧化硅)和化合物的吸湿度明显高于化合物/
Figure BPA00001252198400293
300(热解二氧化硅)混合物的吸湿度。在75％RH下，化合物和Aeroperl分别吸收4.8和9.3％(重量)的水。在相同条件下，装载化合物的Aeroperl仅吸收2.4％的水分。
实施例3.本发明有代表性的组合物的可压缩性评价
将本发明组合物即装载50.0％(w/w)化合物的
Figure BPA00001252198400294
300(热解二氧化硅)样品的可压缩性与缺乏所述化合物的类似组合物的可压缩性进行比较。使用具有单组3/8英寸圆形平面带斜边的工具的实验室液压机(Fred Carver，Inc.，Wabash，IN，USA)测定可压缩性。将粉末掺和物压制成重量约为300mg的压紧物(compact)，在500-2000lb力的压制力下压制成片剂。
使用顶加载天平(Sartorius，
Figure BPA00001252198400295
Germany)测定压紧物质量，使用测微计(Absolute Digimatic，Mitutoyo，Tokyo，Japan)测定压紧物厚度，使用硬度试验机(VK 200，Varian，Inc.，Palo Alto，CA，USA)测定压紧物硬度。根据10个压紧物的平均值、使用如下等式计算拉伸强度(MPa)：
拉伸强度
其中：H＝以kp计的压紧物硬度(千克力，1kp等于1kg力)
C＝9.807×10-2Pa·kg-1·cm2
T＝以cm计的压紧物厚度
D＝以cm计的压紧物直径
如实施例1所述将式(I)的化合物装载在热解二氧化硅上，将得到的物质用于可压缩性研究。
如图3所示，包含化合物的组合物的可压缩性具有远优于缺乏该化合物的组合物(即安慰剂)的可压缩性。安慰剂组合物具有如在500-2000lb压力下0.6-1.2MPa的低拉伸强度所示的不良的可压缩性。具有低拉伸强度的片剂在大规模片剂生产和随后的加工步骤过程(例如片剂薄膜包衣)中缺乏维持片剂完整性所必须的内在强度。包含所述化合物的组合物具有令人意外的可压缩性增加，如在500-2000lb压力下2.7-7.1MPa的拉伸强度增加所示。这种拉伸强度的显著改善能够得到适合的片剂拉伸强度和在大规模生产操作过程中维持片剂完整性。
实施例4.在Aeroperl上的化合物I的制备
向式(Ia)化合物(60g)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入Aeroperl(60g)，将该混合物至少搅拌30分钟。此后，在1小时内缓慢加入庚烷(1.8L)。将得到的淤浆搅拌约1小时，通过过滤分离固体。用庚烷(500mL)洗涤产物层。在室温下真空干燥得到的产物固体约24小时。将在Aeroperl(约50wt％)上的式(I)的化合物分离为白色粉末(112g产物，92.5％收率)。
实施例5.本发明有代表性的制剂
下文中示例了本发明包含式Ia、II、III和IV的化合物的有代表性的药物剂型。
Figure BPA00001252198400311
实施例6.本发明有代表性的制剂
下文中示例了本发明包含式Ia、II、III和IV的化合物的有代表性的药物剂型。
Figure BPA00001252198400321
实施例7.本发明有代表性的组合物
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(Ia)化合物和式(II)化合物和多个二氧化硅颗粒的组合物，所述多个二氧化硅颗粒各自具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积，其中所述式(Ia)化合物与式(II)化合物的重量比是1±0.5。
实施例8.本发明有代表性的组合物
在一个实施方案中，本发明提供了组合物，其包含：150mg±10％的式Ia化合物；150mg±10％的式II化合物；200mg±10％的式III化合物；和300mg±10％的式IV化合物。
实施例9.本发明有代表性的片剂的制备
包含式Ia、II、III和IV化合物的固定剂量组合的片剂的生产方法包括下列步骤：1)流化床制粒和干燥式II化合物；2)高剪切制粒和流化床干燥式Ia化合物；3)对式III化合物进行干法制粒和对式IV的盐进行干法制粒；4)研磨式III化合物的干燥颗粒和研磨式IV的盐的干燥颗粒；5)掺和式III化合物和式IV的盐；6)掺和式Ia化合物和式II化合物；7)双层压制形成片剂，一层由式Ia和式II化合物的掺和物组成，另一层由式III和式IV化合物的掺和物组成；8)给片剂包衣；和9)包装包衣片剂。使用如实施例1所述的高剪切制粒和流化床干燥法将式(Ia)化合物装载到上述步骤2)中的热解二氧化硅上。
将双层片剂的加工中重量控制与三层片剂构造比较。包含式Ia和式II化合物的层的双层重量控制为平均目标层重量的100.2％-100.8％。总片重平均值为平均目标片重的99.5％-100.7％。包含式Ia和式II化合物的层的相对标准偏差(RSD)值为1.4％-2.2％，而总片剂的RSD为0.7％-1.2％。这些低RSD值显示在双层片剂压制过程中极低的重量变异性。压制过程开始和结束时的脆碎度是0.0％。在双层压制过程中未观察到带缺口、帽状的(capped)或碎裂的片剂。
实施例10.本发明有代表性组合物的制备
如下所述制备具有作为固体载体的二氧化硅的本发明有代表性的组合物。
1.称重7.7g化合物溶液(在乙醇中)和赋形剂：3.83g二氧化硅、2.03g微晶纤维素、0.2g羟丙基纤维素、0.5g交联羧甲基纤维素钠和0.1g硬脂酸镁。基于溶液浓度和杂质含量校准化合物重量，同时减去微晶纤维素重量。
2.向研钵中加入二氧化硅(syloid 244)并且在1-2分钟内将化合物溶液倾倒在二氧化硅上，同时用研杵混合粉末。
3.再混合2分钟，以便将化合物溶液均匀分散在二氧化硅混合物内。
4.向研钵中加入微晶纤维素、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素并且混合1分钟。
5.对掺和混合物进行湿法制粒。加入净化水，同时用研杵混合，形成适合的颗粒(约7.5g水)。
6.使湿颗粒通过筛，以便对任何大物质块松团。
7.将湿颗粒转入柜式干燥器并且在50℃下干燥颗粒。干燥颗粒至如干燥失重(LOD)测定的不超过1.0％含水量。
8.使干燥的颗粒通过筛。
9.将研磨干燥的颗粒加入到适合大小的滚筒掺和机中。
10.将硬脂酸镁加入到研磨干燥的颗粒中并且掺和1分钟，得到最终粉末掺和物。
11.使用压片机将最终粉末掺和物压制成片剂。
还使用与上述类似的方法制备本发明其他有代表性的组合物，除用滑石粉、Aerosil 200、或Aerosli 200 VV替代其中使用的二氧化硅外。
实施例11.本发明有代表性组合物的制备
如下所述和如图4中示例的制备本发明有代表性的组合物。
1.称重载入Aeroperl的74.4g化合物I(如实施例4所述制备)和赋形剂：20.1g微晶纤维素、5.02g交联羧甲纤维素钠和0.5g硬脂酸镁。基于化合物装载入二氧化硅的％和杂质含量校准化合物重量，同时减去微晶纤维素重量。
2.将Aeroperl中的化合物I、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠加入掺和机中，掺和5分钟。
3.加入硬脂酸镁并且掺和3分钟。
4.使用滚筒式压紧机干燥制粒掺和物。使用如下参数：缝隙＝1.5mm，3.0kN力和筛号0.8mm。
5.使颗粒通过研磨机或筛以打碎较大颗粒。
6.使用压片机将最终粉末掺和物压制成片剂。
实施例12.本发明有代表性组合物的制备
如下所述和如图5中示例的制备本发明有代表性的组合物。称重载入Aeroperl的40.9g化合物I(如实施例4所述制备)和赋形剂：15.8g微晶纤维素、3.0g交联羧甲纤维素钠和0.3g硬脂酸镁。基于化合物装载入二氧化硅的％和杂质含量校准化合物重量，同时减去微晶纤维素重量。
1.将Aeroperl中的化合物I、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠加入掺和机中，掺和5分钟。
2.加入硬脂酸镁并且掺和3分钟。
3.使用压片机将最终粉末掺和物压制成片剂。
实施例13.本发明有代表性的制剂
下文示例了包含式I化合物(“化合物X”)的用于人治疗或预防应用的代表性的药物剂型。
片剂1                            mg/片
化合物X                          10.0
二氧化硅
Figure BPA00001252198400351
300(热解二氧化硅)                    115.0
微晶纤维素(Avicel PH 101)        151.0
羟丙基纤维素(Klucel LF)          6.0
交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)    15.0
硬脂酸镁(Hyqual)                 3.0
300.0
片剂2                            mg/片
化合物X                          25.0
二氧化硅
Figure BPA00001252198400361
300(热解二氧化硅)                    115.0
微晶纤维素(Avicel PH 101)        136.0
羟丙基纤维素(Klucel LF)          6.0
交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)    15.0
硬脂酸镁(Hyqual)                 3.0
300.0
片剂3                            mg/片
化合物X                          100.0
二氧化硅
Figure BPA00001252198400362
300(热解二氧化硅)                    115
微晶纤维素(Avicel PH 101)        61.0
羟丙基纤维素(Klucel LF)          6.0
交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)    15.0
硬脂酸镁(Hyqual)                 3.0
300.0
片剂4                            mg/片
化合物X                          150.0
二氧化硅(例如Syloid 244)         172.5
微晶纤维素(Avicel PH 101)        91.5
羟丙基纤维素(Klucel LF)          9.0
交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)    22.5
硬脂酸镁(Hyqual)                 4.5
450.0
可以通过制药领域众所周知的常规方法得到上述制剂。
通过引用将全部出版物、专利和专利文件引入本文，不过通过引用将各文献分别引入。已经参照不同的具体和优选实施方案和技术描述了本发明。然而，应理解可以进行许多变化和变型，同时保持属于本发明精神和范围内。

Claims (42)

1.组合物，其包含各自具有表面和/或孔的多个固体载体颗粒；和在所述固体载体颗粒孔中或其表面上的式(I)的化合物：
Figure FPA00001252198300011
或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的组合物，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙脱石、胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁，氧化镁或滑石粉。
3.权利要求1的组合物，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒，其各自具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积。
4.权利要求3的组合物，其中所述二氧化硅颗粒是亲水性热解二氧化硅。
5.权利要求3-4任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有20-40微米的平均粒径。
6.权利要求3-5任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有至少150m2/g的BET表面积。
7.权利要求3-6任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物被涂覆在二氧化硅颗粒的孔中和表面上。
8.权利要求1-5任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物与固体载体颗粒的重量百分比是50％±10％。
9.权利要求1-8任一项的组合物，为药物组合物，其还包含一种或多种药学可接受的赋形剂。
10.权利要求9的组合物，将其配制成用于口服给药。
11.权利要求10的组合物，其是片剂。
12.权利要求1-11任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物具有99±1％富集浓度的式(Ia)的立体异构体：
Figure FPA00001252198300021
13.方法，其包括合并式(I)的化合物：
Figure FPA00001252198300022
、适合的溶剂和多个固体载体颗粒，得到混合物。
14.权利要求13的方法，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙脱石、胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁或滑石粉。
15.权利要求13的方法，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒，其各自具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积。
16.权利要求15的方法，其中所述二氧化硅颗粒是亲水性热解二氧化硅。
17.权利要求15或16的方法，其中所述二氧化硅颗粒具有20-40微米的平均粒径。
18.权利要求15-17任一项的方法，其中所述二氧化硅颗粒具有至少150m2/g的BET表面积。
19.权利要求15-18任一项的方法，其中所述式(I)的化合物与二氧化硅颗粒的重量之比是1.0±0.5。
20.权利要求15-19任一项的方法，其中所述溶剂是(C1-C6)醇。
21.权利要求15-19任一项的方法，其中所述溶剂包括乙醇。
22.通过权利要求13-21任一项所述方法制备的产品。
23.片剂，其包含：1)式(I)的化合物：
Figure FPA00001252198300041
或其药学可接受的盐和2)多个固体载体颗粒。
24.权利要求23的片剂，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙脱石、胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁或滑石粉。
25.权利要求23的片剂，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒，其各自具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积。
26.权利要求23-25任一项的片剂，其还包含另一种治疗剂。
27.权利要求23的片剂，其还包含3)微晶纤维素；4)羟丙基纤维素；5)交联羧甲基纤维素钠；和6)硬脂酸镁。
28.权利要求23-27任一项的片剂，其中所述式(I)的化合物具有99±1％富集浓度的式(Ia)的立体异构体：
Figure FPA00001252198300042
29.权利要求25-28任一项的片剂，其包含约10mg的式(I)的化合物；约115mg二氧化硅颗粒；约151mg微晶纤维素；约6mg羟丙基纤维素；约15mg交联羧甲基纤维素钠；和约3mg硬脂酸镁。
30.权利要求25-28任一项的片剂，其包含约25mg的式(I)的化合物；约115mg二氧化硅颗粒；约136mg微晶纤维素；约6mg羟丙基纤维素；约15mg交联羧甲基纤维素钠；和约3mg硬脂酸镁。
31.权利要求25-28任一项的片剂，其包含约100mg的式(I)的化合物；约115mg二氧化硅颗粒；约61mg微晶纤维素；约6mg羟丙基纤维素；约15mg交联羧甲基纤维素钠；和约3mg硬脂酸镁。
32.药物组合物，其包含多个固体载体颗粒；式(Ia)的化合物；富马酸替诺福韦酯；恩曲他滨；和埃替拉韦。
33.权利要求32的药物组合物，其中所述固体载体颗粒各自包含高岭土、膨润土、锂蒙脱石、胶态硅酸镁铝、二氧化硅、三硅酸镁、氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁或滑石粉。
34.权利要求33的药物组合物，其中所述多个固体载体颗粒包括多个二氧化硅颗粒，其各自具有表面和孔并且具有约10-约120微米的平均粒径和约40-约400m2/g的BET表面积。
35.权利要求34的组合物，其中所述二氧化硅颗粒是亲水性热解二氧化硅。
36.权利要求34-35任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有20-40微米的平均粒径。
37.权利要求34-36任一项的组合物，其中所述二氧化硅颗粒具有至少150m2/g的BET表面积。
38.权利要求34-37任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物被涂覆在所述二氧化硅颗粒的孔中和表面上。
39.权利要求34-38任一项的组合物，其中所述式(I)的化合物的重量与所述二氧化硅颗粒的重量之比是1±0.05％。
40.权利要求34的组合物，将其配制成用于口服给药。
41.权利要求40的组合物，将其配制成片剂。
42.如本文所述的组合物或方法。
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