CN101919816A - 一种含有替加环素的注射用无菌分装制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于制药领域，涉及一种含有替加环素的注射用无菌分装制剂，其中，替加环素无菌粉是通过溶媒结晶方法制备而成的，每支制剂含有替加环素的无菌粉或者替加环素盐的无菌粉10-500mg。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种含有替加环素的注射用无菌分装制剂。
背景技术
替加环素是一种四环素类抗生素，为米诺环素的类似物，可用于对抗耐药菌，并发现在其它抗生素治疗失败时仍有效。如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌等，其仍有活性。
替加环素为具有广谱抗菌活性的抗生素。然而，替加环素不大稳定，惠氏公司申请的专利CN200680021384.9指出，替加环素难于制造，因为其易于降解(包含由大气氧进行氧化降解)且易形成差向异构体。制剂注射用替加环素制备过程中，需要将替加环素溶解于经氮气喷射使氧含量低于5ppm且保持温度在约2-8度的水中，及低温和低氧的水中然后冻干，工艺非常复杂，生产成本昂贵。
从PDR(Physicians′Desk Reference)可以看到惠氏上市的替加环素制剂，商品名，
代处方是：替加环素50mg，水冻干除去。
2代处方是：替加环素50mg，乳糖100mg，盐酸调ph，水冻干除去。
其中，1代处方是替加环素加水溶解后直接冻干。
2代处方是替加环素加水溶解后，加盐酸调ph，加入乳糖冻干。
加入辅料乳糖后会使稳定性变好，但乳糖来源于牛乳，可能会含有除不净的蛋白质，会使过敏反应增加。过敏反应是一种严重的不良反应，严重的会造成生命危险。并且辅料乳糖一般仅用于制作口服制剂(参见药用辅料手册，化学工业出版社出版，P32，乳糖类别是，乳糖用于粉末吸入剂的稀释剂，片剂和胶囊剂的稀释剂)，并且做制剂的一般原则就是辅料越少越好。
我们经过实验意外地发现，替加环素溶媒结晶会形成稳定的晶型，溶于水后冻干，就变成无晶型的无定形态。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含有替加环素或其盐的注射用无菌制剂。本发明的制剂质量稳定，临床使用方便，成本低。
本发明的制剂，每支含有替加环素的无菌粉或者替加环素盐的无菌粉10-500mg。
优选的，每支制剂含有替加环素无菌粉或者替加环素盐的无菌粉25-100mg。
更优选的，每支制剂含有替加环素无菌粉50mg或相当于替加环素50mg的替加环素盐的无菌粉。
本发明所述的替加环素盐选自：盐酸替加环素、醋酸替加环素、硫酸替加环素、甲磺酸替加环素、苯磺酸替加环素或乳酸替加环素。优选为盐酸替加环素。
1、本发明的制剂，只含有替加环素的无菌粉或者替加环素盐的无菌粉，不含有其它成分，但如果在每支注射剂中替加环素无菌粉和替加环素盐无菌粉的量太小，使生产该制剂不方便时可考虑加入一些无菌添加剂以增加重量，如精氨酸、碳酸钠、葡萄糖，甘露醇、山梨醇、氯化钠、枸橼酸钠、碳酸钠、精氨酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、右旋糖酐。
替加环素和替加环素盐无菌粉是通过溶媒结晶方法制备而成的。
本发明还提供了替加环素无菌粉和替加环素盐无菌粉的制备方法。
其中，替加环素无菌粉经过以下方法制备而成：
(1)称取替加环素粗品加入反应釜中，按体积比1∶1加入甲醇和丙酮的混合溶液，25℃搅拌1小时后，缓慢降温至0℃，维持0℃继续搅拌1小时，无菌过滤，用上述冷丙酮和甲醇的混合溶液洗涤滤饼，减压干燥得一次精制产物；
(2)称取上述一次精制产物，按体积比1∶50加入二氯甲烷，搅拌加热回流0.5小时，无菌过滤，过滤掉不溶物，滤液缓慢搅拌降温至0℃至析出结晶后，继续0℃搅拌4小时，除菌过滤，用冷二氯甲烷洗涤，减压干燥，得替加环素无菌原料。
其中，替加环素盐的无菌粉经过以下方法制备而成：
盐酸替加环素的无菌粉的制备：
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶12加入二氯甲烷，25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1.1加入氯化氢甲醇溶液，继续搅拌3小时后，进行除菌过滤，减压干燥，得盐酸替加环素无菌原料，
或者，
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶10加入2-丁酮；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1加入浓盐酸，继续搅拌4小时后，进行除菌过滤，减压干燥得盐酸替加环素无菌原料。
其它盐可按上述相同方法制备，只要将盐酸换成相应的酸即可。如：
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶10加入2-丁酮；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1加入相应的酸，继续搅拌4小时后，进行除菌过滤，减压干燥得替加环素盐无菌原料。
以上制备过程均需在无菌室完成，溶剂均需经除菌过滤后使用，使用的器皿均需无菌处理。
在无菌，局部百级的生产环境下，将制得的替加环素或盐酸替加环素无菌固体粉碎后，置于分装机料斗中，按照每支含替加环素50mg，盐酸替加环素53mg的剂量分装于已经洗净烘干的无菌西林瓶中，压盖、包装即得。
通过以下实验进一步说明本发明的有益效果。
我们经过实验发现，替加环素溶媒结晶会形成稳定的晶型，但一旦溶于水后冻干，就变成无晶型的无定形态，加速试验结果显示，替加环素溶媒结晶的固体稳定性显著好于冻干的无定形固体，见下表1
表1、替加环素溶媒结晶固体和冻干固体稳定性比较(60度，5天)
注：替加环素溶媒结晶样品制备方法：参见实施例1制备替加环素溶媒结晶固体，分装于西林瓶中，每支装50mg。
上市品替加环素的二代处方为先调PH，然后才加乳糖冻干，药用物质实质上是盐酸替加环素，因此我们也制备了盐酸替加环素的溶媒结晶品，并且也制作了盐酸替加环素的冻干固体，X-衍射显示和替加环素相同，盐酸替加环素为结晶，但溶于水后冻干就变成无定形态，加速试验显示，盐酸替加环素溶媒结晶的固体稳定性显著好于冻干的无定形固体，见下表2。
其中，盐酸替加环素溶媒结晶固体制备方法：参见实施例2制备盐酸替加环素溶媒结晶固体，分装于西林瓶中，每支装50mg。
盐酸替加环素冻干固体制备方法：取盐酸替加环素250mg溶于25ml水中，分装于五个西林瓶中，每支装5ml，然后放入冻干机冻干，压盖即得。
盐酸替加环素市售处方自制品制备方法：取盐酸替加环素250mg和乳糖500mg溶于25ml水中，分装于五个西林瓶中，每支装5ml，然后放入冻干机冻干，压盖即得。
表2、盐酸替加环素溶媒结晶固体和冻干固体稳定性比较(60度，5天)
实验结果显示，替加环素无菌粉和盐酸替加环素无菌粉的稳定性更好，优于现有市场上销售的替加环素。
另外，本发明的制剂溶解速度快解决了临床应用的难题。
| 样品 | 溶解速度 |
| 实施例4制剂 | 10秒内 |
| 实施例5制剂 | 10秒内 |
| 市售替加环素冻干(含有乳糖) | 30秒内 |
本发明所述的注射用无菌制剂，溶解速度快，稳定性好，安全性高，副作用少，保质期长，临床使用方便，另外其制备工艺简单，成本低。
具体实施方式：
下面将通过实施例对本发明做进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实验均需在无菌室内完成，溶剂均需经除菌过滤后使用，使用的器皿均需无菌处理。
实施例1、替加环素溶媒结晶固体(无菌原料)的制备
称取10g替加环素粗品加入反应瓶中，加入10ml甲醇和10ml丙酮的混合溶液，保持25℃搅拌1小时后，缓慢降温至0℃，维持0℃继续搅拌1小时，无菌过滤，用少量冷丙酮和甲醇的混合溶液(1∶1)洗涤滤饼，减压干燥得一次精制产物。
称取5g上述一次精制产物，加入250ml二氯甲烷搅拌加热回流半小时，无菌过滤，过滤掉不溶物，滤液备用，滤液缓慢搅拌降温至0℃至析出结晶后，继续0℃维持搅拌4小时，无菌过滤，少量冷二氯甲烷洗涤，减压干燥，得替加环素无菌原料。
实施例2、盐酸替加环素溶媒结晶固体(无菌原料)的制备
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶12加入二氯甲烷；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1.1加入氯化氢甲醇溶液，继续搅拌3小时后，进行除菌过滤，减压干燥得盐酸替加环素无菌原料。
实施例3、盐酸替加环素溶媒结晶固体(无菌原料)的制备
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶10加入2-丁酮；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1加入浓盐酸，继续搅拌4小时后，进行除菌过滤，减压干燥得盐酸替加环素无菌原料。
实施例4、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装50mg。压盖、包装即可。
实施例5、注射用盐酸替加环素的制备
将制得的盐酸替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装53mg。压盖、包装即可。
实施例6、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装10mg。压盖、包装即可。
实施例7、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装25mg。压盖、包装即可。
实施例8、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装50mg。压盖、包装即可。
实施例9、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，和选自精氨酸、碳酸钠、葡萄糖，甘露醇、山梨醇、氯化钠、枸橼酸钠、碳酸钠、精氨酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、右旋糖酐的添加剂混匀后，一起分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装替加环素50mg，添加剂50-200mg。压盖、包装即可。
实施例9、注射用替加环素的制备
将制得的替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装100mg。压盖、包装即可。
实施例10、注射用盐酸替加环素的制备
将制得的盐酸替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装26.5mg。压盖、包装即可。
实施例11、注射用盐酸替加环素的制备
将制得的盐酸替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装53mg。压盖、包装即可。
实施例12、注射用盐酸替加环素的制备
将制得的盐酸替加环素无菌原料在无菌、局部百级的生产环境下粉碎后，和选自精氨酸、碳酸钠、葡萄糖，甘露醇、山梨醇、氯化钠、枸橼酸钠、碳酸钠、精氨酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、右旋糖酐的添加剂混匀后，一起分装于已经洗净烘干灭菌后的西林瓶中，每支装盐酸替加环素53mg，添加剂50-200mg。压盖、包装即可。
Claims (10)
1.一种含有替加环素的注射用无菌制剂，其特征在于，每支制剂含有替加环素的无菌粉或者替加环素盐的无菌粉10-500mg，其中所述替加环素盐选自：盐酸替加环素、醋酸替加环素、硫酸替加环素、甲磺酸替加环素、苯磺酸替加环素或乳酸替加环素。
2.权利要求1所述的制剂，其特征在于，每支制剂含有替加环素无菌粉或者替加环素盐的无菌粉25-100mg。
3.权利要求1所述的制剂，其特征在于，每支制剂含有替加环素无菌粉50mg或药效相当的替加环素盐的无菌粉。
4.权利要求1所述的制剂，其特征在于，替加环素无菌粉或者替加环素盐的无菌粉是通过溶媒结晶方法制备而成的，其中所述替加环素无菌粉经过以下方法制备而成：
(1)称取替加环素粗品加入反应釜中，按体积比1∶1加入甲醇和丙酮的混合溶液，25℃搅拌1小时后，缓慢降温至0℃，维持0℃继续搅拌1小时，无菌过滤，用上述冷丙酮和甲醇的混合溶液洗涤滤饼，减压干燥得一次精制产物；
(2)称取上述一次精制产物，按体积比1∶50加入二氯甲烷，搅拌加热回流0.5小时，无菌过滤，过滤掉不溶物，滤液缓慢搅拌降温至0℃至析出结晶后，继续0℃搅拌4小时，除菌过滤，用冷二氯甲烷洗涤，减压干燥，得替加环素无菌原料；
其中所述替加环素盐无菌粉经过以下方法制备而成：
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶12加入二氯甲烷；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1.1加入相应的醇酸溶液，继续搅拌3小时后，进行除菌过滤，减压干燥，得替加环素相应盐的无菌原料，
或
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶10加入2-丁酮；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1加入相应的酸，继续搅拌4小时后，进行除菌过滤，减压干燥得替加环素盐无菌原料。
5.权利要求1所述的制剂的制备方法，其特征在于，将制得的替加环素或盐酸替加环素无菌固体粉碎后，置于分装机料斗中，按照每支含的剂量分装于已经洗净烘干的无菌西林瓶中，压盖、包装即得，其中所述替加环素无菌粉经过以下方法制备而成：
(1)称取替加环素粗品加入反应釜中，按体积比1∶1加入甲醇和丙酮的混合溶液，25℃搅拌1小时后，缓慢降温至0℃，维持0℃继续搅拌1小时，无菌过滤，用上述冷丙酮和甲醇的混合溶液洗涤滤饼，减压干燥得一次精制产物；
(2)称取上述一次精制产物，按体积比1∶50加入二氯甲烷，搅拌加热回流0.5小时，无菌过滤，过滤掉不溶物，滤液缓慢搅拌降温至0℃至析出结晶后，继续0℃搅拌4小时，除菌过滤，用冷二氯甲烷洗涤，减压干燥，得替加环素无菌原料；
其中所述替加环素盐无菌粉经过以下方法制备而成：
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶12加入二氯甲烷；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1.1加入相应的醇酸溶液，继续搅拌3小时后，进行除菌过滤，减压干燥，得替加环素盐无菌原料。
或
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶10加入2-丁酮；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1加入相应的酸，继续搅拌4小时后，进行除菌过滤，减压干燥得替加环素盐无菌原料。
6.权利要求1所述的制剂，其特征在于，每支制剂含有盐酸替加环素无菌粉25-100mg。
7.权利要求6所述的制剂，其特征在于，其中盐酸替加环素无菌粉的制备方法如下：称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶12加入二氯甲烷；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1.1加入氯化氢甲醇溶液，继续搅拌3小时后，进行除菌过滤，减压干燥，得盐酸替加环素无菌原料，
或
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶10加入2-丁酮；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1加入浓盐酸，继续搅拌4小时后，进行除菌过滤，减压干燥得盐酸替加环素无菌粉。
8.权利要求6所述的制剂，其特征在于，其中所述制剂是将权利要求7制得的盐酸替加环素无菌固体粉碎后，置于分装机料斗中，按照每支含的剂量分装于已经洗净烘干的无菌西林瓶中，压盖、包装得到。
9.权利要求6所述的制剂的制备方法，其特征在于，其中盐酸替加环素无菌粉的制备方法如下：称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶12加入二氯甲烷；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1.1加入氯化氢甲醇溶液，继续搅拌3小时后，进行除菌过滤，减压干燥，得盐酸替加环素无菌原料，
或
称取替加环素精品加入反应釜中，按体积比1∶10加入2-丁酮；保持25℃搅拌1小时后，按摩尔比1∶1加入浓盐酸，继续搅拌4小时后，进行除菌过滤，减压干燥得盐酸替加环素无菌粉。
10.权利要求9所述的制备方法，其特征在于，将制得的盐酸替加环素无菌固体粉碎后，置于分装机料斗中，按照每支含的剂量分装于已经洗净烘干的无菌西林瓶中，压盖、包装即得。
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