CN102006862A - 包括弱碱性药物的组合物和控释剂型 - Google Patents

Abstract

本发明针对多种药用组合物、以及制造此类组合物的多种方法，此类组合物包括含有一种弱碱性药物内芯的微颗粒、一种碱性缓冲剂层、以及一种控释包衣。本发明还针对多种药物剂型，包括口腔崩解片、常规片剂、以及胶囊剂，以及用于制备它们的方法。

Description

包括弱碱性药物的组合物和控释剂型

相关申请的交叉引用

本申请要求于2008年4月15日提交的美国临时申请号61/045,170的优先权，出于所有的目的将其通过引用以其全文结合在此。

发明背景

许多治疗剂在当使其在位于或邻近吸收位点可获得不变的速率时最为有效。使其可获得如此的治疗剂的吸收通常导致令人希望的血浆浓度以导致最好的疗效和最小的毒副作用。已经致力于许多努力以开发多种复杂的药物递送系统如用于口服的渗透装置。然而，存在着简单的药物递送系统如包括溶出率控制聚合物的骨架片、或包被有功能性聚合物的整体或多颗粒系统的例证，它们未能提供适合于每日一次或两次的用药方案的目标药代动力学(PK)曲线。

为了从胃肠道充分吸收一种药物，该药物应该从剂型释放并且在位于或邻近的吸收位点以溶液形式而可获得。该药物进入溶液中并且从一种剂型释放的速率对于药物吸收的动力学是重要的。该剂型以及由此活性成分在运送期间经历pH变化，从约pH 1.2(在胃禁食期间)变化至约7.0(胆汁或肠内)。而且，在消化道的单个部分中该剂型的运送时间可以取决于该剂型的大小以及在该消化道内的局部条件而显著地变化。其他影响药物吸收的因素包括药物物质本身的物理化学特性如pKa、溶解度、晶能、以及比表面积。具有重要作用的在该消化道内占优势的局部条件包括腔内内容物的特性(pH、表面张力、体积、兴奋和缓冲容量)和在食物摄入之后的变化。因此，实现以不变速率的药物释放通常是困难的，特别是在极易溶解或易溶的弱碱性药物的情形下，它们在酸性pH条件下迅速释放，从而导致了剂量倾卸。包括适当组合的合成聚合物(如水溶性聚合物(例如，聚乙烯吡咯酮)、不溶于水的聚合物(例如，乙基纤维素)、或肠溶聚合物(例如，抗胃的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯))的功能性聚合物膜，已经应用于包括该药物的片剂或药丸内芯而以有限的成功实现了持续释放曲线。

口腔崩解剂型已经稳定地发展普及作为常规片剂和胶囊剂的更方便和可能更安全的替代物。这些快速崩解剂型在口腔中崩解，并且它们在没有水的条件下易于吞咽。它们对于以下人群是有益的：50％的具有吞咽常规片剂和胶囊剂有困难的人群(通常在老年和儿科患者中)；不容易接近水的人(例如，卧床不起的或不能移动的患者、或经常远离家的活动的人)；以及其患者不愿意服用他们的药物的照顾者。口腔崩解剂型有助于改进用口服给药方案的患者的顺应性，因为它们易于给药、便于谨慎地在任何地方服用、并且一旦给药就难于丢弃。然而，这些剂型不但需要在与口腔中的唾液接触时快速地崩解，而且必须具有可接受的感官性能特性(例如，是适口的)以及适合于具体的药物和所治疗的病症的药代动力学特性(例如，药物释放的速率和持续时间)。这些特性通常是互相对立的。因此，发展含有在1.2至6.8的生理pH范围中易溶的弱碱性药物的口腔崩解片(ODT)用于每日一次或两次的用药方案是尤其具有挑战性的。

弱碱性药物在酸性条件下快速释放并且此后通常未能提供适合于一种每日一次或两次的用药方案的目标PK曲线。此外，如果需要治疗有效的高剂量，碱性药物难于起作用，因为在从胃至结肠的运送过程中其溶解度下降了约1-2个数量级。如果应用极厚的聚合物包衣以意图在低pH(即pH1.2-6.8)区域持续释放该药物，该药物以一个如此低的速率通过扩散穿过该包衣膜而释放以致没有实用性。

共同未决的美国专利申请序列号11/668,167(公布为US 2007/0190145)和美国专利申请号11/668,408(公布为US 2007/0196491)(两者均于2007年1月29日提交)披露了包括隔开的弱碱性药物和一种有机酸的多个层的多种药用组合物。

发明概述

在一个实施方案中，本发明涉及一种包括多个控释颗粒的药用组合物，其中每一颗粒包括一个包括一种弱碱性药物的内芯；一种置于该药物内芯上的碱性缓冲剂层；以及一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物。

在一个实施方案中，本发明涉及一种含有多个控释颗粒的药用组合物，其中每一颗粒包括一个包括一种含有至少一个含氮部分的弱碱性药物的内芯，该弱碱性药物具有从约5至约14的pKa、在一种室温水溶液(在约pH1.2-6.8)中至少200g/mL的溶解度、以及在约pH为8或更高时不大于约10mg/mL的溶解度；一种置于该药物芯上的碱性缓冲剂层；以及一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备该药用组合物的方法，包括：(a)制备包括一种弱碱性药物的内芯；(b)用包括一种碱性缓冲剂的层包被步骤(a)的内芯；以及(c)用一种控释层包被步骤(b)的具有碱性缓冲剂层的内芯。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种包括多个颗粒的药物剂型。每一颗粒包括：一个包括一种弱碱性药物的内芯；一种置于该内芯上的碱性缓冲剂层；以及一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物，任选地与一种肠溶聚合物或一种水溶性聚合物相组合。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种包括至少两个集群的药物颗粒的药物剂型。一个集群的药物颗粒包括含有一种弱碱性药物的内芯而第二个集群的药物颗粒包括含有一种弱碱性药物的内芯、一种置于该药物内芯上的碱性缓冲剂层；以及一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣单独包括一种不溶于水的聚合物或与一种肠溶聚合物相组合。

在又一个实施方案中，本发明涉及一种包括至少两个集群的药物颗粒的药物剂型。一个集群的药物颗粒包括含有一种弱碱性药物的内芯而第二个集群的药物颗粒包括含有一种弱碱性药物的内芯、一种置于该药物内芯上的碱性缓冲剂层；以及一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该控释包衣单独包括一种不溶于水的聚合物或与一种水溶性聚合物相组合。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备该药物剂型的方法。在一个实施方案中，该药物剂型是按以下制备的：将此处所述的微颗粒与快速分散粒料(包括一种糖类和/或一种糖醇与一种崩解剂的组合)进行混合以形成一种压制共混物，并且将该共混物压制成为一种片剂。在另一个实施方案中，该药物剂型是通过将此处所述的微颗粒充填进一种胶囊而制备的。

附图说明

图1展示了一种碱性缓冲剂包被的IR珠粒(上图)以及包括一种碱性缓冲剂包被的IR珠粒(包括根据本发明的具体实施方案的一种弱碱性药物)的一种SR或TPR珠粒的横断面(下图)。在图1(顶端示意图)中，一种碱性缓冲剂包被的IR珠粒10包括一个置于一个保护性密封剂层14上的碱性缓冲剂层12，该保护性密封剂层置于一种弱碱性药物层16上，该弱碱性药物层置于一个惰性内芯18上，该惰性内芯18包括糖、乳糖球、微晶纤维素、甘露醇-微晶纤维素、或二氧化硅。在同一个图(底部示意图)中，SR或TPR珠粒20包括置于一个控释包衣(SR或TPR层)24上的一个可压制包衣层26，该控释包衣置于一个密封剂层22上，该密封剂层置于一个碱性缓冲剂包被的IR珠粒10上。

发明详细说明

出于所有的目的在此引用的所有文献均是通过引用以其全文结合在此；任何文件的引用都不应被解释为承认它相对于本发明而言是现有技术。

如此处所用的术语“药物”、“活性”或“活性药用成分”包括一种药学上可接受的并且治疗有效的化合物、它的药学上可接受的盐类、立体异构体以及立体异构体的混合物、溶剂化物(包括水合物类)、多晶型体、和/或酯类当在本发明的不同的实施方案的说明中提及一种药物时，该提及包括该基础药物、它的药学上可接受的盐类、立体异构体以及立体异构体的混合物、溶剂化物(包括水合物类)、多晶型体、和/或酯类。

术语“口腔崩解片”或“ODT”是指一种给药后在一个患者的口腔中快速崩解的片剂，不需要例如咀嚼。崩解的速率可以变化，但是快于常规的旨在给药后立即吞咽的固体剂型(即，片剂或胶囊剂)或可咀嚼的固体剂型的崩解速率。

术语“约”，如此处使用，是指一个数值量，包括“正好”。例如，“约60秒”包括正好60秒、以及接近60秒的多个值(例如，50秒、55秒、59秒、61秒、65秒、70秒、等等)。

术语“弱碱性药物”包括含有一个或多个氮部分的多种药物，具有范围从约5至约14的pKa并在酸性和中性pH条件(即在从约1.2高至约6.8的pH)下是极易溶解或易溶的，但是高于pH6.8时是难溶的。提及溶解度的术语(例如，“极易溶解”、“易溶”、“难溶”，等等)具有与如U.S.药典(Vol.26，NF 21，2003)中所定义的一样的含义，同时应当理解所提供的多个溶解度限值代表近似的限值。例如，“极易溶解”表示具有在室温和一个规定的pH下每1mL的水或水溶液中不少于约1g的溶质的溶解度；“易溶”表示具有在室温和一个规定的pH下每1mL的水或水溶液中约100至约1000mg的溶质的溶解度；“难溶”表示具有在室温下每1mL的水中少于约100mg的溶质的溶解度。

正如在此使用，术语“控释”包衣涵盖了以下这些包衣，它们使一种药物从包被有控释包衣的颗粒上延迟释放、延展释放、持续释放、阻止释放、和/或以其他方式延长释放。术语“控释”包括“持续释放”和“定时、脉冲释放”。一种控释包衣在此还可以称为“滞后时间”包衣。

正如在此使用，术语“立即释放内芯”表示一种含有一种药物、任选地由一种密封剂层成层化、但是未被一种控释包衣包被的内芯。一种“立即释放内芯”可以包括多个药物晶体(或无定形颗粒)、具有一种或多种赋形剂的药物的粒料、或一种由一种药物(以及一种任选的粘合剂)层次化的惰性内芯(例如，一种糖球体)、一种保护性密封剂包衣以及一种任选的碱性缓冲剂层。“立即释放内芯”具有如此处所述的立即释放特性。多个延长释放颗粒(例如，SR颗粒、TPR颗粒，等等)可以通过用一种延长释放包衣包被该立即释放内芯来制备。

如在此使用的，术语“立即释放”或IR是指在给予该剂型之后约2小时内(更具体地说约1小时内)释放大于或等于约50％(尤其是如果进行掩味而结合到一种口腔崩解片剂型中时)、优选大于约75％、更优选大于约90％、并且根据某些实施方案大于约95％的活性。

术语“TPR颗粒”或“TPR珠粒”是指用一种TPR(“定时脉冲释放”)的包衣包被的一种含有药物的颗粒，例如一种药物成层的珠粒、含有药物的粒料、或药物颗粒。该TPR包衣提供了在预先确定的滞后时间后该药物的立即释放脉冲或持续的药物释放曲线。术语“滞后时间”是指含药物的颗粒口服给药之后或暴露于2-级溶解介质或一种或多种模拟体液后的一个时间段，其中少于约10％的药物从该含药物的颗粒释放。在一个实施方案中，术语“滞后时间”是指一个时间段，其中暴露于2-级溶解介质或一种或多种模拟体液后实质上没有药物从该颗粒释放。在一些实施方案中，通过用例如至少一种不溶于水的聚合物与至少一种肠溶聚合物的组合(例如乙基纤维素与羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯的组合)将颗粒包被而实现了从至少约1到10小时的滞后时间。在一个实施方案中，该滞后时间的范围是从约2小时至约10小时。该TPR层可以任选地包含一种增塑剂。

术语“持续释放包衣”或“SR包衣”是指提供持续释放特性的一种包衣，例如减缓药物从含有药物的颗粒中释放但不提供一种相当可观的“滞后时间”的一种包衣。在一个实施方案中，并且SR包衣包括一种不溶于水的聚合物以及任选地一种水溶性聚合物。

术语“实质性地崩解”表示一个崩解的水平，总计至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％的崩解或约100％的ODT组合物的崩解。

关于IR颗粒的掩味层(当存在时)的术语“实质性地掩盖了味道”是指该掩味层实质性地阻止了一种苦味药物在一个患者的口腔中释放的能力。一个“实质上掩盖”了药物味道的掩味层典型地在该患者的口腔中释放少于约10％的药物，在其他实施方案中，释放少于约5％、少于约1％、少于约0.5％、少于约0.1％、少于约0.05％、少于约0.03％、少于约0.01％的药物。本发明的多种组合物的掩味层的掩味特性可以在体内(例如，使用多种本领域知晓的常规的感官性能测试方法)或体外(例如，使用此处所述的溶解度测试)进行测量。本领域的技术人员将认识到，与一种掩味层(“实质上掩盖”了一种药物的味道)相关联的药物释放的量不限于此处特别披露的范围，并且可以取决于其他因素(如该药物的感觉苦味以及、例如在该组合物中调味剂的存在)而变化。

术语“血浆浓度-时间曲线”、“C_max”、“AUC”、“T_max”以及“消除半衰期”具有它们普遍接受的含义，如在FDA Guidance for Industry：Bioavailability and Bioequivalence Studies for orally Administered Drug Products(March 2003)中所定义。

除非另行说明，此处所述的不同包衣或层的量(该“包衣重量”)表示为通过该干燥的包衣提供的该颗粒或珠粒的百分重量增益，相对于该颗粒或珠粒包被前的初始重量。因此，一个10％的包衣重量是指一个干燥的包衣，它使一个颗粒的重量增加了10％。除非另行说明，多个比率是按重量计算的。

在一个实施方案中，本发明涉及一种包括多个控释颗粒的药用组合物，其中每一颗粒包括一个包括一种弱碱性药物的内芯；一种置于该芯上的碱性缓冲剂层；以及一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣。在具体实施方案中，该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物。根据本发明的某些实施方案，该药用组合物包括任何具有至少一个含氮部分的弱碱性药物，具有从约5至约14的pKa、以及在一种室温水溶液(在约pH 1.2-6.8)中至少约200g/mL的溶解度、以及在约pH为8或更高时少于约10mg/mL的溶解度。没有受到药物释放控制机制理论的限制，置于含有弱碱性药物的内芯上的碱性缓冲剂层在药物界面创造了一个碱性pH微环境，在其中该药物即使在该控释包被的珠粒的外部是酸性(在其中该药物是易溶的)时至多是难溶的，从而避免了口服给药上的剂量倾卸。

在某些实施方案中，本发明的多种弱碱性药物可以选自以下药物类别的非限制性例子：镇痛药类、抗惊厥剂类、抗糖尿病剂类、抗感染剂类、抗肿瘤药类、抗帕金森病剂类、抗风湿剂类、心血管药剂类、中枢神经系统(CNS)兴奋剂类、多巴胺受体激动剂类、止吐剂类、胃肠道药剂类、精神治疗剂类(例如，安定药类)、阿片激动剂类、阿片拮抗剂类、抗癫痫药物类、组胺H₂拮抗剂类、止喘剂类、以及骨骼肌松弛剂类。

弱碱性药物的多个例子包括但不限于：含有一个氮部分的苯丁酮衍生物类、苯氨基咪唑啉(例如，氯压定，一种抗高血压剂)、二羟基苯基异丙氨基乙烷(例如非诺特罗，一种支气管扩张剂(broncholytic agent))、苯氧基丁基氨基丙醇(例如，β-抗肾上腺素作用的布尼洛尔)、苯氧基氨基丙烷(例如抗心律失常药美西律)、氨基乙基恶唑并氮杂

(抗高血压和抗心绞痛剂)、或它们的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、酯、多晶型体、或它们的混合物。在某些实施方案中，该弱碱性药物具有一个从约2小时至约7小时的消除半衰期。

术语“置于...上”表示一种第二材料被放置于一种第一材料上，其中该第二材料可以与或可以不与该第一材料物理接触。因此可能但非必需的是，一种介于中间的材料位于该第一和第二材料之间。

该碱性缓冲剂层被认为在控释颗粒内的药物界面创造了一个碱性微环境。因为该弱碱性药物在该微环境中具有一个较低的溶解度，该碱性缓冲剂层有效地延迟了该药物在胃肠道的酸性或中性pH条件下的释放，否则在此条件下该药物会快速溶解。通过将碱性缓冲剂层结合进本发明的组合物中，可能实现适用于每日一次或两次的用药方案的药代动力学曲线。适用于本发明的多种组合物的碱性缓冲剂的多个非限制性例子包括：氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸钠或碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、碳酸钾或碳酸氢钾、磷酸镁、乙酸镁、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸钠、硅酸钙、络合偏硅酸铝镁、以及它们的混合物。该碱性缓冲剂层任选地含有一种聚合物粘合剂。该聚合物粘合剂可以选自下组，其组成为：羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧烷基纤维素、聚氧化乙烯、以及一种多糖。

在该控释颗粒中，该碱性缓冲剂层是置于该密封剂层上，它依次置于包括一种弱碱性药物的内芯上。在一个实施方案中，如有必要的话，该碱性缓冲剂层可以包括一种聚合物粘合剂。适当的聚合物粘合剂的多个非限制性例子包括羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧烷基纤维素、聚氧化乙烯、淀粉、以及多糖。在某些实施方案中，该碱性缓冲剂对该弱碱性药物的比率范围是从约5∶1至约1∶5，包括从约3∶1至约1∶3。

在某些实施方案中，本发明的组合物可以包括一种置于含有药物的内芯上的密封剂层，位于该碱性缓冲剂层的下面。这个保护性密封剂层将将该含有药物的内芯和该碱性缓冲剂层分开并且可以提供一种或多种以下优点：在加工或储藏期间阻止(或最小化)该药物与碱性缓冲剂之间的接触；阻止(或最小化)静电；阻止(或最小化)颗粒磨耗；避免在药物成层或储藏期间可能由该弱碱性药物与该碱性缓冲剂的接近导致的潜在的不稳定性(例如，在该药物与缓冲剂之间一种额外的化合物的形成)；以及确保该碱性缓冲剂和该弱碱性药物不发生直接接触，直到口服摄入后该剂型与一种溶解介质或体液直接接触。在一个实施方案中，该密封剂层包括一个亲水性聚合物。适当的亲水性聚合物的多个非限制性例子包括亲水性羟丙基纤维素(例如，KlucelwLF)、羟丙基甲基纤维素或羟丙甲纤维素(例如，Opadry

Clear或Pharmacoat^TM 603)、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(例如，来自BASF的Kollidon

VA 64)、以及低粘性乙基纤维素(例如，在25℃下10cps或更低粘度的一种在80/20的甲苯/醇中的5％的溶液，正如使用一种乌氏粘度计所测量)。密封剂层可以组成该含药物的、密封剂包被的内芯的重量的从约1％至约20％，例如约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约7％、约10％、约12％、约15％、约17％、或约20％，包括其间所有的范围和子范围。

在某些实施方案中，本发明的微颗粒包括一种置于该碱性缓冲剂层上的包括一种不溶于水的聚合物的控释包衣。在某些实施方案中，该控释包衣(在没有水溶性聚合物或肠溶聚合物时)包括该不溶于水的聚合物。在这个后者的实施方案中，该控释包衣在经约8小时至约20小时持续释放该药物，当以二级溶解方法进行测试时(对于第一个2小时，用700mL的0.1N HCl(盐酸)并且在其之后通过加入200mL的pH调节剂而获得900mL的pH为6.8的溶液中来进行)，它适合于一种每日一次或两次的用药方案。

适当的不溶于水的聚合物的多个非限制性例子包括乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物类、以及它们的混合物。在一个实施方案中，该不溶于水的聚合物包括乙基纤维素。在另一个实施方案中，该不溶于水的聚合物包括在80/20甲苯/醇中的一个5％的溶液中具有10cps的平均粘度的乙基纤维素(在25℃下在一个乌氏粘度计上测量)。该持续释放包衣的不溶于水的聚合物提供了一个从约3％至约30％的重量增加，包括约3％、约5％、约7％、约10％、约12％、约15％、约17％、约20％、约22％、约25％、约27％、约30％、约35％、和约40％，包括其间所有的范围和子范围。在一个实施方案中，该持续释放微颗粒可以具有一种增塑的不溶于水的聚合物(如乙基纤维素(EC-10)，按重量计约5％-50％)的持续释放包衣，以维持该药物经约4-20小时释放。

在一个实施方案中，该控释包衣的不溶于水的聚合物进一步包括一种增塑剂。适当的增塑剂的多个非限制性例子包括三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯，单乙酰基化和二乙酰基化的甘油酯类(例如Myvacet

9-45)以及它们的混合物。当用于本发明的一个实施方案中时，该增塑剂可以构成按重量计从约3％至约30％的该不溶于水的聚合物。在另一个实施方案中，该增塑剂构成该不溶于水的聚合物的按重量计从约10％至约25％。仍然在其他实施方案中，增塑剂的量相对于该不溶于水的聚合物的重量是约3％、约5％、约7％、约10％、约12％、约15％、约17％、约20％、约22％、约25％、约27％、以及约30％，包括其间所有的范围和子范围。一个本领域的普通技术人员将认识到，一种或多种增塑剂的类型和量可以基于聚合物或聚合物类以及包衣系统(例如基于水或溶剂的、基于溶液或分散体的、以及全部固体)的本性来进行选择。在一个实施方案中，如果一种增塑剂用于该控释包衣中，则该增塑剂是不含邻苯二甲酸酯的。

在本发明的一个实施方案中，在其中存在一种增塑剂的每一包衣层中，这一种或多种增塑剂是不含邻苯二甲酸酯的。

在某些实施方案中，该置于碱性缓冲剂层上的控释包衣包括一种不溶于水的聚合物与一种水溶性聚合物的组合，并且提供了该药物的持续释放。在一个实施方案中，该不溶于水的聚合物对该水溶性聚合物的比率范围是从约95/5至约50/50，包括约90/10至约60/40的范围。在另一个实施方案中，该不溶于水的聚合物和水溶性聚合物的组合构成包被的内芯的重量的从约3％至约50％，包括从约10％至约50％、约3％至约30％、以及从约5％至约30％的范围。在其他实施方案中，不溶于水的聚合物和水溶性聚合物的组合的量构成该立即释放内芯的重量的约3％、约5％、约7％、约10％、约12％、约15％、约17％、约20％、约22％、约25％、约27％、约30％、约35％、约40％、约45％、以及约50％，包括其间所有的范围和子范围。根据本发明的某些实施方案使用的这些水溶性聚合物包括水溶性聚合物。适当的水溶性聚合物的多个非限制性例子包括聚乙烯吡咯烷酮(例如聚乙烯吡咯酮K-25)、聚乙二醇(例如，PEG 400)、羟丙基甲基纤维素、以及羟丙基纤维素。在一个实施方案中，当以二级溶解方法进行测试时(对于第一个2小时，用700mL的0.1N HCl(盐酸)并且在其之后通过加入200mL的pH调节剂而获得900mL的pH为6.8的溶液中来进行)，该持续释放包衣提供了一个持续经约12至约16小时的药物释放，适合于一种每日一次或两次的用药方案。

在另一个实施方案中，该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物与一种胃溶成孔物的组合并且提供了该药物的持续释放。胃溶成孔物的一个例子是碳酸钙。其他适当的胃溶成孔物包括氯化钠、碳酸钙、磷酸钙、糖化钙、琥珀酸钙、酒石酸钙、醋酸铁、氢氧化铁、磷酸铁、碳酸镁、柠檬酸镁、氢氧化镁、磷酸镁、等等。

在某些实施方案中，该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物与一种肠溶聚合物的组合并且提供了该药物的延迟的或定时的脉冲释放(TPR)。这种类型的控释包衣(即，不溶于水的聚合物与肠溶聚合物的组合)可以在此处被称为一种“滞后时间”包衣，并且该时滞包衣包被的微颗粒可以在此处被称为TPR微颗粒。术语“滞后时间”是指该含药物的颗粒口服给药之后或暴露于2-级溶解介质或一种或多种模拟体液后的一个时间段，其中少于约10％的药物从该含药物的颗粒释放。在一个实施方案中，术语“滞后时间”是指一个时间段，其中暴露于2-级溶解介质或一种或多种模拟体液后实质上没有药物从该颗粒释放。在一个实施方案中，该时滞包衣直接置于该碱性缓冲剂层上。在另一个实施方案中，该时滞包衣直接置于包被在该碱性缓冲剂层上的一个或多个层上(例如，一个密封剂层)。在某些实施方案中，该不溶于水的聚合物对该肠溶聚合物的比率范围是从约10∶1至约1∶4，包括约9∶1至约1∶3以及从约3∶1至约1∶1的范围。在其他实施方案中，不溶于水的聚合物和肠溶聚合物的组合构成该立即释放芯重量的从约5％至约60％，包括从约10％至约60％、以及从约10％至约50％的范围。适当的肠溶聚合物的多个非限制性例子包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、虫胶、以及它们的混合物。(术语“pH敏感的”是指溶解度依赖pH的聚合物)。这些肠溶聚合物可以用作一种干粉末或一种水性分散体。还可以使用的一些可商购的材料是在商标Eudragit(L100，S100，L30D)下销售的由Rohm Pharma制造的甲基丙烯酸共聚物、来自Eastman Chemical Co.的Cellacefate(乙酸邻苯二甲酸纤维素)、来自FMC Corp.的Aquateric(乙酸邻苯二甲酸纤维素水性分散体)、以及来自Shin Etsu K.K的Aqoat(醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯水性分散体)。在一个实施方案中，该TPR包衣包括作为不溶于水的聚合物的乙基纤维素(例如，EC-10)以及作为肠溶聚合物的羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(例如，HP-55)。

在一个实施方案中，这些TPR微颗粒可以提供一个从约1小时至约10小时，包括从约2小时至约7小时、从约2小时至约4小时(“较短滞后时间”)、以及从约7小时至约8小时(“较长滞后时间”)的滞后时间。在另一个实施方案中，在口服给药后的一个约1小时至约10小时的滞后时间之后，这些TPR微颗粒在胃肠道中在经约4小时至约16小时的时期释放该药物。

在另一个实施方案中，这些微颗粒含有一种置于该控释包衣上的外部的、时滞包衣。这种类型的实施方案在较高pH的肠中开始释放药物，之后持续释放该药物。

SR和TPR微颗粒的药物释放曲线可以通过在一个USP装置1或2中使用一种二级溶解介质进行溶解度测试而确定(第一个2小时，在700mL的0.1N HCl中在37℃下，之后在pH为6.8(通过加入200mL的一种pH调节剂而获得)下进行溶解度测试)。随着时间的药物释放可以使用不同的方法确定，例如通过在选定的时间点取出的样品的HPLC。

SR或TPR包衣促成了在药物界面的药物溶解的控制并且此后从该微颗粒释放药物。可实现的滞后时间或持续释放时间取决于该持续释放包衣的构成和厚度、和/或该时滞包衣的构成和厚度。可以影响实现最优的每日两次或一次的剂型的特殊因素包括，但不限于：治疗剂的pKa(和它的溶解度，即在酸性和中性pH条件下易溶但是在pH 8.0或更高时难溶的药物)、消除半衰期、以及通过碱性缓冲剂创造的在微碱性pH环境中的溶解度减少。

在另一个实施方案中，这些微颗粒含有一种置于控释包衣上的可压制包衣(或置于最外面的包衣上，如果该控释包衣是进一步用一种TPR包衣包被的)。该可压制包衣包括一种亲水性聚合物。在一个实施方案中，该亲水性聚合物是选自下组，其组成为：羟丙基纤维素、聚(乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯、以及增塑的低粘性乙基纤维素乳胶分散体。该包衣可以，例如，通过流化床包衣(用一种增塑的乙基纤维素的水性分散体)而施加。它的目的是在与快速分散微粒料压制的过程中维持膜完整性。

微颗粒内芯包括一种弱碱性药物。在某些实施方案中，该内芯可以采取一种惰性珠粒、微粒料、或药物晶体的形式。在一个实施方案中，该内芯包括一种惰性珠粒，用包括一种弱碱性药物的一个药物层包被。该惰性珠粒可以包括糖、微晶纤维素、甘露醇-微晶纤维素、或二氧化硅，等等。该内芯具有一个不大于400μm，或在另一个实施方案中，不大于350μm的平均粒径。在一个实施方案中，该药物层包括一种聚合物粘合剂。该聚合物粘合剂可以选自下组，其组成为：羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧烷基纤维素、聚氧化乙烯、淀粉(例如，玉米淀粉和凝胶化玉米淀粉)、以及多糖。该药物对聚合物粘合剂的比率范围可以是从约85∶15至约100∶0(无粘合剂)。

此处所述的药用组合物可以进一步包括含有一种糖类和/或糖醇与一种崩解剂的组合的快速崩解粒料。该崩解剂可以选自下组，其组成为：交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、以及低取代的羟丙基纤维素。该糖类和/或糖醇可以选自下组，其组成为：乳糖、三氯蔗糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、以及麦芽糖醇。在快速分散微颗粒中该崩解剂对该糖类和/或糖醇的比率范围是从约1/99至约10/90，并且在某些实施方案中是约5/95(按重量计)。在某些实施方案中，该崩解剂或该糖类和/或糖醇，或二者，可以是以具有约30μm或更小的平均粒径的微颗粒的形式存在。该含药物的微颗粒对该快速崩解粒料的比率范围可以从约1∶6至约1∶2。

在另一个实施方案中，本发明涉及包括此处所述的微颗粒的多种药物剂型。这些药物剂型包括口腔崩解片(ODT)、常规片剂、以及胶囊剂(例如，硬明胶或HPMC、多糖胶囊)。当该药物剂型采用一种ODT的形式时，该ODT在与口腔中的唾液或与唾液模拟液接触之后在约60秒内实质性地崩解。在另一个实施方案中，该ODT在约30秒内实质性地崩解。根据USP 701Disintegration Test进行崩解测试。在一个实施方案中，该ODT包括一个治疗有效量的一种弱碱性药物，其中给药后该ODT在一个患者的口腔中实质性地崩解形成一个平滑的易于吞咽的不具有砂砾口感或余味的悬浮液，并且提供了一个适合于每日一次或两次的用药方案的所述弱碱性药物的目标PK曲线(即，血浆浓度对时间曲线)。

当该药物剂型是一种片剂时，它优选具有少于约1％的脆性。当该药物剂型是一种ODT时，该片剂还可以包括适合用于崩解片配制品中的药学上可接受的赋形剂，如可压制稀释剂类、填充剂类、着色剂类、以及任选地一种润滑剂。

在某些实施方案中，该ODT的重量是不大于约2000mg；例如，2000mg或更少；1500mg或更少；1000mg或更少；500mg或更少。在另一个实施方案中，该ODT的重量是不大于约1600mg。在另一个实施方案中，该ODT的重量是不大于约800mg。在另一个实施方案中，该ODT的重量是不大于约500mg。

这些ODT包括此处所述的一个或多个集群的SR和/或一个或多个集群的TPR微颗粒，或它们的混合物，与快速崩解微颗粒相组合。该多种ODT可以进一步包括IR颗粒。例如，该药物剂型可以包括：SR微颗粒与快速分散粒料的组合；TPR微颗粒与快速分散粒料的组合；IR微颗粒、SR微颗粒、以及快速分散颗粒；IR微颗粒、TPR微颗粒以及快速分散粒料；或IR微颗粒、SR微颗粒、以及可以具有相同或不同滞后时间的一个或多个集群的TPR微颗粒(例如，短滞后时间TPR微颗粒和长滞后时间TPR微颗粒)，与快速分散粒料相组合。这些微颗粒的不同组合可以实现不同的令人希望的药物释放曲线。例如，一种活性(具有约7小时的消除半衰期)的每日一次剂型可以含有一种混合物，该混合物包括：提供立即释放脉冲的一个IR珠粒集群、具有较短的滞后时间(约2-4小时)的第二个SR珠粒或TPR珠粒集群(提供一种快速持续释放曲线)、以及具有较长的滞后时间(约7-8小时)的第三个TPR珠粒集群(典型地允许一个经约8-12小时的延迟的持续释放曲线)，以在12-24小时维持可接受的血浆浓度。

当IR颗粒存在于该药物剂型中时，IR颗粒对SR和/或TPR颗粒的比率的范围是从约0∶100(无IR颗粒)至约50∶50。该IR颗粒可以通过施加一种掩味层进行掩味，它实质性地上掩盖了包含在该颗粒中的药物的味道。当在模拟唾液(pH-6.8)中进行溶解度测试时，3分钟内这些掩味的IR颗粒释放不大于约10％(预期为ODT在口腔中的最长的典型的停留时间)，而当在0.1N HCl中进行溶解度测试时，在约60分钟内释放了不小于约75％的剂量。

该IR颗粒包括一种含药物的内芯，该内芯任选地用不溶于水的聚合物(例如，乙基纤维素)包被，提供了一种掩味层。该不溶于水的聚合物包衣可以包括一种增塑剂。它可以进一步包括一种胃溶成孔物(例如，碳酸钙)，例如根据共同未决的2005年8月26日提交的美国专利申请序列号11/213,266(2006年5月18日公开的公开号U.S.2006/0105038)中的披露，或单独用一种不溶于水的聚合物(例如，具有10cps的平均粘度的乙基纤维素)或与一种胃溶聚合物(例如，Eudragit E100或EPO)相组合通过流化床包衣，例如根据共同未决的2005年10月12日提交的美国专利申请序列号11/248,596(2006年4月13日公开的公开号U.S.2006/0078614)中的披露，或一种胃溶成孔物(例如，碳酸钙)，例如根据共同未决的2005年10月21日提交的美国专利申请序列号11/256,653(2006年5月18日公开的公开号U.S.2006/0105039)中的披露。此处提出的每一个这些申请出于所有的目的将其通过引用以其全文结合。

此处所述的多种ODT具有一个或多个以下优点：(i)在与口腔中的唾液接触后约60秒内崩解，形成一种平滑的易于吞咽的悬浮液(包括味道掩盖的含有药物的颗粒)；(ii)当通过<USP 701>崩解试验进行测试时在约30秒内崩解；(iii)在进入胃之后，味道掩盖的IR颗粒(如果存在)提供了剂量的快速的实质上完全的释放(例如，在约60分钟内典型地大于约75％)；和/或(iv)SR和/或TPR颗粒提供了在胃肠道中药物的持续的和/或延迟的释放。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备此处所述的微颗粒的一种药用组合物的方法。在一个实施方案中，该方法包括：(a)制备包括一种弱碱性药物的内芯；(b)用一种密封剂层包被步骤(a)的含药物的内芯；(c)用一种包括碱性缓冲剂的层包被步骤(b)的密封剂成层的内芯；并且(d)用一种控释层包被步骤(c)的碱性缓冲剂成层的内芯，从而提供了微颗粒。制备内芯的步骤可以通过本领域已知的任何方法来实现，例如，用一种包括药物和任选地一种聚合物粘合剂的溶液成层化(例如，通过流化床或锅包衣)一种惰性珠粒(例如，糖、微晶纤维素、甘露醇-微晶纤维素、二氧化硅，等等)；用一种合适的稀释剂(例如，微晶纤维素和/或乳糖)将该药物造粒；将该药物混合物挤出并且滚圆；将该药物压制成为约1-2mm直径的迷你片剂；或简单地得到令人希望的粒径(例如，约50-500μm，包括100-400μm)的药物晶体。

在一个实施方案中，该方法用于制备具有持续释放包衣的一种微颗粒。在本实施方案中，步骤(d)的控释包衣包括一种不溶于水的聚合物和任选地一种水溶性聚合物，用于从约3％至约30％的重量增益，以产生一种SR微颗粒。在另一个实施方案中，该方法用于制备具有定时脉冲释放(TPR)的包衣的微颗粒。在这个实施方案中，步骤(d)的控释包衣包括一种不溶于水的聚合物和一种肠溶聚合物，用于从约10％至约60％的重量增益，以产生一种TPR微颗粒。在另一个实施方案中，该方法用于制备具有持续释放包衣(在一个外部的定时脉冲释放包衣的下面)的微颗粒。在这个实施方案中，步骤(d)的控释包衣包括一种不溶于水的聚合物和任选地一种水溶性聚合物，用于从约3％至约30％的重量增益，以产生一种持续释放微颗粒。这种持续释放微颗粒进一步用包括一种不溶于水的聚合物和一种肠溶聚合物的一个层进行包被，以产生一种SR/TPR微颗粒。

在另一个实施方案中，本发明涉及制备一种药物剂型的方法，包括：将此处所述的微颗粒与包括一种糖类和/或一种糖醇与一种崩解剂的组合的快速分散颗粒进行混合；并且将生成的混合物压制成为一种片剂，从而提供了一种ODT。仍然在另一个实施方案中，该药物剂型可以通过用此处所述的微颗粒充填一种硬明胶胶囊来制备。

在一个实施方案中，该方法包括以下步骤：

a)制备弱碱性药物颗粒(具有50-500μm、特别地100-400μm、更特别地100-350μm的平均粒径的晶体、微粒料、珠粒、或药丸)并且施加一个保护性密封层到药物成层的珠粒上，从而产生IR珠粒；

b)从一种聚合物粘合剂(如必要的话)的溶液施加一个碱性缓冲剂层到该IR珠粒上并且施加一个保护性密封层到该缓冲剂层上；

c)施加一个包括一种不溶于水的聚合物或一种不溶于水的聚合物与一种水溶性聚合物的组合(用于一个从约3％至30％的重量增益)的持续释放包衣，从而产生SR颗粒；和/或

d)施加一个时滞包衣到SR颗粒或碱性缓冲剂成层的颗粒上，该时滞包衣含有一种以重量比率从约10∶1至1∶4的不溶于水的聚合物与肠溶聚合物的组合，用于一个按重量计从约10％至60％的该包被的珠粒的重量增益，从而产生TPR颗粒。

e)任选地在该SR层或该TPR层上施加一个亲水性聚合物层；并且

f)将合适量的具有或没有IR颗粒的SR或TPR颗粒充填进多个硬明胶胶囊中；或与药学上可接受的赋形剂以及一个或多个珠粒集群(例如，以令人希望比率的IR珠粒、SR珠粒和/或TPR珠粒的组合)共混后将它们压制成为常规的片剂或口腔崩解片(ODT)。

可能的是：通过控制的滚圆法(spheroinization)使用Granurex制备药物成层的药丸并在同一Granurex中创造一个置于密封包被的IR药丸上的碱性缓冲剂层，此后在流化床设备中施加控释包衣，从而产生SR、ER或TPR珠粒。

实施例

实施例1：

弱碱性药物的去卷积的体外药物释放曲线：

可以进行药代动力学评估以鉴别一组理论上的体外药物释放曲线，其将允许多种弱碱性药物的每日一次或两次剂型。使用在口服单剂量给药上或在稳态和/或静脉内(IV)曲线上(如果可以获得)的人血浆浓度时间资料，该一个或二个区划的药代动力学(PK)模型(例如，一个二组分模型显示在下面的示意图中)。口服(PO)和IV资料二者均可以同时被拟合到该PK模型。使用WinNonlin软件，进行PO和/或IV资料的PK参数估算和预测从而生成模拟曲线的方程式。用模仿该模拟的(即，去卷积的体外曲线)或包括目标曲线窗的体外药物释放曲线开发了多种配制品。然后该多种配制品在多个成年健康受试者中的PK研究中进行了测试。

实施例2：

2.A含有弱碱性药物的IR珠粒：

将一种粘合剂聚合物缓慢加入到一个溶剂系统(例如，水、丙酮、乙醇或它们的一种混合物)来制备一种粘合剂溶液。将该弱碱性药物缓慢加入到一个溶剂系统直至溶解。然后将该粘合剂溶液加到该药物溶液，之后进行混合。交替地，该粘合剂和该药物按顺序地加入至溶解。一个流化床包衣装置，例如，一个Glatt GPCG3(例如，装备有一个7“底部喷雾Wurster 713/16”柱、覆盖有一个200目网状产品保留筛的‘C”底部空气分布板)被充入(例如60-80目)多个糖球体，然后用该粘合剂/药物溶液进行喷雾。然后将包被的多个糖球体干燥以除去残余溶剂(包括水分)，并且可以筛分(例如，通过35和80目筛)以弃去尺寸过大的颗粒和细碎片。

2.B磷酸二钠无水(DPA)缓冲剂成层：

在搅拌下将无水磷酸二钠加到净化水直至溶解。一个流化床包衣装置，例如，一个Glatt GPCG 3(例如，装备有一个6“底部喷雾Wurster 8”柱13和覆盖有一个200目网状产品保留筛的‘C”分布板，以及1.0mm的端口尺寸的喷嘴)被充入多个IR珠粒(例如，来自实施例2.A)。将该缓冲剂溶液喷雾到多个IR珠粒上。任选地用一种溶剂冲洗缓冲剂包被的珠粒后，施加一个按重量计约2％的密封包衣。可以将干燥的IR珠粒进行筛分(例如，使用35和80目的筛)以弃去尺寸过大的珠粒和细碎片。

2.C含有弱碱性药物的SR珠粒：

用一种任选地增塑的(例如，乙基纤维素的10％w/w的三乙基柠檬酸盐)不溶于水的聚合物(例如，乙基纤维素)的SR包衣在一个流化床包衣装置中包被来自实施例2的缓冲剂包被的珠粒。将一种溶解于溶剂中的可压制包衣溶液(例如，羟丙基纤维素如KlucelLF)喷雾到缓冲剂包被的珠粒上，用于一个按重量计约2％的重量增益。可以将作为结果的SR珠粒干燥以除去残余溶剂。

2.D快速分散微颗粒：

快速分散微颗粒是根据披露于共同未决的US专利申请号10/827,106(作为US专利申请公开号U.S.2005/0232988于2005年10月20日公开，出于所有的目的将其内容通过引用结合在此)中的步骤来制备的。将具有大约20μm或更小的平均粒径的D-甘露醇(例如，来自法国Roquette的Pearlitol 25)与8kg的交联聚乙烯吡咯酮(例如，来自ISP的交联聚乙烯吡咯烷酮XL-10)在一个高剪切造粒机(来自Vector的GMX 600)中进行混合，并且用净化水造粒和用来自Quadro的Comil湿磨，并且托盘干燥从而得到少于约1％的干燥失重(LOD)。将干燥的粒料筛分，将尺寸过大的材料研磨以产生具有平均粒径大约在175-300μm范围内的快速分散微粒料。

2.E含有SR珠粒的控释ODT：

将快速分散微粒料(大约1200g)与弱碱性药物(大约850g)的SR珠粒以及其他药学可接受的成分(如调味剂(大约25g)、增甜剂(例如，三氯蔗糖，大约10g)、额外的交联聚乙烯吡咯烷酮(大约125g)、以及微晶纤维素(例如，Avicel PH101，大约250g))在一个双壳V混合器中(以快速分散微粒料对SR珠粒约3∶2的比率)进行一个充分时间的共混，从而得到用于压制的均匀分布的共混物。使用一种装备有一个外部润滑系统的生产规模的压片机在以下条件下压制制备包括50mg的弱碱性药物(作为SR珠粒)的ODT：-工具加工：15mm圆形、平坦面、半径边缘；压制力：16kN；平均重量：1,000mg；平均硬度：46N；以及脆性：0.28％.由此生产的作为结果的ODT(50mg剂量)在口腔中快速崩解，创造了一种平滑的易于吞咽的包括包被珠粒的悬浮液，并且提供了一个预期的适合于每日一次用药方案的药物释放曲线。

实施例3：

3.A含有弱碱性药物的IR珠粒：

将一种粘合剂聚合物缓慢加入到一个溶剂系统(例如，水、丙酮、乙醇或它们的一种混合物)来制备一种粘合剂溶液。将该弱碱性药物(氯压定，一种苯氨基咪唑啉衍生物)缓慢加到该粘合剂溶液，同时搅拌至溶解。一个流化床包衣装置，例如，一个Glatt GPCG 3(例如，装备有一个7“底部喷雾Wurster 7 13/16”柱、覆盖有一个200目网状产品保留筛的‘C”底部空气分布板)被充入多个微晶纤维素球体(例如来自Glatt的Cellets 100)，然后用该粘合剂/药物溶液进行喷雾。然后将IR珠粒干燥以除去残余溶剂(包括水分)，并且可以筛分(例如，通过40和100目筛)以弃去尺寸过大的颗粒和细碎片。

3.B磷酸二钠无水(DPA)缓冲剂成层：

在搅拌下将无水磷酸二钠加到净化水直至溶解。一个流化床包衣装置，例如，一个Glatt GPCG 3(例如，装备有一个6“底部喷雾Wurster 8”柱13和覆盖有一个200目网状产品保留筛的‘C”分布板，以及1.0mm的端口尺寸的喷嘴)被充入多个IR珠粒(例如，来自实施例3.A)。将该缓冲剂溶液喷雾到该多个IR珠粒上。任选地用一种溶剂冲洗缓冲剂包被的珠粒后，施加一个按重量计约2％的密封包衣。可以筛分(例如，使用35和80目的筛)干燥的IR珠粒以弃去尺寸过大的珠粒和细碎片。

3.C TPR成层：

在一个流化床中用TPR包衣(含有比率为55/30/15的溶解于90/10的丙酮/水中的乙基纤维素(Ethocel Premium 10cps)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55)以及TEC(柠檬酸三乙酯))包被来自实施例3.B的缓冲剂包被的珠粒，用于包被的珠粒的按重量计30％的重量增益。将一种溶解于溶剂中的可压制包衣溶液(例如，羟丙基纤维素如Klucel

LF)喷雾到缓冲剂包被的珠粒上，用于一个按重量计约2％的重量增益。可以将作为结果的SR珠粒干燥以除去残余溶剂。

3.D含有TPR珠粒的控释ODT：

将来自实施例2.D的快速分散微粒料与实施例3.C的弱碱性药物的TPR珠粒以及其他药学可接受的成分(如调味剂、增甜剂(例如，三氯蔗糖)、额外的交联聚乙烯吡咯烷酮、以及微晶纤维素(例如，Avicel PH101))在一个双壳V混合器中(以快速分散微粒料对TPR珠粒约3∶2的比率)进行一个充分时间的共混，从而得到用于压制的均匀分布的共混物。使用一种装备有一个外部润滑系统的生产规模的压片机压制制备含有50mg的弱碱性药物(作为TPR珠粒)的ODT：由此生产的作为结果的ODT(50mg剂量)在口腔中快速崩解，创造了一种平滑的易于吞咽的包括包被珠粒的悬浮液，并且提供了一个预期的适合于每日一次用药方案的药物释放曲线。

实施例4：

4.A含有弱碱性药物的IR珠粒：

在一个合适的溶剂系统中的药物成层溶液是通过首先加入聚合物粘合剂直到溶解，之后加入该弱碱性药物来制备的。然后将该溶液施加到Cellets100(平均粒径在100-200μm的微晶纤维素球)上。然后将作为结果的IR珠粒干燥以除去残余溶剂(包括水分)，并且筛分(例如，通过40和100目筛)以弃去尺寸过大的颗粒和细碎片。

4.B氧化镁缓冲剂成层：

将微粉化的氧化镁在搅拌下加到一种在基于乙醇的溶剂系统中的聚合物粘合剂溶液，从而提供一个均匀的分散体。一个流化床包衣装置，例如，Glatt GPCG 3，被充入多个IR珠粒(例如，来自实施例4.A)，并且将氧化镁/聚合物粘合剂溶液喷雾到该多个IR珠粒上。任选地用一种溶剂冲洗缓冲剂包被的珠粒后，施加一个按重量计约2％的密封包衣。可以该干燥的IR珠粒进行筛分以弃去尺寸过大的珠粒和细碎片。

4.C TPR成层：

在一个流化床包衣装置中用一种SR包衣(包括比率为90/10的溶解于95/5的丙酮/水中的乙基纤维素(EC-10)和TEC)包被来自实施例4.B的缓冲剂包被的珠粒，用于按重量计10％的包被的珠粒的重量增益。进一步用一种TPR包衣溶液(含有比率为60/30/10的EC-10、HP-55以及TEC)包被该SR包被的珠粒，之后用一种具有Klucel

LF的可压制包衣包被，用以一个按重量计约2％的重量增益。可以将作为结果的TPR珠粒干燥以除去残余溶剂。

4.D味道掩盖的IR珠粒

在Glatt GPCG 3中通过用EC-10和Eudragit

E100、TEC、以及硬脂酸镁包被来自实施例4.A的IR珠粒而掩盖味道，用以一个按重量计约15％的重量增益。

4.E含有IR和TPR珠粒的控释ODT：

将来自实施例2.D的快速释放微粒料、来自实施例4.D的TPR珠粒以及味道掩盖的弱碱性药物的IR珠粒(以2∶1的比率)与其他药学可接受的成分(如，增甜剂(例如，三氯蔗糖)、额外的交联聚乙烯吡咯烷酮、以及微晶纤维素(例如，Avicel PH101))进行共混。在一个双壳V混合器中该TPR以及味道掩盖的IR珠粒与快速分散颗粒(以一个快速分散微颗粒对包被的珠粒约3∶2的比率)以一个充分的时间结合，从而得到一个用于压制的均匀分布的共混物。使用一种装备有一个外部润滑系统的生产规模的压片机压制制备包括50mg的弱碱性药物(作为IR/TPR珠粒)的ODT：由此生产的作为结果的ODT(50mg剂量)在口腔中快速崩解，创造了一种平滑的易于吞咽的包括包被珠粒的悬浮液，并且提供了一个预期的适合于每日一次用药方案的药物释放曲线。

实施例5：

5.A含有盐酸丙哌维林的IR珠粒

将盐酸丙哌维林(308g)缓慢加至净化水(2054.7g)同时搅拌直到溶解。该预热的Glatt 3被充入Cellets 100(900g)并且以4mL/min逐步增加至12mL/min的速率和在8CFM的入口风量和50℃±2℃的产品温度下将该药物溶液喷雾。用40g水冲洗该喷雾系统后，然后将Opadry Clear(在水中6％的固形物)的密封包衣以2％施加，干燥作为结果的IR珠粒以除去残余溶剂(包括水分)，并且筛分(例如，通过40和100目筛)以弃去尺寸过大的颗粒和细碎片。

5.B磷酸氢二钠缓冲剂成层

将磷酸氢二钠(113.9g)缓慢加到一种聚合物粘合剂，聚乙烯吡咯酮(2.3g)的水溶液(2278g水)，在搅拌下至溶解。该预热的Glatt GPCG 3被充入IR珠粒(例如，来自实施例5.A；1000g)，将该缓冲剂溶液喷雾到IR珠粒上，正如实施例3.B中的披露。任选地用40g水冲洗该该喷雾系统后，用OpadryClear施加一个按重量计约2％的密封包衣。可以将干燥的IR珠粒进行筛分以弃去尺寸过大的珠粒和细碎片。

5.C丙哌维林SR珠粒(30％的包衣)

在一个预热的流化床包衣装置中用一种SR包衣(含有比率为90/10的溶解于的丙酮(3375g)/水(596g)中的乙基纤维素(357.4g)和TEC(39.7))包被来自实施例5.B的缓冲剂包被的珠粒(900g)，用于按重量计30％的包被的珠粒的重量增益。用一种具有Klucel

LF(26.5g)的可压制包衣进一步包被SR包被的珠粒，用于一个按重量计约2％的重量增益。将作为结果的SR珠粒干燥以除去残余溶剂。该多个具有按重量计20％、25％以及30％的包衣的SR珠粒通过二级溶解方法学(USP装置2(桨叶@50RPM，溶解介质：第一个2小时，700mL的0.1N HCl，并且之后pH为6.8(在37℃下通过加入200mL的缓冲剂调节剂而获得))进行了溶解度测试。溶解度资料示于下面的表2中。从该表明确了包衣水平需要显著地降低。

表2：盐酸丙哌维林SR珠粒的体外药物释放曲线

实施例6：

6.A含有盐酸丙哌维林的IR珠粒

将盐酸丙哌维林(256.5g)缓慢加至50/50的丙酮/水(各855g)同时搅拌直到溶解，然后加入硬脂酰醇富马酸钠(PRUV；28.5g)，加入的同时剧烈搅拌以均匀地分散。预热的Glatt 3被充入45-60目的糖球体(972g)并且以4mL/min逐步增加至8mL/min的速率并在10CFM的入口风量、45℃±2℃的产品温度下将该药物溶液喷雾(喷雾期间不断地搅拌)。用40g丙酮冲洗该喷雾系统后，然后将Opadry Clear(在水中6％的固体)的密封包衣以2％施加，将生成的IR珠粒进行干燥以除去残余溶剂(包括水分)，并且进行筛分(例如，通过40和80目筛)以弃去尺寸过大的颗粒和细碎片。

6.B磷酸氢二钠缓冲剂成层

根据实施例5.B中披露的步骤在预热的Glatt GPCG 3中将磷酸氢二钠(113.9g)成层在IR珠粒上(例如，来自实施例5.A；1000g)。任选地用40g丙酮冲洗该该喷雾系统后，用Opadry Clear施加一个按重量计约2％的密封包衣。可以筛分该干燥的IR珠粒以弃去尺寸过大的珠粒和细碎片。

6.C丙哌维林SR珠粒(10％的包衣)

在一个预热的流化床包衣装置中用一种SR包衣(含有比率为90/10的溶解于的丙酮(821g)/水(145g)中的乙基纤维素(86.9g)和TEC(9.7g))包被来自实施例6.B的缓冲剂包被的珠粒(850g)，用于按重量计10％的包被的珠粒的重量增益。用一种具有Klucel

LF(19.3g)的可压制包衣进一步包被SR包被的珠粒，用于一个按重量计约2％的重量增益。将生成的SR珠粒进行干燥以除去残余溶剂。

6.D盐酸丙哌维林ODT CR

将来自实施例2.D的快速分散微粒料(43.68份)、来自实施例6.C的盐酸丙哌维林SR珠粒(34.97份)、以及预共混物(将微晶纤维素(Ceolus KG 802+Avicel PH101，各7.5份)、交联聚乙烯吡咯烷酮(5份)、三氯蔗糖(0.35份)、薄荷调味剂(1.0份)共混并通过40目筛而获得的一个均匀的混合物)在一个在实施例4.E中披露的V混合器中进行共混。使用一种装备有一个外部润滑系统的生产规模的压片机压制制备含有50mg的盐酸丙哌维林(作为SR珠粒)的ODT片。由此生产的作为结果的ODT(50mg剂量)在口腔中快速崩解，创造了一种平滑的易于吞咽的包括包被珠粒的悬浮液，并且经USP法<701>测试的崩解时间是少于30秒。

实施例7：

7.A通过控制滚圆法制备的盐酸丙哌维林药丸

将聚乙烯吡咯酮(PVP K-30；111.1g)和盐酸丙哌维林(粒度分布-D(0.1)：2.6μm；D(0.5)：10.38μm；D(0.9)：42.52μm；1000g)共混在一起并且充进来自Vector公司(Iowa，USA)的Granurex GX-35的产品钵中。以一个控制的速率将纯净水喷进旋转料床。在形成药丸期间的优化参数-工艺空气温度：大约19℃-20℃；产品温度：16℃±2℃；旋转速度：425RPM；外部空气供应：150L/min；喷雾速率：15RPM(大约8mL/min)；压力下降横过缝隙：1.3-11mm在水中；并且在药丸干燥期间-工艺空气体积：30CFM；工艺空气温度：大约60℃；产品温度：35℃(至停止干燥)；旋转速度：180RPM；缝隙风量：10CFM；加工时间：40min。由此制备的药丸的约65％的颗粒具有40-80目的大小范围。

7.B味道掩盖的盐酸丙哌维林药丸

用溶解在丙酮/水(7.5％固形物)中的Klucel LF(30g)密封包被来自实施例7.A的药丸(970g)，用于一个3％的重量增益。将乙基纤维素(EC-10，Ethocel Premium 10，来自Dow Chemicals；159.1g)缓慢加至85/15的丙酮/水(10％固形物)同时不断地搅拌直到溶解。缓慢加入柠檬酸三乙酯(TEC；15.9g)直到溶解。在Glatt GPCG 3中通过喷雾以上溶液(用于一个20％的重量增益)将这些IR药丸进行味道掩盖。

7.C通过粉末成层在丙哌维林药丸上成层氧化镁

将聚乙烯吡咯酮(11.9g)缓慢加至纯化水(5％固形物)同时搅拌至溶解。来自实施例7.A的丙哌维林药丸(2000g)或来自实施例7.B密封包被的丙哌维林药丸(2000g)被充进来自Vector公司(Iowa，USA)的Granurex GX-35的产品钵中。以一个控制的速率将聚乙烯吡咯酮溶液喷进旋转料床同时以一个控制的速率将粉末(229.3g的氧化镁)喷进具有一个粉末层(K-Tron)的单元。在粉末成层期间优化的参数——产品温度：22℃-25℃；旋转速度：300RPM；外部空气供应：150-320L/min和温度：100℃；压力下降横过缝隙：1-2mm的水；溶液喷雾速率：3-5mL/min(喷嘴空气：20PSI)；以及粉末喷出速率：5g/min(气压：12.5PSI)。通过喷雾同样的粘合剂溶液或一种OpadryClear溶液(5％固形物)在70CFM的工艺空气体积下用一个密封包衣包被药丸，并且在单元中干燥密封包被的缓冲剂成层的药丸约5分钟，从而减少含湿量。

可以将研磨的或微粉化的药物物质与助流剂如胶体硅或硬脂酸镁进行共混。高达10％的该粘合剂可以部份地与药物粉末共混并且部分溶解于该喷雾流体中。多种溶剂(例如，丙酮、乙醇或一种混合物)可以用于一个溶剂标称的Granurex单元中。还可以使用一种替代的粘合剂如Klucel LF、羟丙甲纤维素。可以用Opadry Clear，或在Granurex本身中或在一个流化床涂敷器中(如以上实施例6.B中的披露)的Klucel LF将滚圆的药丸施加一种保护性的密封包衣。

7.D盐酸丙哌维林CR药丸(25％TPR/10％SR包衣)

正如实施例2.C中的披露，在一个预热的流化床涂敷器，GPCG 3中用一种按重量计10％的含有乙基纤维素(Ethocel Premium 10cps；128.6g)的柠檬酸三乙酯(14.3g)增塑的SR包衣包被来自实施例7.B的缓冲剂包被的药丸(900g)，并且进一步用一种含有比率在60/30/10的溶解于85/15丙酮/水中的乙基纤维素(214.3g)、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HP-55；107.2g)以及TEC(柠檬酸三乙酯，35.7g)的TPR包衣包被，用于一个按重量计包被的药丸的25％的重量增益。将一种Klucel

LF(7.5％固形物)的可压制包衣溶液喷雾到该TPR包被的药丸上，用于一个按重量计约2％的重量增益。将产生的CR药丸在该单元中干燥5min以除去残余溶剂。

7.E盐酸丙哌维林ODT CR，200mg

将来自实施例2.D快速分散微粒料(57.2份)、来自实施例6.C的CR药丸(15.6份)以及来自实施例6.B的味道掩盖的IR药丸(12.8份)与一种包括其他药学可接受的成分(如调味剂((1份)、增甜剂(例如，三氯蔗糖；0.35份)、额外的交联聚乙烯吡咯烷酮(5份)、以及微晶纤维素(例如，Avicel PH101；10份))的预共混物进行共混，并且称取约1250mg使用一种装备有一个外部润滑系统的生产规模的压片机压制成为200mg的ODT CR片。由此生产的作为结果的ODT(100mg剂量)会在口腔中快速崩解，创造了一种平滑的易于吞咽的包括包被珠粒的悬浮液，并且提供了一个预期的适合于每日一次用药方案的药物释放曲线。

熟练的技术人员将认识到，以上步骤和构成可以适当地修改从而提供合适剂量的弱碱性药物。

Claims (68)

1.一种药用组合物，包括多个控释颗粒，其中所述的颗粒的至少一个集群包括：

(a)一个内芯，该内芯包括一种弱碱性药物、或它的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、和/或酯；

(b)一种置于在该内芯上的碱性缓冲剂层，该层包括一种碱性缓冲剂；以及

(c)一种置于该碱性缓冲剂层上的控释包衣，

其中该控释包衣包括一种不溶于水的聚合物。

2.如权利要求1所述的药用组合物，其中所述的弱碱性药物含有至少一个氮并且具有从约5至约14的pKa、在约pH 1.2-6.8下的一种室温水溶液中的至少约200g/mL的溶解度、以及在大于约6.8的pH下的一种室温水溶液中的低于约10mg/mL的溶解度。

3.如权利要求1所述的药用组合物，其中所述的弱碱性药物是选自下组，其组成为：镇痛药类、抗惊厥剂类、抗胆碱剂类、抗糖尿病剂类、抗感染剂类、抗肿瘤药类、抗帕金森病剂类、抗风湿剂类、心血管药剂类、中枢神经系统兴奋剂类、多巴胺受体激动剂类、止吐剂类、胃肠道药剂类、精神治疗剂类、阿片激动剂类、阿片拮抗剂类、抗癫痫药物类、组胺H₂拮抗剂类、止喘剂类、以及骨骼肌松弛剂类。

4.如权利要求1所述的药用组合物，其中所述的弱碱性药物是选自下组，其组成为：含有一个氮部分的苯丁酮衍生物类、苯氨基咪唑啉、二羟基苯基异丙氨基乙烷、苯氧基丁基氨基丙醇、苯氧基氨基丙烷、氨基乙基恶唑并氮杂

丙哌维林、它们的一种药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型体、酯、以及它们的混合物。

5.如权利要求1所述的药用组合物，进一步包括至少一个密封剂层，该密封剂层包括一种亲水性聚合物。

6.如权利要求5所述的药用组合物，其中所述的至少一个密封剂层将该弱碱性药物和该碱性缓冲剂层分开。

7.如权利要求1所述的药用组合物，进一步包括一种置于所述的控释包衣上的可压制包衣。

8.如权利要求7所述的药用组合物，其中所述的可压制包衣包括一种聚合物，该聚合物选自下组，其组成为：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚(乙酸乙烯酯-乙烯吡咯烷酮)、聚乙酸乙烯酯以及乙基纤维素。

9.如权利要求1所述的药用组合物，其中所述的不溶于水的聚合物是选自下组，其组成为：乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物类、以及它们的混合物。

10.如权利要求1所述的药用组合物，其中该不溶于水的聚合物包括乙基纤维素。

11.如权利要求1所述的药用组合物，其中所述的控释包衣进一步包括一种增塑剂。

12.如权利要求10所述的药用组合物，其中所述的增塑剂是选自下组，其组成为：三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三正丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、癸二酸丁二酯、单乙酰基化甘油酯类、二乙酰基化甘油酯类、以及它们的混合物。

13.如权利要求11所述的药用组合物，其中所述的增塑剂是不含邻苯二甲酸酯类。

14.如权利要求5所述的药用组合物，其中该亲水性聚合物是选自下组，其组成为：羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙烯基-吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、低粘性乙基纤维素、以及一种羟丙基纤维素/乙基纤维素混合物。

15.如权利要求1所述的药用组合物，其中所述的碱性缓冲剂是选自下组，其组成为：氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、乙酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、乙酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸镁、乙酸镁、硅酸钙、络合偏硅酸铝镁类、碳酸镁、氧化镁、氢氧化镁、硅酸钠、以及它们的混合物。

16.如权利要求1所述的药用组合物，其中所述的碱性缓冲剂对所述弱碱性药物的比率范围是从约5∶1至约1∶5。

17.如权利要求1所述的药用组合物，其中该控释包衣进一步包括一种水溶性聚合物。

18.如权利要求17所述的药用组合物，其中所述的水溶性聚合物是选自下组，其组成为：聚乙烯吡咯酮、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、以及羟丙基纤维素。

19.如权利要求17所述的药用组合物，其中所述的不溶于水的聚合物对所述水溶性聚合物的比率范围是从约95∶5至约50∶50。

20.如权利要求1所述的药用组合物，其中所述的控释层进一步包括一种肠溶聚合物。

21.如权利要求20所述的药用组合物，其中所述肠溶聚合物是选自下组，其组成为：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、虫胶、以及它们的混合物。

22.如权利要求20所述的药用组合物，其中所述的不溶于水的聚合物对所述肠溶聚合物的比率范围是从约9∶1至约1∶3。

23.如权利要求1所述的药用组合物，进一步包括一种置于所述的控释包衣上的外部的、时滞包衣。

24.如权利要求23所述的药用组合物，其中所述的外部的、时滞包衣包括一种不溶于水的聚合物与一种肠溶聚合物的组合，所述不溶于水的聚合物与所述肠溶聚合物的比率范围是从约9∶1至约1∶3。

25.如权利要求24所述的药用组合物，其中所述的不溶于水的聚合物是选自下组，其组成为：乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、聚乙酸乙烯酯、中性甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物类、以及它们的混合物；并且所述的肠溶聚合物是选自下组，其组成为：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、pH敏感的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、虫胶、以及它们的混合物。

26.如权利要求24所述的药用组合物，其中所述的不溶于水的聚合物是乙基纤维素并且所述的肠溶聚合物是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。

27.如权利要求1所述的药用组合物，其中该内芯包括一种惰性珠粒，该惰性珠粒由包括该弱碱性药物的一种药物层包被。

28.如权利要求27所述的药用组合物，其中所述的惰性珠粒包括糖、微晶纤维素、甘露醇-微晶纤维素、或二氧化硅。

29.如权利要求1所述的药用组合物，其中所述内芯具有不大于约400μm的平均粒径。

30.如权利要求27所述的药用组合物，其中所述的药物层进一步包括一种聚合物粘合剂。

31.如权利要求30所述的药用组合物，其中所述的聚合物粘合剂是选自下组，其组成为：羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧烷基纤维素、聚氧化乙烯、淀粉以及一种多糖。

32.如权利要求30所述的药用组合物，其中所述药物对所述聚合物粘合剂的比率范围是从约85∶15至约100∶0。

33.如权利要求1所述的药用组合物，其中所述的碱性缓冲剂层进一步包括一种聚合物粘合剂。

34.如权利要求33所述的药用组合物，其中所述的聚合物粘合剂是选自下组，其组成为：羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧烷基纤维素、聚氧化乙烯、淀粉以及一种多糖。

35.如权利要求1所述的药用组合物，其中所述组合物进一步包括多个快速崩解颗粒，该快速崩解粒料包括一种糖类和/或糖醇与一种崩解剂的组合。

36.如权利要求35所述的药用组合物，其中：

所述崩解剂是选自下组，其组成为：交联聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、以及低取代的羟丙基纤维素；

所述糖类和/或糖醇是选自下组，其组成为：三氯蔗糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、以及它们的混合物；并且

所述崩解剂对所述糖类和/或糖醇的比率的范围是从约10∶90至约1∶99。

37.如权利要求35所述的药用组合物，其中所述崩解剂和所述糖醇和/或所述糖类各自以具有约30μm或更小的平均粒径的微颗粒的形式存在。

38.如权利要求35所述的药用组合物，其中所述的控释颗粒对所述快速崩解粒料的比率范围是从约6∶1至约1∶2。

39.一种药物剂型，包括如权利要求1所述的组合物。

40.一种药物剂型，包括如权利要求17所述的组合物。

41.一种药物剂型，包括如权利要求20所述的组合物。

42.一种药物剂型，包括如权利要求23所述的组合物。

43.如权利要求39所述的药物剂型，其中所述剂型是一种胶囊。

44.如权利要求39所述的药物剂型，处于一种片剂的形式。

45.如权利要求35所述的药物剂型，其中所述剂型是一种口腔崩解片。

46.如权利要求45所述的药物剂型，其中所述口腔崩解片在与口腔中的唾液或唾液模拟液接触后在约30秒之内实质性地崩解。

47.如权利要求39所述的药物剂型，进一步包括多个立即释放颗粒，该立即释放颗粒包括一种包括该弱碱性药物的内芯。

48.如权利要求47所述的药物剂型，其中所述立即释放颗粒对所述控释颗粒的比率范围是从约0∶100至约50∶50。

49.如权利要求47所述的药物剂型，其中，当在USP装置1(篮在100rpm)或装置2(桨叶在50rpm)中在37℃的900mL的0.1N HCl中进行溶解度测试时，所述立即释放颗粒在15分钟内释放至少约85％的包含在所述立即释放颗粒中的药物。

50.如权利要求40所述的药物剂型，进一步包括：多个立即释放颗粒，其中每一个立即释放颗粒包括一种包括该弱碱性药物的内芯。

51.如权利要求50所述的药物剂型，其中，当在USP装置1(篮在100rpm)或装置2(桨叶在50rpm)中在37℃的900mL的0.1N HCl中进行溶解度测试时，所述立即释放颗粒在15分钟内释放至少约85％的包含在所述立即释放颗粒中的药物。

52.如权利要求50所述的药物剂型，其中所述立即释放颗粒对该控释颗粒的比率范围是从约0∶100至约50∶50。

53.如权利要求41所述的药物剂型，进一步包括：

多个立即释放颗粒，其中每一个立即释放颗粒包括一种包括该弱碱性药物的内芯。

54.如权利要求53所述的药物剂型，其中所述立即释放颗粒对该控释颗粒的比率范围是从约0∶100至约50∶50。

55.如权利要求53所述的药物剂型，其中，当在USP装置1(篮在100rpm)或装置2(桨叶在50rpm)中在37℃的900mL的0.1N HCl中进行溶解度测试时，所述立即释放颗粒在15分钟内释放至少约85％的包含在其中的弱碱性药物。

56.如权利要求39所述的药物剂型，进一步包括：

第二集群的控释颗粒，其中每一个第二种的控释颗粒包括：

(a)第二种内芯，该内芯包括该弱碱性药物；

(b)第二种置于在该第二种内芯上的碱性缓冲剂层，该层包括一种碱性缓冲剂；以及

(c)第二种置于该第二种碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该第二种控释包衣包括一种不溶于水的聚合物和一种肠溶聚合物。

57.如权利要求40所述的药物剂型，进一步包括：

第二集群的控释颗粒，其中每一个第二种颗粒包括：

(a)第二个包括该弱碱性药物的内芯、置于该第二个内芯上的第二个包括碱性缓冲剂的碱性缓冲剂层：

(b)第二种置于该第二种碱性缓冲剂层上的控释包衣，其中该第二种控释包衣包括一种不溶于水的聚合物和任选地一种水溶性聚合物或肠溶聚合物。

58.如权利要求57所述的药物剂型，其中该第一和第二集群的控释颗粒的控释包衣各自包括一种不溶于水的聚合物和一种肠溶聚合物，并且其中该二种控释颗粒具有不同的滞后时间。

59.一种制备包括多个控释颗粒的一种药用组合物的方法，包括：

(a)制备一种包括一种弱碱性药物的内芯；

(b)用包括一种碱性缓冲剂的层包被步骤(a)的含药内芯；以及

(c)用一种包括不溶于水的聚合物的控释层包被步骤(b)的具有碱性缓冲剂层的内芯。

60.如权利要求59所述的方法，其中步骤(a)进一步包括施加一个包括一种亲水性聚合物的密封剂层。

61.如权利要求59所述的方法，其中所述的步骤(a)包括用一种包括所述弱碱性药物和任选地一种聚合物粘合剂的溶液使一种惰性珠粒成层化。

62.如权利要求59所述的方法，其中所述的步骤(c)中的所述控释层进一步包括一种水溶性聚合物或一种肠溶聚合物。

63.如权利要求59所述的方法，进一步包括用包括一种不溶于水的聚合物和任选地一种水溶性聚合物或肠溶聚合物的第二个控释层包被所述微颗粒。

64.如权利要求59所述的方法，进一步包括：

(d)将该颗粒与快速分散粒料进行混合，该快速分散粒料包括一种糖类和/或糖醇与一种崩解剂的组合，从而形成一种压制共混物；并且

(e)将所述压制共混物压制成为一种口腔崩解片。

65.如权利要求59所述的方法，进一步包括：

(d)将该颗粒与立即释放颗粒、以及快速分散粒料进行混合，该立即释放颗粒包括一种包括该弱碱性药物的内芯，该快速分散粒料包括一种糖类和/或糖醇与一种崩解剂的组合，从而形成一种压制共混物；并且

(e)将所述压制共混物压制成为一种口腔崩解片，

其中所述立即释放颗粒与所述控释颗粒具有不同的释放率。

66.如权利要求59所述的方法，进一步包括：

(d)将该颗粒与立即释放颗粒、以及快速分散粒料进行混合，该立即释放颗粒包括一种包括该弱碱性药物的内芯，该快速分散粒料包括一种糖类和/或糖醇与一种崩解剂的组合，从而形成一种压制共混物；并且

(e)将所述压制共混物压制成为一种口腔崩解片，

其中在步骤(c)中的所述控释层进一步包括一种肠溶聚合物，并且其中所述立即释放颗粒与所述控释颗粒具有不同的滞后时间。

67.一种制备一种药物剂型的方法，包括将权利要求1所述的微颗粒充填进一种胶囊。

68.一种治疗一种疾病或医学病症的方法，包括向一位对其有需要的患者给予如权利要求1所述的组合物。

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