CN101941911A

CN101941911A - 一种西纳卡塞的绿色合成方法

Info

Publication number: CN101941911A
Application number: CN2010102890298A
Authority: CN
Inventors: 吴范宏; 杨雪艳; 汤才飞
Original assignee: Shanghai Institute of Technology
Current assignee: Shanghai Institute of Technology
Priority date: 2010-09-21
Filing date: 2010-09-21
Publication date: 2011-01-12

Abstract

本发明公布了一种西纳卡塞的绿色合成方法。该方法使用R(+)-1-萘乙胺与[3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-卤代丙烷或[3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-丙基磺酸酯为原料，以水为介质，在相转移催化剂作用下反应得到西纳卡塞。该工艺收率较高，且反应中不加任何有机溶剂，不仅对环境污染小而且降低了成本，是一种适于工业化的合成方法。

Description

一种西纳卡塞的绿色合成方法

技术领域

本发明涉及治疗继发性甲状旁腺功能亢进症手性药物西纳卡塞的绿色合成方法。

技术背景

西纳卡塞(Cinacalcet)，化学名(R)-α-甲基-N-[3-[3’-(三氟甲基)苯基]丙基]-1-萘甲基胺，分子式为C₂₂H₂₂F₃N，CA号为226256-56-0，其结构如下：

Figure 2010102890298100002DEST_PATH_IMAGE002

西纳卡塞盐酸盐，由西那卡塞经盐酸成盐制备，分子式为C₂₂H₂₂F₃N^.HCl，CA号为364782-34-3，商品名为Spensipar.Mimpara，是第一个FDA批准的拟钙剂类药物，用于治疗慢性肾病透析病人的继发性甲状旁腺功能亢进症。在生理浓度(5 mmol)的细胞外钙离子水平时，可剂量依赖性地增强钙敏感受体(CaR)对细胞外钙离子的敏感性，抑制PTH分泌，降低钙磷乘积。还可以增加培养的人胚胎肾细胞的胞浆钙离子浓度等。其结构式如下：

Figure 2010102890298100002DEST_PATH_IMAGE004

专利US6211244报道了通过亚胺3或6的还原来制备西纳卡塞及其类似物的方法（路线1和路线2）。

Figure 2010102890298100002DEST_PATH_IMAGE006

路线1

路线2

专利US6211244报道以间三氟甲基苯丙腈为原料合成西纳卡塞的方法（路线3）。

路线3

以上合成工艺中需要用到二异丁基铝及异丙氧钛等试剂，这些试剂价格昂贵、毒性大且不易操作，而且原料2、5、7合成路线长且不易制备。

专利WO2006125026报道了通过化合物10（X代表一离去基团）与R(+)-1-萘乙胺反应制备西纳卡塞的方法（路线4）。以乙腈等作为反应溶剂，在碱性环境中回流反应，得到目标产物西纳卡塞，然而该反应收率较低，而且溶剂用量也较大。

路线4

综合以上几种方法可以发现，通过化合物10和R(+)-1-萘乙胺为原料进行合成的方法较为简便，但现有工艺仍然还有需要改进的地方。本发明对该工艺进行了改进，提供了一种简便的西那卡塞的绿色合成方法，反应中不加任何有机溶剂。不仅操作简便、成本低廉、收率高，而且对环境污染小。

发明内容

本发明的目的是为解决上述的问题提供了一种西纳卡塞的绿色合成方法。

本发明的技术方案

一种西纳卡塞的绿色合成方法，包括如下步骤：

（1）、结构式II的化合物与R(+)-1-萘乙胺(结构式III)在相转移催化剂的作用下，以水为介质，在无机碱存在下，0-100℃的温度下反应4～24h得到含有目标产物西纳卡塞（结构式I）的反应液;

结构式II 结构式III

为结构式I

其中，结构式II化合物中的X可以是卤原子或者取代的磺酸酯基。

所述的卤原子可以是Cl、Br、I，优选为氯原子；

所述的磺酰基可以是对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基。

结构式II的化合物与结构式III的化合物R(+)-1-萘乙胺反应摩尔配比即结构式II的化合物：结构式III的化合物R(+)-1-萘乙胺为1～2：1，优选为1-1.2：1；

相转移催化剂用量为R(+)-1-萘乙胺的重量的5%-30%，优选为5%-20%；

无机碱的用量按无机碱与R(+)-1-萘乙胺（结构式III）的摩尔比即无机碱：R(+)-1-萘乙胺（结构式III）为1-8：1，优选为1-3：1。

（2）、目标产物西纳卡塞的纯化

将步骤（1）所得的含目标产物西纳卡塞的反应液冷却，用二氯甲烷萃取，萃取液依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂得到西那卡塞。

本发明的方法中所述的无机碱可以是金属氢氧化物或者金属碳酸盐。其中所述的金属氢氧化物可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等，优选氢氧化钠、氢氧化钾；所述的金属碳酸盐可以为碳酸钠、碳酸钾等。

本发明的方法中所述的相转移催化剂可以是季铵盐化合物、冠醚或者聚乙二醇。其中所述的季铵盐化合物可以是四丁基溴化铵、四丁基碘化胺、四丁基硫酸氢铵、四乙基溴化铵、三丁基甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵等；所述的冠醚可以是18-冠醚-6、15-冠醚-5、12-冠醚-4等；所述的聚乙二醇可以是PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG6000等，优选为PEG6000或PEG400。

该反应在优选为70-100℃温度下进行。

本发明的有益效果

本发明的方法中使用水为反应介质，反应中不加任何有机溶剂。不仅操作简便、成本低廉、收率高，而且可以减小对环境的污染，是一种适于工业化的绿色合成方法。

具体实施方式

本发明将在以下实施例中进一步解释。然而，不应认为本发明被其所限制。本领域普通技术人员应当了解如何改变所列举的合成方法来得到所需的结果。

实施例1

50ml三口烧瓶中依次加入0.6g R-(+)-1-萘乙胺、0.86g [3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-氯丙烷、溶有0.28g氢氧化钠的8ml水溶液和0.06g四丁基溴化铵，搅拌，70～75℃反应4h。冷却，用二氯甲烷萃取，萃取液依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂得到西那卡塞。淡黄色液体，收率为82.1%，[α]_D=-8.6^o(C=1，甲醇)。

实施例2

50ml三口烧瓶中依次加入0.6g R-(+)-1-萘乙胺、0.86g [3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-氯丙烷、溶有0.40g氢氧化钾的8ml水溶液和0.09g四丁基碘化铵，搅拌，70～75℃反应4h。冷却，用二氯甲烷萃取，萃取液依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂得到西那卡塞。淡黄色液体，收率为83.0%，[α]_D=-9.2^o(C=1，甲醇)。

实施例3

50ml三口烧瓶中依次加入0.6g R-(+)-1-萘乙胺、0.93g [3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-氯丙烷、溶有1.1g碳酸钠的10ml水溶液和0.09g PEG6000，搅拌，95～100℃反应24h。冷却，用二氯甲烷萃取，萃取液依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂得到西那卡塞。淡黄色液体，收率为78.5%，[α]_D=-8.8^o(C=1，甲醇)。

实施例4

50ml三口烧瓶中依次加入0.6g R-(+)-1-萘乙胺、0.86g [3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-氯丙烷、溶有0.28g氢氧化钠的8ml水溶液和0.06g四丁基硫酸氢铵，搅拌，80℃-90℃反应4h。冷却，用二氯甲烷萃取，萃取液依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂得到西那卡塞。淡黄色液体，收率为84.6%，[α]_D=-8.5^o(C=1，甲醇)。

实施例5

50ml三口烧瓶中依次加入0.6g R-(+)-1-萘乙胺、1.33g [3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-苯磺酸酯基丙烷、溶有1.5g碳酸钾的12ml水溶液和0.1g三丁基甲基氯化铵，搅拌，95～100℃反应20h。冷却，用二氯甲烷萃取，萃取液依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂得到西那卡塞。淡黄色液体，收率为82.6%，[α]_D=-9.3^o(C=1，甲醇)。

实施例6

50ml三口烧瓶中依次加入0.6g R-(+)-1-萘乙胺、1.38g [3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-对甲苯磺酸酯基丙烷、溶有0.32g氢氧化钠的8ml水溶液和0.1g PEG400，搅拌，70℃-80℃反应10h。冷却，用二氯甲烷萃取，萃取液依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂得到西那卡塞。淡黄色液体，收率为79.6%，[α]_D=-9.1^o(C=1，甲醇)。

实施例7

50ml三口烧瓶中依次加入0.6g R-(+)-1-萘乙胺、1.03g [3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷、溶有0.40g氢氧化钾的8ml水溶液和0.08g四丁基溴化铵，搅拌，70～75℃反应5h。冷却，用二氯甲烷萃取，萃取液依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂得到西那卡塞。淡黄色液体，收率为75.1%，[α]_D=-9.6^o(C=1，甲醇)。

实施例8

50ml三口烧瓶中依次加入0.6g R-(+)-1-萘乙胺、1.13g [3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-甲磺酸酯基丙烷、溶有0.2g氢氧化钠的4ml水溶液和0.08gPEG6000，搅拌，70～75℃反应5h。冷却，用二氯甲烷萃取，萃取液依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂得到西那卡塞。淡黄色液体，收率为75.1%，[α]_D=-9.6^o(C=1，甲醇)。

实施例9

50ml三口烧瓶中依次加入0.6g R-(+)-1-萘乙胺、1.03g [3-(3’-三氟甲基)苯基]-1-溴丙烷、溶有0.40g氢氧化钾的8ml水溶液和0.1g苄基三乙基氯化铵，磁力搅拌，70～75℃反应5h。冷却，用二氯甲烷萃取，萃取液依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂得到西那卡塞。淡黄色液体，收率为75.1%，[α]_D=-9.6^o(C=1，甲醇)。

所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）、结构式II的化合物与结构式III的化合物R(+)-1-萘乙胺在相转移催化剂的作用下，以水为介质，在无机碱存在下，0-100℃下反应4～24h得到含结构式I的目标产物西纳卡塞的反应液；

结构式II

结构式II的化合物中X为卤原子或者磺酸酯基；

结构式III

结构式I

其中所述的无机碱为金属氢氧化物或金属碳酸盐；

其中所述的相转移催化剂为季铵盐化合物、冠醚或聚乙二醇；

结构式II的化合物与结构式III的化合物R(+)-1-萘乙胺反应摩尔配比即结构式II的化合物：结构式III的化合物R(+)-1-萘乙胺为1～2：1；

相转移催化剂用量为结构式III的化合物R(+)-1-萘乙胺的重量的5%-30%；

无机碱的用量按无机碱与结构式III的化合物R(+)-1-萘乙胺的摩尔比即无机碱：R(+)-1-萘乙胺（结构式III）为1～8：1；

（2）、目标产物西纳卡塞的纯化

将步骤（1）所得的目标产物含西纳卡塞的反应液冷却，用二氯甲烷萃取，萃取液依次经稀盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，去除溶剂得到西那卡塞。

2.如权利要求1所述的一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于:

所述的卤原子为Cl、Br或I；

3.如权利要求1所述的一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于:

所述的卤原子优选为氯原子。

4.如权利要求1所述的一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于步骤（1）中：

结构式II的化合物与结构式III的化合物R(+)-1-萘乙胺反应摩尔配比即结构式II的化合物：结构式III的化合物R(+)-1-萘乙胺物优选为1-1.2：1；

相转移催化剂用量优选为R(+)-1-萘乙胺的重量的8%-20%；

无机碱的用量按无机碱与R(+)-1-萘乙胺（结构式III）的摩尔比即无机碱：R(+)-1-萘乙胺（结构式III）优选为1-3：1。

5.如权利要求1所述的一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。

6.如权利要求1所述的一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于所述的金属氢氧化物优选为氢氧化钠、氢氧化钾。

7.如权利要求1所述的一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于所述的金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾。

8.如权利要求1所述的一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于所述的相转移催化剂中：

季铵盐化合物为四丁基溴化铵、四丁基碘化胺、四丁基硫酸氢铵、四乙基溴化铵、三丁基甲基氯化铵或苄基三乙基氯化铵。

9.如权利要求1所述的一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于所述的相转移催化剂中：

所述的冠醚为18-冠醚-6、15-冠醚-5或12-冠醚-4。

10.如权利要求1所述的一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于所述的相转移催化剂中：

所述的聚乙二醇为PEG200、PEG400、PEG600、PEG800或PEG6000。

11.如权利要求1所述的一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于所述的相转移催化剂中：

所述的聚乙二醇优选为PEG6000或PEG400。

12.如权利要求1所述的一种西纳卡塞的绿色合成方法，其特征在于反应温度优选为70-100℃。