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CN102076694A - 5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物 - Google Patents

5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物 Download PDF

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CN102076694A
CN102076694A CN2009801247973A CN200980124797A CN102076694A CN 102076694 A CN102076694 A CN 102076694A CN 2009801247973 A CN2009801247973 A CN 2009801247973A CN 200980124797 A CN200980124797 A CN 200980124797A CN 102076694 A CN102076694 A CN 102076694A
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CN
China
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phenyl
trifluoromethyl
ethyl
imidazo
pyrazine
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Pending
Application number
CN2009801247973A
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Inventor
汗默德·艾萨维
克里斯托弗·博斯
拉尔夫·科贝尔施泰因
罗曼·西格里斯特
蒂埃里·西弗朗
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

本发明涉及式(I)的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物，其中R1、R2、R3和R4如说明书中所述，及其盐，尤其是其药学可接受的盐，以及涉及该种化合物作为药剂的用途；特别是作为食欲素受体拮抗剂的用途。

Description

5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物
技术领域
本发明涉及式(I)的新型5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A和OX-B。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。此外，食欲素信号转导在与成瘾相关的神经可塑性的腹侧被盖区中的关键作用的体外和体内证据已被发表(S.L.Borgland等人 Neuron，2006，49，589-601)。
因此，从文献已知食欲素受体可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲，口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经系统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学影响。化合物(2R)-2-{(1S)-6，7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(WO2005/118548)目前处于针对原发性失眠的临床开发中。在大鼠中，该化合物已显示可以例如降低警觉，其特征是主动醒觉和运动两者的减少；还可以以剂量依赖性的方式增加在REM和NREM睡眠两者中的时间(F.Jenck等人，Nature Medicine 2007，13，150-155)。该化合物还被显示可以在大鼠模型中增强记忆功能(WO2007/105177)，并在创伤后应激障碍的大鼠模型具有活性(WO2009/047723)。
发明内容
本发明提供了新型取代的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物，其为人类食欲素OX1和/或OX2受体的非肽拮抗剂，因此可潜在用于治疗与食欲素系统有关的疾病，该疾病特别包括了各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾(特别是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。特别地，这些化合物在进食失调、饮水失调、睡眠障碍或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有潜在用途。
1)本发明的第一方面涉及式(I)的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物，
Figure BPA00001280997200021
式(I)
其中
R4代表(C1-4)烷基；且
R1、R2和R3代表如下组合之一：
●R3代表环丙基；
R2代表卤素、三氟甲基、(C1-4)烷基或乙烯基；以及
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
其中上述组合物进一步的特征在于如下子实施方式：在一个子实施方式中R2代表卤素、三氟甲基或(C1-4)烷基(特别是(C1-4)烷基或三氟甲基)；在另一子实施方式中R2代表卤素；在另一子实施方式中R2代表三氟甲基；在另一子实施方式中R2代表(C1-4)烷基；在仍然另一子实施方式中R2代表乙烯基；
或
●R3代表(C3-6)环烷基-(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表-SO2-(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表-S-(C1-4)烷基；
R2代表卤素、三氟甲基或乙烯基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
其中上述组合物进一步的特征在于如下子实施方式：在一个子实施方式中R2代表卤素或三氟甲基；在另一子实施方式中R2代表卤素；在另一子实施方式中R2代表三氟甲基；在仍然另一子实施方式中R2代表乙烯基；
或
●R3代表(C1-4)烷基；
R2代表-S{O}n-(C1-4)烷基，其中n代表整数0或2；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表(C1-4)烷氧基；
R2代表三氟甲基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表三氟甲基；
R2代表(C1-4)烷基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，而剩余的取代基(如存在)独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。
本说明书中的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
对于取代基R1，术语“卤素”指氟、氯或溴，优选为氟或氯。更优选地，术语“卤素”指氟。
对于取代基R2，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选为氯。
对于取代基R3，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选为氯。
单独或结合使用的术语“(C1-4)烷基”指具有1至4个碳原子的直链或带支链饱和烷基基团。(C1-4)烷基基团的范例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选甲基和乙基。术语“(C1-2)烷基”指甲基或乙基基团。
对于取代基R1，术语“(C1-4)烷基”优选指甲基或乙基，特别是甲基。
对于取代基R2，术语“(C1-4)烷基”优选指甲基或乙基，特别是甲基。
对于取代基R3，术语“(C1-4)烷基”优选指甲基、乙基、正丙基或异丙基。更优选地，术语“(C1-4)烷基”指甲基或乙基。在一个子实施方式中，术语“(C1-4)烷基”指乙基。在另一子实施方式中，术语“(C1-4)烷基”指甲基。
对于取代基R4，术语“(C1-4)烷基”优选指甲基。
“-S{O}n-(C1-4)烷基，其中n代表整数0或2”基团的范例为：当n表示0时，如-S-CH3(甲硫基-)等-S-(C1-4)烷基基团；当n表示2时，如-SO2-CH3(甲烷磺酰基-)等-SO2-(C1-4)烷基基团。
单独或结合使用的术语“(C3-6)环烷基-(C1-4)烷基”指式(C3-6)环烷基-(C1-4)烷基-的基团，其中术语(C3-6)环烷基指具有3-6个碳原子的单环饱和烷基基团，而术语“(C1-4)烷基”具有前文所述含义。(C3-6)环烷基-(C1-4)烷基基团的范例为环丙基-甲基、环丁基-甲基、环戊基-甲基、环己基-甲基以及环丙基-乙基。优选环丙基-甲基。
单独或结合使用的术语“(C1-4)烷氧基”指式(C1-4)烷基-O-的基团，其中术语“(C1-4)烷基”具有上文所给的含义。范例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选甲氧基和乙氧基。
对于取代基R1，术语“(C1-4)烷氧基”优选指甲氧基。
对于取代基R3，术语“(C1-4)烷氧基”优选指甲氧基或乙氧基；更优选指乙氧基。
当“R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基”时，该取代基优选独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基(特别地，该取代基独立地选自卤素、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基)。可用作取代基R1的该种基团的范例为二氟甲氧基-苯基(例如4-二氟甲氧基-苯基，3-二氟甲氧基-苯基)、三氟甲基-苯基(例如4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基)、三氟甲氧基-苯基(例如4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基)、氟-二氟甲氧基-苯基(例如3-氟-4-二氟甲氧基-苯基、2-氟-4-二氟甲氧基-苯基、2-氟-3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-3-二氟甲氧基-苯基、5-氟-3-二氟甲氧基-苯基、6-氟-3-二氟甲氧基-苯基)、氟-三氟甲基-苯基(例如3-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基)、氟-三氟甲氧基-苯基(例如3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-三氟甲氧基-苯基、4-氟-3-三氟甲氧基-苯基)、氯-苯基(例如3-氯-苯基和4-氯-苯基)、甲基-苯基(例如3-甲基-苯基、4-甲基-苯基)、氰基-苯基(例如4-氰基-苯基)、二甲基-苯基(例如2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基)、甲氧基-苯基(例如3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基)、二甲氧基-苯基(例如2，5-二甲氧基-苯基、2，4-二甲氧基-苯基)、氟-甲氧基-苯基(例如3-氟-4-甲氧基-苯基)、二氯-苯基(例如2，4-二氯-苯基)、二氟-苯基(例如3，4-二氟-苯基)、氟-甲基-苯基(例如3-氟-4-甲基-苯基)、氯-三氟甲基-苯基(例如3-氯-4-三氟甲基-苯基)、二氟-甲基-苯基(例如3，5-二氟-4-甲基-苯基、2，4-二氟-3-甲基-苯基)、二氟-甲氧基-苯基(例如3，5-二氟-4-甲氧基-苯基、2，3-二氟-4-甲氧基-苯基、2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)、三氟-苯基(例如2，3，5-三氟-苯基、3，4，5-三氟-苯基)、氯-氟-苯基(例如4-氯-3-氟-苯基)、氯-二氟-苯基(例如4-氯-3，5-二氟-苯基)、二氟-二氟甲氧基-苯基(例如2，3-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、2，5-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、3，5-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-3-二氟甲氧基-苯基、2，5-二氟-3-二氟甲氧基-苯基、2，6-二氟-3-二氟甲氧基-苯基、4，5-二氟-3-二氟甲氧基-苯基)、二氟-三氟甲基-苯基(例如3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基、2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基、2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基)、二氟-三氟甲氧基-苯基(例如3，5-二氟-4-三氟甲氧基-苯基、2，3-二氟-4-三氟甲氧基-苯基、2，5-二氟-4-三氟甲氧基-苯基)。在一个子实施方式中，优选二氟甲氧基-苯基、三氟甲基-苯基、氟-二氟甲氧基-苯基、氟-三氟甲基-苯基、氟-三氟甲氧基-苯基、氯-氟-苯基和二氟-三氟甲基-苯基。优选地，在另一实施方式中，上述基团为苯基基团，其被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基(特别地处于3或4号位；在一个子实施方式中处于3号位；在另一子实施方式中处于4号位)，剩余的取代基(如存在)为氟。该种基团的优选范例为4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-三氟甲氧基-苯基、3-三氟甲氧基-苯基、3-氟-4-二氟甲氧基-苯基、2-氟-4-二氟甲氧基-苯基、2-氟-3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-3-二氟甲氧基-苯基、5-氟-3-二氟甲氧基-苯基、6-氟-3-二氟甲氧基-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、2-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基、2-氟-4-三氟甲氧基-苯基、4-氟-3-三氟甲氧基-苯基、2，3-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、2，5-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、3，5-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-3-二氟甲氧基-苯基、2，5-二氟-3-二氟甲氧基-苯基、2，6-二氟-3-二氟甲氧基-苯基、4，5-二氟-3-二氟甲氧基-苯基、3，5-二氟-4-三氟甲基-苯基、2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基、2，5-二氟-4-三氟甲基-苯基、3，5-二氟-4-三氟甲氧基-苯基、2，3-二氟-4-三氟甲氧基-苯基和2，5-二氟-4-三氟甲氧基-苯基。在一个子实施方式中，该种基团的优选范例为4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、4-三氟甲基-苯基、3-氟-4-二氟甲氧基-苯基、3-氟-4-三氟甲基-苯基、4-氟-3-三氟甲基-苯基、3-氟-4-三氟甲氧基-苯基以及2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基。
当R1代表“苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，剩余的取代基(如存在)独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基”时，该剩余的取代基(如存在)优选独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基(特别是卤素)。可用作取代基R1的该种基团的范例为二氟甲氧基-苯基(例如4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基)、氟-二氟甲氧基-苯基(例如3-氟-4二氟甲氧基-苯基、2-氟-4-二氟甲氧基-苯基、2-氟-3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-3-二氟甲氧基-苯基、5-氟-3-二氟甲氧基-苯基、6-氟-3-二氟甲氧基-苯基)以及二氟-二氟甲氧基-苯基(例如2，3-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、2，6-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、2，5-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、3，5-二氟-4-二氟甲氧基-苯基、2，4-二氟-3-二氟甲氧基-苯基、2，5-二氟-3-二氟甲氧基-苯基、2，6-二氟-3-二氟甲氧基-苯基、4，5-二氟-3-二氟甲氧基-苯基)。在一个子实施方式中，优选二氟甲氧基-苯基和氟-二氟甲氧基-苯基。优选地，在另一实施方式中，上述基团为苯基基团，其被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基(特别地处于3或4号位；在一个子实施方式中处于3号位；在另一子实施方式中处于4号位)，剩余的取代基(如存在)为氟。该种基团的优选范例为4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基、3-氟-4-二氟甲氧基-苯基、2-氟-3-二氟甲氧基-苯基、4-氟-3-二氟甲氧基-苯基、5-氟-3-二氟甲氧基-苯基、2，3-二氟-4-二氟甲氧基-苯基和3，5-二氟-4-二氟甲氧基-苯基。在一个子实施方式中，该种基团的优选范例为4-二氟甲氧基-苯基、3-二氟甲氧基-苯基和3-氟-4-二氟甲氧基-苯基。
在提及式(I)和/或(II)的化合物时，适当情况下还表示了该种化合物的盐(特别是药学可接受的盐)。
术语“药学可接受的盐”指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。参见″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
式(I)和/或(II)的化合物可包含两个或多个立构(stereogenic)或不对称中心，例如两个或多个不对称碳原子。因此，式(I)和/或(II)的化合物可作为立体异构体的混合物存在，或者优选地作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。
本发明还包括式(I)的化合物的所有合适的同位素变体。该种同位素标记的化合物与式(I)的化合物相同，其中一个或多个原子被替换为具有相同原子序数但具有不同于自然界中通常发现的原子质量的原子质量的原子。可被结合进入式(I)的化合物的同位素的范例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如2H、3H、11C、14C、15N、17O、18O、18F、35S、36C1、123I和125I。同位素标记的式(I)的化合物及其盐在本发明的范围内。该种同位素标记的化合物可用于药物分布测定(例如3H，14C)；正电子发射断层扫描术PET(11C，18F)；或单光子发射计算机控制断层摄影术SPECT(125I)。用更重的同位素2H(氘)取代氢可得到更好的代谢稳定性，导致例如体内半衰期的增加或所需剂量的减少，或者可导致细胞色素P450酶抑制的减少，导致例如更好的安全分布。在本发明的一个实施方式中，式(I)的化合物未被同位素标记，或以一个或多个氘原子标记。在一个子实施方式中，式(I)的化合物未被同位素标记。同位素标记的式(I)的化合物可与按照下文所述方法类似的方法进行制备，但采用合适试剂或起始原料的适当同位素变体。
下文给出了本发明进一步的实施方式：
2)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)的式(I)的化合物，其中绝对构型为[(R)-2’；(S)-8]或[(R)-2’；(R)-8]。
3)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式1)或2)的式(I)的化合物，其也是式(II)的化合物，其中绝对构型为[(R)-2’；(S)-8]：
式(II)。
4)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-3)任意一个的式(I)的化合物，其中R4代表甲基。
5)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)任意一个的式(I)的化合物，其中R1、R2和R3代表如下组合之一：
●R3代表环丙基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表-S-(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，而剩余的取代基(如存在)独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。
6)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)任意一个的式(I)的化合物，其中R1、R2和R3代表如下组合之一：
●R3代表环丙基；
R2代表三氟甲基或(C1-4)烷基(特别是三氟甲基)；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表-S-(C1-4)烷基；
R2代表三氟甲基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表三氟甲基；
R2代表(C1-4)烷基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。
7)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)任意一个的式(I)的化合物，其中R1、R2和R3代表如下组合之一：
●R3代表环丙基；
R2代表卤素、三氟甲基、(C1-4)烷基或乙烯基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
其中上述组合物进一步的特征在于如下子实施方式：在一个子实施方式中R2代表卤素、三氟甲基或(C1-4)烷基(特别是(C1-4)烷基或三氟甲基)；在另一子实施方式中R2代表卤素；在另一子实施方式中R2代表三氟甲基；在另一子实施方式中R2代表(C1-4)烷基；在仍然另一子实施方式中R2代表乙烯基；
或
●R3代表(C3-6)环烷基-(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，而剩余的取代基(如存在)独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。
8)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-7)任意一个的式(I)的化合物，其中R3代表环丙基。
9)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)或7)任意一个的式(I)的化合物，其中R3代表(C3-6)环烷基-(C1-4)烷基；另一实施方式涉及根据实施方式1)-4)或7)任意一个的所述化合物，其中R3代表不同于(C3-6)环烷基-(C1-4)烷基的基团。
10)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-5)或7)任意一个的式(I)的化合物，其中
●R3代表(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，而剩余的取代基(如存在)独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。
11)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)任意一个的式(I)的化合物，其中R1、R2和R3代表如下组合之一：
●R3代表-S-(C1-4)烷基；
R2代表卤素、三氟甲基或乙烯基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
其中上述组合物进一步的特征在于如下子实施方式：在一个子实施方式中R2代表卤素或三氟甲基；在另一子实施方式中R2代表卤素；在另一子实施方式中R2代表三氟甲基；在仍然另一子实施方式中R2代表乙烯基；
或
●R3代表(C1-4)烷基；
R2代表-S{O)n-(C1-4)烷基，其中n代表整数0或2；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基。
12)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-6)或11)任意一个的式(I)的化合物，其中R3代表-S-(C1-4)烷基。
13)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)或11)任意一个的式(I)的化合物，其中R2代表-S{O)n-(C1-4)烷基，其中n代表整数0或2。
14)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)任意一个的式(I)的化合物，其中R3代表(C1-4)烷氧基。
15)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)或6)任意一个的式(I)的化合物，其中R3代表三氟甲基。
16)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-5)或7)-12)任意一个的式(I)的化合物，其中R2代表卤素。
17)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)、6)-8)、11)或12)任意一个的式(I)的化合物，其中R2代表三氟甲基。
18)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)或6)-8)任意一个的式(I)的化合物，其中R2代表(C1-4)烷基。
19)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)、11)或13)任意一个的式(I)的化合物，其中n代表整数0。
20)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-4)、11)或13)任意一个的式(I)的化合物，其中n代表整数2。
21)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-9)或11)-20)任意一个的式(I)的化合物，其中，如非另行指明，则R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基(特别地，该取代基独立地选自卤素、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基)。
22)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-20)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，而剩余的取代基(如存在)独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基(特别是卤素)。
23)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-9)或11)-20)任意一个的式(I)的化合物，其中，如非另行指明，则R1代表苯基基团，其被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基(特别地处于3或4号位；在一个子实施方式中处于3号位；在另一子实施方式中处于4号位)，剩余的取代基(如存在)为氟。
24)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-20)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基(特别地处于3或4号位；在一个子实施方式中处于3号位；在另一子实施方式中处于4号位)，剩余的取代基(如存在)为氟。
25)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-9)或11)-20)任意一个的式(I)的化合物，其中，如非另行指明，则R1代表苯基基团，其被单、双或三取代，其中一个取代基为处于3或4号位的二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基(在一个子实施方式中处于3号位；在另一子实施方式中处于4号位)，剩余的取代基(如存在)为氟。
26)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-20)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为处于3或4号位的二氟甲氧基(在一个子实施方式中处于3号位；在另一子实施方式中处于4号位)，剩余的取代基(如存在)为氟。
27)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-9)或11)-20)任意一个的式(I)的化合物，其中，如非另行指明，则R1代表苯基基团，其被三取代，其中一个取代基为处于3或4号位的二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基(在一个子实施方式中处于3号位；在另一子实施方式中处于4号位)，剩余的取代基为氟。
28)进一步的实施方式涉及根据实施方式1)-20)任意一个的式(I)的化合物，其中R1代表苯基基团，其被三取代，其中一个取代基为处于3或4号位的二氟甲氧基(在一个子实施方式中处于3号位；在另一子实施方式中处于4号位)，剩余的取代基为氟。
29)在本发明的另一实施方式中，根据实施方式1)的式(I)的化合物的范例选自如下组合：
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-3-甲基硫烷基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
N-甲基-(R)-2′-{1-甲基-3-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2′-苯基-乙酰胺；
N-甲基-(R)-2′-{3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-]-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{3-环丙基-1-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
N-甲基-(R)-2′-{3-甲基硫烷基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{3-乙基-1-甲基硫烷基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{3-乙氧基-1-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；以及
(R)-2′-{3-乙基-1-甲烷磺酰基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺。
30)在本发明的另一实施方式中，除了实施方式29)中列举的化合物，根据实施方式1)的式(I)的化合物选自如下组合：
(R)-2′-{1-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-乙基-3-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；以及
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺。
式(I)和/或(II)的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可进行肠内或肠胃外施用的药物组合物的形式。
本发明的另一方面为包含至少一种根据式(I)和/或(II)的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受载体材料的药物组合物。
该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[published byLippincott Williams & Wilkins])进行生产，其包括将所述的式(I)的化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗价值的物质，连同适用的、无毒的、惰性的、治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制成盖仑制剂形式。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病等采用复数形式时，其同样表示了单个的化合物、盐、疾病等。
在一个实施方式中，本发明涉及治疗和/或预防此处所述的疾病的方法，所述方法包括向对象施用药学活性量的式(I)和/或(II)的化合物。
为避免任何疑虑，如果化合物被描述为可用于预防或治疗特定疾病，该种化合物同样地适于制备用于预防或治疗所述疾病的药剂。
式(I)和/或(II)的化合物可被用于制备药剂，并适于治疗和/或预防与食欲素系统相关的疾病。
该种与食欲素系统相关的疾病可选自：心境恶劣障碍，包括抑郁症和循环性精神病，情感性神经症，各类躁狂抑郁症，精神错乱，精神障碍，精神分裂症，紧张性精神分裂症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人格群；分裂情感性疾患；焦虑障碍，包括广泛性焦虑症，强迫性强迫症，创伤后应激障碍，恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回避；分离焦虑；所有的精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复；各类心理或生理成瘾，分离性障碍(包括多重人格综合症和心因性遗忘)；性和生殖功能障碍；心理障碍和成瘾；耐受麻醉药品或麻醉品戒断；增加的麻醉风险，麻醉剂响应；下丘脑-肾上腺功能紊乱；扰乱的生物和昼夜节律；与包括神经性疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病有关的睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；慢性疲劳综合症；与精神病有关的失眠；各类特发性失眠和深眠状态；睡眠-觉醒节律障碍，包括时差；所有健康人群和精神和神经紊乱中的痴呆和认知功能障碍；老化引起心理功能障碍；各类失忆症；严重的智力迟钝；运动障碍和肌肉疾病；肌肉痉挛，震颤，运动失调；自发和药物引起的运动障碍；神经退行性疾病，包括Huntington，Creutzfeld-Jacob，Alzheimer症和Tourette综合症；肌萎缩侧索硬化症，Parkinson病；Cushing综合症；外伤性病变；脊髓损伤；头部外伤；围产期缺氧；听力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊髓和颅神经疾病；眼损害；视网膜病变；癫痫；癫痫发作；失神发作，复杂部分性和全身发作；Lennox-Gastaut综合症；偏头痛和头痛；疼痛障碍；麻醉和镇痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，如过敏，灼痛，并痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛；神经性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛综合症I和II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；牙齿疼痛；与感染如艾滋病毒有关的疼痛；化疗后疼痛；卒中后疼痛；手术后疼痛；神经痛，骨关节炎；与例如肠易激综合症等内脏痛相关的症状；饮食失调；糖尿病；毒性和代谢异常疾病，包括脑缺氧，治疗糖尿病周围神经病变和酗酒；食欲，口味，进食，或饮水障碍；躯体形式障碍，包括疑病症；呕吐/恶心，呕吐，胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman综合症(嗅觉丧失症)；糖耐量受损；肠动力性运动障碍；下丘脑疾病；垂体疾病；高热症状，发热，惊厥，特发性增长不足；侏儒症；巨人症；肢端肥大症；嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血症；脑肿瘤，腺瘤；良性前列腺增生症，前列腺癌；子宫内膜，乳腺癌，结肠癌；各类睾丸功能障碍，生育控制；生殖激素异常；潮热；下丘脑性腺机能减退，心功能或闭经；膀胱尿失禁哮喘；过敏；各类皮炎，痤疮和囊肿，皮脂腺功能紊乱；心血管疾病；心脏病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂障碍，高脂血症，胰岛素抵抗；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；心律不齐，冠状动脉疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中风；各类脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血，缺血性和出血性中风和血管性痴呆；慢性肾功能衰竭和其他肾脏疾病；痛风；肾脏肿瘤；尿失禁；以及其它与一般食欲素系统功能紊乱有关的疾病。
特别地，与食欲素系统相关的该种疾病可选自各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾(特别是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。
进食失调可定义为包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲(对食物的吸引或厌恶)；改变能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的节食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。睡眠障碍包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合征；睡眠型呼吸暂停；时差综合征；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合征或者与精神紊乱相关的失眠症。失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情景短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力，悲伤，疼痛或疾病而短期失眠。失眠还包括压力有关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强制性障碍，惊恐发作和各类恐惧焦虑和回避。成瘾可定义为对一种或多种奖赏性刺激(特别是一种奖赏性刺激)的成瘾。该种奖赏性刺激可以是天然来源的或是人工来源的。精神活性物质使用、滥用、寻求和恢复被定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。认知功能障碍包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在一个子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合：睡眠障碍，包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症。
在另一子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合：认知功能障碍，包括正常、健康、青年、成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神、神经系统、心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力、学习和记忆功能的缺陷。
在另一子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合：进食失调，包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。
在另一子实施方式中，与食欲素系统相关的该种疾病可选自以下组合：各类成瘾(特别是精神活性物质的使用、滥用、寻求和恢复)，包括各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。
本发明的式(I)的化合物可参照下文路线图中概括的一般反应顺序制备得到。
本发明另一方面是制备式(I)和/或(II)的化合物的方法。式(I)和/或(II)的化合物可参照下文所述的各种合成途径(路线图1-16)制备，其中R1、R2、R3和R4如式(I)中所定义。所有的化学转化均可参照文献或下文描述的步骤以公知的标准方法进行。起始原料已有市售或可根据文献中已知的步骤或此处所述的步骤制备得到。实施所述合成途径的顺序可进行调整以利于反应或避免副产物。所得的化合物也可通过已知的方式被转化为其药学可接受的盐。
路线图1中显示了一般合成路径的概述。三取代的咪唑衍生物是本合成中的关键中间体，因此预期了它们的区域选择性制备。因此，与咪唑相关的互变异构问题(并导致同分异构混合物)在本方法中可通过假对称4，5-二碘咪唑衍生物的采用而克服。将2-取代的咪唑A(已有市售或特别合成，见下文)二碘化(例如采用I2/Na2CO3/二噁烷/H2O)得到相应的4，5-二碘咪唑B。将假对称B(NaH/DMF)去质子化，然后用Br(CH2)2NHBoc N-烷基化得到产物C。该合成途径中的关键步骤是相应4-碘咪唑D的制备，其中采用5-碘部分与MgBr的区域选择性交换(EtMgBr/THF/-40℃)，然后用水捕获碳负离子，从而得到4-碘咪唑衍生物D。将D进行Boc-脱保护得到相应的伯胺E，后者与醛R1-CH2-CH2-CHO在例如微波辅助的类Pictet-Spengler反应中进行反应。然后进行Boc-保护和纯化得到5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物F。碘取代基的多样性允许获得各种衍生物G(参见路线图2a/2b)。对G进行Boc-脱保护，并用亲电体H进行N-烷基化(参见路线图15-16)得到式(I)的化合物。
Figure BPA00001280997200211
路线图1：一般合成路径，允许制备式(I)的化合物，在路线图1中，Z代表Br或OTs。
5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪F中碘取代基的多样性允许制备各种衍生物(路线图2a/2b)。因此，用正丁基锂处理F，然后用六氯乙烷捕获所得碳负离子，可得到相应的氯-衍生物。替代性地，可通过采用路线图2a中所示的顺序实现氯-或溴-取代基的引入。因此，在F中对碘-取代基初步氢化裂解(H2/Pd(C)/K2CO3/MeOH)后进行氯化(NCS/MeCN)或溴化(NBS/MeCN)可以更高的总体产率得到卤化衍生物。在另一方法中，该碘-取代基允许通过(三氟甲基)铜-介导的三氟甲基化(FSO2CF2CO2Me/CuI/HMPA/DMF)插入三氟甲基部分。硫烷基残基也可被引入(RSNa/CuCl/NMP)该碘衍生物F中，且相关的磺基可在后续的S-氧化(MCPBA/DCM)后获得。
Figure BPA00001280997200221
路线图2a：衍生物制备中碘-取代基多样性的用途；在路线图2a中，R代表(C1-4)烷基。
Figure BPA00001280997200231
路线图2b：衍生物制备中碘-取代基多样性的用途；在路线图2b中，R′代表(C1-2)烷基。
根据文献，已知碘-咪唑是Stille交叉偶联反应的良好底物，且5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪F与正三丁基(乙烯基)锡反应(路线图2b)。在下一步骤中，引入的乙烯基部分可被氢化，得到相应的乙基-取代的衍生物。在碘/金属交换(EtMgBr)后生成的碳负离子可用DMF捕获，由此引入的甲酸基-部分可被进一步处理(例如Wittig-型烯化)以制备其它的衍生物(路线图2b)。这些引入的烯烃可被氢化(H2/Pd(C)/MeOH)，得到相应的饱和残留物。
式(I)的化合物(其中R3代表环丙基)可参照路线图3制备得到。用氯化亚铜(CuCl)处理氨基乙醛二甲基乙缩醛和环丙基氰化物的混合物得到相应的脒衍生物。然后可在一锅中通过添加含于MeOH的HCl环化该中间体得到所需的2-环丙基-1H-咪唑。所得的粗产物可被直接碘化(I2/Na2CO3/二噁烷/H2O)，允许在该阶段分离2-环丙基-4，5-二碘-1H-咪唑(路线图3)。获得式(I)的化合物的剩余步骤描述于路线图1和2a/2b中所示的一般合成中。
Figure BPA00001280997200241
路线图3：2-环丙基-4，5-二碘-1H-咪唑的制备，以及相应取代的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪的合成。
路线图4中示范了式(I)的化合物的制备，其中R3代表(C3-6)环烷基-(C1-4)烷基。2-环丙基甲基-1H-咪唑可以与前述的CuCl-介导的反应类似的方法采用环丙基-乙腈和氨基乙醛二甲基缩醛制备得到(路线图4)。获得式(I)的化合物的剩余步骤如前文所述。
Figure BPA00001280997200242
路线图4：2-环丙基甲基-4，5-二碘-1H-咪唑的制备，以及相应取代的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪的合成。
Figure BPA00001280997200251
路线图5：式(I)的化合物的制备，其中R3代表-S-(C1-4)烷基；在路线图5中，R代表(C1-4)烷基。
式(I)的化合物(其中R3代表-S-(C1-4)烷基)可参照路线图5获得。选择性S-烷基化1H-咪唑-2-硫醇(烷基卤化物/K2CO3/丙酮)，然后用Br(CH2)2NHBoc N-烷基化，并进行Boc-脱保护得到相应的伯胺。然后，这些胺可与醛R1-CH2-CH2-CHO在例如微波辅助的类Pictet-Spengler反应中进行反应。随后进行Boc-保护，并纯化得到预期的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物。在该阶段，氯化(NCS/MeCN)或碘化(N-碘琥珀酰亚胺/MeCN)提供相应的氯-或碘-衍生物。碘-取代基的多样性允许按如上所述引入R2取代基(路线图5)。
获得这些化合物后，可通过后续的S-氧化(MCPBA/DCM)制备得到相应的砜(路线图6)。
Figure BPA00001280997200252
路线图6：式(I)的化合物的制备，其中R3代表SO2-(C1-4)烷基；在路线图6中，R代表(C1-4)烷基。
通过在咪唑环上放置合适的吸电子取代基，这些磺酰基取代基(可参照路线图6引入)可用作离去基团，允许通过亲核取代方便地引入额外的R3取代基。这些方法的应用描述于路线图7中，用于制备式(I)的化合物，其中R3代表(C1-4)烷氧基。首先，该三氟甲基部分被引入(FSO2CF2CO2Me/CuI/HMPA/DMF)。在下一步骤中，该硫烷基部分可被氧化为相应的砜(MCPBA/DCM)，其可与阴离子亲核体，像醇盐，反应。因此，用各种醇盐(RONa/ROH/加热)处理这些缺电子咪唑衍生物得到目标烷氧基衍生物(路线图7)。
Figure BPA00001280997200261
路线图7：式(I)的化合物的制备，其中R3代表(C1-4)烷氧基；在路线图7中，R代表C1-4)烷基。
路线图8描述了制备式(I)的化合物的合成路径，其中R3代表三氟甲基。该三氟甲基部分的关键引入可通过相应有机卤化物(溴化物或碘化物)与三氟甲基三烷基硅烷在铜(I)盐存在下的氟化物离子诱导的交叉偶联反应实现。由咪唑的碘化起始的合适溴-衍生物的制备(I2/Na2CO3/二噁烷/H2O)提供2，4，5-三碘-1H-咪唑，其可随后被N-烷基化(NaH/BrCH2CH2NHBoc)。
路线图8：式(I)的化合物的制备，其中R3代表三氟甲基。
在随后的区域选择性一锅法中以EtMgBr去除两个碘-取代基(首先在2号位，然后在5号位)得到4-碘咪唑衍生物，其被Boc-脱保护(含于二噁烷的HCl)。所得的伯胺然后可与醛R1-CH2-CH2-CHO在例如微波辅助的类Pictet-Spengler反应中进行反应。随后进行Boc-保护得到目标5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物。在该阶段，碘-取代基的多样化允许引入R2取代基(路线图8)。NBS-介导的溴化提供3-溴-衍生物，其可用于路线图8所示的关键的三氟甲基化反应(CF3SiMe3/KF/CuI/DMF/NMP)。
可由已有市售的4(5)-甲基咪唑起始根据路线图9制备紧密相关的化合物(其中R2代表甲基)。
Figure BPA00001280997200271
路线图9：式(I)的化合物的制备，其中R2代表甲基而R3代表三氟甲基。
醛R1-CH2-CH2-CHO是制备式(I)的化合物的关键试剂，其可通过多种合成方法制备得到。
因此，醛R1-CH2-CH2-CHO可通过相应氢化肉桂酸的还原(BH3.THF)和随后用PCC氧化所得的伯醇容易地制备(路线图10)。通过初始氢化已有市售的肉桂酸可得到氢化肉桂酸前体。
Figure BPA00001280997200272
路线图10：醛R1-CH2-CH2-CHO的合成。
不同取代的3-苯基-丙醇衍生物的替代性合成为相应丙酸甲酯的还原(路线图11)。
路线图11：醛R1-CH2-CH2-CHO由丙酯的合成。
当适当取代的肉桂酸或氢化肉桂酸均无市售时，可采用额外的合成路径进行制备。因此，一种合成路线可基于路线图12所示的Knoevenagel缩合。芳基醛R1CHO和丙二酸之间的Knoevenagel缩合(吡啶/哌啶/加热)得到相应的肉桂酸衍生物。随后在标准条件(1atm H2/10％Pd(C)/MeOH/rt)下进行催化氢化得到相应的氢化肉桂酸，其可根据前述还原/氧化顺序最后被转化为相应的醛R1-CH2-CH2-CHO(路线图12)。
Figure BPA00001280997200281
路线图12：通过Knoevenagel缩合制备氢化肉桂酸和醛R1-CH2-CH2-CHO。
氢化肉桂酸的替代性制备可基于芳基卤化物和正丁基丙烯酸酯之间的Heck反应(以Pd(OAc)2/DABCO为催化系统；路线图13)。钯催化的氢化以及随后的皂化得到相应的氢化肉桂酸，其可通过前述还原/氧化顺序再次被转化为醛R1-CH2-CH2-CHO(路线图13)。无市售的芳基卤化物可从相应的合适取代的苯胺衍生物R1NH2通过Sandmeyer反应制备得到。
Figure BPA00001280997200282
路线图13：通过Heck反应制备氢化肉桂酸和醛R1-CH2-CH2-CHO；在路线图13中，Hal代表Br或I。
Figure BPA00001280997200283
路线图14：采用取代的苯酚以引入二氟甲氧基部分，以及制备相应的醛R1-CH2-CH2-CHO。
包含二氟甲氧基部分的醛R1-CH2-CH2-CHO可由包含该残基的已有市售的前体通过前述合成路径制备得到。替代性地，二氟甲氧基基团可通过将合适的酚衍生物与二氟乙酸酯氯化钠和K2CO3在DMF水溶液中加热引入醛R1-CH2-CH2-CHO中(路线图14)。
对于取代的5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪的最终N-烷基化，在替代性的路径中(路线图15)该仲胺可通过酯衍生物(而非酰胺衍生物H)N-烷基化以得到中间体酯，其可(通过与胺R4-NH2反应)直接被转化为目标化合物，或者首先被水解为相应的羧酸，然后与胺R4-NH2偶联。
Figure BPA00001280997200291
路线图15：对5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪N-烷基化以用于制备式(I)的化合物；在路线图15中，Z代表Br或OTs。
路线图16中显示了对映异构体纯的甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的合成。用醇胺溶液处理甲基(S)-(+)-扁桃酸酯得到相应的酰胺，其可与TsCl反应为甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯。
Figure BPA00001280997200292
路线图16：对映异构体纯苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的制备。
当式(I)的化合物以对映体混合物的形式获得时，该对映体可通过本领域技术人员已知的方法分离：例如，通过非对映的盐形成并分离，或者通过Regis Whelk-01(R，R)(10μm)柱、DaicelChiralCel OD-H(5-10μm)柱、Daicel ChiralPak IA(10μm)柱或AD-H(5μm)柱等手性固定相以HPLC分离。典型的手性HPLC条件为洗脱液A(存在或缺少如TEA、二乙胺等胺的EtOH)以及洗脱液B(己烷)的等度混合物，流速为0.8至150mL/min。
实验部分
缩写(此处和上文所用)：
AcOEt            乙酸乙酯
AcOH             乙酸
anh.             无水的
aq.              水性的
BH3.THF          硼烷-四氢呋喃复合物
Boc              叔丁氧基羰基
Boc2O           二叔丁基重碳酸脂
Br(CH2)2NHBoc    (2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
n-BuLi           正丁基锂
CF3SiMe3         (三氟甲基)三甲基硅烷
DABCO            1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCM              二氯甲烷
DIPEA            N，N-二异丙基乙胺
DMF              N，N-二甲基甲酰胺
DMSO             二甲亚砜
ELSD             蒸发光散射检测器
eq.              当量
Et               乙基
EtMgBr           乙基溴化镁
Et2O          二乙醚
EtOH          乙醇
FC            硅胶上的快速层析
FLIPR         荧光成像平板读取器
FSO2CF2CO2Me  甲基2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯
h             小时
HCl           氯化氢
HMPA          六甲基磷酸酰胺
1H-NMR        质子核磁共振
HPLC          高压液相色谱
HV            高真空
LC-MS         液相色谱-质谱
M             mol/l
MCPBA         3-氯过苯甲酸
MeCN          乙腈
MeOH          甲醇
MsCl          甲烷磺酰氯
min.          分钟
Ms            甲烷磺酰基
MS            质谱
NBS           N-溴琥珀酰亚胺
NCS       N-氯琥珀酰亚胺
NH4OH     氢氧化铵
NMP       1-甲基-2-吡咯烷酮
PBS       磷酸盐缓冲液
PCC       氯铬酸吡啶
Pd(C)     披钯活性碳
Pd(OAc)2  醋酸钯(II)
Ph        苯基
rt        室温
sat.      饱和的
TEA       三乙胺
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
TLC       薄层层析
tR        保留时间
Ts        甲苯磺酰基
TsCl      对甲苯磺酰氯
UV        紫外
Vis       可见
W         瓦特
I.化学：一般步骤和实例
以下实施例阐述了本发明的生物学活性化合物的制备，但不限制本发明的范围。
所有的温度均以℃表示。
已有市售的起始原料可在购买后不经进一步纯化直接使用。除非另行指明，所有的反应在烘箱干燥的玻璃容器中于氮气气氛下进行。
化合物通过硅胶柱层析或通过制备HPLC纯化。
1 H-NMR：300MHz Varian Oxford或400MHz Bruker Avance；化学位移表示为相对所用溶剂的百万分之一；峰多重性：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，b＝宽，偶联常数以Hz表示；
本发明所述的化合物通过LC-MS数据鉴定(保留时间tR以分钟表示；从质谱获得的分子量以g/mol表示)。
用于鉴定化合物的液相色谱-质谱(LC-MS)
具有酸性条件的LC-MS：
装置：Agilent 1100系列，带有质谱检测器(MS：Finnigan单四级)。
柱：Zorbax SB-AQ.(4.6x50mm)，购自Agilent Technologies。
条件：MeCN[洗脱液A]；水+0.04％TFA[洗脱液B]；梯度：1.5min内95％B＝＞5％B(流速：4.5ml/min.)。
如非另行明确指明，酸性条件被用于鉴定如下实验部分所述的化合物。
检测：UV/Vis+MS。
具有碱性条件的LC-MS：
柱：Zorbax Extend-C18(4.6x50mm)，购自AgilentTechnologies。
条件：MeCN[洗脱液A]；含于水的13mmol/l NH3[洗脱液B]；梯度：1.5min内95％B＝＞5％B(流速：4.5ml/min.)。
用于纯化化合物的制备HPLC
柱：Waters Xbridge，75x30mm。
条件：MeCN[洗脱液A]；水+0.05％NH4OH(25％aq.)[洗脱液B]；梯度：6.5min内90％B＝＞0％B(流速：75ml/min.)。
检测：UV+ELSD。
A.羧酸R 1 -CH 2 -CH 2 -CO 2 H、醇R 1 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -OH和醛R 1 -CH 2 -CH 2 -CHO的 合成
A.1羧酸R1-CH2-CH2-CO2H的合成
A.1.1通过Knoevenagel缩合合成羧酸R1-CH2-CH2-CO2H
A.1.1.1通过Knoevenagel缩合制备肉桂酸R1-CH＝CH-CO2H
3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸
[通过Knoevenagel缩合制备肉桂酸的一般步骤(GP1)]
将3-氟-4-三氟甲基-苯甲醛(10.000g；52.05mmol；1.0eq.)和丙二酸(10.291g；98.90mmol；1.9eq.)的吡啶悬浮液(40ml)在氮气下加热至50℃。然后(在5分钟内)逐滴添加哌啶(4.0ml；40.49mmol；0.77eq.)，并将所得的悬浮液加热至75℃，维持3小时。将反应混合物冷却至0℃，并注入浓盐酸(12mol/l；64ml)冰温水溶液(800ml)。过滤沉淀的无色产物，并以水洗涤(3x200ml)。接着，在高真空下干燥得到成为无色固体的3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(9.510g；78％)。LC-MS：tR＝0.90min.；[M+H]+：无电离。
3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯酸
参照前述一般步骤(GP1)，在4-氯-3-氟-苯甲醛(11.000g；69.37mmol)和丙二酸(13.716g；131.81mmol)之间进行Knoevenagel缩合(75℃；4h30)得到成为无色固体的3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯酸(13.460g；97％)。LC-MS：tR＝0.92mi n.；[M+H]+：无电离。
3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸
参照前述一般步骤(GP1)，在4-二氟甲氧基-苯甲醛(15.000g；82.78mmol)和丙二酸(16.368g；157.29mmol)之间进行Knoevenagel缩合(75℃；3h)得到成为无色固体的3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(14.820g；84％)。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+：无电离。
3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸
参照前述一般步骤(GP1)，在3-二氟甲氧基-苯甲醛(17.000g；93.82mmol)和丙二酸(18.550g；178.26mmol)之间进行Knoevenagel缩合(75℃；3h)得到成为无色固体的3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(17.880g；89％)。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+：无电离。
3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸
参照前述一般步骤(GP1)，在3-三氟甲基-苯甲醛(13.260g；76.15mmol)和丙二酸(15.056g；144.69mmol)之间进行Knoevenagel缩合(75℃；3h20)得到成为无色固体的3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(14.210g；86％)。LC-MS：tR＝0.88min.；[M+H]+：无电离。
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸
参照前述一般步骤(GP1)，在2-氟-4-三氟甲基-苯甲醛(5.000g；26.02mmol)和丙二酸(5.145g；49.45mmol)之间进行Knoevenagel缩合(75℃；3h20)得到成为无色固体的3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(5.030g；82％)。LC-MS：tR＝0.89min.；[M+H]+：无电离。
A.1.1.2将肉桂酸R1-CH＝CH-CO2H氢化为相应氢化肉桂酸R1-CH2-CH2-CO2H
3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸
[氢化肉桂酸衍生物的第一一般步骤(GP2)]
将3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(9.510g；40.61mmol)与活性炭上的10％钯(950mg；10％w/w)的混合物置于氮气气氛下，然后添加MeOH(120ml)。将所得的黑色悬浮液置于真空下，然后置于氢气气氛(1atm)中，并在室温下剧烈搅拌所得的反应混合物3.5小时。用celite垫过滤，并减压浓缩至干燥以提供成为灰色固体的3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(9.420g；98％)。LC-MS：tR＝0.89min.；[M+H]+：无电离。
3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸
参照前述一般步骤(GP2)，氢化(1atm；rt；6h)3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(10.300g；43.98mmol)提供成为淡黄色固体的3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(10.240g；99％)。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+：无电离。
3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙酸
参照前述一般步骤(GP2)，氢化(1atm；rt；3h)3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(14.820g；69.19mmol)提供成为浅黄色固体的3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙酸(14.910g；99％)。LC-MS：tR＝0.90min.；[M+H]+：无电离。
3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙酸
参照前述一般步骤(GP2)，氢化(1atm；rt；14h)3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸(17.870g；83.44mmol)提供成为淡黄色固体的3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙酸(17.890g；99％)。LC-MS：tR＝0.90min.；[M+H]+：无电离。
3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸
参照前述一般步骤(GP2)，氢化(1atm；rt；2h 30)3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(14.210g；65.73mmol)提供成为灰色油的3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(12.390g；86％)。LC-MS：tR＝0.87min.；[M+H]+：无电离。
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸
参照前述一般步骤(GP2)，氢化(1atm；rt；4h)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸(5.937g；25.35mmo l)提供成为灰色固体的3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(4.590g；77％)。LC-MS：tR＝0.88min.；[M+H]+：无电离。
3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙酸
[在对氢化敏感的取代基存在下氢化肉桂酸衍生物的第二一般步骤(GP2B)]
将3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙烯酸(6.000g；29.91mmol；1.0eq.)、ZnBr2(1.346g；5.98mmol；0.2eq.)和10％Pd(C)(600mg；10％质量含量)的混合物置于氮气气氛下，然后添加MeOH(500ml)。将所得的黑色悬浮液置于真空下，然后置于氢气气氛(1atm)下。将该操作重复三次。将所得的反应混合物室温剧烈搅拌14h。用celite垫过滤，减压浓缩至干燥，然后高真空干燥以提供成为米色固体的3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙酸(6.010g；99％)。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+：无电离。
A.1.2通过Heck反应合成羧酸R1-CH2-CH2-CO2H
A.1.2.1芳基卤化物的制备
4-溴-1-二氟甲氧基-2-氟-苯
将4-溴-2-氟-苯酚(3.0ml；27.38mmol)、K2CO3(4.541g；32.85mmol)、二氟乙酸酯氯化钠(8.348g；54.76mmol)在DMF(90ml)和水(12ml)中的混合物通过向该悬浮液鼓入氮气脱气5min，然后在氮气下加热至100℃达2.5h。将该不均匀混合物冷却至室温，依次添加12N HCl(8ml；96mmol)和水(12ml)，并将该混合物室温搅拌1h。将所得的混合物冷却至0℃，然后分批添加1N NaOH水溶液(100ml)。然后添加E t2O(250ml)和水(200ml)，用水(150ml)进一步洗涤黄色有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/庚烷＝1/1)纯化粗产物得到成为浅黄色油的4-溴-1-二氟甲氧基-2-氟-苯(4.910g；74％)。LC-MS：tR＝1.04min.；[M+H]+：无电离。
1-溴-2，3-二氟-4-三氟甲基-苯
用溴化铜(II)CuBr2(21.757g；97.41mmol)处理在无水MeCN(120ml)中的2，3-二氟-4-三氟甲基-苯胺(19.200g；97.41mmol)溶液，然后将该绿色不均匀混合物加热至45℃。然后(在25min内)逐滴添加含于MeCN(20ml)的亚硝酸叔丁酯(12.75ml；107.15mmol)溶液，将所得的混合物在45℃下进一步搅拌2.5h。将所得的墨绿色不均匀反应混合物冷却至室温，并通过FC(DCM)直接纯化。减压浓缩至干燥后，获得成为橙色油的1-溴-2，3-二氟-4-三氟甲基-苯(22.960g；90％)。LC-MS：tR＝1.08min.；[M+H]+：无电离。
A.1.2.2芳基卤化物和丙烯酸丁酯之间的Heck反应
3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙烯酸丁酯
[芳基卤化物和丙烯酸丁酯之间的Heck反应的一般步骤(GP3)]
依次用丙烯酸丁酯(4.35ml；30.55mmol；1.5eq.)、DABCO(91mg；0.81mmol；0.04eq.)、K2CO3(2.815g；20.37mmol；1.0eq.)和乙酸钯Pd(OAc)2(91mg；0.40mmol；0.02eq.)处理含于无水DMF(130ml)中的4-溴-1-二氟甲氧基-2-氟-苯(4.910g；20.37mmol；1.0eq.)溶液。将所得的橙色悬浮液在氮气下加热至120℃达12h。将黑色反应混合物冷却至室温，然后用Et2O(150ml)、水(150ml)和盐水(75ml)处理。用水(100ml)和盐水(25ml)进一步洗涤橙色有机层。以无水MgSO4干燥所得的有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/庚烷＝1/1)纯化得到成为浅黄色油的3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙烯酸丁酯，其在高真空下进一步干燥(4.650g；79％)。LC-MS：tR＝1.13min.；[M+H]+：无电离。
3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸丁酯
参照前述一般步骤(GP3)，在4-溴-2-氟-1-三氟甲氧基-苯(15.000g；57.91mmol)和丙烯酸丁酯(12.38ml；86.87mmol)的Heck反应(120℃；2h)后通过FC(DCM/庚烷＝1/1)纯化得到成为淡黄色油的3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸丁酯(17.360g；98％)。LC-MS：tR＝1.18min.；[M+H]+：无电离。
3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯
参照前述一般步骤(GP3)，在1-溴-2，3-二氟-4-三氟甲基-苯(22.960g；87.97mmol)和丙烯酸丁酯(18.8ml；131.96mmol)的Heck反应(120℃；12h)后通过FC(DCM/庚烷＝1/1)纯化得到成为黄色油的3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯(13.390g；49％)。LC-MS：tR＝1.18min.；[M+H]+：无电离。
A.1.2.3将肉桂酸酯氢化为相应的氢化肉桂酸衍生物
3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸丁酯
[肉桂酸酯氢化的一般步骤(GP4)]
将3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酸丁酯(17.360g；56.68mmol)与10％Pd(C)(1.736g；10％质量含量)的混合物置于氮气气氛下，然后添加MeOH(200ml)。将所得的悬浮液置于真空下，然后置于氢气气氛(1atm)下，并将该步骤重复三次。然后在室温下和氢气(1atm)中剧烈搅拌该反应混合物2h。用celite垫过滤，并减压浓缩至干燥以提供成为淡黄色油的3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸丁酯，其在高真空下进一步干燥(16.930g；97％)。LC-MS：tR＝1.15min.；[M+H]+：无电离。
3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙酸丁酯
参照前述一般步骤(GP4)，氢化(1atm；rt；3h20)3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙烯酸丁酯(11.060g；38.36mmol)提供成为黄色油的3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙酸丁酯(10.930g；98％)。LC-MS：tR＝1.11min.；[M+H]+：无电离。
3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸丁酯
参照前述一般步骤(GP4)，氢化(1atm；rt；19.5h)3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯酸丁酯(13.150g；42.66mmol)提供成为黄色油的3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸丁酯(13.080g；99％)。LC-MS：tR＝1.15min.；[M+H]+：无电离。
A.1.2.4通过相应酯的皂化制备羧酸R1-CH2-CH2-CO2H
3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙酸
[通过相应酯的皂化制备氢化肉桂酸衍生物的一般步骤(GP5)]
用1N NaOH水溶液(57.2ml；57.2mmol；2.0eq.)在室温下逐滴处理(5min内)在MeOH(132ml)和(33ml)水中的浅黄色3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙酸丁酯(8.300g；28.59mmol；1.0eq.)溶液。然后将所得的黄色溶液在室温下继续搅拌1.5小时。然后减压去除MeOH，并用2N HCl水溶液(30ml)酸化该混合物。添加水(40ml)和DCM(200ml)，并用DCM(100ml)进一步萃取水层。用无水MgSO4干燥混合的浅黄色有机层，过滤，减压浓缩至干燥以提供成为米黄色固体的3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙酸，其在高真空下进一步干燥(6.680g；99％)。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+：无电离。
3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸
参照前述一般步骤(GP5)，皂化(rt；1.5h)3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸丁酯(13.080g；42.15mmol)提供成为无色固体的3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(10.640g；99％)。LC-MS：tR＝0.96min.；[M+H]+：无电离。
A.2醇R1-CH2-CH2-CH2-OH的合成
A.2.1通过相应羧酸的还原合成醇R1-CH2-CH2-CH2-OH
3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
[将羧酸还原为醇的一般步骤(GP6)]
用含于THF(122ml；122mmol；1.5eq.)的1M BH3.THF溶液逐滴处理(20min内)含于无水THF(120ml)的3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(19.260g；81.55mmol；1.0eq.)冰冷溶液。将所得的溶液在0℃下和氮气中进一步搅拌1h，然后在室温下搅拌14h。将所得的反应混合物冷却至0℃，小心添加MeOH(100ml)，然后添加水(100ml)。然后减压去除MeOH和THF。用DCM(3x100ml)萃取后，用盐水(100ml)洗涤合并的有机萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩至干燥。用FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化粗产物得到成为淡黄色油的3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(17.690g；98％)。LC-MS：tR＝0.90min.；[M+H]+：无电离。
3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
参照前述一般步骤(GP6)，对3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(10.150g；42.97mmol)进行甲硼烷-介导的还原并通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化得到成为淡黄色油的3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(8.890g；93％)。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+：无电离。
3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙-1-醇
参照前述一般步骤(GP6)，对3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙酸(6.000g；29.61mmol)进行甲硼烷-介导的还原并通过FC(DCM/MeOH＝95/5)纯化得到成为无色油的3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙-1-醇(3.170g；57％)。LC-MS：tR＝0.92min.；[M+H]+：无电离。
3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙-1-醇
参照前述一般步骤(GP6)，对3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙酸(6.160g；26.30mmol)进行甲硼烷-介导的还原并通过FC(DCM/MeOH＝15/1)纯化得到成为浅黄色油的3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙-1-醇(5.754g；99％)。LC-MS：tR＝0.92min.；[M+H]+：无电离。
3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
参照前述一般步骤(GP6)，对3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸(22.700g；98.84mmol)进行甲硼烷-介导的还原并通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化得到成为无色油的3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(20.090g；99％)。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+：无电离。
3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇
参照前述一般步骤(GP6)，对3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙酸(13.920g；64.39mmol)进行甲硼烷-介导的还原并通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化得到成为淡黄色油的3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇(11.520g；88％)。LC-MS：tR＝0.90min.；[M+H]+：无电离。
3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
参照前述一般步骤(GP6)，对3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(6.100g；24.00mmol)进行甲硼烷-介导的还原并通过FC(DCM/MeOH＝15/1)纯化得到成为浅黄色油的3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(5.650g；98％)。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+：无电离。
3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇
参照前述一般步骤(GP6)，对3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙酸(17.880g；82.70mmol)进行甲硼烷-介导的还原并通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化得到成为无色油的3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇(15.860g；95％)。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+：无电离。
3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
参照前述一般步骤(GP6)，对3-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(12.390g；56.79mmol)进行甲硼烷-介导的还原并通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化得到成为淡黄色油的3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(10.970g；94％)。LC-MS：tR＝0.88min.；[M+H]+：无电离。
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇
参照前述一般步骤(GP6)，对3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(3.159g；13.37mmol)进行甲硼烷-介导的还原并通过FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化得到成为无色油的3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(2.674g；90％)。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+：无电离。
A.2.2通过相应酯的还原合成醇R1-CH2-CH2-CH2-OH
3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇
[将酯还原为伯醇的一般步骤(GP7)]
将含于THF(77.3ml；77.3mmol；1.5eq.)的1N BH3.THF溶液逐滴添加至含于无水THF(150ml)的3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸丁酯(15.880g；51.51mmol；1.0eq.)冰冷溶液。将所得的溶液在0℃下和氮气中进一步搅拌15min，然后在室温下搅拌15h。将反应混合物冷却至0℃，并依次用MeOH(50ml)和水(75ml)逐滴处理。减压去除有机溶剂，并用DCM(3x150ml)萃取所得的水层。以盐水(200ml)洗涤合并的有机萃取物，以无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩至干燥。用FC(DCM/MeOH＝9/1)纯化粗产物得到成为无色油的3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇，其在高真空下进一步干燥(11.810g；96％)。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+：无电离。
A.3醛R1-CH2-CH2-CHO的合成。
3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛
[氧化伯醇为醛的一般步骤(GP8)]
用含于无水DCM(10ml)的3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(3.200g；13.25mmol；1.0eq.)溶液逐滴处理含于无水DCM(35ml)的氯铬酸吡啶(4.284g；19.87mmol；1.5eq.)冰冷橙色悬浮液。将所得的黑色悬浮液升温至室温，并进一步在室温下氮气中搅拌14h。采用DCM在硅胶上直接过滤该黑色不均匀反应混合物。然后减压浓缩至干燥得到成为淡黄色油的3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(2.195g；75％)。LC-MS：tR＝1.02min.；[M+H]+：无电离。所得的醛被直接引入下一反应。
3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙醛
参照前述一般步骤(GP8)，对3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(1.500g；6.75mmol)进行PCC-介导的氧化后经硅胶过滤得到成为浅黄色油的3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙醛(1.130g；76％)。
3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙醛
参照前述一般步骤(GP8)，对3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙-1-醇(1.000g；5.30mmol)进行PCC-介导的氧化后经硅胶过滤得到成为无色油的3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙醛(780mg；79％)。
3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙醛
参照前述一般步骤(GP8)，对3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇(1.500g；7.41mmol)进行PCC-介导的氧化后经硅胶过滤得到成为浅黄色油的3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙醛(1.200g；81％)。
3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙醛
参照前述一般步骤(GP8)，对3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇(1.400g；5.87mmol)进行PCC-介导的氧化后经硅胶过滤得到成为无色油的3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙醛(1.020g；73％)。
3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙醛
参照前述一般步骤(GP8)，对3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙-1-醇(1.370g；6.22mmol)进行PCC-介导的氧化后经硅胶过滤得到成为淡黄色油的3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙醛(820mg；60％)。
3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛
参照前述一般步骤(GP8)，对3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(2.000g；9.79mmol)进行PCC-介导的氧化后经硅胶过滤得到成为淡黄色油的3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛(1.410g；71％)。
3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛
参照前述一般步骤(GP8)，对3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(1.890g；7.86mmol)进行PCC-介导的氧化后经硅胶过滤得到成为浅黄色油的3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(940mg；50％)。
3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙醛
参照前述一般步骤(GP8)，对3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙-1-醇(1.500g；7.41mmol)进行PCC-介导的氧化后经硅胶过滤得到成为无色油的3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙醛(1.140g；77％)。
3-(3-三氟甲基-苯基)-丙醛
参照前述一般步骤(GP8)，对3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(3.164g；15.50mmol)进行PCC-介导的氧化后经硅胶过滤得到成为无色油的3-(3-三氟甲基-苯基)-丙醛(2.450g；78％)。LC-MS：tR＝1.02min.；[M+H]+：无电离。
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛
参照前述一般步骤(GP8)，对3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙-1-醇(3.443g；15.50mmol)进行PCC-介导的氧化后经硅胶过滤得到成为无色油的3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(2.550g；75％)。LC-MS：tR＝1.00min.；[M+H]+：无电离。
B.取代的咪唑的合成
B.1通过CuCl-介导的合成由腈和α-氨基乙缩醛获得取代的咪唑2-环丙基-4，5-二碘-1H-咪唑
[通过CuCl-介导的合成由腈和α-氨基乙缩醛获得取代的咪唑的一般步骤(GP9)]
依次(一次性)用环丙基氰化物(13.5ml；183.57mmol)、氯化亚铜CuCl(18.171g；183.57mmol)处理冰冷的氨基乙醛二甲基乙缩醛(16.0ml；146.85mmol)，并将所得的不均匀混合物在氮气中加热至85℃达14h 30。然后向该冰冷的反应混合物添加MeOH(40ml)和硫乙酰胺(13.791g；183.57mmol)。然后在45℃下加热1h，用celite垫过滤该深棕色不均匀混合物，用MeOH(90ml)洗涤分离的固体得到冷却(0℃)的黄/橙色均匀滤出液，然后用12N浓盐酸(26.4ml)逐滴处理。然后，将所得的混合物在氮气下加热至80℃达3h45。减压去除MeOH，将含于水(28ml)的NaOH(14.00g；350.00mmol)溶液分批添加至冰冷的混合物中。依次在室温下一次性添加二噁烷(100ml)、水(60ml)、Na2CO3(46.70g；440.57mmol)和碘(82.00g；323.08mmol)至反应混合物，然后室温下氮气中搅拌14h30。依次向所得反应混合物添加含于水(400ml)的硫代硫酸钠(63.00g)溶液和AcOEt(400ml)。进一步用盐水(2x100ml)洗涤深棕色有机层，并进一步用AcOEt(200ml)萃取合并的水层。以无水MgSO4干燥混合的有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝200/10/1)纯化该粗制的黑色油(21.71g)得到成为米黄色固体的2-环丙基-4，5-二碘-1H-咪唑，其在高真空下进一步干燥(11.840g；22％总体产率)。LC-MS：tR＝0.66min.；[M+H]+：361.07g/mol。
2-环丙基甲基-4，5-二碘-1H-咪唑
参照前述一般步骤(GP9)，通过环丙基-乙腈(17.0ml；183.57mmol)和氨基乙醛二甲基乙缩醛(16.0ml；146.85mmol)之间的反应，然后环化为相应的咪唑，碘化，并最后通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝200/10/1)纯化得到目标产物。LC-MS：tR＝0.71min.；[M+H]+：374.86g/mol。
B.2咪唑的多碘化
2-乙基-4，5-二碘-1H-咪唑
[咪唑二碘化的一般步骤(GP10)]
向含于二噁烷(250ml)和水(250ml)的2-乙基咪唑(15.000g；156.03mmol；1.0eq.)溶液室温下依次(一次性)添加Na2CO3(49.614g；468.10mmol；3.0eq.)和碘(87.126g；343.27mmol；2.2eq.)。将所得的棕色不均匀反应混合物在室温下氮气中继续搅拌24h。然后添加AcOEt(500ml)，接着是硫代硫酸钠水溶液(45.0g Na2S2O3含于300ml水中)。分离黄色的有机层，用硫代硫酸钠水溶液(30.0g Na2S2O3含于300ml水中)和盐水(200ml)进行额外的洗涤。用无水MgSO4干燥所得的黄色有机层，过滤，减压浓缩至干燥以提供成为淡黄色固体的2-乙基-4，5-二碘-1H-咪唑，其在高真空下进一步干燥(49.760g；92％)。LC-MS：tR＝0.55min.；[M+H]+：349.18g/mol。
4，5-二碘-2-甲基-1H-咪唑
参照前述一般步骤(GP10)，对2-甲基-1H-咪唑(15.000g；182.68mmol)进行二碘化得到成为黄色固体的4，5-二碘-2-甲基-1H-咪唑(61.00g；100％)。LC-MS：tR＝0.52min.；[M+H]+：335.14g/mol。
2，4，5-三碘-1H-咪唑
参照前述一般步骤(GP10)，用含于二噁烷(300ml)和水(300ml)的混合物中的碘(98.424g；387.78mmol；3.3eq.)和碳酸钠(56.047g；528.79mmol；4.5eq.)对咪唑(8.000g；117.51mmol；1.0eq.)进行三碘化(rt；15h)得到成为黄色固体的2，4，5-三碘-1H-咪唑(53.620g；100％)。LC-MS：tR＝0.84min.；[M+H]+：446.66g/mol。
B.3用Br(CH2)2NHBoc或用(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯进行咪唑的N-烷基化
(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯的制备
用1M NaOH水溶液(117.2ml；117.20mmol；2.0eq.)处理含于二噁烷(60ml)的2-溴乙胺氢溴化物(12.000g；58.56mmol；1.0eq.)的冰冷(0℃)混合物，并用苄基氯甲酸酯(8.4ml；58.8mmol；1.0eq.)逐滴处理(10min内)。将所得的混合物在0℃下和氮气中进一步搅拌10min，然后在室温下搅拌13h。添加Et2O(300ml)，用水(75ml)进一步洗涤该无色的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，最后减压浓缩至干燥以提供成为无色油的(2-溴-乙基)-氨基甲酸苄酯，其在高真空下进一步干燥(15.020g；99％)。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+：无电离。
[2-(2-环丙基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
[咪唑N-烷基化的一般步骤(GP11)]
向含于无水DMF(160ml)的2-环丙基-4，5-二碘-1H-咪唑(11.840g；32.89mmol；1.0eq.)溶液在室温下分批添加(2min内)用油润湿的55-65％NaH(1.579g；39.48mmol；1.2eq.)，室温下氮气中继续搅拌20分钟。然后将该混合物加热至100℃，然后逐滴添加(1小时内)含于无水DMF(90ml)的Br(CH2)2NHBoc(8.109g；36.18mmol；1.1eq.)的无色均匀溶液。完成添加后，将所得的棕色均匀混合物继续在100℃下加热1h30。将反应混合物冷却至室温，然后逐滴添加水(550ml)。用Et2O(4x200ml)萃取混合物，用无水MgSO4干燥混合物的有机层，过滤，减压浓缩至干燥得到棕色油(22.560g)。用FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化粗产物得到成为米黄色固体的[2-(2-环丙基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其在高真空下进一步干燥(10.870g；66％)。LC-MS：tR＝0.87min.；[M+H]+：504.11g/mol。
[2-(2-乙基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
参照前述一般步骤(GP11)，用Br(CH2)2NHBoc进行2-乙基-4，5-二碘-1H-咪唑(10.000g；28.74mmol)的N-烷基化，然后通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化得到成为淡黄色固体的[2-(2-乙基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(9.950g；70％)。LC-MS：tR＝0.78mi n.；[M+H]+：492.33g/mo l。
[2-(4，5-二碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
参照前述一般步骤(GP11)，用Br(CH2)2NHBoc进行4，5-二碘-2-甲基-1H-咪唑(5.000g；14.97mmol)的N-烷基化，然后通过FC(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到成为黄色固体的[2-(4，5-二碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(4.400g；62％)。LC-MS：tR＝0.74min.；[M+H]+：478.28g/mol。
[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
参照前述一般步骤(GP11)，用(2一溴-乙基)-氨基甲酸苄酯(15.019g；58.19mmol)进行已有市售的4(5)-甲基咪唑(4.343g；52.90mmol)的N-烷基化，然后通过FC(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到成为黄色油的[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯和[2-(5-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯的混合物(根据1H-NMR，区域异构体的比例接近1/1)(4.270g；31％)。LC-MS：tR＝0.68min.(2区域异构体)；[M+H]+：260.46g/mol。
[2-(2-甲基硫烷基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
用无水K2CO3(21.488g；155.47mmol)处理含于无水丙酮(325ml)的1H-咪唑-2-硫醇(15.570g；155.47mmol)冰冷黄色不均匀混合物，在0℃下氮气中继续搅拌15min。然后用含于无水丙酮(45ml)的碘甲烷(10.67ml；171.02mmol)溶液逐滴(45min内)处理所得的混合物，将所得的米黄色悬浮液在0℃下进一步搅拌1h15，然后在室温下搅拌15h。过滤该不均匀反应混合物，并用丙酮洗涤丢弃的盐。然后减压浓缩该滤出液至干燥以得到成为米黄色固体的粗制2-甲基硫烷基-1H-咪唑，其在高真空下进一步干燥(25.080g)。LC-MS：tR＝0.23min.；[M+H]+：无电离。
然后将该粗制2-甲基硫烷基-1H-咪唑溶解于无水DMF(300ml)中，并在室温下用以油润湿的55-65％NaH(7.462g；186.57mmol)分批处理(2min内)。继续在室温和氮气下搅拌20min。然后将该混合物加热至100℃，并逐滴添加(1h内)含于无水DMF(100ml)的无色Br(CH2)2NHBoc(38.326g；171.02mmol)溶液。添加完成后，所得混合物在100℃下继续加热45min。将该反应混合物冷却至室温，并分批添加水(800ml)。用Et2O(3x400ml)萃取混合物，用无水MgSO4干燥混合的有机层，过滤，减压浓缩至干燥。高真空去除残留DMF。用FC(DCM/MeOH＝10/1)纯化粗制的橙色油(20.050
g)得到成为黄色油的[2-(2-甲基硫烷基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其在高真空下进一步干燥(12.420g；两步的产率为31％)。LC-MS：tR＝0.64min.；[M+H]+：258.33g/mol。
[2-(2-环丙基甲基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
参照前述一般步骤(GP11)，用Br(CH2)2NHBoc(2.485g；11.09mmol)进行2-环丙基甲基-4，5-二碘-1H-咪唑(3.770g；10.08mmol)的N-烷基化，然后通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化得到成为米黄色固体的[2-(2-环丙基甲基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.980g；76％)。LC-MS：tR＝0.88min.；[M+H]+：518.16g/mol。
[2-(2，4，5-三碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
参照前述一般步骤(GP11)，用Br(CH2)2NHBoc(36.045g；160.84mmol)进行2，4，5-三碘-1H-咪唑(65.180g；146.22mmol)的N-烷基化，然后通过FC(AcOEt/庚烷＝2/3)纯化得到成为无色固体的[2-(2，4，5-三碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(36.500g；42％)。LC-MS：tR＝0.85min.；[M+H]+：589.76g/mol。
B.4用Grignard试剂进行咪唑的区域选择性脱碘
[2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
[咪唑区域选择性脱碘的一般步骤(GP12)]
用含于Et2O(7.2ml；21.60mmol)的3M EtMgBr溶液逐滴处理(15min内)含于无水THF(600ml)的[2-(2-环丙基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(10.870g；21.60mmol)冷(-40℃)溶液。添加后，在-40℃和氮气下进一步搅拌所得的橙色均匀溶液30min(根据LC-MS转化达到42％)，然后向该冷反应混合物添加额外的含于Et2O(6.0ml；18mmol)的3M EtMgBr，直至反应完全。然后用饱和NH4Cl(20ml)水溶液处理该反应混合物，并升温至室温。添加Et2O(250ml)，依次用水(200ml)和盐水(200ml)洗涤所得的溶液。以无水MgSO4干燥该黄色有机层，过滤，并减压浓缩至干燥得到橙色油(9.580g)。用FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗产物得到成为黄色油的[2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，其在高真空下进一步干燥(7.810g；96％)。LC-MS：tR＝0.70min.；[M+H]+：378.32g/mol。
[2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
参照前述一般步骤(GP12)，对[2-(2-乙基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(22.990g；46.81mmol)进行区域选择性脱碘，然后通过FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到成为黄色固体的[2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(15.500g；91％)。LC-MS：tR＝0.65min.；[M+H]+：366.39g/mol。
[2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
参照前述一般步骤(GP12)，对[2-(4，5-二碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(13.300g；27.87mmol)进行区域选择性脱碘，然后通过FC(DCM/MeOH＝15/1)纯化得到成为黄色固体的[2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(7.270g；74％)。LC-MS：tR＝0.62min.；[M+H]+：352.34g/mol。
[2-(2-环丙基甲基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
参照前述一般步骤(GP12)，对[2-(2-环丙基甲基-4，5-二碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.980g；7.69mmol)进行区域选择性脱碘，然后通过FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到成为黄色油的[2-(2-环丙基甲基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.470g；82％)。LC-MS：tR＝0.72min.；[M+H]+：391.97g/mol。
[2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
参照前述一般步骤(GP12)，用含于Et2O(51.63ml；154.89mmol；2.35eq.)的3M EtMgBr对[2-(2，4，5-三碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(38.770g；65.83mmol；1.0eq.)进行区域选择性脱碘，然后通过FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到成为无色固体的[2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(14.290g；64％)。LC-MS：tR＝0.67min.；[M+H]+：338.26g/mol。
B.5从相应的氨基甲酸酯制备2-(咪唑-1-基)-乙胺衍生物
2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺
[Boc-基团裂解的一般步骤(GP13)]
向含于DCM(160ml)的[2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(7.810g；20.70mmol；1.0eq.)冰冷溶液逐滴添加(30min内)含于1，4-二噁烷(51.8ml；207.04mmol；10.0eq.)的4N HCl溶液。将所得的米黄色悬浮液在0℃下进一步搅拌15min，然后在室温下搅拌1h30。减压去除挥发物，在高真空下进一步干燥2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺得到米黄色固体(7.140g；100％；存在1.9eq.HCl)。LC-MS：tR＝0.15-0.25min.(宽峰)；[M+H]+：278.13g/mol。
2-(2-甲基硫烷基-咪唑-1-基)-乙胺
参照前述一般步骤(GP13)，对[2-(2-甲基硫烷基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(12.420g；48.26mmol)进行HCl-介导的脱保护(rt；2.5h)得到成为浅米黄色固体的2-(2-甲基硫烷基-咪唑-1-基)-乙胺的盐酸盐(10.580g；100％；存在2eq.HCl)。LC-MS：tR＝0.15-0.18min.(宽峰)；[M+H]+：158.20g/mol。
2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺
参照前述一般步骤(GP13)，对[2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.720g；15.66mmol)进行HCl-介导的脱保护(rt；1h)得到成为淡米黄色固体的2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺的盐酸盐(5.960g；100％；存在3eq.HCl)。LC-MS：tR＝0.14min.；[M+H]+：266.24g/mol。
2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙胺
参照前述一般步骤(GP13)，对[2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.800g；7.97mmol)进行HCl-介导的脱保护(rt；1h)得到成为淡米黄色固体的2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙胺的盐酸盐(2.880g；100％；存在3eq.HCl)。LC-MS：tR＝0.14min.；[M+H]+：251.92g/mol。
2-(2-环丙基甲基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺
参照前述一般步骤(GP13)，对[2-(2-环丙基甲基-4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.470g；6.31mmol)进行HCl-介导的脱保护(rt；45min)得到成为米黄色固体的2-(2-环丙基甲基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺的盐酸盐(2.460g；100％；存在2eq.HCl)。LC-MS：tR＝0.23-0.30min.(宽峰)；[M+H]+：292.24g/mol。
2-(4-甲基-咪唑-1-基)-乙胺
将[2-(4-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯，[2-(5-甲基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(1.198g；4.62mmol；根据1H-NMR，区域异构体的比例接近1/1)和活性炭上的10％钯(240mg；20％质量含量)的混合物置于氮气中，然后添加无水MeOH(20ml)。将所得的混合物置于真空下，然后置于氢气(1atm)中，并在室温下继续搅拌2.5小时。在celite垫上过滤，减压浓缩至干燥得到成为浅黄色油的2-(4-甲基-咪唑-1-基)-乙胺和2-(5-甲基-咪唑-1-基)-乙胺的混合物(540mg；93％)。LC-MS：tR＝0.17min.(2区域异构体)；[M+H]+：无电离。
这些伯胺可通过以含于1，4-二噁烷(3.25ml；3eq.)的4N HCl处理含于二氯甲烷(5ml)的区域异构胺(540mg；4.31mmol)的溶液转化为相应的盐酸盐。减压浓缩至干燥以提供米黄色固体，其在高真空下进一步干燥。
2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙胺
参照前述一般步骤(GP13)，对[2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(14.290g；42.38mmol)进行HCl-介导的脱保护(rt；2h)得到成为淡黄色固体的2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙胺的盐酸盐(13.500g；100％；存在2eq.HCl)。LC-MS：tR＝0.19min.(宽峰)；[M+H]+：238.23g/mol。
2-(4-乙基-咪唑-1-基)-乙胺
参照前述一般步骤(GP13)，对[2-(4-乙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.960g；8.19mmol)进行HCl-介导的脱保护(rt；48h)得到成为橙色固体的2-(4-乙基-咪唑-1-基)-乙胺的盐酸盐(1.780g；100％；存在2eq.HCl)。LC-MS：tR＝0.17min.
C.5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的合成
C.1通过微波辅助的Pictet-Spengler反应合成5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物
3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[微波辅助的Pictet-Spengler反应的一般步骤(GP14)]
该微波辅助的Pictet-Spengler反应在CEM Discover装置中进行。
依次用N-乙基二异丙胺(1.47ml；8.57mmol；3eq.)和含于无水EtOH(7ml)的3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙醛(572mg；2.85mmol；1.0eq.)溶液处理含于无水EtOH(7ml)的伯胺2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(1.000g；2.85mmol；1.0eq.；存在2eq.HCl)的盐酸盐的悬浮液。将所得的均匀溶液密封并置于微波炉内(60W；140℃，7bar，10min.)。所得的反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩至干燥以得到粗制的成为黄/橙色油的3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(2.410g)。LC-MS：tR＝0.72min.；[M+H]+：460.09g/mol。
将粗制的3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(理论数量：2.85mmol)溶解于无水DCM(20ml)，然后添加N-乙基二异丙胺(0.98ml；5.71mmol；2.0eq.)。然后将所得的黄色溶液冷却至0℃，并分批添加(15min内)含于无水DCM(10ml)的二碳酸二叔丁酯Boc2O(748mg；3.42mmol；1.2eq.)溶液。将反应混合物在0℃继续搅拌15min，然后在室温下氮气中搅拌16h。用DCM(70ml)稀释所得的橙色溶液，然后依次用水(35ml)和盐水(35ml)洗涤。以无水MgSO4干燥有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化粗产物得到成为米黄色固体的3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯，其在高真空下进一步干燥(1.210g；76％)。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+：560.48g/mol。
3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照一般步骤(GP14)，在2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(9.01mmol)和3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(1.770g；8.03mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(70W；160℃；10.0bar；10min.)可提供成为棕色油的3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.76min.；[M+H]+：480.30g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化允许分离成为黄色固体的3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.780g；72％)。LC-MS：tR＝0.96min.；[M+H]+：580.26g/mol。
3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照一般步骤(GP14)，在2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(2.85mmol)和3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙醛(629mg；2.85mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；7.0bar；10min.)可提供3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.80min.；[M+H]+：479.81g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化允许分离成为无色固体的3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.420g；86％)。LC-MS：tR＝1.01min.；[M+H]+：580.18g/mol。
8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照一般步骤(GP14)，在2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(2.85mmol)和3-(4-氯-3-氟-苯基)-丙醛(533mg；2.85mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；7.0bar；10min.)可提供8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.76min.；[M+H]+：446.12g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(AcOEt/庚烷＝7/3)纯化允许分离成为无色固体的8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.100g；71％)。LC-MS：tR＝0.98min.；[M+H]+：546.26g/mol。
3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照一般步骤(GP14)，在2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(3.50mmol)和3-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-丙醛(1.020g；4.31mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；7.0bar；10min.)可提供3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS(碱性条件)：tR＝0.93min.；[M+H]+：496.01g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(AcOEt/庚烷＝15/85-9/1)纯化允许分离成为淡黄色固体的3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.790g；86％)。LC-MS(碱性条件)：tR＝1.07min.；[M+H]+：596.04g/mol。
3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP14)，在2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(3.13mmol)和3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙醛(819mg；3.75mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；7.0bar；10min.)可提供3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.77min.；[M+H]+：478.21g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(AcOEt/庚烷＝1/9-AcOEt)纯化允许分离成为淡黄色固体的3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.400g；两步的产率为77％)。LC-MS：tR＝0.98min.；[M+H]+：578.45g/mol。
3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述一般步骤(GP14)，在2-(2-甲基硫烷基-咪唑-1-基)-乙胺(38.77mmol)和3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛(7.838g；38.77mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.0bar；10min.)可提供3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.71min.；[M+H]+：342.40g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化允许分离成为黄色固体的3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(10.780g；两步的产率为63％)。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+：442.59g/mol。
8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述一般步骤(GP14)，在2-(2-甲基硫烷基-咪唑-1-基)-乙胺(3.28mmo l)和3-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(939mg；3.94mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140C；6.0bar；10min.)可提供8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.84min.；[M+H]+：378.06g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(AcOEt/庚烷＝1/5-AcOEt)纯化允许分离成为淡黄色固体的8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.250g；两步的产率为80％)。LC-MS：tR＝0.98min.；[M+H]+：478.19g/mol。
8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP14)，在2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(11.30mmol)和3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙醛(3.528g；17.62mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；7.0bar；10min.)可提供8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.82min.；[M+H]+：447.87g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化允许分离成为淡黄色油的8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(4.230g；两步的产率为68％)。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+：548.41g/mol。
8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP14)，在2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(11.62mmol)和3-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-丙醛(3.042g；13.94mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；7.0bar；10min.)可提供8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.83min.；[M+H]+：466.02g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(AcOEt/庚烷＝1/10-9/10)纯化允许分离成为黄色油的8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(6.540g；两步的产率为99％)。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+：566.32g/mol。
8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP14)，在2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(4.43mmol)和3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙醛(888mg；4.43mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；7.0bar；10min.)可提供8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.74min.；[M+H]+：447.96g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(AcOEt/庚烷＝1/1-7/3)纯化允许分离成为淡黄色油的8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.320g；两步的产率为54％)。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+：548.45g/mol。
8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP14)，在2-(4-碘-2-甲基-咪唑-1-基)-乙胺(5.66mmol)和3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙醛(1.359g；6.79mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.0bar；10min.)可提供8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS(碱性条件)：tR＝0.79min.；[M+H]+：433.99g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(AcOEt/庚烷＝1/5-AcOEt)纯化允许分离成为淡黄色固体的8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.430g；两步的产率为80％)。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+：534.38g/mol。
1-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述-般步骤(GP14)，在2-(4-甲基-咪唑-1-基)-乙胺(4.62mmol)和3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛(934mg；4.62mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；7.0bar；10min.)可提供1-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.69min.；[M+H]+：310.36g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化允许分离成为米黄色固体的1-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(675mg；两步的产率为36％)。LC-MS：tR＝0.92min.；[M+H]+：410.60g/mol。
3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述一般步骤(GP 14)，在2-(2-乙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(12.60mmol)和3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛(2.548g；12.60mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.0bar；10min.)可提供3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.77min.；[M+H]+：449.74g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(AcOEt/庚烷＝1/10-7/10)纯化允许分离成为淡黄色固体的3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.490g；两步的产率为50％)。LC-MS：tR＝0.98min.；[M+H]+：549.87g/mol。
3-环丙基甲基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述一般步骤(GP14)，在2-(2-环丙基甲基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(6.31mmol)和3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛(1.276g；6.31mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；140℃；6.0bar；10min.)可提供3-环丙基甲基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.80min.；[M+H]+：476.23g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(DCM/MeOH＝80/1)纯化允许分离成为黄色固体的3-环丙基甲基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.120g；两步的产率为58％)。LC-MS：tR＝1.00min.；[M+H]+：575.93g/mol。
3-环丙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照该一般步骤(GP14)，在2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(26.75mmol)和3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛(6.489g；32.10mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(70W；120℃；6.0bar；10min.)可提供成为黄色油的3-环丙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS(碱性条件)：tR＝0.90min.；[M+H]+：461.90g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化允许分离成为淡黄色固体的3-环丙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(11.440g；76％)。LC-MS：tR＝1.00min.；[M+H]+：561.94g/mol。
3-环丙基-1-碘-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照该一般步骤(GP14)，在2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(9.70mmol)和3-(3-三氟甲基-苯基)-丙醛(1.961g；9.70mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(70W；140℃；7.0bar；10min.)可提供成为棕色油的3-环丙基-1-碘-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.79min.；[M+H]+：461.97g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(AcOEt/庚烷＝1/9-AcOEt)纯化允许分离成为棕色油的3-环丙基-1-碘-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(4.360g；80％)。LC-MS：tR＝1.00min.；[M+H]+：562.30g/mol。
3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照一般步骤(GP14)，在2-(2-环丙基-4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(10.10mmol)和3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(2.223g；10.10mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(70W；140℃；7.0bar；10min.)可提供成为棕色油的3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.81min.；[M+H]+：479.74g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(AcOEt/庚烷＝1/9-AcOEt)纯化允许分离成为棕色油的3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(5.510g；94％)。LC-MS：tR＝1.00min.；[M+H]+：580.27g/mol。
1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照该一般步骤(GP14)，在2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙胺(25.42mmol)和3-(4-三氟甲基-苯基)-丙醛(7.144g；35.33mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(70W；140℃；6.0bar；10min.)可提供成为棕色油的1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.79min.；[M+H]+：421.88g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(DCM/MeOH＝25/1)纯化允许分离成为棕色油的1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(8.660g；65％)。LC-MS：tR＝0.99min.；[M+H]+：521.85g/mol。
1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照该一般步骤(GP14)，在2-(4-乙基-咪唑-1-基)-乙胺(8.34mmo l)和3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙醛(1.837g；8.34mmol)之间的微波辅助的Pictet-Spengler反应(60W；160℃；10.0bar；40min.)可提供成为橙色油的1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪。LC-MS：tR＝0.71min.；[M+H]+：342.39g/mol。
然后对该仲胺进行保护，通过FC(DCM/MeOH＝19/1)纯化允许分离成为黄色油的1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.900g；52％)。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+：442.47g/mol。
D.5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的官能化和衍生化
D.15，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的氯化
D1.1咪唑环氯化的第一一般步骤
1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[咪唑环氯化的一般步骤(GP15A)]
用含于己烷(1.44ml；2.31mmol)的1.6M n-BuLi的溶液逐滴处理含于无水THF(15ml)的3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.000g；1.72mmol)的冷却(-78℃)溶液。将所得的溶液在-78℃下继续搅拌10min，然后用含于无水THF(5mi)的六氯乙烷(1.634g；6.90mmol；4.0eq.)溶液逐滴处理。将反应混合物在-78℃下继续搅拌30min。然后用水(1ml)淬灭该混合物，用Et2O(50ml)稀释，并升温至室温。用水(80ml)洗涤有机层，以无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(乙基乙酸酯/庚烷＝3/2)纯化该粗制产物得到成为淡黄色固体的1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(491mg；58％)。LC-MS：tR＝1.06min.；[M+H]+：488.39g/mol。
D1.2咪唑环氯化的第二一般步骤
1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[咪唑环氯化的一般步骤(GP15B)]
将3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.420g；2.45mmol；1.0eq.)、在活性炭上的10％钯(213mg；15％质量含量)以及无水K2CO3(847mg；6.12mmol；2.5eq.)在无水MeOH(25ml)中的混合物在室温下氢气气氛(1atm)中搅拌45min。用celite垫过滤，然后浓缩至干燥得到粗制不均相残留物，其被溶解于DCM(50ml)和水(50ml)中。然后用无水MgSO4干燥有机层，过滤，减压浓缩至干燥得到成为无色油的3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.073g；97％)。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+：454.34g/mol。
向含于无水MeCN(20ml)的3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.073g；2.36mmol；1.0eq.)溶液在室温下逐滴添加含于无水MeCN(10ml)的NCS(322mg；2.36mmol；1.0eq.)溶液。将所得的溶液在氮气下加热至90℃达2h30。减压浓缩至干燥以提供油性残留物，将其溶解于AcOEt(100ml)中，并用饱和NaHCO3水溶液(2x50ml)和盐水(50ml)依次洗涤该有机层。以无水MgSO4干燥所得的有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化提供成为无色油的1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(674mg；58％)。LC-MS：tR＝1.04min.；[M+H]+：488.17g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，将3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.100g；1.96mmol)氢化(rt；1h45)得到成为浅黄色油的3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(840mg；99％)。LC-MS：tR＝0.92min.；[M+H]+：434.42g/mol。
然后氯化(75℃；5h)3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(840mg；1.93mmol)，并通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化得到成为黄色油的1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(451mg；50％)。LC-MS：tR＝1.06min.；[M+H]+：468.31g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，将3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.790g；3.00mmol)氢化(rt；45min)得到成为淡黄色油的3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.370g；97％)。LC-MS：tR＝0.98min.；[M+H]+：470.20g/mol。
然后氯化(70℃；3h30)3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.370g；2.91mmol)，并通过FC(AcOEt/庚烷＝15/85-95/5)纯化得到成为黄色油的1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.020g；69％)。LC-MS：tR＝1.12min.；[M+H]+：504.40g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，将3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.400g；2.42mmol)氢化(rt；45min)得到成为无色油的3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.050g；96％)。LC-MS(碱性条件)：tR＝0.92min.；[M+H]+：452.19g/mol。
然后氯化(70℃；3.5h)3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.078g；2.38mmol)，并通过FC(AcOEt/庚烷＝1/4-3/2)纯化得到成为无色固体的1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(558mg；48％)。LC-MS：tR＝1.08min.；[M+H]+：486.44g/mol。
1-氯-3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，氯化(70℃，3.5h；然后77℃，6.5h)3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(529mg；1.19mmol)，并通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化得到成为浅米黄色固体的1-氯-3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(346mg；61％)。LC-MS：tR＝1.18min.；[M+H]+：476.28g/mol。
1-氯-8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，氯化(70℃；3.5h)8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.250g；2.61mmol)，并通过FC(AcOEt/庚烷＝1/10-AcOE t)纯化得到成为黄色固体的1-氯-8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(970mg；72％)。LC-MS：tR＝1.19min.；[M+H]+：511.46g/mol。
1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，将8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(4.230g；7.72mmol)氢化(rt；1h)得到成为黄色油的8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.060g；94％)。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+：422.40g/mol。
然后氯化(70℃；3.5h)8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.060g；7.26mmol)，并通过FC(AcOE t/庚烷＝1/10-3/5)纯化得到成为黄色油的1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.070g；63％)。LC-MS(碱性条件)：tR＝0.98min.；[M+H]+：456.19g/mol。
1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，将8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(6.540g；11.56mmol)氢化(rt；45min.)得到成为黄色油的8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(4.950g；97％)。LC-MS：tR＝0.93min.；[M+H]+：440.36g/mol。
然后氯化(70℃；3.5h)8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(4.950g；11.26mmol)，并通过FC(AcOEt/庚烷＝1/10-3/5)纯化得到成为黄色油的1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.100g；58％)。LC-MS：tR＝1.05min.；[M+H]+：474.24g/mol。
1-氯-8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，将8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.320g；2.41mmol)氢化(rt；1h15)得到成为黄色油的8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(910mg；89％)。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+：422.50g/mol。
然后氯化(70℃；3.5h)8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(910mg；2.15mmol)，并通过FC(AcOEt/庚烷＝1/1-7/3)纯化得到成为黄色油的1-氯-8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(580mg；59％)。LC-MS：tR＝1.04min.；[M+H]+：456.34g/mol。
1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，将8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-1-碘-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.430g；4.55mmol)氢化(rt；45min)得到成为淡黄色油的8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.760g；95％)。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+：408.36g/mol。
然后氯化(70℃；3.5h)8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.760g；4.31mmol)，并通过FC(AcOEt/庚烷＝1/4-3/2)纯化得到成为无色油的1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.100g；58％)。LC-MS(碱性条件)：tR＝0.94min.；[M+H]+：442.11g/mol。
1-氯-3-环丙基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，将3-环丙基甲基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.000g；1.73mmol)氢化(rt；1.5h)得到成为黄色油的3-环丙基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(730mg；93％)。LC-MS：tR＝0.96min.；[M+H]+：450.22g/mol。
然后氯化(70℃；1h50)3-环丙基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(730mg；1.62mmol)，并通过FC(AcOEt/庚烷＝3/10-2/5)纯化得到成为黄色油的1-氯-3-环丙基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(400mg；51％)。LC-MS：tR＝1.05min.；[M+H]+：484.09g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，将3-环丙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基-]5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(11.084g；19.74mmol)氢化(rt；3.5h)得到成为黄色固体的3-环丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(8.450g；98％)。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+：436.18g/mol。
然后氯化(70℃；4h)3-环丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(8.450g；19.40mmol)，并通过FC(AcOEt/庚烷＝1/9-AcOEt)纯化得到成为黄色固体的1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(7.730g；85％)。LC-MS：tR＝1.10min.；[M+H]+：470.27g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，将3-环丙基-1-碘-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(4.360g；7.76mmol)氢化(rt；3h)得到成为黄色油的3-环丙基-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.170g；94％)。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+：435.87g/mol。
然后氯化(70℃；4h)3-环丙基-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.170g；7.27mmol)，并通过FC(AcOE t/庚烷＝1/9-AcOEt)纯化得到成为黄色固体的1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.150g；63％)。LC-MS：tR＝1.09min.；[M+H]+：469.99g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP15B)，将3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(5.510g；9.51mmol)氢化(rt；1h45)得到成为黄色油的3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.840g；89％)。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+：454.10g/mol。
然后氯化(70℃；4h)3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.840g；8.46mmol)，并通过FC(AcOEt/庚烷＝1/9-AcOEt)纯化得到成为黄色固体的1-氯-3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.810g；68％)。LC-MS：tR＝1.11min.；[M+H]+：488.26g/mol。
D.1.3咪唑环氯化的第三一般步骤
1-氯-8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[咪唑环氯化的-般步骤(GP15C)]
用含于THF(30.8ml；30.8mmol)的1M EtMgBr的溶液逐滴处理含于无水THF(50ml)的8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.050g；1.92mmol)的冷却(-30℃)溶液。添加完成后，将反应混合物升温至0℃，并在该温度下继续搅拌直至完全去除碘取代基。将混合物再次冷却至-30℃，用水(35ml)处理，用Et2O(100ml)稀释，并升温至室温。用盐水(2x150ml)洗涤该溶液，用无水MgSO4干燥该有机层，过滤，减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH＝95/5)纯化该粗制产物得到成为黄色固体的8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(790mg；98％)。LC-MS：tR＝0.93min.；[M+H]+：420.37g/mol。
向含于无水MeCN(20ml)的8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(780mg；1.85mmol)溶液在室温下逐滴添加含于无水MeCN(10ml)的NCS(253mg；1.85mmol；1.0eq.)溶液。然后将所得的溶液在氮气下加热至90℃达2h30。减压浓缩至干燥以提供油性残留物，将其溶解于AcOEt(100ml)中，然后用饱和NaHCO3水溶液(2x50ml)和盐水(50ml)依次洗涤该有机层。然后以无水MgSO4干燥所得的有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(AcOEt/庚烷＝4/6)纯化提供成为黄色油的1-氯-8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(680mg；81％)。LC-MS：tR＝1.09min.；[M+H]+：454.28g/mol。
D.25，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的溴化
3-溴-1-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物溴化的一般步骤(GP16)]
向含于无水MeCN(27ml)的1-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(675mg；1.64mmo l；1.0eq.)溶液在室温下逐滴添加含于无水MeCN(14ml)的NBS(294mg；1.64mmol；1.0eq.)溶液。然后继续在室温下氮气中搅拌所得的黄色溶液45min。减压浓缩至干燥以提供油性残留物，将其溶解于AcOEt(100ml)中，并用饱和NaHCO3水溶液(2x30ml)和盐水(30ml)依次洗涤该有机层。以无水MgSO4干燥所得的黄色有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化得到作为浅米黄色固体的标题产物(680mg；85％)。LC-MS：tR＝1.04min.；[M+H]+：490.22g/mol。
3-溴-1-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP16)，将用NBS(1.169g；6.57mmol；1.1eq.)溴化(rt；0.5h)1-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.530g；5.97mmol)并通过FC(AcOEt/庚烷＝3/2)纯化得到成为淡黄色固体的3-溴-1-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.350g；78％)。LC-MS：tR＝1.05min.；[M+H]+：502.21g/mol。
3-溴-1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP16)，将用NBS(0.403g；2.26mmol；1.0eq.)溴化(rt；1h)1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.000g；2.26mmol)并通过FC(AcOEt/庚烷＝3/2)纯化得到成为淡黄色固体的3-溴-1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(0.931g；79％)。LC-MS：tR＝1.06min.；[M+H]+：520.30g/mol。
D.35，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的碘化
1-碘-3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物碘化的一般步骤(GP17)]
向含于无水MeCN(200ml)的3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(6.710g；15.19mmol；1.0eq.)溶液在室温下逐滴添加含于无水MeCN(50ml)的N-碘琥珀酰亚胺(3.525g；15.19mmol；1.0eq.)溶液。然后将所得的溶液在氮气下加热至70℃达2.5h。减压浓缩至干燥以提供油性残留物，将其溶解于AcOEt(400ml)中，并用饱和NaHCO3水溶液(2x300ml)和盐水(300ml)依次洗涤该有机层。然后以无水MgSO4干燥所得的有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化得到作为黄色固体的标题产物(6.880g；80％)。LC-MS：tR＝1.14min.；[M+H]+：568.40g/mol。
D.45，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的三氟甲基化
D.4.1咪唑三氟甲基化的第一一般步骤
1-甲基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物三氟甲基化的一般步骤(GP18A)]
向烧瓶中添加3-溴-1-甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(560mg；1.14mmol；1.0eq.)、无水DMF(10ml)、无水1-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)、碘化亚铜(I)CuI(655mg；3.44mmol；3.0eq.)、(三氟甲基)三甲基硅烷(0.53ml；3.54mmol；3.0eq.)，最后添加KF(200mg；3.44mmol；3.0eq.)。然后将该密封的不均相混合物加热至80℃达5.5h。冷却至室温后，依次添加AcOEt(100ml)、甲苯(50ml)和水(100ml)。过滤后，用盐水(50ml)进一步洗涤橙色有机层，以无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化所得粗产物得到成为米黄色固体的1-甲基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯，其在高真空下进一步干燥(209mg；38％)。LC-MS：tR＝1.16min.；[M+H]+：478.40g/mol。
1-乙基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP18A)，将3-溴-1-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.150g；2.28mmo l)三氟甲基化(80℃；5.5h)并通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化得到成为棕色固体的1-乙基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(0.455g；40％)。LC-MS：tR＝1.17min.；[M+H]+：492.36g/mol。
1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP18A)，将3-溴-1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.083g；2.08mmo l)三氟甲基化(80℃；5.5h)并通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化得到成为黄色油的1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(0.472g；45％)。LC-MS：tR＝1.18min.；[M+H]+：510.26g/mol。
D.4.2咪唑三氟甲基化的第二一般步骤
3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物三氟甲基化的一般步骤(GP18B)]
在室温下依次用碘化亚铜(I)CuI(1.543g；8.10mmol；5.0eq.)、六甲基磷酸酰胺(2.82ml；16.20mmol；10.0eq.)和甲基2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(1.34ml；10.53mmol；6.5eq.)处理含于无水DMF(45ml)的3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(938mg；1.62mmol；1.0eq.)溶液。将所得不均相混合物在氮气下加热至80℃达8h。冷却至室温后，小心添加水(150ml)和Et2O(250ml)。用水(3x75ml)进一步洗涤黄色有机层，以无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH＝100/1)纯化所得的粗产物得到成为无色固体的3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯，其在高真空下进一步干燥(523mg；62％)。LC-MS：tR＝1.16min.；[M+H]+：522.44g/mol。
3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP18B)，将1-碘-3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(7.540g；13.28mmol)三氟甲基化(80℃；5h45)并通过FC(DCM/MeOH＝100/1)纯化得到成为淡黄色固体的3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.650g；54％)。LC-MS：tR＝1.18min.；[M+H]+：510.39g/mol。
D.5烷硫基取代基-S-(C1-4)烷基的引入
3-乙基-1-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[引入烷硫基取代基-S-(C1-4)烷基的一般步骤(GP 19)]
用甲硫醇钠(1.643g；23.44mmo l；3.8eq.)和氯化亚铜(I)CuCl(733mg；7.40mmol；1.2eq.)处理含于NMP(34ml)的3-乙基-1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.390g；6.17mmol；1.0eq.)的冷却(0℃)混合物。然后将所得的混合物加热至140℃达1h。冷却至室温后，添加含于水(21ml)的25％NH4OH，并用DCM(3x 75ml)萃取产物。以无水MgSO4干燥有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。最终通过FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化粗产物得到成为暗黄色油的3-乙基-1-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基1-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯，其在高真空下进一步干燥(2，000g；69％)。LC-MS：tR＝0.97min.；[M+H]+：470.38g/mol。
D.6将烷硫基-取代基-S-(C1-4)烷基氧化为相应的烷基磺酰基-取代基-SO2-(C1-4)烷基
3-甲烷磺酰基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[将烷硫基-取代基-S-(C1-4)烷基氧化为相应的烷基磺酰基-取代基-SO2-(C1-4)烷基的一般步骤(GP20)]
用MCPBA(3.708g；21.49mmol；3.0eq.)处理含于DCM(100ml)的3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.650g；7.16mmol；1.0eq.)溶液，将所得的溶液在室温下氮气中搅拌15h。用DCM(200ml)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液(200ml)洗涤。以无水MgSO4干燥有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化所得的粗产物得到成为无色固体的3-甲烷磺酰基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯，其在高真空下进一步干燥(3.410g；88％)。LC-MS：tR＝1.16min.；[M+H]+：542.13g/mol。
1-碘-3-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP20)，将1-碘-3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(300mg；0.52mmol)进行MCPBA-介导的氧化并通过FC(DCM/MeOH＝100/1)纯化得到成为淡黄色固体的1-碘-3-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(185mg；58％)。LC-MS：tR＝1.13min.；[M+H]+：600.08g/mol。
3-乙基-1-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP20)，将3-乙基-1-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.350g；2.87mmol)进行MCPBA-介导的氧化(rt；6h)并通过FC(DCM/MeOH＝20/1)纯化得到成为无色固体的3-乙基-1-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(740mg；51％)。LC-MS：tR＝1.07min.；[M+H]+：502.54g/mol。
D.7通过Stille交叉偶联反应引入烷基取代基，然后氢化
3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[Stille交叉偶联反应的一般步骤(GP21)]
在室温下依次用三(二亚苄基丙酮)二钯(0)Pd2dba3(48mg；0.05mmol；0.032eq.)、三苯基膦(54mg；0.20mmol；0.125eq.)和三丁基(乙烯基)锡(1.0ml；2.0eq.)处理含于无水DMF(9ml)的3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-碘-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(950mg；1.64mmol；1.0eq.)溶液。将所得混合物在氮气下加热至90℃达35h。冷却至室温后，添加AcOEt(125ml)、水(75ml)和盐水(25ml)。以无水MgSO4干燥所得的橙色有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH＝40/1)纯化粗产物得到成为黄色油的3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-]-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯，其在高真空下进一步干燥(494mg；63％)。LC-MS：tR＝0.98min.；[M+H]+：480.06g/mol。
3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP21)，将1-碘-3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.300g；2.29mmol)进行Stille交叉偶联反应(90℃；6h)并通过FC(AcOEt/庚烷＝2/3)纯化得到成为淡黄色油的3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(860mg；80％)。LC-MS：tR＝0.99min.；[M+H]+：468.38g/mol。
8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP21)，将1-碘-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(8.660g；16.61mmol)进行Stille交叉偶联反应(90℃；2h)然后通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化得到成为淡黄色固体的8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.608g；37％)。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+：422.38g/mol。
[2-(4-乙烯基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
参照前述一般步骤(GP21)，对[2-(4-碘-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.640g；10.79mmol)进行Stille交叉偶联反应(90℃；17h)，然后通过FC(DCM/MeOH＝19/1)纯化得到成为淡黄色固体的[2-(4-乙烯基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.960g；77％)。LC-MS：tR＝0.66min.；[M+H]+：238.50g/mol。
3-环丙基-1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[氢化连接至咪唑的烯烃的一般步骤(GP22)]
将3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(258mg；0.53mmol)和在活性炭上的10％钯(250mg)的混合物置于氮气下，然后添加MeOH(5ml)。将该悬浮液置于真空下，然后置于氢气(1atm)中，并在室温下继续搅拌11小时。通过celite垫过滤，减压浓缩至干燥，并在高真空下进一步干燥得到成为无色固体的3-环丙基-1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(223mg；86％)。LC-MS：tR＝0.96min.；[M+H]+：482.14g/mol。
1-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP22)，将8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.608g；6.18mmol)氢化(rt；15h)得到成为淡黄色固体的1-乙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.530g；97％)。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+：424.36g/mol。
[2-(4-乙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP22)，将[2-(4-乙烯基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.100g；8.84mmol)氢化(rt；4h)得到成为黄色油的[2-(4-乙基-咪唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.970g；93％)LC-MS：tR＝0.65min.；[M+H]+：240.47g/mol。
D.8插入烷氧基取代基(C1-4)烷氧基
3-乙氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
[插入烷氧基取代基(C1-4)烷氧基的一般步骤(GP23)]
用乙醇钠(83.8mg；0.46mmol；5.0eq.)处理含于无水EtOH(2.0ml)的3-甲烷磺酰基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(50mg；0.09mmol；1.0eq.)溶液，将所得的混合物在氮气下加热至80℃达15h。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩至干燥。添加二氯甲烷(50ml)和水(50ml)，然后以无水MgSO4干燥该有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化得到成为淡黄色固体的3-乙氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯，其在高真空下进一步干燥(39.5mg；84％)。LC-MS：tR＝1.19min.；[M+H]+：508.49g/mol。
3-甲氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯
参照所述的一般步骤(GP23)，将含于无水MeOH(5mi)的3-甲烷磺酰基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(100mg；0.18mmol)甲氧基化(60℃；6h)然后通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化得到成为无色固体的3-甲氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(90mg；99％)。LC-MS：tR＝1.16min.；[M+H]+：494.23g/mol。
D.95，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的Boc-脱保护
1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
[5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物Boc-脱保护的一般步骤(GP24)]
用含于1，4-二噁烷(4.8ml；19.10mmol；20eq.)的4N HCl溶液逐滴处理含于无水DCM(10ml)的1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(447mg；0.95mmol；1.0eq.)冰冷溶液。将所得的悬浮液在0℃下进一步搅拌10min，然后在室温下搅拌5h15。将该不均相反应混合物减压浓缩至干燥，将所得的黄色固体残留物溶解于DCM(100ml)和水(35ml)中然后分批添加Na2CO3(475mg；4.48mmol；4.7eq.)，用DCM(50ml)进一步萃取水层。然后以无水MgSO4干燥混合的有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝250/10/1)纯化所得的粗产物以分离成为黄色油的1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪，其在高真空下进一步干燥(338mg；96％)。LC-MS：tR＝0.80min.；[M+H]+：368.34g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，对1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(503mg；1.03mmol)进行Boc-脱保护(rt；2h)并通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化得到成为淡黄色固体的目标分子1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(388mg；100％)。LC-MS：tR＝0.89min.；[M+H]+：388.31g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，对1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(674.3mg；1.38mmol)进行Boc-脱保护(rt；2h30)并通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化得到成为淡黄色油的目标分子1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(483.6mg；90％)。LC-MS：tR＝0.83min.；[M+H]+：388.29g/mol。
1-氯-8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，对1-氯-8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(670mg；1.47mmol)进行Boc-脱保护(rt；24h)并通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化得到成为黄色油的目标分子1-氯-8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(340mg；65％)。LC-MS：tR＝0.80min.；[M+H]+：354.23g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，对1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.254g；2.48mmol)进行Boc-脱保护(rt；2h)并通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化得到成为淡黄色油的目标分子1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(834mg；83％)。LC-MS：tR＝0.85min.；[M+H]+：404.27g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，对1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(558mg；1.14mmol)进行Boc-脱保护(rt；3h)并通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化得到成为淡黄色油的目标分子1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(461mg；100％)。LC-MS：tR＝0.81min.；[M+H]+：386.28g/mol。
1-氯-3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，对1-氯-3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(339mg；0.71mmol)进行Boc-脱保护(rt；6.5h)并通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝250/10/1)纯化得到成为浅黄色油的目标分子1-氯-3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(252mg；94％)。LC-MS：tR＝0.84min.；[M+H]+：376.34g/mol。
1-氯-8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，对1-氯-8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(970mg；1.89mmol)进行Boc-脱保护(rt；3h)并通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化得到成为黄色油的目标分子1-氯-8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(729mg；93％)。LC-MS：tR＝0.86min.；[M+H]+：411.95g/mol。
1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，对1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.070g；4.54mmol)进行Boc-脱保护(rt；2h)并通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1.5)纯化得到成为黄色油的目标分子1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(1.530g；95％)。LC-MS：tR＝0.78min.；[M+H]+：356.33g/mol。
1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，对1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(3.100g；6.54mmol)进行Boc-脱保护(rt；2h)并通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化得到成为黄色油的目标分子1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(2.260g；92％)。LC-MS：tR＝0.80min.；[M+H]+：374.28g/mol。
1-氯-8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，对1-氯-8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(580mg；1.27mmol)进行Boc-脱保护(rt；3h)并通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化得到成为黄色油的目标分子1-氯-8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(380mg；84％)。LC-MS：tR＝0.79min.；[M+H]+：356.34g/mol。
1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，对1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(1.100g；2.48mmol)进行Boc-脱保护(rt；3h)并通过FC(DCM/MeOH/25％aq.NH4OH＝150/10/1)纯化得到成为黄色油的目标分子1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(830mg；98％)。LC-MS：tR＝0.77min.；[M+H]+：342.40g/mol。
1-甲基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将1-甲基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(203mg；0.42mmol)Boc-脱保护(rt；8h)得到成为浅米黄色固体的目标分子1-甲基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(95mg；59％)。LC-MS：tR＝0.83min.；[M+H]+：378.26g/mol。
3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(507mg；0.97mmol)Boc-脱保护(rt；24h)得到成为米黄色固体的目标分子3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(373mg；91％)。LC-MS：tR＝0.87min.；[M+H]+：421.97g/mol。
3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(181mg；0.35mmol)Boc-脱保护(rt；2.5h)得到成为淡黄色油的目标分子3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(146mg；100％)。LC-MS：tR＝0.88min.；[M+H]+：410.15g/mol。
3-环丙基-1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将3-环丙基-1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(217mg；0.45mmol)Boc-脱保护(rt；14h)得到成为黄色油的目标分子3-环丙基-1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(170mg；99％)。LC-MS：tR＝0.74min.；[M+H]+：382.37g/mol。
1-碘-3-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将1-碘-3-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(185mg；0.30mmol)Boc-脱保护(rt；2.5h)得到成为淡黄色油的目标分子1-碘-3-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(153mg；99％)。LC-MS：tR＝0.83min.；[M+H]+：500.18g/mol。
3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(135mg；0.28mmol)Boc-脱保护(rt；15h)得到成为米白色固体的目标分子3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(98mg；92％)。LC-MS：tR＝0.75min.；[M+H]+：380.43g/mol。
3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(800mg；1.71mmol)Boc-脱保护(rt；2.5h)得到成为黄色固体的目标分子3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(594mg；94％)。LC-MS：tR＝0.79min.；[M+H]+：368.34g/mol。
3-乙基-1-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将3-乙基-1-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(615mg；1.31mmol)Boc-脱保护(rt；6h)得到成为黄色油的目标分子3-乙基-1-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(340mg；70％)。LC-MS：tR＝0.73min.；[M+H]+：370.48g/mol。
3-乙氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将3-乙氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(78.9mg；0.15mmol)Boc-脱保护(rt；3.5h)得到成为淡黄色油的目标分子3-乙氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(44.6mg；70％)。LC-MS：tR＝0.89min.；[M+H]+：408.14g/mol。
1-氯-3-环丙基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将1-氯-3-环丙基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(400mg；0.82mmol)Boc-脱保护(rt；15h)得到成为米白色固体的目标分子1-氯-3-环丙基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(230mg；72％)。LC-MS：tR＝0.80min.；[M+H]+：384.01g/mol。
3-乙基-1-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将3-乙基-1-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(740mg；1.47mmol)Boc-脱保护(rt；2h)得到成为黄色油的目标分子3-乙基-1-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(520mg；88％)。LC-MS：tR＝0.79min.；[M+H]+：402.05g/mol。
3-甲氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将3-甲氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(76.7mg；0.15mmol)Boc-脱保护(rt；3.5h)得到成为黄色油的目标分子3-甲氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(55.7mg；91％)。LC-MS：tR＝0.90min.
1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(7.730g；16.44mmol)Boc-脱保护(rt；4.5h)得到成为黄色油的目标分子1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(6.080g；99％)。LC-MS：tR＝0.83min.；[M+H]+：370.31g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.150g；4.57mmol)Boc-脱保护(rt；3h)得到成为黄色油的目标分子1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(1.360g；80％)。LC-MS：tR＝0.83min.；[M+H]+：370.05g/mol。
1-氯-3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将1-氯-3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.810g；5.75mmol)Boc-脱保护(rt；4h30)得到成为黄色油的目标分子1-氯-3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(1.710g；77％)。LC-MS：tR＝0.83min.；[M+H]+：388.16g/mol。
1-乙基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将1-乙基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(929mg；1.89mmol)Boc-脱保护(rt；3h)得到成为黄色油的目标分子1-乙基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(740mg；100％)。LC-MS：tR＝0.87min.；[M+H]+：391.99g/mol。
1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪
参照所述的一般步骤(GP24)，将1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(472mg；0.92mmol)Boc-脱保护(rt；3h)得到成为黄色油的目标分子1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(200mg；53％)。LC-MS：tR＝0.88min.；[M+H]+：410.26g/mol。
E.亲电体Z-CHPh-C(O)NHR4的合成
E.1甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的合成
(S)-2-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺
将甲基(S)-(+)-扁桃酸酯(17.000g；102.304mmol)溶解于含于MeOH(230ml；460mmol)的2.0M甲胺溶液中，并在室温下保持一天。添加另一份含于MeOH(10ml；20mmol)的甲胺。在一天后添加第三份含于MeOH(10ml；20mmol)的甲胺。再过24小时后将该反应混合物减压浓缩以得到成为淡黄色晶体的所需酰胺(S)-2-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺，其可不经进一步纯化直接使用。LC-MS：tR＝0.52min.；[M+H]+＝166g/mol。
甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯
在室温下依次添加DIPEA(2.74ml；16.005mmol)和DMAP(145mg；1.186mmol)至含于DCM(50ml)的(S)-2-羟基-N-甲基-2-苯基-乙酰胺(2.400g；14.528mmol)溶液中。用TsCl(2.770g；14.529mmol)分批处理该混合物，并在室温下搅拌2h。真空去除溶剂，并将该残留物溶解于EA。然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机溶液两次，并用盐水洗涤一次。真空去除溶剂，从EA/叔丁基甲醚重结晶该残留物以得到成为无色晶体的预期的甲苯磺酸酯衍生物甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯。LC-MS：tR＝0.93min.；[M+H]+＝320g/mol。
F.实例化合物的合成
用甲苯磺酸酯进行5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的N-烷基化
[用亲电体进行N-烷基化的一般步骤(GP25)]
向含于3-甲基-2-丁酮(10ml)的相应5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物(1.0mmol仲胺)的溶液依次添加N-乙基二异丙胺(2.0mmol)和相应的甲苯磺酸酯(1.1mmol)。然后将该混合物在氮气下加热至70℃，持续指定的反应时间。冷却至室温后，添加Et2O(125ml)和水(35ml)，用水(30ml)进一步洗涤有机层。用Et2O(2x30ml)萃取混合物的水层。然后以无水MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并减压浓缩至干燥。根据指定的方法最终纯化所得的粗产物。
实例1：
(R)-2’-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
通过1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(109.6mg；0.28mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；4天)参照所述的一般步骤(GP25)制备。随后通过制备HPLC分离非对映异构体得到成为无色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.93min.；[M+H]+：535.39g/mol。
实例2：
(R)-2’-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(483.6mg；1.24mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；97h)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝100/1)分离非对映异构体得到成为淡黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.99min.；[M+H]+：535.36g/mol。
实例3：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(340mg；0.96mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝50/1)分离非对映异构体得到成为无色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.98min.；[M+H]+：501.38g/mol。
实例4：
(R)-2’-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(329mg；0.89mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；67h)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝50/1)分离非对映异构体得到成为浅米黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+：515.41g/mol。
实例5：
(R)-2’-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(834mg；2.06mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；96h)制备。随后通过FC(AcOEt/庚烷＝1/5-AcOEt)分离非对映异构体得到成为淡黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝1.01min.；[M+H]+：551.40g/mol。
实例6：
(R)-2’-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(461mg；1.19mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；96h)制备。随后通过FC(AcOEt/庚烷＝1/5-AcOEt)分离非对映异构体得到成为淡黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.96min.；[M+H]+：533.40g/mol。
实例7：
(R)-2’-{1-氯-3-甲基硫烷基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(243mg；0.64mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；90.5h)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝50/1)分离非对映异构体得到成为米黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝1.08min.；[M+H]+：523.38g/mol。
实例8：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(729mg；1.77mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；96h)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝50/1)分离非对映异构体得到成为无色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝1.10min.；[M+H]+：559.32g/mol。
实例9：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(1.530g；4.30mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。随后通过FC(AcOEt/庚烷＝3/20-AcOEt)分离非对映异构体得到成为黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.93min.；[M+H]+：503.39g/mol。
实例10：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(2.260g；6.04mmo l)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；96h)制备。随后通过FC(AcOEt/庚烷＝1/5-AcOEt)分离非对映异构体得到成为淡黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+：521.32g/mol。
实例11：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(380mg；1.06mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝50/1)分离非对映异构体得到成为无色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.93min.；[M+H]+：503.42g/mol。
实例12：
(R)-2’-{1-氯-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(830mg；2.42mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；96h)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝50/1)分离非对映异构体得到成为浅米黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.92min.；[M+H]+：489.41g/mol。
实例13：
N-甲基-(R)-2’-{1-甲基-3-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2’-苯基-乙酰胺和N-甲基-(R)-2’-{1-甲基-3-三氟甲基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-甲基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(89mg；0.23mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；76h)制备。随后通过制备HPLC分离非对映异构体得到目标化合物。
实例13a：N-甲基-(R)-2’-{1-甲基-3-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2’-苯基-乙酰胺：浅米黄色固体。LC-MS：tR＝1.07min.；[M+H]+：525.55g/mol。
实例13b：N-甲基-(R)-2’-{1-甲基-3-三氟甲基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2’-苯基-乙酰胺：浅米黄色固体。LC-MS：tR＝1.08min.；[M+H]+：525.53g/mol。
实例14：
N-甲基-(R)-2’-{3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(153mg；0.37mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。随后通过制备HPLC分离非对映异构体得到成为无色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝1.10min.；[M+H]+：557.54g/mol。
实例15：
(R)-2’-{1-碘-3-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-碘-3-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(153mg；0.30mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。然后通过制备HPLC纯化得到成为无色固体的作为非对映异构体混合物的标题化合物。
(R)-2’-{1-碘-3-甲烷磺酰基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺。LC-MS：tR＝1.06min.；[M+H]+：647.68g/mol。
(R)-2’-{1-碘-3-甲烷磺酰基-(R)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺。LC-MS：tR＝1.07min.；[M+H]+：647.37g/mol。
实例16：
(R)-2’-{3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(356mg；0.84mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；75h)制备。随后通过制备HPLC分离非对映异构体得到成为浅米黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝1.07min.；[M+H]+：569.71g/mol。
实例17：
(R)-2’-{3-环丙基-1-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过3-环丙基-1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(170mg；0.44mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；75h)制备。随后通过制备HPLC分离非对映异构体得到成为浅米黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+：529.13g/mol。
实例18：
(R)-2’-{3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过3-环丙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(91mg；0.24mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。随后通过制备HPLC分离非对映异构体得到成为浅米黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.95min.；[M+H]+：527.41g/mol。
实例19：
N-甲基-(R)-2’-{3-甲基硫烷基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过3-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(620mg；1.68mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。随后通过制备HPLC分离非对映异构体得到成为浅米黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.94min.；[M+H]+：515.21g/mol。
实例20：
(R)-2’-{3-乙基-1-甲基硫烷基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过3-乙基-1-甲基硫烷基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(340mg；0.92mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。随后通过制备HPLC分离非对映异构体得到成为米白色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.91min.；[M+H]+：517.5g/mol。
实例21：
(R)-2’-{3-乙氧基-1-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过3-乙氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(44.6mg；0.10mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。随后通过制备HPLC分离非对映异构体得到成为浅米黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝1.11min.；[M+H]+：555.03g/mol。
实例22：
(R)-2’-{1-氯-3-环丙基甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-3-环丙基甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(230mg；0.59mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。随后通过制备HPLC分离非对映异构体得到成为浅米黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.98min.；[M+H]+：531.07g/mol。
实例23：
(R)-2’-{3-乙基-1-甲烷磺酰基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过3-乙基-1-甲烷磺酰基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(520mg；1.29mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝50/1)纯化提供成为无色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.99min.；[M+H]+：549.43g/mol。
实例24：
(R)-2’-{3-甲氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过3-甲氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(55.7mg；0.14mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；72h)制备。然后通过制备HPLC纯化得到作为非对映异构体混合物的标题化合物。
(R)-2’-{3-甲氧基-1-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺：浅米黄色固体。LC-MS：tR＝1.09min.；(S；R)-立体异构体为[M+H]+：541.99g/mol；tR＝1.10min.；(R；R)-立体异构体为[M+H]+：541.99g/mol。
实例25：
(R)-2’-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-3-环丙基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(6.080g；16.44mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；4天)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝100/1)分离非对映异构体得到成为米黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.98min.；[M+H]+：517.29g/mol。
实例26：
(R)-2’-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-3-环丙基-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(1.360g；3.67mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；4天)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝100/1)分离非对映异构体得到成为淡黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝0.98min.；[M+H]+：517.32g/mol。
实例27：
(R)-2’-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-氯-3-环丙基-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(1.710g；4.40mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；4天)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝100/1)分离非对映异构体得到成为橙色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝1.00min.；[M+H]+：535.24g/mol。
实例28：
(R)-2’-{1-乙基-3-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-乙基-3-三氟甲基-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(740mg；1.89mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；4天)制备。随后通过FC(DCM/MeOH＝100/1)分离非对映异构体得到成为淡黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝1.09min.；[M+H]+：539.12g/mol。
实例29：
(R)-2’-{1-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2’-苯基-乙酰胺
参照所述的一般步骤(GP25)通过1-乙基-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪(200mg；0.48mmol)与甲苯-4-磺酸(S)-甲基氨甲酰基-苯基-甲酯的反应(70℃；4天)制备。随后通过制备HPLC分离非对映异构体得到成为米黄色固体的目标化合物。LC-MS：tR＝1.10min.；[M+H]+：557.51g/mol。
II.生物测定
体外测定
式(I)的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方法进行测定。
分别将表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞生长于含300μg/ml G418，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素和10％热灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(具有的L-谷氨酰胺的Ham F-12)。将细胞以20,000细胞/微孔接种至384-孔黑色底部洁净的无菌平板(Greiner)上。接种的平板在37℃下5％CO2中孵育过夜。
将作为激动剂的人食欲素-A在MeOH∶水(1∶1)中配制为1mM的储备溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/l和20mM HEPES的HBSS中稀释为终浓度3nM以供测定。
拮抗剂配制为10mM的DMSO储备溶液，然后在384-孔板中用DMSO稀释，然后将该稀释液转移进入含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/l和20mM HEPES的HBSS。在测定当日，向各个微孔添加50μl染色缓冲液(含1％FCS，20mM HEPES，NaHCO3：0.375g/1，5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙离子指示剂fluo-4AM(1mM储备溶液含于具有10％普朗尼克酸的DMSO)的HBSS)。将384孔细胞板在37℃下5％CO2中孵育50分钟，然后在测量前在室温下平衡30-120分钟。
在荧光成像平板读取器(FLIPR Tetra，Molecular Devices)中，向该平板添加体积为10μl/微孔的拮抗剂，孵育10分钟并最终添加10μl/微孔激动剂。以1秒的间隔检测各微孔的荧光，并将荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时3nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。对于每种拮抗剂，测定IC50值(抑制50％的激动响应所需的化合物的浓度)并采用所得的板上参考化合物的IC50值进行归一化(表1中归一化值以星号*标出)。计算得到的化合物的IC50值可随着每日细胞测定性能而变化。该种变化已为本领域技术人员所了解。
相对于OX1受体，28种范例化合物的IC50值在12-3539nM范围内，平均值为487nM；2种化合物的IC50值测得＞10000nM。相对于OX2受体，所有范例化合物的IC50值在1-1206nM范围内，平均为90nM。表1显示了选定的化合物的拮抗活性。
表1.化合物相对于OX1和OX2受体的拮抗活性
  范例化合物   OX1IC50(nM)   OX2IC50(nM)
  3   43   11
  8   56   21
  11   45   2
  13a   259*2   8*2
  17   384**2   8**2
  21   3539*   63*
  23   1677**2   25**2
  26   91*   7*
  28   505*   13*
*上文所述的归一化值
*2n＝2值的几何平均值

Claims (13)

1.式(I)的化合物
式(I)
其中
R4代表(C1-4)烷基；且
R1、R2和R3代表如下组合之一：
●R3代表环丙基；
R2代表卤素、三氟甲基、(C1-4)烷基或乙烯基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表(C3-6)环烷基-(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表-SO2-(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表-S-(C1-4)烷基；
R2代表卤素、三氟甲基或乙烯基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表(C1-4)烷基；
R2代表-S{O}n-(C1-4)烷基，其中n代表整数0或2；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表(C1-4)烷氧基；
R2代表三氟甲基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表三氟甲基；
R2代表(C1-4)烷基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，而剩余的取代基(如存在)独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；或其盐。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其也是式(II)的化合物，其中绝对构型为[(R)-2’；(S)-8]：
Figure FPA00001280997100031
式(II)
或其盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R4代表甲基；
或其盐。
4.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R1、R2和R3代表如下组合物之一：
●R3代表环丙基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表-S-(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表(C1-4)烷基；
R2代表卤素；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，而剩余的取代基(如存在)独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或其盐。
5.如权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中R1、R2和R3代表如下组合物之一：
●R3代表环丙基；
R2代表三氟甲基或(C1-4)烷基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表-S-(C1-4)烷基；
R2代表三氟甲基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或
●R3代表三氟甲基；
R2代表(C1-4)烷基；且
R1代表苯基基团，该基团被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和三氟甲基；
或其盐。
6.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，如非另行明示，则R1代表苯基基团，其被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基、三氟甲氧基或三氟甲基，剩余的取代基(如存在)为氟；
或其盐。
7.如权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中R1代表苯基基团，其被单、双或三取代，其中一个取代基为二氟甲氧基，剩余的取代基(如存在)为氟；
或其盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合：
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-乙基]-3-环丙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-3-甲基硫烷基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(2，3-二氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-甲基硫烷基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(3-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-乙基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-(S)-8-[2-(4-二氟甲氧基-苯基)-乙基]-3-甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
N-甲基-(R)-2′-{1-甲基-3-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2′-苯基-乙酰胺；
N-甲基-(R)-2′-{3-甲基硫烷基-1-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{3-环丙基-1-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{3-环丙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
N-甲基-(R)-2′-{3-甲基硫烷基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-1-乙烯基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{3-乙基-1-甲基硫烷基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{3-乙氧基-1-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；以及
(R)-2′-{3-乙基-1-甲烷磺酰基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
或该种化合物的盐。
9.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合：
(R)-2′-{1-乙基-(S)-8-[2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3-三氟甲基-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-乙基-3-三氟甲基-(S)-8-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙酰胺；以及
(R)-2′-{1-氯-3-环丙基-(S)-8-[2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙基]-5，6-二氢-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基}-N-甲基-2′-苯基-乙 酰胺；
或该种化合物的盐。
10.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。
11.如权利要求1至9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用作药剂。
12.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于预防或治疗选自以下组合的疾病：各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。
13.如权利要求1-9任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备预防或治疗选自以下组合的疾病的药物中的用途：各类睡眠障碍、各类压力有关的综合症、各类成瘾、各类健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、各类进食或饮水失调。
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