CN102066331A - 制备n-烷基吡唑的方法 - Google Patents
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Abstract
提供用于联合未取代的肼(N2H4)、强酸、醇和四甲氧基丙烷以制备N-烷基吡唑的方法。
Description
背景技术
本发明涉及制备N-烷基吡唑的方法。更具体地，但非通过限制性方式，本发明涉及使用未取代的肼作为反应物以制备N-烷基吡唑的一锅法。
N-烷基吡唑、特别是1-甲基吡唑用于多种市售产品中，包括药物、电子和农业产品。
用于制备1-甲基吡唑的公开的方法要求使用甲基肼作为反应物。例如，美国专利5606074和5569769描述了使用甲基肼以制备1-甲基吡唑的方法。甲基肼不容易获得商业上可支付的量；例如许多政府购买大量的可获得的供应以用在军事应用中，并且购买甲基肼以在商业应用上应用的成本可能受到抑制。
考虑到N-甲基吡唑(例如1-甲基吡唑)的实用性，有益的是具有制备它的新的商业上合适的方法。
发明内容
通过提供下列方法，本发明满足了上述需要，该方法包括：
联合至少强酸、未取代的肼、R1OH、和以及
制备包括多种
的产物，
其中R1表示CH3或具有1至约10个碳原子的伯或仲烷基。本发明的方法还可包括联合至少一部分所述产物、Q1OH和R1X1，其中Q1表示Na或K并且X1表示氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)I；和
制备包括多种
的第二产物，
其中
的量和所述产物相比增加。
R1可以表示CH3或具有1至约10个碳原子的伯或仲烷基。例如，R1可以表示乙基(C2H5)、丙基(C3H7)、丁基(C4H9)或
其中R2和R3各自独立地表示具有1至约9个碳原子的伯或仲烷基。当R1表示CH3时，
表示四甲氧基丙烷，R1OH表示甲醇，R1X1表示甲基氯、甲基溴或甲基碘，并且表示N-甲基吡唑。
当Q1表示Na或K时，Q1OH表示氢氧化钠或氢氧化钾。
如本文中所使用的，术语“强酸”是指pKa小于约-1.74的酸。合适的强酸包括(例如)硫酸(H2SO4)、HX2(其中X2是Cl、Br或I)和H3PO4。如果需要，可以使用无水或基本上无水的强酸。硫酸典型地是市售的，并且易于以无水形式使用。
如本文中所使用的，术语“未取代的肼”是指N2H4，其可和一定量的水缔合(即，N2H4·H2O)，但其中没有H4基团被(例如)烷基取代。如本领域技术人员所熟悉的是，肼典型地在提交为水溶液的形式，例如60体积％水溶液。
根据本发明，N-甲基吡唑可通过下列方式以单独一锅法形成：使硫酸肼(得自未取代的肼和硫酸的混合)和1，1，3，3-四甲氧基丙烷(TMOP)在甲醇中反应，接着使用甲基氯在碱性条件下进行下一步甲基化。下列反应路线示出本发明：
N-甲基吡唑可以在大气压力下通过分馏从反应混合物中分离为约50％甲基吡唑的水-甲基吡唑共沸混合物。然后水可在Dean-Stark条件下使用乙酸乙酯除去；最终产物(基本上无水N-甲基吡唑)可分馏以将其从乙酸乙酯溶剂分离。如果吡唑是需要产物，然后N-甲基吡唑和吡唑可分离和离开而不用进一步甲基化。可选择地，吡唑可随后使用甲基氯在碱性条件下甲基化以提供另外的N-甲基吡唑。如果需要，甲醇可在加入NaOH或其他苛性碱之前汽提。
具体实施方式
下面实施例示出本发明的原理。应理解，无论在实施例中还是在该专利申请的其余部分中，本发明都不限于本文中例举的任意一个具体实施方案。
将1L 4-颈圆底烧瓶安装塔顶搅拌器、热电偶和冷凝器。将一水合肼(49.7g，0.99mol)和甲醇(140.0g)加入烧瓶中，并且将烧瓶内容物冷却至0-10℃，然后将96.25％硫酸(98.2g，0.96mol)在搅拌的同时在25℃下缓慢加入烧瓶中。反应是放热的，并且形成稠的白色浆料。停止冷却，并且将1，1，3，3-四甲氧基丙烷(158.2g，0.99mol)加入烧瓶中。将烧瓶内容物加热至在68-69℃下回流，并保持2小时。稠的白色浆料转化为黄色溶液。气相色谱法表明没有剩余四甲氧基丙烷，以及0.5％甲基吡唑和97.4％吡唑(％是面积百分比)。
将反应混合物冷却至0-10℃，然后将50％氢氧化钠(317.2g，3.96mol)在25℃下缓慢地加入反应混合物中。反应是放热的，并且析出固体，在加入约1/3的氢氧化钠(或加入约105g)后，颜色改变为墨绿色-褐色。停止冷却，并且将反应混合物加热至50-55℃1小时，然后允许冷却并在20-25℃下保持16小时。气相色谱法表明16.4％甲基吡唑和82.2％吡唑。
将反应混合物转移至加压釜，然后加热至50-55℃；将甲基氯(92.8g，1.83mol)在30-50psig下在6小时内加入加热的反应混合物中。将反应器内容物冷却至20-25℃，然后将剩余压力排出。将反应器内容物转移回原始烧瓶。气相色谱法表明93.2％甲基吡唑和5.6％吡唑。
烧瓶装有蒸馏塔(1英寸X8英寸，hastelloy propack)和蒸馏头。将甲醇在大气压力下分馏至98℃罐温和69℃头温。将水(103.6g)加入烧瓶中。在该点下烧瓶具有固体并且存在两个液层。继续分馏至99℃罐温和75℃头温，以除去甲醇(217.0g)。将初馏物部分带到90℃头(2.7g，8.6重量％甲基吡唑)，然后将甲基吡唑/水共沸混合物部分带到97-98℃头(142.6g，38.5重量％甲基吡唑，52.8％水)。将剩余在烧瓶中的反应物料冷却，向烧瓶中加入水(378.6g)以使盐在除掉之前溶解。
将乙酸乙酯(167.5g)和甲基吡唑/水共沸混合物部分加入烧瓶，烧瓶装有蒸馏塔和Dean-Stark头。将烧瓶内容物回流，使用Dean-Stark头以选择性除去蒸馏物的水部分(86g)，直到在蒸馏物中看不到水。将Dean-Stark头用蒸馏头代替，并且将内容物在大气压力下分馏至125℃罐和78℃头，以除去乙酸乙酯(95.7，0.1重量％甲基吡唑)。将初馏物部分带到124℃头(7.2g，8.0重量％甲基吡唑)，然后将产物部分带到127℃(51.2g，99.5％甲基吡唑，0.62mol)。罐底剩余物(8.3g，98.4％甲基吡唑，0.10mol)适于(例如)循环。
考虑到和甲基肼约$90.00/lb相比，肼(未取代的)成本约$2.17/lb，根据本发明的方法和需要使用甲基肼作为反应物的方法相比是商业上有利的。
应理解，无论在本说明书或权利要求书中用化学名称或化学式提及的反应物和组分，不论以单数或复数提及，确定为如同在与用化学名称或化学类型提及的另一种物质(例如，另一种反应物、溶剂或等)接触之前它们所存在的那样。无论在所得混合物或溶液或反应介质中发生什么化学变化、转化和/或反应(如果有)，这些变化、转化和/或反应是在按照本公开要求的条件下将特定的反应物和/或组分组合的正常结果。因此反应物和组分确定为与执行所希望的化学反应或形成用于实施要求的反应的混合物有关的待汇集的成分。因此，即使所附权利要求书可能以现在时态(“包括”、“是”等)提及物质、组分和/或成分，但是其涵义是物质、组分或成分按照本公开与一种或多种其他物质、组分和/或成分最初接触、联合、掺合或混合之前存在的状态。原位发生作为进行的反应的转化(如果有)是权利要求书意欲涵盖的。因此事实是如果根据本公开以及通常的含义和普通技术的化学师的应用而进行，在这种接触、联合、掺合或混合操作过程中，通过化学反应或转化，物质、组分或成分可能已失去其最初的特性，因此该事实对于准确理解和评价本公开及其权利要求书的真实意思和实质是完全不重要的。本领域技术人员所熟悉的是，本文中使用的术语“联合的”、“正联合”等是指“联合的”组分或“正联合”组分彼此加入容器中。同样，组分的“联合”是指组分已经一起放入容器中。
尽管已经依照一个或多个优选实施方案描述了本发明，但是应理解在不偏离所附权利要求书中阐述的本发明的范围的情况下可以进行其他修改。
Claims (8)
1.一种方法，包括：
联合至少强酸、未取代的肼、R1OH、和
以及
制备包括多种
的产物，
其中R1表示CH3或具有1至约10个碳原子的伯或仲烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1表示CH3。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述强酸包括硫酸。
4.根据权利要求1所述的方法，还包括：
联合至少一部分所述产物、Q1OH和R1X1，其中Q1表示Na或K并且X1表示Cl、Br或I；以及
制备包括多种
的第二产物，
其中
的量和所述产物相比增加。
5.一种方法，包括：
联合至少强酸、未取代的肼、R1OH、和以及
制备包括多种的产物，其中R1表示CH3或具有1至约10个碳原子的伯或仲烷基；以及
联合至少一部分所述产物、Q1OH和R1X1，其中Q1表示Na或K并且X1表示Cl、Br或I；和
制备包括
的第二产物，
其中的量和所述产物相比增加。
6.一种方法，包括：
联合至少强酸、未取代的肼、甲醇和四甲氧基丙烷；以及
制备包括N-甲基吡唑的产物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述强酸是硫酸。
8.根据权利要求6所述的方法，还包括：
联合至少一部分所述产物、氢氧化钠或氢氧化钾、和甲基氯、甲基碘或甲基溴；以及
制备第二产物，所述第二产物包括和所述产物相比量增加的N-甲基吡唑。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110518 |