CN102036937A

CN102036937A - 合成血管紧张素ii拮抗剂的2′-卤代联苯-4-基中间体

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Publication number: CN102036937A
Application number: CN2009801180390A
Authority: CN
Inventors: A·科帕尔; Z·卡萨尔; A·普莱姆尔
Original assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 2008-03-20
Filing date: 2009-03-19
Publication date: 2011-04-27
Anticipated expiration: 2029-03-19
Also published as: US20110105539A1; US8445693B2; JP2011515373A; WO2009115584A2; CN102015690A; CA2718891A1; WO2009115585A1; CA2718891C; SI2279159T1; CN102036937B; US20110098329A1; CA2719068C; PT2279159E; JP2011515374A; CN102015690B; JP5462857B2; EP2279159B1; US8410285B2; JP5764055B2; CA2719068A1

Abstract

描述了用于获得2’-卤代-4-甲基联苯的方法，其包括将4-卤代甲苯与1，2-二卤代苯在元素金属例如镁、锂或锌的存在下反应，其中使用相对于1，2-二卤代苯而言0～0.9摩尔、特别是0～0.2摩尔过量的4-卤代甲苯，并且通过元素卤素淬灭所产生的有机金属中间体。此外，也描述了如下方法：将所产生的2’-卤代-4-甲基联苯与2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑偶联，得到3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基，其可以进一步被转化为有机金属化合物，且将所述有机金属化合物与甲酸衍生物例如N，N-二甲基甲酰胺、烷基甲酸酯或二氧化碳进一步反应以获得替米沙坦。还描述了使用在线分析监控前述反应，用于制备药物组合物和/或剂型的方法，或在制备药物中的用途。

Description

合成血管紧张素II拮抗剂的2’-卤代联苯-4-基中间体

发明领域

本发明一般涉及有机化学领域，特别是取代的联苯、尤其是4-卤代甲基-2′-卤代联苯的制备以及其作为制备血管紧张素II拮抗剂的中间体的用途。本发明还涉及用于制备替米沙坦的卤代和有机金属中间体。此外，本发明涉及在线分析(in line analytics)的用途。此外，本发明涉及用于制备药物组合物和/或剂型的方法，其包括用于制备所述联苯或中间体的方法。本发明的实施方案还可以有益地用于制备药物。

发明背景

血管紧张素II拮抗剂(“沙坦类(sartans)”)是具有生物活性的有效活性化合物，其已经证明用于治疗高血压。大多数市售可得的沙坦类包含在2’位上被5-四唑基或羧基取代的联苯部分(式1，X是COOH或5-四唑基)。

R＝沙坦类特有的核

式1

由EP 502314已知且可以根据该发明来制备的替米沙坦或其盐或酯(TLM，式2)作为单独的药物化合物或与可药用载体联合用于治疗人和动物的高血压，并且起血管紧张素II拮抗剂的作用。

式2

2’-卤代-4-甲基联苯(式3，X＝Cl、Br、I)是用于合成联苯型沙坦类的潜在原料，但是由于无效或昂贵的合成，未发现它们在工业中应用。已知的操作应用Suzuki和Heck偶联，需要在工业上不利的硼和锡化合物，厄尔曼反应(Chem.Rev.2002，102，1359-1469)产生较低的收率，而格氏中间体的偶联需要大量原料(Org.Lett.2000，2，3675-3677)。后者反应用1，2-二卤代苯、4-卤代甲苯镁和碘的存在下实施，以淬灭格氏中间体，其中1，2-二卤代苯、4-卤代甲苯和碘以1∶2∶3的比率使用，这对于工业应用在经济上是不可取的。

式3

需要联苯型沙坦类、特别是含羧基的衍生物例如替米沙坦的高效合成法。

发明内容

本发明的一方面是用于获得2’-卤代-4-甲基联苯的方法，其中将4-卤代甲苯与1，2-二卤代苯在镁、锂、锌、钴或铜和任选催化剂存在下反应，其中使用相对于1，2-二卤代苯而言少于1摩尔过量的4-卤代甲苯，并通过元素卤素淬灭所产生的有机金属中间体。优选使用相对于1，2-二卤代苯而言少于0.9摩尔过量、特别是少于0.2摩尔过量的4-卤代甲苯。按比例地对于每1mol用于反应的1，2-二卤代苯，使用少于2.9mol、特别是1至2mol、优选1mol元素卤素来淬灭有机金属中间体。在乙醚溶剂中或在含有乙醚的非质子溶剂的混合物中进行反应。卤素选自碘、溴或氯。

本发明的另一方面是用于合成替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、缬沙坦或他索沙坦或其盐、酯或酰胺的方法，所述方法包括根据上述方面制备4’-卤代甲基-2-卤代-联苯并将其转化为所述化合物。

另一方面，本发明是用于获得3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基(TLMH)的方法，包括将2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑与4’-卤代甲基-2-卤代-联苯偶联。

又一方面，本发明是用于获得替米沙坦的方法，其特征在于，将3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基转化为有机金属化合物(TLMM)，且将所述有机金属化合物与甲酸酯或酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺、甲酸烷基酯进一步反应，并氧化，或与二氧化碳反应。特别地，所述转化是用镁转化为格氏试剂，或用格氏试剂通过卤素/金属-交换反应转化为另一种格氏试剂，或用锌转化为有机锌试剂；或优选所述转化是用锂转化为有机锂试剂，或用有机锂试剂通过卤素/金属-交换反应转化为另一种有机锂试剂；卤素选自碘、溴或氯，尤其是碘。

本发明的另一个方面是式TLMM用于合成替米沙坦或其盐、酯或酰胺的用途。

又一方面，本发明是式4化合物。

A＝X、Li、MgX、ZnX；X＝Cl、Br、I。

式4

本发明的另一方面是化合物4’-卤代甲基-2-卤代-联苯用于制备其它沙坦类例如氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、缬沙坦、他索沙坦、其盐、酯或其它衍生物、或者可衍生自4’-卤代甲基-2-卤代-联苯的其他化合物的用途，其中卤素选自碘、溴或氯且4’-卤代甲基-2-卤代-联苯不是4’-溴甲基-2-碘-联苯或4’-溴甲基-2-氯-联苯。

本发明的另一方面是用于监控所述反应和单一组分(反应物、中间体、产物和杂质)和/或用于调整所述反应中的反应时间或反应温度的在线分析。

本发明的又一方面是获得药物组合物和/或剂型的方法，包括根据上述方面制备替米沙坦或其盐；或根据上述方面获得2’-卤代-4-甲基联苯，并将其转化为替米沙坦；或根据上述方面制备替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、缬沙坦、他索沙坦或其盐、酯或酰胺，将其与药用赋形剂混合，任选与另一种活性药用成分和药用赋形剂联合。

本发明还提供任何前述方面在制备药物中的用途的方面。

发明详述

令人惊讶地是，已经发现：2’-卤代-4-甲基联苯可以在简单的单罐两步技术方法中、以工业上适用且具有竞争性的收率获得，其中将4-卤代甲苯与1，2-二卤代苯在镁、锂、锌、钴或铜和任选地选自过渡金属化合物、优选锰、钴或铜化合物的催化剂存在下反应，其中使用相对于1，2-二卤代苯而言少于1摩尔、特别少于0.9摩尔、特别少于0.2摩尔过量的4-卤代甲苯，且对于每摩尔1，2-二卤代苯使用1.0至1.9mol、特别1.0至1.2mol、更特别1.05至1.15mol的4-卤代甲苯，并且按比例地对于每1mol 1，2-二卤代苯，使用少于2.9mol、特别1-2mol、约1mol元素卤素淬灭所产生的有机金属中间体。

任选使用的催化剂可以是钯、铜、锰、钌、铬、镍化合物等。

令人惊讶地是，注意到：当相对于1，2-二卤代苯而言4-卤代甲苯的摩尔过量小于1、优选小于0.9、更优选小于0.2时，其显著地提高反应收率。这可能是因为有机金属反应是复合反应，其收率取决于各反应物的比率。对于现有技术比率，当1，2-二卤代苯/4-卤代甲苯为1∶2时，高过量的起始反应物如4-卤代甲苯可引发金属转化(transmetalation)。金属化的1，2-二卤代苯可一方面产生对称的二聚产物，同时所释放的4-卤代甲苯可以消耗更多的金属，或在另一方面与所制备的4-金属化甲苯产生对称的二聚产物。这类副反应可以大幅度地降低收率和质量。因此，降低金属反应中4-卤代甲苯的摩尔过量可令人惊讶地提高反应在工业中的实用性。此外，意外地观察到，当起始试剂的比率变化时需要较少的卤素以充分淬灭反应。

本发明提供用于获得2’-卤代-4-甲基联苯的方法，其中将1至少于2当量的4-卤代甲苯溶于非质子溶剂，其可选自四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、二丁醚或二苯醚中，并且将溶液保持在约15℃至80℃，优选在室温。4-卤代甲苯可以选自对溴甲苯、对氯甲苯或对碘甲苯。加入2至5当量金属，搅拌约5至180分钟。所谓的术语金属涵盖能够形成有机金属中间体的任何实施方案，例如镁、锂或锌。在15℃至80℃、优选在50至60℃、在1分钟至5小时内例如在2小时内向由此制备的混合物中逐滴加入1当量溶于所述溶剂中的1，2-二卤代苯，并在相同的温度搅拌1至48小时。二卤代苯可以选自1-溴-2-氯苯、1-氯-2-碘苯、1-溴-2-碘苯、1，2-二溴苯或1，2-二碘苯。在15℃至80℃、优选在室温向由此获得的4’-甲基-联苯-2-基金属卤化物在所述溶剂中的溶液加入1至5当量元素卤素。4’-甲基-联苯-2-基金属卤化物可以是任何适宜的有机金属化合物，例如4’-甲基-联苯-2-基卤化镁，其中卤化物可以是碘化物、溴化物或氯化物，优选溴化物。元素卤素选自碘(I₂)或溴(Br₂)或氯(Cl₂)。将混合物搅拌最少5分钟。用NaHSO₃或Na₂S₂O₃水溶液将剩余的卤素还原。用水处理后，加入非极性溶剂，其可以选自酯、醚、氯化溶剂和烃类，优选脂族烃类例如正己烷、正戊烷、正庚烷、环己烷、甲基环己烷。分离各相，将有机相蒸发。产物例如用LPLC色谱法纯化。流动相是正己烷，固定相是硅胶60。通过TLC法跟踪馏分，收集。蒸发主要馏分，得到2-卤代-4’-甲基-联苯，收率为至少60％。

在一个更具体但优选的实施例中，将1.1当量4-溴甲苯溶于5至7倍更大体积的四氢呋喃中，将溶液保持在室温。加入2.5当量Mg，搅拌至少30分钟。在55℃、在2小时内向由此制备的混合物逐滴加入1当量用相同体积四氢呋喃稀释的1-溴-2-氯苯，并在相同温度搅拌1至3小时。向由此得到的4’-甲基-联苯-2-基溴化镁在四氢呋喃中的溶液，加入1当量碘(I₂)，如上所述处理反应。

采用仅0.1当量过量的4-卤代甲苯可使收率大幅提高，在此特定实施例中收率超过60％。此外，仅1当量卤素足以淬灭反应，反应最多持续3小时。此操作是对已知文献操作(Org.Lett.2000，2，3675-3677)所作出的大改进，所述已知文献操作反应14小时，使用超过两倍过量的4-卤代甲苯和三倍过量的卤素来实现可比较的收率。

在另外反应中，将所得的2-卤代-4’甲基-联苯在二氯甲烷中卤化，收获4’-卤代甲基-2-卤代-联苯。由此制备的具体化合物是4’-溴甲基-2-溴-联苯、4’-碘甲基-2-碘-联苯、4’-碘甲基-2-溴-联苯、4’-碘甲基-2-氯-联苯、4’-氯甲基-2-碘-联苯、4’-氯甲基-2-溴-联苯、4’-氯甲基-2-氯-联苯。在一个实施方案中，可以将所述4’-卤代甲基-2-卤代-联苯与2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(PMB)反应以得到TLMH。

在具体的实施方案中，本发明还提供将2-卤代-4’-溴甲基-联苯与2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑偶联，如下但非限制性地进行：将10-25mL环丁砜(四亚甲砜)或N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮或二甲亚砜装入烧瓶中。加入0.85g 2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑和0.38g强碱例如KtBuO或适宜量的NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃、NaHCO₃或KHCO₃。将混合物的温度调至约25℃至45℃以溶解所有组分。然后将溶液的温度调至约5℃至25℃，在0.5-5小时内加入1至1.2当量在5至20mL溶剂中的2-卤代-4’-溴甲基-联苯。将反应混合物在相同温度搅拌另外0-5小时。加入40mL去矿物质水和35mL乙酸乙酯。分离各相。EtOAc相用NaCl饱和水溶液洗涤数次。蒸发溶剂，加入EtOAc与丙酮的混合物4mL。将悬液搅拌15分钟至5小时。滤出沉淀，干燥，得到TLMH。

在优选的实施例中，通过将C-1合成子在单罐两步操作中以高氧化态引入2’位，由中间体3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基(TLMH)制备替米沙坦。流程1表示TLMH的合成。

流程1

如流程2所示，将TLMH进一步转化为有机金属化合物TLMM，然后如流程3所示在第二步中进一步与甲酸衍生物例如酯或酰胺、优选N，N-二甲基甲酰胺或二氧化碳反应。

式4包括实施方案TLMH和TLMM，其中TLMH是在2’位被卤素取代的3’-(联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基，表示为3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基，且TLMM是联苯部分的2’位被Li、MgX或ZnX取代的3’-(联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基，其中X选自碘、溴或氯。用于产生有机金属中间体的金属选自碱金属、碱土金属、过渡金属或镧系元素。在所产生的TLM-Met、TLM-MetX或(TLM)₂-Met型有机金属化合物中，TLM表示脱羧替米沙坦基团，Met是金属(分别为单价或二价)且X是氯、溴或碘。优选的金属是锂、镁或锌。

流程3

通过任选在催化剂、优选碘或1，2-二溴乙烷存在下将镁与卤素化合物TLMH反应，将有机镁化合物制备成TLM-MgX(X＝Cl、Br、I)型的格氏试剂。可替代地，通过卤素/金属-交换反应、用另一种市售格氏试剂制备格氏中间体TLM-MgX。

TLM-Li型的有机锂试剂优选由TLMH、通过与元素锂进行卤素/金属-交换反应制备，或通过与另一种有机锂化合物、优选与二价碳基锂(carbyllithium)、优选芳基锂或烷基锂、更优选苯基锂或丁基锂、最优选丁基锂进行锂置换来制备。

TLM-ZnX(X选自碘、溴或氯)型的有机锌试剂可以由TLMH和锌或其衍生物来制备，但是优选由TLM-MgX或TLM-Li型的有机金属中间体和选自氯化物、溴化物或碘化物的无水卤化锌来制备。

有机金属化合物优选在无水溶剂、优选选自乙醚中原位制备，通过鼓入二氧化碳或在-50℃至沸点的温度、优选在室温与固态二氧化碳(干冰)搅拌5分钟至10小时、优选2至4小时，转化为替米沙坦

在一个特别但非限制性的实施例中，在0℃以下、优选-40℃以下的温度将TLMH在上述醚溶剂中的溶液用烷基锂、优选丁基锂处理，以提供卤素锂交换。然后向所制备的溶液鼓入二氧化碳气体(CO₂)或将该溶液与固态二氧化碳(干冰)搅拌5至300分钟。加入稀释的HCl或NH₄Cl，析出替米沙坦，将其滤出。用水洗涤滤饼，分离替米沙坦。

在替代反应中，上述有机金属中间体通过甲酸衍生物例如酯和酰胺、优选N，N-二甲基甲酰胺处理，以得到替米沙坦醛前体，其可以进一步被氧化为替米沙坦。

在一个特别但非限制性的实施例中，在低于0℃的温度、优选缓慢将温度从低于-40℃升至室温，用N，N-二甲基甲酰胺淬灭上述有机锂溶液，以获得3’-(2’-甲酰基-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基，其通过用下述物质氧化而转化为替米沙坦：锰如氧化锰(IV)和高锰酸钾、铬(VI)氧化剂如铬酸钠或氧化铬(VI)加成物、过氧化物如含过氧化氢的水、低级链烷酸或醇或有机过氧化物如烷基过氧化物或过氧羧酸或高氧化态氯化合物如金属或有机次氯酸盐或氯酸钠(III)或溴化合物如溴、N-溴琥珀酰亚胺、无机过氧化盐如过氧化焦硫酸钾、过氧化单硫酸钾(以商标

已知)或过硼酸钠或氧化银或氧等。优选使用氯酸钠(III)和过氧化氢。

在另一个实施方案中，本发明还提供其它血管紧张素II拮抗剂如氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦和缬沙坦的简单制备法，所述其它血管紧张素II拮抗剂具有通过亚甲基与联苯连接的残基例如杂环或氨基酸衍生物，且包括在联苯上替代羧酸的四唑取代基。对于那些4’-卤代甲基-2-卤代-联苯与适宜的残基偶联，其可以如本领域技术人员所熟知的常识所定义制备或获得，联苯基卤素取代基如流程4所示转化为四唑。

碱可以选自无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾等。流程4中的R3表示烷基。

流程4

本发明的全部方法利用一系列可以统一溶剂和溶剂条件的格氏反应，而且在本发明的一方面，通过使用在线傅里叶变换红外光谱法(FTIR)分析来有利地监控反应混合物中组分的浓度，由此可实时或非常接近实时地调节反应时间和温度。通过使用FTIR分光光谱仪，可以探讨非光引发的且不具有适宜紫外-可见光谱特征的有机化学反应的动力学。FTIR分析可测量溶液中反应的速率、反应进程、终点和机理。FTIR分析可以通过使用装入到反应混合物容器中、与光谱仪连接的光纤探针来应用，其中探针或光谱仪可以通过运行支持软件的台式计算机来控制。FTIR是特别适合的。

使用在线分析(ATR FTIR探针)来监控反应和单一组分(反应物、中间体、产物和杂质)和/或调节反应时间或反应温度。使用空气背景。监控下列峰(峰高被计算为单基线)：3242cm^-1、2339cm^-1、1509cm^-1、1486cm^-1、1405cm^-1、1393cm^-1、1227cm^-1、1039cm^-1、1034cm^-1、883cm^-1、880cm^-1、826cm^-1、802cm^-1、783cm^-1、752cm^-1、764cm^-1、721cm^-1、694cm^-1。使用第1和第2衍生物工具和溶剂扣除工具从反应混合物IR光谱中分离组分峰。

783cm^-1和1227cm^-1的峰表示对甲苯酰基卤化镁，1035cm^-1和880cm^-1的峰表示格氏试剂的醚络合物，而695cm^-1的峰表示中间体(1-卤代苯基-2-卤化镁)。当695cm^-1的峰消失时，反应结束。

因此，本发明的另一个实施方案是用于制备沙坦化合物或2’-卤代-4-甲基联苯、包含有机金属中间体的方法，其中所述反应或单一组分用在线FTIR分析来监控。2’-卤代-4-甲基联苯可以根据包括将4-卤代甲苯与1，2-二卤代苯在金属例如镁、锂或锌存在下反应的方法来制备，所述方法已经足以引入在线FTIR分析。尤其当所产生的有机金属中间体通过元素卤素来淬灭时，在反应过程中提供可被监控的另外信号。在线FTIR分析还可以有效地用于获得沙坦类例如替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、奥美沙坦、坎地沙坦的方法，其中有机金属中间体在获得2’-卤代-4-甲基联苯中的使用先于或随后继之以提供沙坦的反应步骤。例如，替米沙坦或其盐可以通过包括如下的方法制备：将3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基转化为有机金属化合物，且将所述有机金属化合物与甲酸衍生物或二氧化碳进一步反应。例如，N，N-二甲基甲酰胺、烷基甲酸酯可以用作甲酸衍生物。尤其是，3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基可以用镁转化为格氏试剂，或用格氏试剂通过卤素/金属-交换反应转化为另一种格氏试剂，或用锂转化为有机锂试剂，或用有机锂试剂通过卤素/金属-交换反应转化为另一种有机锂或用锌转化为有机锌试剂。在制备沙坦类以及所述有机金属化合物的方法中利用在线FTIR分析具有有益的效应，其使得可以以可控且有效的方式正确地引导合成进程。本发明的另外实施方案是包含反应混合物和FTIR探针的容器，其中反应混合物包含有机金属中间体或金属试剂且所需反应终产物选自替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、缬沙坦和他索沙坦或其中间体、盐、酯或酰胺。有机金属中间体或金属试剂可以是格氏试剂、锂、有机锂试剂、锌、有机锌试剂等。

另外地或可替代地，氧化还原电极用于追踪碘、溴或氯的浓度。

本发明的另外实施方案是用于获得药物组合物和/或剂型的方法，包括获得2’-卤代-4-甲基联苯，其中将4-卤代甲苯与1，2-二卤代苯在镁、锂、锌、钴或铜和任选催化剂的存在下反应，其中使用相对于1，2-二卤代苯而言少于1摩尔过量的4-卤代甲苯，并且将其转化为替米沙坦；或制备替米沙坦或其盐，包括将3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基转化为有机金属化合物且将所述有机金属化合物与甲酸酯和酰胺进一步反应，并进一步氧化醛，或用二氧化碳反应；并将其与药用赋形剂、任选与另一种活性药用成分混和。其中应用有机金属中间体或金属试剂的制备替米沙坦的方法可以包括随后的步骤：将所述替米沙坦与药用赋形剂、任选与另一种活性药用成分一起混合。有机金属中间体可以是例如格氏试剂、有机锂试剂或有机锌试剂。金属试剂可以是例如锂或锌。适宜的药用赋形剂是例如粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如淀粉、纤维素衍生物)、表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)、pH平衡剂(例如柠檬酸、氢氧化钠、葡甲胺)、填充剂(例如甘露醇、纤维素衍生物)、赋形剂(例如水、甘油、醇)、调味剂、着色剂(例如二氧化钛)。将另外活性药用成分和替米沙坦一起掺入药物组合物和/或剂型中的原因是实现两种活性药用成分的协同效应，或具有同时解决两种适应症的目标，或在同时或随后应用第二活性药用成分的情况下减少第一活性药用成分的副作用等等。例如，另一种活性药用成分可以是氢氯噻嗪、氨氯地平或雷米普利。用于制备药用制剂和/或剂型的技术可以是药学技术人员已知的任何技术。替米沙坦、赋形剂和任选另一种活性药用成分可以简单地以粉末形式混合或溶于适宜的溶剂中。可以使用制粒技术来提高所述制剂的操作性。可以采用含有压紧或压块步骤的干法制粒来提供用于压片的制粒块。类似地，可以使用包括将制粒液体添加或喷射到化合物颗粒、粉末或干颗粒上的湿法制粒，以帮助剂型中的化合物的配制。尤其当所述块预期用于压片时，可以使用制粒技术来提高流动性、压缩性。制粒还可以减少粉化，且可以决定溶出性质。不但片剂需要这类性质，而且胶囊也需要这类性质。已知剂型可以是片剂、胶囊、丸剂、颗粒、粉末、溶液等，其中固体剂型可被进一步包衣或分层。装置例如混合器、压片机、挤出机、制粒机可以用于制备所述药物组合物和/或剂型。根据本发明的任何方法、式4化合物、任何前述4’-卤代甲基-2-卤代-联苯或制备药物组合物和/或剂型的方法，可以用于制备药物，意味着所述制备药物组合物和/或剂型的方法延伸至包括用于制备药物的必要步骤。所述步骤可以包括测定药物组合物和/或剂型中活性药用成分的正确量、包装或将药物组合物和/或剂型与产品传单组合。

下列实施例对本发明进行举例说明，但并不旨在限制本发明的范围。

实施例1：

格氏试剂的形成

将60mL四氢呋喃装入烧瓶中。加入9g(52.6mmoD对溴甲苯，将溶液保持在20℃。加入3.0g(125mmol)Mg，搅拌至少30分钟。

偶联

在55℃、在2小时内将5mL THF中的9.3g(48.7mmol)1-溴-2-氯苯加入到所制备的对甲苯酰基溴化镁与剩余镁的反应混合物中，并在55℃搅拌2小时。

淬灭

将所制备的2-溴化镁-4’-甲基-联苯溶液冷却至室温，加入20mL四氢呋喃和12.3g(48.7mmol)碘(I₂)。将混合物搅动至少5分钟。剩余碘用NaHSO₃水溶液中和。加入70mL去矿物质水和50mL正己烷。分离各相，将上层相(正己烷)蒸发。获得15.6g黄色液体。

用LPLC色谱法纯化产物。流动相是正己烷，固定相是硅胶60。收集各馏分。将主要馏分蒸发。获得8.6g(60％)2-碘-4’甲基-联苯(无色液体)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.56(s，3H)，7.13(dt，J＝7.5Hz，J＝2.0Hz，1H)，7.39(s，4H)，7.44(dd，J＝7.6Hz，J＝1.9Hz，1H)，7.47-7.52(m，1H)，8.09(dd，J＝7.9Hz，J＝1.0Hz，1H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：146.4，141.2，139.3，137.1，130.0，129.0，128.5，128.5，128.0，98.8，21.2。

实施例2：2-碘-4’-甲基-联苯的溴化

将20mL二氯甲烷(DCM)装入烧瓶中。加入0.73g N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、0.08g 2，2’-偶氮异丁腈(AIBN)、18μL Br₂和0.9g 2-碘-4’-甲基-联苯。在回流温度将反应进行至少2小时，一直对烧瓶加热。用Na₂S₂O₃水溶液淬灭反应。分离各相，下层DCM相用去矿物质水再洗涤一次。蒸发DCM相，装入4mL正己烷，在室温搅拌30分钟。然后将悬液冷却至0℃，过滤。用2mL溶剂洗涤滤饼。获得0.6g白色晶体的4’-溴甲基-2-碘-联苯。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：4.58(s，2H)，7.06(dt，J＝7.6Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.7Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝8.2Hz，2H)，7.40(dt，J＝7.4Hz，J＝1.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)。¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ：145.8，144.1，139.5，137.0，130.0，129.6，128.9，128.6，128.1，98.3，33.2。

实施例3：2-碘-4’-甲基-联苯的溴化

将15.9g 2-碘-4’-甲基-联苯溶于140mL二氯甲烷(DCM)，然后加入0.7g2，2’-偶氮异丁腈(AIBN)，首先缓慢加入1.83mL Br₂，1小时后加入另外1.14mL Br₂。在回流温度将反应进行5小时，一直对烧瓶加热。用Na₂S₂O₃水溶液淬灭反应。分离各相，下层DCM相用去矿物质水再洗涤一次。蒸发DCM相，装入40mL正己烷，在40℃搅拌30分钟。然后将悬液冷却至0℃，过滤。用15mL己烷洗涤滤饼，获得11.0g白色晶体的4’-溴甲基-2-碘-联苯。

实施例4：(2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑)的烷基化

将15mL环丁砜(四亚甲砜)装入烧瓶中。加入0.85g PMB(2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑)和0.38g叔丁醇钾。将混合物加热至30℃以上以溶解所有组分。然后将溶液冷却至15℃，在45分钟内缓慢加入1.07g在5mL溶剂中的4’-溴甲基-2-碘-联苯。将反应混合物在相同温度搅拌另外2小时。加入40mL去矿物质水和35mL EtOAc(乙酸乙酯)。分离各相。上层EtOAc相用NaCl饱和水溶液洗涤数次。蒸发溶剂，加入EtOAc和丙酮的4mL混合物。将悬液在室温搅拌30分钟。过滤悬液，获得0.94g白色晶体的3’-(2’-碘-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.06(t，J＝7.4Hz，3H)，1.84-1.92(m，2H)，2.95(t，J＝7.8Hz，2H)，3.81(s，3H)，5.46(s，2H)，7.03(ddd，J＝7.9Hz，J＝7.4Hz，J＝1.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.54(m，9H)，7.77-7.83(m，1H)，7.94(dd，J＝7.9Hz，J＝1.1Hz，1H)。

实施例5：替米沙坦的合成

将0.5g 3’-(2’-碘-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基溶于10mL THF中，将溶液冷却至-60℃至-70℃的温度。将0.58mL 1.6M丁基锂的己烷溶液缓慢加至溶液中，将反应混合物在相同温度搅拌15分钟。

将单独干燥的粉状CO₂悬于约20mL THF中，缓慢加入所制备的(4′-((1，7′-二甲基-2′-丙基-1H，3′H-2，5′-联苯并[d]咪唑-3′-基)甲基)联苯-2-基)锂溶液，以使温度不升到-40℃以上。添加结束后，将混合物升温至-10℃，搅拌1小时。然后加入稀释的HCl，滤出所沉淀的替米沙坦。用水洗涤滤饼，获得0.4g粗替米沙坦(2-[4-[[4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]甲基]苯基]苯甲酸)。

实施例6：3’-(2’-甲酰基-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基的形成和替米沙坦的合成

在室温、60分钟内向3’-(2’-碘-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基(460mg)在甲苯(13mL)中的悬液加入1.6M在己烷中的BuLi(0.56mL)。60小时后，同时加入二甲基甲酰胺(DMF；0.2mL)，将混合物搅拌另外24小时。加入水(4mL)，分离各相，用9mL乙酸乙酯萃取4次。用MgSO₄干燥合并的有机萃取物，在减压下蒸发，获得230mgTLMA，为粗制无定形产物。

在10℃的温度、通过导管将156mg NaClO₂.4H₂O在1mL水中的溶液逐滴加至4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-咪唑-4-基)-苯并咪唑-1-基)甲基]-联苯-2-甲醛(230mg)在1mL乙腈中、0.16mL 10％NaH₂PO₄水溶液和0.23mL 30％H₂O₂的搅拌混合物中。用浓盐酸将混合物的pH调节至2。在室温继续搅拌1.5小时。将反应混合物倒入1.2mL水中，搅拌15分钟，过滤产物，用水洗涤，真空干燥以得到210mg替米沙坦。

Claims

1.用于获得替米沙坦或其盐的方法，其特征在于，将3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基转化为有机金属化合物并且将所述有机金属化合物进一步与甲酸酯或酰胺反应并氧化，或与二氧化碳反应。

2.根据权利要求1的方法，其中甲酸酯或酰胺是N，N-烷基甲酸酯或二甲基甲酰胺。

3.根据权利要求1或2中任一项的方法，其特征在于，将3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基用镁转化为格氏试剂，或用格氏试剂通过卤素/金属-交换反应转化为另一种格氏试剂，或用锌转化为有机锌试剂；优选用锂转化为有机锂试剂，或用有机锂试剂通过卤素/金属-交换反应转化为另一种有机锂试剂。

4.用于获得3’-(2’-卤代-联苯-4-基甲基)-1，7’-二甲基-2’-丙基-1H，3’H-[2，5’]联苯并咪唑基的方法，其特征在于将2-(1-丙基)-4-甲基-6-(1’-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑与4’-卤代甲基-2-卤代-联苯偶联。

5.式4化合物：

其中A表示X、Li、MgX或ZnX且X表示Cl、Br或I。

6.化合物，选自4’-溴甲基-2-溴-联苯、4’-碘甲基-2-碘-联苯、4’-碘甲基-2-溴-联苯、4’-碘甲基-2-氯-联苯、4’-氯甲基-2-碘-联苯、4’-氯甲基-2-溴-联苯或4’-氯甲基-2-氯-联苯。

7.用于获得2’-卤代-4-甲基联苯的方法，其特征在于，将4-卤代甲苯与1，2-二卤代苯在镁、锂、锌、钴或铜和任选的催化剂的存在下反应，其中使用相对于1，2-二卤代苯而言少于1摩尔过量的4-卤代甲苯，并且通过元素卤素淬灭所产生的有机金属中间体。

8.根据权利要求7的方法，其中使用相对于1，2-二卤代苯而言少于0.9摩尔、特别是少于0.2摩尔过量的4-卤代甲苯。

9.根据权利要求7或8的方法，其中按比例地对于每1mol所用的1，2-二卤代苯，使用少于2.9mol、特别是1至2mol、优选1mol元素卤素来淬灭所述有机金属中间体。

10.根据权利要求7至9中任一项的方法，其特征在于，所述反应在醚溶剂中或在含醚的非质子溶剂的混合物中进行。

11.用于合成替米沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、缬沙坦或他索沙坦或其盐、酯或酰胺的方法，所述方法包括根据权利要求7至9中任一项的方法制备4’-卤代甲基-2-卤代-联苯并将其转化为所述化合物。

12.在线分析用于监控根据权利要求1至11中任一项的方法中的反应的用途。

13.根据权利要求12的在线分析的用途，其中所述反应是格式反应，在线分析是FTIR并且监控一个或多个下述峰：783cm^-1和1227cm^-1、1035cm^-1、880cm^-1、695cm^-1。

14.用于获得药物组合物和/或剂型的方法，其包括根据权利要求1至3中任一项制备替米沙坦或其盐；或根据权利要求7至10中任一项获得2’-卤代-4-甲基联苯，将其转化为替米沙坦；或根据权利要求11制备化合物，将其和药用赋形剂、任选与另一种活性药用成分混和。

15.根据权利要求1至4或7至11中任一项的方法、或根据权利要求5或6中任一项的化合物用于制备药物的用途。