CN101919816B - 一种含有替加环素的注射用无菌分装制剂 - Google Patents
一种含有替加环素的注射用无菌分装制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101919816B CN101919816B CN2010102225266A CN201010222526A CN101919816B CN 101919816 B CN101919816 B CN 101919816B CN 2010102225266 A CN2010102225266 A CN 2010102225266A CN 201010222526 A CN201010222526 A CN 201010222526A CN 101919816 B CN101919816 B CN 101919816B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tigecycline
- sterile
- stirring
- powder
- hydrochloride
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 title claims abstract description 136
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 15
- FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N tigecycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O FPZLLRFZJZRHSY-HJYUBDRYSA-N 0.000 title claims abstract 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 claims description 15
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims description 15
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 13
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 6
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 122
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于制药领域，涉及一种含有替加环素的注射用无菌分装制剂，其中，替加环素无菌粉是通过溶媒结晶方法制备而成的，每支制剂含有替加环素的无菌粉或者替加环素盐的无菌粉10-500mg。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种含有替加环素的注射用无菌分装制剂。
背景技术
替加环素是一种四环素类抗生素，为米诺环素的类似物，可用于对抗耐药菌，并发现在其它抗生素治疗失败时仍有效。如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌等，其仍有活性。
替加环素为具有广谱抗菌活性的抗生素。然而，替加环素不大稳定，惠氏公司申请的专利CN200680021384.9指出，替加环素难于制造，因为其易于降解(包含由大气氧进行氧化降解)且易形成差向异构体。制剂注射用替加环素制备过程中，需要将替加环素溶解于经氮气喷射使氧含量低于5ppm且保持温度在约2-8度的水中，及低温和低氧的水中然后冻干，工艺非常复杂，生产成本昂贵。
从PDR(Physicians′Desk Reference)可以看到惠氏上市的替加环素制剂，商品名，代处方是：替加环素50mg，水冻干除去。
2代处方是：替加环素50mg，乳糖100mg，盐酸调ph，水冻干除去。
其中，1代处方是替加环素加水溶解后直接冻干。
2代处方是替加环素加水溶解后，加盐酸调ph，加入乳糖冻干。
加入辅料乳糖后会使稳定性变好，但乳糖来源于牛乳，可能会含有除不净的蛋白质，会使过敏反应增加。过敏反应是一种严重的不良反应，严重的会造成生命危险。并且辅料乳糖一般仅用于制作口服制剂(参见药用辅料手册，化学工业出版社出版，P32，乳糖类别是，乳糖用于粉末吸入剂的稀释剂，片剂和胶囊剂的稀释剂)，并且做制剂的一般原则就是辅料越少越好。
我们经过实验意外地发现，替加环素溶媒结晶会形成稳定的晶型，溶于水后冻干，就变成无晶型的无定形态。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有替加环素或其盐的注射用无菌制剂。本发明的制剂质量稳定，临床使用方便，成本低。
本发明的制剂，每支含有替加环素的无菌粉或者替加环素盐的无菌粉10-500mg。
优选的，每支制剂含有替加环素无菌粉或者替加环素盐的无菌粉25-100mg。
更优选的，每支制剂含有替加环素无菌粉50mg或相当于替加环素50mg的替加环素盐的无菌粉。
本发明所述的替加环素盐选自：盐酸替加环素、醋酸替加环素、硫酸替加环素、甲磺酸替加环素、苯磺酸替加环素或乳酸替加环素。优选为盐酸替加环素。
1、本发明的制剂，只含有替加环素的无菌粉或者替加环素盐的无菌粉，不含有其它成分，但如果在每支注射剂中替加环素无菌粉和替加环素盐无菌粉的量太小，使生产该制剂不方便时可考虑加入一些无菌添加剂以增加重量，如精氨酸、碳酸钠、葡萄糖，甘露醇、山梨醇、氯化钠、枸橼酸钠、碳酸钠、精氨酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、右旋糖酐。
替加环素和替加环素盐无菌粉是通过溶媒结晶方法制备而成的。
本发明还提供了替加环素无菌粉和替加环素盐无菌粉的制备方法。
其中，替加环素无菌粉经过以下方法制备而成：
(1)称取替加环素粗品加入反应釜中，按体积比1∶1加入甲醇和丙酮的混合溶液，25℃搅拌1小时后，缓慢降温至0℃，维持0℃继续搅拌1小时，无菌过滤，用上述冷丙酮和甲醇的混合溶液洗涤滤饼，减压干燥得一次精制产物；
(2)称取上述一次精制产物，按体积比1∶50加入二氯甲烷，搅拌加热回流0.5小时，无菌过滤，过滤掉不溶物，滤液缓慢搅拌降温至0℃至析出结晶后，继续0℃搅拌4小时，除菌过滤，用冷二氯甲烷洗涤，减压干燥，得替加环素无菌原料。
其中，替加环素盐的无菌粉经过以下方法制备而成：
盐酸替加环素的无菌粉的制备：
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶12加入二氯甲烷，25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1.1加入氯化氢甲醇溶液，继续搅拌3小时后，进行除菌过滤，减压干燥，得盐酸替加环素无菌原料，
或者，
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶10加入2-丁酮；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1加入浓盐酸，继续搅拌4小时后，进行除菌过滤，减压干燥得盐酸替加环素无菌原料。
其它盐可按上述相同方法制备，只要将盐酸换成相应的酸即可。如：
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶10加入2-丁酮；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1加入相应的酸，继续搅拌4小时后，进行除菌过滤，减压干燥得替加环素盐无菌原料。
以上制备过程均需在无菌室完成，溶剂均需经除菌过滤后使用，使用的器皿均需无菌处理。
在无菌，局部百级的生产环境下，将制得的替加环素或盐酸替加环素无菌固体粉碎后，置于分装机料斗中，按照每支含替加环素50mg，盐酸替加环素53mg的剂量分装于已经洗净烘干的无菌西林瓶中，压盖、包装即得。
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。
我们经过实验发现，替加环素溶媒结晶会形成稳定的晶型，但一旦溶于水后冻干，就变成无晶型的无定形态，加速试验结果显示，替加环素溶媒结晶的固体稳定性显著好于冻干的无定形固体，见下表1
表1、替加环素溶媒结晶固体和冻干固体稳定性比较(60度，5天)
注：替加环素溶媒结晶样品制备方法：参见实施例1制备替加环素溶媒结晶固体，分装于西林瓶中，每支装50mg。
上市品替加环素的二代处方为先调PH，然后才加乳糖冻干，药用物质实质上是盐酸替加环素，因此我们也制备了盐酸替加环素的溶媒结晶品，并且也制作了盐酸替加环素的冻干固体，X-衍射显示和替加环素相同，盐酸替加环素为结晶，但溶于水后冻干就变成无定形态，加速试验显示，盐酸替加环素溶媒结晶的固体稳定性显著好于冻干的无定形固体，见下表2。
其中，盐酸替加环素溶媒结晶固体制备方法：参见实施例2制备盐酸替加环素溶媒结晶固体，分装于西林瓶中，每支装50mg。
盐酸替加环素冻干固体制备方法：取盐酸替加环素250mg溶于25ml水中，分装于五个西林瓶中，每支装5ml，然后放入冻干机冻干，压盖即得。
盐酸替加环素市售处方自制品制备方法：取盐酸替加环素250mg和乳糖500mg溶于25ml水中，分装于五个西林瓶中，每支装5ml，然后放入冻干机冻干，压盖即得。
表2、盐酸替加环素溶媒结晶固体和冻干固体稳定性比较(60度，5天)
实验结果显示，替加环素无菌粉和盐酸替加环素无菌粉的稳定性更好，优于现有市场上销售的替加环素。
另外，本发明的制剂溶解速度快解决了临床应用的难题。
| 样品 | 溶解速度 |
| 实施例4制剂 | 10秒内 |
| 实施例5制剂 | 10秒内 |
| 市售替加环素冻干(含有乳糖) | 30秒内 |
本发明所述的注射用无菌制剂，溶解速度快，稳定性好，安全性高，副作用少，保质期长，临床使用方便，另外其制备工艺简单，成本低。
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明做进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实验均需在无菌室内完成，溶剂均需经除菌过滤后使用，使用的器皿均需无菌处理。
实施例1、替加环素溶媒结晶固体(无菌原料)的制备
称取10g替加环素粗品加入反应瓶中，加入10ml甲醇和10ml丙酮的混合溶液，保持25℃搅拌1小时后，缓慢降温至0℃，维持0℃继续搅拌1小时，无菌过滤，用少量冷丙酮和甲醇的混合溶液(1∶1)洗涤滤饼，减压干燥得一次精制产物。
称取5g上述一次精制产物，加入250ml二氯甲烷搅拌加热回流半小时，无菌过滤，过滤掉不溶物，滤液备用，滤液缓慢搅拌降温至0℃至析出结晶后，继续0℃维持搅拌4小时，无菌过滤，少量冷二氯甲烷洗涤，减压干燥，得替加环素无菌原料。
实施例2、盐酸替加环素溶媒结晶固体(无菌原料)的制备
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶12加入二氯甲烷；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1.1加入氯化氢甲醇溶液，继续搅拌3小时后，进行除菌过滤，减压干燥得盐酸替加环素无菌原料。
实施例3、盐酸替加环素溶媒结晶固体(无菌原料)的制备
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶10加入2-丁酮；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1加入浓盐酸，继续搅拌4小时后，进行除菌过滤，减压干燥得盐酸替加环素无菌原料。
实施例4、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装50mg。压盖、包装即可。
实施例5、注射用盐酸替加环素的制备
将制得的盐酸替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装53mg。压盖、包装即可。
实施例6、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装10mg。压盖、包装即可。
实施例7、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装25mg。压盖、包装即可。
实施例8、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装50mg。压盖、包装即可。
实施例9、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，和选自精氨酸、碳酸钠、葡萄糖，甘露醇、山梨醇、氯化钠、枸橼酸钠、碳酸钠、精氨酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、右旋糖酐的添加剂混匀后，一起分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装替加环素50mg，添加剂50-200mg。压盖、包装即可。
实施例9、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装100mg。压盖、包装即可。
实施例10、注射用盐酸替加环素的制备
将制得的盐酸替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装26.5mg。压盖、包装即可。
实施例11、注射用盐酸替加环素的制备
将制得的盐酸替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装53mg。压盖、包装即可。
实施例12、注射用盐酸替加环素的制备
将制得的盐酸替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，和选自精氨酸、碳酸钠、葡萄糖，甘露醇、山梨醇、氯化钠、枸橼酸钠、碳酸钠、精氨酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、右旋糖酐的添加剂混匀后，一起分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装盐酸替加环素53mg，添加剂50-200mg。压盖、包装即可。
Claims (3)
1.一种含有替加环素的注射用无菌制剂的制备方法，所述制剂每支含有替加环素的无菌粉或者盐酸替加环素的无菌粉10-500mg，其特征在于，替加环素无菌粉或者盐酸替加环素的无菌粉是通过溶媒结晶方法制备而成的，所述替加环素无菌粉经过以下方法制备而成：
(1)称取替加环素粗品加入反应釜中，按体积比1∶1加入甲醇和丙酮的混合溶液，25℃搅拌1小时后，缓慢降温至0℃，维持0℃继续搅拌1小时，无菌过滤，用上述冷丙酮和甲醇的混合溶液洗涤滤饼，减压干燥得一次精制产物；
(2)称取上述一次精制产物，按体积比1∶50加入二氯甲烷，搅拌加热回流0.5小时，无菌过滤，过滤掉不溶物，滤液缓慢搅拌降温至0℃至析出结晶后，继续0℃搅拌4小时，除菌过滤，用冷二氯甲烷洗涤，减压干燥，得替加环素无菌原料；
所述盐酸替加环素无菌粉经过以下方法制备而成：
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶12加入二氯甲烷；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1.1加入氯化氢甲醇溶液，继续搅拌3小时后，进行除菌过滤，减压干燥，得盐酸替加环素无菌原料；
或
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶10加入2-丁酮；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1加入浓盐酸，继续搅拌4小时后，进行除菌过滤，减压干燥得盐酸替加环素无菌原料；
将制得的替加环素或盐酸替加环素无菌粉粉碎后，置于分装机料斗中，按照每支含的剂量分装于已经洗净烘干的无菌西林瓶中，压盖、包装即得。
2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，每支制剂含有盐酸替加环素无菌粉25-100mg。
3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，每支制剂含有替加环素无菌粉50mg。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102225266A CN101919816B (zh) | 2010-07-02 | 2010-07-02 | 一种含有替加环素的注射用无菌分装制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2010102225266A CN101919816B (zh) | 2010-07-02 | 2010-07-02 | 一种含有替加环素的注射用无菌分装制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101919816A CN101919816A (zh) | 2010-12-22 |
| CN101919816B true CN101919816B (zh) | 2012-07-25 |
Family
ID=43335207
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010102225266A Expired - Fee Related CN101919816B (zh) | 2010-07-02 | 2010-07-02 | 一种含有替加环素的注射用无菌分装制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101919816B (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102258476B (zh) * | 2011-05-16 | 2012-11-14 | 赵军旭 | 制备注射用替加环素的方法 |
| CN103315947B (zh) * | 2012-03-22 | 2016-01-20 | 上海汇伦生命科技有限公司 | 一种注射用替加环素组合物 |
| US20140323443A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-10-30 | Fresenius Kabi Usa, Llc | Tigecycline formulations |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101228113A (zh) * | 2005-05-27 | 2008-07-23 | 惠氏公司 | 替加环素及制备9-氨基米诺环素的方法 |
-
2010
- 2010-07-02 CN CN2010102225266A patent/CN101919816B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101228113A (zh) * | 2005-05-27 | 2008-07-23 | 惠氏公司 | 替加环素及制备9-氨基米诺环素的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 张建新等.静脉注射抗生素新药：替加环素.《河北医药》.2006,第28卷(第12期),第1207-1208. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101919816A (zh) | 2010-12-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103446067A (zh) | 注射用奥拉西坦冻干制剂及其制备方法 | |
| CN101919816B (zh) | 一种含有替加环素的注射用无菌分装制剂 | |
| CN101597272B (zh) | 艾拉莫德的钾盐化合物,其制备方法和药物应用 | |
| WO2018130063A1 (zh) | (r)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的晶型及其制备方法和用途 | |
| CN102367229B (zh) | 一种二乙酰氨乙酸乙二胺化合物及其药物组合物 | |
| WO2015067130A1 (zh) | (s)-奥拉西坦晶型iii及其制备方法和用途 | |
| CN102942576B (zh) | 头孢米诺钠新晶型组合物及其制备方法 | |
| US20170196899A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions | |
| CN102258476B (zh) | 制备注射用替加环素的方法 | |
| CN101647781A (zh) | 注射用磷酸川芎嗪粉针的制备方法 | |
| CN103232395B (zh) | 一种奥扎格雷钠的化合物、其制备方法及其药物组合物 | |
| CN103315947A (zh) | 一种注射用替加环素组合物 | |
| US9499565B2 (en) | Cocrystal of piperacillin sodium and sulbactam sodium and preparation method thereof, as well as pharmaceutical compositions containing same and uses thereof | |
| CN104961751B (zh) | 一种头孢替唑钠化合物及含有该化合物的药物制剂 | |
| EA030049B1 (ru) | Применение эксципиента в качестве противовспенивающей добавки в композиции, содержащей тиакумициновое соединение | |
| CN103396452B (zh) | 一种核黄素磷酸钠化合物及其组合物 | |
| CN110396101A (zh) | 曲索芬头孢曲松钠药物制剂治疗细菌性内膜炎的新适应症 | |
| CN112409381B (zh) | 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠共无定形物及其制备方法 | |
| JP6891275B2 (ja) | セフトリアキソンナトリウムとスルバクタムナトリウムからなる組成物 | |
| CN104739788B (zh) | 一种小儿利奈唑胺组合物冻干口腔崩解片及其制备方法 | |
| CN113750055B (zh) | 一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂及其制备方法和应用 | |
| Poka | Selected polyols as co-formers for pharmaceutical solid dispersions | |
| CN1813785B (zh) | 一种盐酸克林霉素粉针剂的制备方法 | |
| CN108047253A (zh) | 一种头孢曲松钠晶型化合物 | |
| CN102424688B (zh) | 甲磺酸左旋尤利沙星晶体及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHIJIAZHUANG ZHITONG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO. Free format text: FORMER OWNER: ZHAO JUNXU Effective date: 20140210 |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 050011 SHIJIAZHUANG, HEBEI PROVINCE TO: 050035 SHIJIAZHUANG, HEBEI PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140210 Address after: Taishan high tech Zone of Hebei Province, Shijiazhuang City, 050035 street, No. 219 Patentee after: SHIJIAZHUANG ZHITONG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 050011 dormitory 9-1-401, provincial medical college, 222 Dongfeng East Road, Hebei, Shijiazhuang Patentee before: Zhao Junxu |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHIJIAZHUANG ZHIHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO. Free format text: FORMER OWNER: SHIJIAZHUANG ZHITONG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Effective date: 20150407 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 050035 SHIJIAZHUANG, HEBEI PROVINCE TO: 050011 SHIJIAZHUANG, HEBEI PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20150407 Address after: 050011 Hebei Shijiazhuang Zhai Yingnan Street No. 73 building 3 floor business Williams Patentee after: SHIJIANGZHUANG ZHIHENG PHARMACY TECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: Taishan high tech Zone of Hebei Province, Shijiazhuang City, 050035 street, No. 219 Patentee before: SHIJIAZHUANG ZHITONG PHARMACEUTICAL CO.,LTD. |
|
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: HEBEI ZHIHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: SHIJIAZHUANG ZHIHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. |
|
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 050011 Hebei city of Shijiazhuang province Yingnan Zhai Street No. 73 building 3 floor business Williams Patentee after: HEBEI ZHIHENG PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Address before: 050011 Hebei Shijiazhuang Zhai Yingnan Street No. 73 building 3 floor business Williams Patentee before: SHIJIANGZHUANG ZHIHENG PHARMACY TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120725 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |