CN101903373A - 功能选择性的α2C肾上腺素受体激动剂 - Google Patents

Abstract

在本发明的许多实施方案中，其提供作为α2C肾上腺素能受体激动剂的抑制剂的一类新的二氢吲哚化合物，制备这样的化合物的方法，含有一或多种这样的化合物的药用组合物，制备包含一或多种这样的化合物的药物制剂的方法，及使用这样的化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与α2C肾上腺素能受体有关的病症的方法。

Description

功能选择性的α2C肾上腺素受体激动剂

发明领域

本发明涉及用作α2C肾上腺素能受体激动剂的二氢吲哚化合物，制备该化合物的方法，含有该化合物的药用组合物，和使用该化合物与组合物以治疗疾病状态的治疗与预防方法，所述疾病状态为例如充血(包括鼻充血)、偏头痛、充血性心衰竭、心脏缺血、青光眼、疼痛和精神障碍，而无与α2A受体激动剂治疗有关的实质不利副作用。

发明背景

肾上腺素能受体最初分类为α-与β-家族首先由Ahlquist在1948年描述(Ahlquist RP，″肾上腺素能受体的研究″，Am.J.Physiol.153：586-600(1948))。于功能上，α-肾上腺素能受体被证实与大部分兴奋性功能(血管紧缩、子宫的刺激及瞳孔扩大)有关，而β-肾上腺素能受体涉及血管扩张、支气管扩张及心肌刺激(Lands等，″被拟交感胺活化受体系统的分化″，Nature 214：597-598(1967))。由于此项早期研究工作，α-肾上腺素能受体已被再分为α1-与α2-肾上腺素能受体。α-肾上腺素能受体的无性繁殖与表达已确认α1-(α1A、α1B、α1D)与α2-(α2A、α2B、α2C)肾上腺素能受体两者的多重亚型的存在(Michel等，″α1-肾上腺素受体亚型的分类″，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol，352：1-10(1995)；Macdonald等，″-于α2-肾上腺素受体-亚型功能上的基因靶向-自动寻靶″，TIPS，18：211-219(1997))。

α-2肾上腺素能受体药物的现行治疗用途涉及这些药物介导内源性儿茶酚胺的许多生理作用的能力。有许多药物会作用于这些受体，以控制高血压、眼内压、眼睛发红及鼻充血，且引起痛觉丧失与麻醉。

α2肾上腺素能受体可被发现于嘴状前外侧髓质(rostralventrolateral medulla)中，且已知对神经递质去甲肾上腺素与抗高血压药物可乐宁(clonidine)有响应，以减少交感神经流出，及降低动脉血压(Bousquet等，″脑干腹面在可乐宁降低血压作用中的角色″，Eur.J.Pharmacol.，34：151-156(1975)；Bousquet等，″咪唑啉受体：从基本概念至最近发展″，26：S1-S6(1995))。可乐宁及其它咪唑啉也会结合至咪唑啉受体(以前称为咪唑啉-胍盐接受位点或IGRS)(Bousquet等，″咪唑啉受体：从基本概念至最近发展″，26：S1-S6(1995))。一些研究人员已推测咪唑啉作为降血压剂的中枢与外周作用可能与咪唑啉受体有关(Bousquet等，″咪唑啉受体：从基本概念至最近发展″，26：S1-S6(1995)；Reis等，″咪唑啉受体：药理学、功能、配体及对生物学与医学的关联″，Ann.N.Y.Acad.Sci.，763：1-703(1995)。

具有肾上腺素能活性的化合物为本领域所熟知，且被描述于许多专利与科学出版物中。一般已知肾上腺素能活性可用于治疗哺乳动物物种的动物，包括人类，以治愈或减轻许多疾病和病症的症状和病情。换言之，本领域中一般可接受的是，具有一或多种肾上腺素能化合物作为活性成分的药用组合物可用于治疗特别是青光眼、慢性疼痛、偏头痛、心脏衰竭和精神障碍。

例如，已公布的PCT申请WO 02/076950公开具有α2激动剂活性的下列通式的化合物：

另一类具有α2-激动剂性质的化合物公开于美国专利5,658,938中，且具有下列通式：

其中n＝1-2，R¹-R³表示氢、卤素、羟基、烷基或烷氧基，且R⁵为氢或烷基。

据报告对于α2受体具有亲和力的另一类化合物包括下列两种化合物(Bagley等人，Med.Chem.Res.1994，4：346-364)：

据报告对于α2受体具有亲和力的另一类化合物包括下列两种化合物(Miller等人，J.Med.Chem.1994，37：2328-2333；J.Med.Chem.1996，39：3001-3013；J.Med.Chem.1997，37：3014-3024)：

具有α2-激动剂性质的另一类茚满与四氢萘型化合物公开于PCT申请WO 97/12874和WO20040506356中。此类化合物具有下列通式：

其中n＝0-1，X为1或2个碳单位，R₄为H、OH、烷基或烷氧基，R⁵可和R⁴一起采用以形成羰基，且R⁶-R⁸＝H、OH、SH、烷基、烯基、环烷基、烷氧基、羟烷基、烷硫基、烷基硫醇、卤代、CF₃、NO₂或烷氨基。此类特别包括MPV-2426(法度咪定)及其前体药物酯类：

其中R为任选取代的低级烷基、芳基、环烷基、杂芳基、低级烷氨基和含有1或2个N原子的饱和5-或6-员杂环基。

也已知具有肾上腺素能活性的化合物，例如α2A激动剂，可伴随着不期望的副作用。此种副作用的实例包括高-和低血压、镇静作用、运动活性和体温偏差。

根据本发明已发现肾上腺素能化合物(其选择性地且优选甚至特异性地用作α2C或α2B/α2C(于后文称为α2C或α2B/2C)受体亚型的激动剂，优先于α2A受体亚型)，及肾上腺素能化合物(其为α2C或α2B/2C受体亚型的功能选择性激动剂，优先于α2A受体亚型)具有与肾上腺素能受体有关的所需治疗性质，但不具有一或多种不期望的副作用，例如血压的改变或镇静作用。对本发明的目的而言，如果化合物对α2C受体的功效≥30％E_max(GTPγS检测)，且其对α2A受体的功效≤30％E_max(GTPγS检测)，则该化合物被定义为超过α2A受体亚型的α2C受体亚型的功能选择性激动剂。

需要新的化合物、制剂、治疗剂及疗法，以治疗与α2C肾上腺素能受体有关的疾病和病症，同时使不利副作用降至最低。而且，需要开发相对于α2A受体亚型，为α2C或α2B/2C受体亚型的功能选择性的化合物。因此，本发明的一项目的是提供可用于治疗或预防或改善此种疾病和病症的化合物。

发明简述

在本发明的许多实施方案中，提供一类作为功能选择性α2C肾上腺素能受体激动剂的新的杂环化合物，或其代谢产物、立体异构物、盐、溶剂合物或多晶型物，制备这样的化合物的方法，包含一或多种这样的化合物的药用组合物，制备包含一或多种这样的化合物的药物制剂的方法，和使用这样的化合物或药用组合物治疗、预防、抑制或改善一或多种与α2C受体有关的病症的方法。

在一方面，本申请公开一种化合物，或所述化合物的药学上可接受盐或代谢产物、溶剂合物、多晶型物或前体药物，该化合物具有式I中所示的通用结构：

                       式I

其中：

A为含有1-3个杂原子的5-员杂环，且任选被至少一个R⁵和/或1或2个(＝O)(羰基)基团取代；

J¹、J²和J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；

J⁴为C或N；

J⁵为-C(R⁶)-或-N(R⁶)-；

为单或双键；

R¹选自-[C(R^a)(R^b)]_qYR^7’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR^7’、-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R^7’、-[C(R^a)(R^b)]_qOYR^7’、-[C(R^a)(R^b)]_qON＝CR⁷R^7’、-P(＝O)(OR⁷)(OR^7’)、-P(＝O)(NR⁷R^7’)₂和-P(＝O)R⁸ ₂；

Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-、-C(＝O)N(R^c)-O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-和-C(＝S)NR⁷-；

其中R^a和R^b独立选自H、烷基、烷氧基和卤代，且

R^c为H或烷基；

R²独立选自H、-OH、卤代、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R^7’、-(CH₂)_qYR^7’、-(CH₂)_qN(R⁷)YR^7’、-(CH₂)_qOYR^7’、-(CH₂)_qON＝CR⁷R^7’、-P(＝O)(OR⁷)(OR^7’)、-P(＝O)NR⁷R^7’和-P(＝O)R⁸ ₂，和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，任选被至少一个R⁵取代；

R³独立选自H、卤代和(＝O)，和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，任选被至少一个R⁵取代，条件是，当w为3时，R³基团中不超过2个可为(＝O)；

R⁴独立选自H、-CN和卤代，和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，任选被至少一个R⁵取代；

R⁵独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-S(O)_pR⁷，和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-S(O)_pR⁷取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；

R⁶独立选自：

H；和

烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-S(O)_pR⁷取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；和

-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R^7’、-SO2R⁷和-SO₂NR⁷R^7’；

R⁷独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被R¹²取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)；

R^7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被R¹²取代一或多次(优选为1至5次，

更优选为1至3次)；

R⁷和R^7’与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了N原子以外，所述环还具有1或2个选自O、N、-N(R⁹)-和S的其它杂原子，其中该环任选被1至5个独立选择的R⁵部分和/或1或2个(＝O)基团取代，

R⁸独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；

R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰和-S(O)_p-OR¹⁰，和烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；和

R¹⁰选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；

R¹¹为独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基的部分，其每一个任选被至少一个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R^11’)₂和-S(O)_pR^11’和/或1或2个(＝O)基团；

R^11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；

R¹²独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)基团，和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，其每一个依次任选被取代基取代至少一次(优选为1至5次，更优选为1至3次)，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基，当被取代时，系被R¹¹取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)；

m为1-5；

n独立为1-3；

p独立为0-2；

q独立为0-6；和

w为1-3；

条件是：

(a)如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qOYR^7’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键；

(b)如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR^7’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键；

(c)如果J⁴为N，则J⁵为-C(R⁶)-；

(d)如果J⁴为C，则J⁵为-N(R⁶)-，和

(e)如果A为未取代的咪唑基，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR^7’，q为0，Y为-C(＝O)-或-C(＝O)O-，则R⁷不为H或烷基，

(f)如果R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR^7’，q＝0，且Y＝-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-或-C(＝NR⁷)N(R^c)O-，则R⁷和R^7’可不结合在一起形成3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环；和

(g)如果R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR^7’或-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R^7’，且q＝0，则R⁷和R^7’可不结合在一起形成3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环。

式I化合物可作为α2C肾上腺素能受体激动剂使用，且可用于治疗与预防过敏性鼻炎、充血(包括但不限于鼻充血)、偏头痛、充血性心力衰竭、心脏缺血、青光眼、压力所引致的尿失禁、因缺血所致的神经元伤害和精神障碍。再者，式I化合物可用于治疗疼痛(慢性与急性两者)，例如因炎症、神经病、关节炎(包括骨与类风湿性关节炎)、糖尿病(例如糖尿病或尿崩症)所引起的疼痛，或未知来源的疼痛。神经病性疼痛的实例可包括但不限于；糖尿病患者的神经病、任何病因学的神经痛(例如疱疹后、三叉神经)、化学疗法所引致的神经病、HIV、神经病性起源的下背痛(例如坐骨神经痛)、任何病因学的外伤性末梢神经损伤、中枢疼痛(例如中风后、丘脑、脊髓神经损伤)。可经治疗的其它疼痛为感受伤害疼痛，及内脏源性疼痛，或在其它疾病或在未知病因来源的疾病中的炎症或神经伤害所继发的疼痛。

或者，本发明提供一种在有需要的哺乳动物中治疗充血的方法，其包括给予哺乳动物有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物，其中所述化合物为α2c受体的功能选择性激动剂。

本发明的进一步的实施方案为一种在有需要的哺乳动物中治疗充血的方法，其包括给予哺乳动物有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物，其中所述化合物为α2c肾上腺素能受体的功能选择性激动剂，其中当在GTPγS检测中检测时，α2c受体的选择性激动剂具有大于或等于30％E_max的功效，且其对α2A受体的功效为≤30％Emax(GTPγS检测)。

本发明的另一实施方案为一种在有需要的哺乳动物中，于治疗剂量下治疗充血而不会改变血压的方法，其包括给予该哺乳动物有效剂量的至少一种具有肾上腺素能活性的化合物，其中所述化合物为α2C受体的功能选择性激动剂。

详细描述

在一实施方案中，本发明公开某些由结构式I表示的杂环化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各部分均如上述。

在一实施方案中，如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qOYR^7’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键。

在另一实施方案中，如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR^7’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键。

在另一实施方案中，J¹为-N-。

在另一实施方案中，J²为-N-。

在另一实施方案中，J³为-N-。

在另一实施方案中，J²和J³均为-N-。

在另一实施方案中，如果J⁴为N，则J⁵为-C(R⁶)-。

在另一实施方案中，如果J⁴为C，则J⁵为-N(R⁶)-。

在另一实施方案中，J¹-J³各为-C(R²)-，优选为-CH-。

在另一实施方案中，A为含有至少一个环氮的5-员杂环。

在另一实施方案中，A为含有至少一个环氮的5-员杂芳基、杂环基或杂环烯基环。

在另一实施方案中，A为任选取代的5-员杂芳基、杂环烯基或杂环基环。优选任选取代的杂芳基、杂环烯基或杂环基5-员环包括例如咪唑、噻唑、吡咯、异噁唑、噁唑、异噻唑、吡唑、咪唑啉、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、2-氨基咪唑啉、噁唑啉、噁唑-2-酮、噁唑-2-硫酮、2-氨基噁唑啉、噻唑啉、噻唑-2-酮、噻唑-2-硫酮、2-氨基噻唑啉、吡咯啉、吡唑啉、吡咯烷、咪唑烷及吡唑烷。一组更优选的5-员环包括：咪唑、咪唑啉、咪唑-2-酮、咪唑-2-硫酮、2-氨基咪唑啉、噁唑啉、噁唑-2-酮、噁唑-2-硫酮及2-氨基噁唑啉。一组最优选的5-员环包括咪唑。取代基任选包括任何下文所确认的″环系统取代基″。

在另一实施方案中，R¹选自-(CH₂)_qYR^7’、-(CH₂)_qNR⁷YR^7’、-(CH₂)_qN(R⁷)R^7’、-(CH₂)_qOYR^7’、-(CH₂)_qON＝CR⁷R^7’、-P(＝O)(OR⁷)(OR^7’)、-P(＝O)(NR⁷R^7’)和-P(＝O)R⁸ ₂。

在另一实施方案中，Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-、-C(＝O)N(R^c)-O-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-和-C(＝S)NR⁷-。

在另一实施方案中，R¹为-(CH₂)_qNR⁷YR^7’，q＝0，Y为-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-或-C(＝O)O-，且R⁷为Me或Et。

在另一实施方案中，R²独立选自H、-OH、卤代、-CN、-NO₂、-SR⁷、-NR⁷R^7’、-(CH₂)_qYR^7’、-(CH₂)_qNR⁷YR^7’、-(CH₂)_qOYR^7’、-(CH₂)_qON＝CR⁷R^7’、-P(＝O)(OR⁷)(OR^7’)、-P(＝O)MR⁷R^7’和-P(＝O)R⁸ ₂，和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，任选被至少一个R⁵取代。

在另一实施方案中，R³独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，任选被至少一个R⁵取代。

在另一实施方案中，R⁴独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，任选被至少一个R⁵取代。

在另一实施方案中，R⁴独立选自H和烷基。

在另一实施方案中，R⁵独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-SR⁷，和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-S(O)_pR⁷取代基中的至少一个取代。

在另一实施方案中，R⁶独立选自：

H；和

烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-SR⁷取代基基中的至少一个取代；和

-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R^7’、-SO₂R⁷和-SO₂-NR⁷R^7’。

在另一实施方案中，R⁷独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被R¹²取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)。

在另一实施方案中，R^7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被R¹²取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)。

在另一实施方案中，R⁷与R^7’与它们所连接的N原子一起形成氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、哌啶、哌嗪或吗啉环，其每一个均任选被R⁵取代。

在另一实施方案中，R⁸独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被至少一个卤代、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-SR¹¹取代基取代。

在另一实施方案中，R¹²独立为芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，其每一个依次任选被取代基取代至少一次(优选为1至5次，更优选为1至3次)，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹，其中该任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基，当被取代时，系被R¹¹取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)。

在另一实施方案中，R¹²独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹，和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基，其每一个依次任选被取代基取代至少一次(优选为1至5次，更优选为1至3次)，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹，其中该任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基，当被取代时，系被R¹¹取代一或多次(优选为1至5次，更优选为1至3次)。

在另一实施方案中，m为1。

在另一实施方案中，n为1。

在另一实施方案中，n为2。

在另一实施方案中，p为0-2。

在另一实施方案中，q为0-3。

在另一实施方案中，A为咪唑基。

在另一实施方案中，J⁴为N。

在另一实施方案中，J⁵为-N(R⁶)-。

在另一实施方案中，A为咪唑，J¹、J²和J³为-CH-，J⁴为N，J⁵为-CH2-或-CH(R2)-，m为1。

在另一实施方案中，R¹为-(CH₂)_qYR^7’或-(CH₂)_qN(R⁷)YR^7’，Y为-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-，n为1或2，且R^a和R^b独立为H或烷基(优选为甲基或乙基)。

在另一实施方案中，A为任选取代的咪唑，

R¹为-(CH)_qN(R⁷)Y(R^7’)；

Y为-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R^c)-O-或-C(O)NR⁷；和

R⁷独立选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，该基团任选被取代基取代一或多次，所述取代基独立选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂、-S(O)_pR¹¹、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的杂芳基氧基，该任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的杂芳基氧基，当被取代时，独立被取代基取代一或多次，所述取代基选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤代、-OH、NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹。

在另一实施方案中，本发明公开以结构式II-V表示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中各种部分均如上述：

式II                                            式III

式IV                                            式V

其中X为卤代或H，且z为0-3。

一组本发明化合物示于下文：

另一组本发明化合物包括下列化合物：

或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前体药物。

当于上文及在本公开全文中使用时，下列术语，除非另有指出，否则应理解为具有下述意义：

″患者″包括人类与动物两者。

″哺乳动物″意指人类及其它哺乳动物。

″充血″指所有类型的充血，包括但不限于与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动神经性鼻炎、药物性鼻炎、窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎有关的充血，或当充血因息肉引起或与一般感冒有关时。

″烷基″意指脂族烃基，其可为直链或分支链，且在此链中包含约1至约20个碳原子。优选的烷基在此链中含有约1至约12个碳原子。更优选的烷基在此链中含有约1至约6个碳原子。分支链意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烷基链上。″低级烷基″意指在此链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或分支链。术语″取代的烷基″意指烷基可被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤代、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)₂、羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔-丁基。

″炔基″意指含有至少一个碳-碳三键的脂族烃基，且其可为直链或分支链，并在此链中包含约2至约15个碳原子。优选的炔基在此链中具有约2至约12个碳原子；而更优选在此链中有约2至约4个碳原子。分支链意指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链上。″低级炔基″意指在此链中有约2至约6个碳原子，其可为直链或分支链。适当炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。术语″取代的炔基″意指炔基可被一或多个可为相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。

″芳基″意指芳族单环或多环状系统，其中多环中至少一个环为芳环，其包含约6至约14个碳原子，优选为约6至约10个碳原子。芳基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同的，且均如本文定义。适当芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。芳基多环系统的非限制性实例包括：

″杂芳基″意指芳族单环或多环环系统，其中多环中至少一个环为芳族环，其包含约5至约14个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中一或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或组合)。优选的杂芳基含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同的，且均如本文定义。杂芳基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂芳基的一个氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。

杂芳基多环环系统的非限制性实例包括：

″芳烷基″或″芳基烷基″意指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前文所述。优选的芳烷基包含低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。对母体部分的键结经过烷基。

″烷基芳基″意指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如前文所述。优选的烷基芳基包含低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。对母体部分的键结经过芳基。

″环烷基″意指非芳族单-或多环状系统，其包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子。优选环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同的，且均如上文定义。适当单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制性实例，包括1-十氢萘基、降冰片基、金刚烷基等。

″卤素″和″卤代″意指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯或溴，且更优选为氟和氯。

″环系统取代基″意指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如置换环系统上的可利用的氢。环系统取代基可为相同或不同的，各独立选自芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、Y₁Y₂N-、Y₁Y₂N-烷基-、Y₁Y₂NC(O)-和Y₁Y₂NSO₂-，其中Y₁和Y₂可为相同或不同的，且独立选自氢、烷基、芳基和芳烷基。

″杂环基″意指非芳族饱和单环或多环环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫(单独或组合)。没有相邻氧和/或硫原子存在于此环系统中。优选的杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环基环中的任何-NH可被保护为例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团等存在；这样的保护的部分也被认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，其可为相同或不同的，且均如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。

式I化合物及其盐、酯、溶剂合物及前药可以其互变异构形式存在(例如为酰胺或亚氨基醚)。所有这样的互变异构形式意欲被涵盖在本文中，作为本发明的一部分。作为本发明一部分的互变异构形式的非限制性实例如下：

应注意的是，在本发明的含有饱和杂环基的系统中，在邻近N、O或S原子的碳原子上没有羟基、氨基或硫醇基。因此，例如，在以下环中：

没有-OH直接连接至标示为2和5的碳上。也应注意的是，此定义并未排除在邻近N、O或S的C原子上的(＝O)、(＝S)或(＝N)取代，或其互变异构体形式。因此，例如，在上述环中，在碳5或其亚氨基醚互变异构体上的(＝O)取代是允许的。

说明本发明的非限制性实例如下：

下述非限制性实例用以说明未意欲被本发明涵盖在内的基团：

″炔基烷基″意指炔基-烷基-，其中炔基和烷基如前文所述。优选的炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。对母体部分的键结经过烷基。适当炔基烷基的非限制性实例，包括炔丙基甲基。

″杂芳烷基″或″杂芳基烷基″意指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基如前文所述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例，包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。对母体部分的键结经过烷基。

″杂环基烷基″意指杂环基-烷基，其中杂环基和烷基如前文所述。优选的杂环基烷基含有低级烷基。适当杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌啶基乙基、吡咯烷基甲基、吗啉基丙基、哌嗪基乙基、azindyl甲基、氮杂环丁烷基乙基、环氧乙烷基丙基等。对母体部分的键结经过烷基。

″杂环烯基″(或″杂环状烯基″)意指非芳族单环或多环环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫原子(单独或组合)，且其含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。于此环系统中没有相邻的氧和/或硫原子存在。优选的杂环烯基环含有约5至约6个环原子。在杂环烯基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别意指至少一个氮、氧或硫原子作为环原子存在。杂环烯基可任选被一或多个环系统取代基取代，其中″环系统取代基″如上文定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环状氮杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。适当氧杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。适当多环状氧杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。适当单环状硫杂环烯基环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。

″杂环烯基烷基″意指杂环烯基-烷基，其中杂环烯基与烷基如前文所述。

″羟烷基″意指HO-烷基-，其中烷基如前文定义。优选羟烷基含有低级烷基。适当羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。

″酰基″意指有机酸基团，其中羧基的-OH被一些其它取代基置换。适当的非限制性实例包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、杂环基-C(O)-和杂芳基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适当酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。

″芳酰基″意指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。对母体部分的键结经过羰基。适当基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。

″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。对母体部分的键结经过醚氧。

″芳氧基″意指芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。对母体部分的键结经过醚氧。

″芳烷氧基″或″芳烷基氧基″意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。对母体部分的键结经过醚氧。

″杂芳基烷氧基″意指杂芳烷基-O-基团，其中杂芳烷基如前文所述。

″杂环基烷氧基″意指杂环基烷基-O基团，其中杂环基烷基如前文所述。

″杂环烯基烷氧基″意指杂环烯基烷基-O基团，其中杂环烯基烷基如前文所述。

″烷硫基″意指烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。对母体部分的键结经过硫。

″芳基硫基″意指芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘基硫基。对母体部分的键结经过硫。

″芳烷硫基″意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。对母体部分的键结经过硫。

″烷氧羰基″意指烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。

″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。对母体部分的键结经过羰基。

″芳烷氧基羰基″意指芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。对母体部分的键结经过羰基。

″烷基磺酰基″意指烷基-S(O₂)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些基团。对母体部分的键结经过磺酰基。

″芳基磺酰基″意指芳基-S(O₂)-基团。对母体部分的键结经过磺酰基。

术语″取代的″意指在所指定原子上的一或多个氢被选自所指示的基团替代，其条件是在现行情况下不会超过所指定原子的正常价键，且此取代会产生稳定的化合物。取代基和/或变量的组合，只有在此种组合会产生稳定的化合物时才是允许的。所谓″稳定的化合物″或″稳定的结构″意指一种化合物，其足够强健而存在于反应混合物中，分离至有用纯度，及调配成有效治疗剂。

应注意的是，式I的碳可被1-3个硅原子替代，其条件是所有价键要求条件均得到满足。

术语″任选取代的″意指以特定基团、残基或部分的任选取代。

也应注意的是，于此处的文字、流程、实施例及表中，具有未满足价键的任何杂原子，均被假定为具有氢原子以满足该价键。

当化合物中的官能团被称为″保护的″时，这意指该基团呈修饰的形式，以便当该化合物经历反应时，阻止在保护的位置上的不期望的副反应。适当保护基将由本领域普通技术人员以及参考标准教科书而明了，例如T.W.Greene等，有机合成的保护基(1991)，Wiley，NewYork。

当任何变量(例如芳基、杂环、R²等)在任何组成或结构式中出现超过一次时，其在每次出现时的定义与其在其它每一次出现时的定义无关。

除非另有定义，否则关于变量的所有定义均按照约定，对右边的基团形成对分子的连接点；即，如果定义为芳烷基，则此意指定义的烷基部分连接至该分子。

再者，所有二价变量均从左边连接至右边。例如，当R¹为-(CH₂)_qN(R⁷)YR^7’，且Y为-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-时，则R¹形成基团-(CH₂)_qN(R⁷)-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-R^7’。

本文中使用的术语″组合物″意欲涵盖包含特定量的特定组分的产物，以及会直接或间接从特定量的特定成分的组合产生的任何产物。

本发明化合物的前药与溶剂合物，也意欲被涵盖于本文中。当于本文中采用时，术语″前药″表示一种为药物前体的化合物，其在给予患者时经历代谢或化学过程进行化学转化，而产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前药的讨论在T.Higuchi与V.Stella，前药作为新的传输系统(1987)，A.C.S.论集系列的第14卷，及在药物设计中的生物可逆性载体，(1987)Edward B.Roche编辑，美国医药协会与Pergamon出版社中给出，此两者均通过引用结合到本文中。

例如，如果式(I)化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包含通过以一种基团置换酸基的氢原子所形成的酯，该基团为例如(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧羰基)-氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-苯并[C]呋喃酮基、4-巴豆基内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、-N，N-(C₁-C₂)烷氨基(C₂-C₃)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N，N-二(C₁-C₂)烷基氨基甲酰基-(C₁-C₂)烷基，及哌啶子基(piperidino)-、吡咯烷子基-或吗啉代(C₂-C₃)烷基等。

同样地，如果式(I)化合物含有醇官能团，则前药可通过以一种基团置换该醇基的氢原子而形成，所述基团为例如(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-氨基(C₁-C₄)烷基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(由于除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基所形成的基团)等。

如果式I化合物结合有-NH-官能团，例如在伯胺或仲胺中，或在含氮杂环中，例如咪唑或哌嗪环中，则前药可通过以一种基团置换氨基中的氢原子而形成，所述基团为例如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R与R′各自独立为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹为H、(C₁-C₆)烷基或苄基，-C(OY²)Y³，其中Y²为(C₁-C₄)烷基，且Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N-或-N，N-(C₁-C₆)烷氨基烷基，-C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴为H或甲基，且Y⁵为单-N-或二-N，N-(C₁-C₆)烷氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基等。

″有效量″或″治疗有效量″意欲描述本发明化合物或组合物有效产生所需治疗、改善、抑制或预防作用的量。

″胶囊″意欲描述特殊容器或包裹体，其由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制得，用以容纳或包含含有活性组分的组合物。硬壳胶囊典型地由相对较高凝胶强度骨质与猪皮明胶的掺合物制得。胶囊本身可含有少量染料、不透明化剂、增塑剂及防腐剂。

″片剂″意欲描述含有活性成分与适当稀释剂的压缩或模制固体剂型。片剂可通过压缩经湿式造粒、干式造粒或通过压实所获得的混合物或颗粒制成。

″口服凝胶″意欲描述被分散或溶解于亲水性半固体基质中的活性成分。

″用于构成的粉末″指含有活性成分与适当稀释剂的粉末掺合物，其可被悬浮于水或汁液中。

″稀释剂″指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。适当稀释剂包括糖类，例如乳糖、蔗糖、甘露醇及山梨醇；衍生自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉；及纤维素，例如微晶性纤维素。稀释剂在组合物中的量可在从约10至约90％重量的全部组合物的范围内，优选为约25至约75％，更优选为约30至约60％重量，甚至更优选为约12至约60％。

″崩解剂″指被添加至组合物以帮助其破裂开来(崩解)并释出药物的物质。适当的崩解剂包括淀粉；″冷水溶性″变性淀粉，例如羧甲基淀粉钠；天然与合成胶质，例如刺槐豆(locust bean)、刺梧桐、瓜尔胶、西黄蓍胶及琼脂；纤维素衍生物，例如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠；微晶性纤维素与交联微晶性纤维素，例如交联羧甲基纤维素钠；海藻酸盐，例如海藻酸与海藻酸钠；粘土，例如膨润土；及起泡混合物。崩解剂在组合物中的量可涵盖从约2至约15％重量的组合物的范围，更优选为约4至约10％重量。

″粘合剂″指会使粉末结合或″胶粘″在一起，并通过形成颗粒使它们内聚，因此在制剂中充作″粘着剂″的物质。粘合剂会增加已在稀释剂或膨松剂中可获得的内聚强度。适当粘合剂包括糖类，例如蔗糖；衍生自小麦、玉米、稻米及马铃薯的淀粉；天然胶质，例如阿拉伯胶、明胶及西黄蓍胶；海藻衍生物，例如海藻酸、海藻酸钠及藻酸铵钙；纤维素物质，例如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠，及羟丙甲基纤维素；聚乙烯基吡咯烷酮；及无机物，例如硅酸镁铝。粘合剂在组合物中的量可涵盖从约2至约20％重量的组合物的范围，更优选为约3至约10％重量，甚至更优选为约3至约6％重量。

″润滑剂″意欲描述被添加至剂型中以使得片剂、颗粒等能够在其已被压缩后，通过降低摩擦或磨损而自模具或冲模脱出的物质。适当的润滑剂包括金属硬脂酸盐，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡类；及水溶性润滑剂，例如氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d，l-亮氨酸。润滑剂通常在压缩前的那个最后步骤添加，因其必须存在于颗粒的表面上，及在它们与压片机的配件之间。润滑剂在组合物中的量可涵盖从约0.2至约5％重量的组合物的范围，优选为约0.5至约2％，更优选为约0.3至约1.5％重量。

″助流剂″意指防止成块且改良粒化物流动特性的物质，以致流动平滑且均匀。适当的助流剂包括二氧化硅与滑石。助流剂在组合物中的量，其范围可涵盖从约0.1％至约5％重量的全部组合物的范围，优选为约0.5至约2％重量。

″着色剂″指对组合物或剂型提供着色的赋形剂。此种赋形剂可包括食品级染料，及被吸附至适当吸附剂例如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可从约0.1至约5％重量的组合物变化，优选为约0.1至约1％。

″生物利用率″指当与标准物或对照品比较时，活性药物成分或治疗部分基团从所给予的剂型被吸收至系统循环中的速率与程度。制备片剂的常规方法为已知的。此种方法包括干式方法，例如直接压缩及通过压实所制成的颗粒的压缩，或湿式方法或其它特殊程序。制备其它给药形式例如胶囊、栓剂等的常规方法也是熟知的。

式I化合物可形成盐，其也在本发明的范围内。本文中提及式I化合物时，应理解为包括指所涉及的盐，除非另有指出。当于本文中采用时，术语″盐″表示以无机和/或有机酸形成的酸性盐，以及以无机和/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式III化合物含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)与酸性部分(例如但不限于羧酸时)可形成两性离子(″内盐″)，且被包含在如本文中使用的术语″盐″的范围内。药学上可接受(意即无毒性、生理学上可接受)的盐为优选的，虽然其它盐也可使用。式I化合物的盐可例如通过使式I化合物与一定量的酸或碱，例如一当量，在介质中，例如盐会沉淀于其中的介质，或在水性介质中反应而形成，接着冷冻干燥。

示例性酸加成盐包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)(也称为甲苯磺酸盐(tosylates))等。此外，通常认为适合由碱性药用化合物形成药学上可使用的盐的酸在例如由S.Berge等，医药科学期刊(1977)66(1)1-19；P.Gould，国际药学期刊(1986)33201-217；Anderson等，医药化学实务(1996)，大学出版社，New York；及在橙皮书(食品药物管理局，Washington，D.C.，在其网站上)中讨论。这些公开的内容通过引用结合到本文中。

举例的碱性盐包括铵盐，碱金属盐，例如钠、锂及钾盐，碱土金属盐，例如钙与镁盐，与有机碱(例如有机胺)所成的盐，该有机碱为例如二环己基胺、叔-丁基胺，及与氨基酸所成的盐，该氨基酸为例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物及碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)及其它。

所有这样的酸盐与碱盐意欲成为本发明范围内的药学上可接受盐，且对本发明的目的而言，所有酸与碱盐均被视为相当于其相应化合物的游离态形式。

本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物及前药，以及该前药的盐与溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳或硫而存在的异构体，包括对映体形式(其甚至可于不对称碳不存在下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式，意欲涵盖在本发明的范围内。例如，如果式I化合物结合有双键或稠合环，则顺式-与反式-形式两者，以及混合物，被包含在本发明的范围内。本发明化合物的单一立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可例如经混合成为外消旋体，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″前药″等术语的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物及前药。

非对映异构混合物可以其物理化学差异为基础，通过本领域技术人员所熟知的方法，例如通过层析和/或分级结晶，被分离成其各个非对映异构体。对映体可通过使对映体混合物转化成非对映异构混合物而被分离，其方式是与适当的光学活性化合物(例如手性辅助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映异构体，及使各非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映体。一些式(I)化合物也可为阻转异构体(例如取代的联芳类)，且被认为是本发明的一部分。对映体也可利用手性HPLC柱分离。

式I化合物的多晶形式，及式I化合物的盐、溶剂合物及前药的多晶形式，欲包含在本发明中。

本发明也包含同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些相同，但不同的事实是，一或多个原子被具有原子质量或质量数不同于通常在自然界中所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可结合于本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如分别为²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。

某些同位素标记的式(I)化合物(例如以³H和¹⁴C所标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布检测中。经氚化(意即³H)与碳-14(意即¹⁴C)同位素为特别优选的，因其易于制备并具有可检测性。此外，以较重的同位素例如氘(意即²H)取代，可提供由于较大代谢稳定性所造成的某些治疗利益(例如，增加活体内半衰期或降低剂量需要量)，且因此在一些情况中可以是优选的。同位素标记的式(I)化合物一般可按照类似下文流程和/或实施例中所公开的那些程序，通过以适当同位素标记的试剂取代未以同位素标记的试剂制备。

根据本发明的化合物具有药理学性质；特别是，式I化合物可作为α2C肾上腺素受体激动剂使用。

优选剂量为约0.001至500mg/kg体重/天的式I化合物。特别优选的剂量为约0.01至25mg/kg体重/天的式I化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。

本发明化合物也可与以下一或多种治疗剂联合使用(一起或顺序给药)：例如糖皮质类固醇、PDE-4抑制剂、抗毒蕈碱药、色甘酸二钠、H₁受体拮抗剂、5-HT₁激动剂、NSAIDs、血管紧缩素转化酶抑制剂、血管紧缩素II受体激动剂、β-阻断剂、β-激动剂(包括长效与短效两者)、白三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子渗透剂(ionotropic agents)、利钠肽、疼痛处理/止痛剂、抗焦虑剂、抗偏头痛剂，及适合治疗心脏病、精神障碍和青光眼的治疗剂。

合适的类固醇包括氢化泼尼松、氟替卡松(包括所有酯，例如丙酸酯或呋喃甲酸酯)、曲安奈德、倍氯米松、莫米松(包括任何酯形式，例如莫美塔松糠酸酯)、budasamine、环索奈德、倍他米松、地塞米松、泼尼松、氟尼缩松和可的松。

合适的的PDE-4抑制剂包括罗氟司特、茶碱、咯利普兰、吡拉米司特、西洛司特和CDP-840。

合适的的抗毒蕈碱药包括溴化异丙托溴铵和tiatropium溴化物。

合适的的H₁拮抗剂包括阿司咪唑、阿扎他定、氮

斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏(brompheniramine)、西替利嗪、扑尔敏、氯马斯汀、赛克利嗪(cyclizine)、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱乙氧羰基氯雷他定(descarboethoxyloratidine)、苯海拉明、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪(efletirizeine)、非索非那定、羟嗪(hydroxyzine)、酮替芬、氯雷他定(loratidine)、左卡巴斯汀、敏克静(meclizine)、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、敏克静、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、诺阿司咪唑、哌香豆司特、新安替根、异丙嗪(promethazine)、特非那定、吡甲胺(tripelennamine)、替美斯汀、异丁嗪(trimeprazine)或曲普利啶。

合适的的抗炎剂包括阿司匹林、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、吡罗昔康、舒林酸和托美汀。

合适的的醛固酮拮抗剂包括螺甾内酯。

合适的的离子渗透剂包括洋地黄。

合适的的血管紧缩素II受体激动剂包括厄贝沙坦和氯沙坦。

合适的的利尿剂包括螺甾内酯、甲氯噻嗪、布美他尼、托塞米、氢氟甲噻嗪、三氯噻嗪、氢氯噻嗪(hydroclorothiazide)、氨苯蝶啶、利尿酸、甲氯噻嗪、氢氯噻嗪、苄噻嗪、氢氯噻嗪、喹噻酮、氢氯噻嗪、氯噻酮、利尿磺胺、吲达帕胺、氢氯噻嗪、氨苯喋啶、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、阿米洛利HCl、阿米洛利HCl、美托拉宗、三氯噻嗪、苄氟噻嗪、氢氯噻嗪、泊利噻嗪、氢氟甲噻嗪、氯噻酮及美托拉宗。

合适的的疼痛处理/止痛剂包括：塞来考昔、阿米替林、布洛芬、萘普生、加巴喷丁(gabapentin)、曲马多、罗非考昔、羟可酮HCl、对乙酰氨基苯基羟可酮(acetaminophenoxycodone)HCl、卡马西平、阿米替林、双氯芬酸、双氯芬酸、依托度酸、非诺洛芬钙、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、甲灭酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、吡罗昔康、舒林酸、托美丁钠、伐地考昔、双氯芬酸/米索前列醇、奥斯康定、vicodin、darvocet、羟考酮和对乙酰氨基酚复方片剂(percocet)、硫酸吗啡、盐酸二氢吗啡酮、酒石酸布托非诺制剂(stadol)、酒石酸布托非诺制剂NS、具有可待因的对乙酰氨基酚、具有可待因#4的对乙酰氨基酚、Lidoderm

贴剂、齐考诺肽、度洛西汀、洛伯西汀(roboxetine)、加巴喷丁和普加巴林。

合适的β-阻断剂包括醋丁酰心安、氨酰心安、氨酰心安/氯噻酮、倍他索洛尔、富马酸比索洛尔、比索洛尔/HCTZ、拉贝洛尔(labetolol)、酒石酸美托洛尔、纳多洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、普萘洛尔/HCTZ、梭达罗(sotalol)和噻吗咯尔。

合适的β-激动剂包括多巴酚丁胺(dobutamine)、利托君、沙丁醇胺、左沙丁胺醇、奥西那林(metaproternol)、福莫特罗、芬忒醇、班布特罗、丙卡特罗(brocaterol)、克仑特罗、特布他林、妥布特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素和海索那林。

合适的白三烯拮抗剂包括左旋四咪唑。

合适的抗偏头痛药物包括琥珀酸夫罗曲坦(rovatriptan)、那拉曲坦HCl、苯甲酸利扎曲普坦、琥珀酸舒马曲坦、佐米曲普坦(zolmitriptan)、苹果酸阿莫曲坦、马来酸二甲麦角新碱、甲磺酸二氢麦角胺、酒石酸麦角胺、酒石酸麦角胺/咖啡因、Fioricet

、Fiorninal

、Depakene

和Depakote。

合适的抗焦虑与抗抑郁剂包括阿米替林(amitriptyline)HCl、丁胺苯丙酮HCl、氢溴酸西酞普兰、氯米帕明HCl、去郁敏(desipramine)、氟西汀、马来酸氟伏沙明、马普替林HCl、米氮平、奈法唑酮HCl、去甲替林、帕罗西汀HCl、普罗替林HCl、舍曲林HCl、多塞平和马来酸三甲丙咪嗪。

合适的血管紧缩素转化酶抑制剂包括卡托普利、安那拉普利依那普利(enalapril)、依那普利/HCTZ、赖诺普利、赖诺普利(lisinopril)/HCTZ和Aceon

。

本发明化合物的药理学性质可通过许多药理学检测确认。稍后所描述的举例药理学检测已用根据本发明的化合物及其盐进行。

本发明也涉及药用组合物，其包含至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，及至少一种药学上可接受的载体。

对于从通过本发明所述的化合物制备药用组合物而言，惰性的药学上可接受的载体可为无论是固体或液体。固体形式制剂包括粉末剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉末剂与片剂可包含约5至约95％的活性成分。合适的固体载体为本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖或乳糖。片剂、粉末剂、扁囊剂及胶囊可作为适于口服给药的固体剂型使用。药学上可接受载体的实例，及各种组合物的制备方法，可在A.Gennaro(编辑)，Remington氏医药科学，第18版(1990)，Mack出版公司(Easton，Pennsylvania)中发现。

液体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳化液。作为实例可以提及用于非经肠注射用的水或水-丙二醇溶液，或添加增甜剂与遮光剂的供口服的溶液、悬浮液及乳化液。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液或悬浮液。

适用于吸入的气溶胶制剂可包括溶液和呈粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体，例如惰性压缩气体，例如氮气组合。

也包括固体形式制剂，其意欲在使用的前不久被转化成液体形式制剂，用于或者口服或者非经肠给药。此种液体形式包括溶液、悬浮液及乳化液。

本发明化合物也可以经透皮方式传递。透皮组合物可采取乳膏、洗剂、气溶胶和/或乳化液的形式，并可被包含在基质或储器型的透皮贴剂中，如本领域常规用于此目的的方式。

本发明化合物也可以皮下方式传递。

化合物优选经口服给药。

药用制剂优选呈单位剂型。在此种形式中，制剂被再分成含有适当量的活性成分的适当大小单位剂量，例如达到所需目的的有效量。

活性化合物在单位剂量制剂中的量可以改变或调整，从约1mg至约100mg，优选为约1mg至约50mg，更优选为约1mg至约25mg，根据具体应用而定。

所采用的实际剂量可依患者的需要量及被治疗病症的严重性而改变。对于特定状况的适当剂量服用法的决定在本领域的技术范围内。为方便起见，在需要时可将总的日剂量分开在一天期间内分次给予。

本发明化合物和/或其药学上可接受盐的投药量与频率，将根据主治医师的判断，考虑到这样的因素，例如患者的年龄、病症和体重，以及被治疗症状的严重性后作出调整。对口服给药的典型建议的每日剂量服用法，其范围可涵盖从约1mg/天至约500mg/天，优选为1mg/天至200mg/天，在二至四个分剂量中。

本发明的另一方面为一种药剂盒，其包含治疗上有效量的至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，及药学上可接受的载体、媒介物或稀释剂。

本发明的又一方面为一种药剂盒，其包含一定量的至少一种式I化合物，或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，及一定量的至少一种上文所列的治疗剂，其中两种或多种成分的量会产生所要的治疗作用。

于本文所公开的本发明用下述制备与实施例举例说明，其不应被解释为限制所公开内容的范围。替代的机制途径与类似结构对本领域技术人员而言将是显而易见的。

在呈现NMR数据的情况下，¹H光谱在Varian VXR-200(200MHz，¹H)、Varian Gemini-300(300MHz)、Varian Mercury VX-400(400MHz)或者Bruker-Biospin AV-500(500MHz)上获得，且以ppm报告，伴随着以括号方式显示的质子数与多重性。在呈现LC/MS数据的情况下，分析使用应用生物系统API-100质谱仪与C18柱进行，10-95％CH₃CN-H₂O(具有0.05％TFA)梯度液。给予所发现的母离子。

下列溶剂与试剂可通过其在括号中的缩写表示：

Me＝甲基；Et＝乙基；Pr＝丙基；Bu＝丁基；Ph＝苯基，和

Ac＝乙酰基

μl＝微升

AcOEt或EtOAc＝乙酸乙酯

AcOH或HOAc＝乙酸

ACN＝乙腈

atm＝大气压

Boc或BOC＝叔-丁氧基羰基

DCM或CH₂Cl₂：二氯甲烷：

DIPEA＝二异丙基乙胺

DMAP＝4-二甲基氨基吡啶

DMF＝二甲基甲酰胺

DMS＝二甲硫

DMSO＝二甲亚砜

EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺

Fmoc＝9-芴基甲氧羰基

g＝克

h＝小时

HATU＝六氟磷酸O-(7-氮苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓

HOBt＝1-羟基苯并三唑

LAH＝氢化锂铝

LCMS＝液相层析质谱

min＝分钟

mg＝毫克

mL＝毫升

mmol＝毫摩尔

MCPBA＝3-氯代过氧苯甲酸

MeOH＝甲醇

MS＝质谱

NMR＝核磁共振光谱

RT或rt＝室温(环境，约25℃)

TEA或Et₃N＝三乙胺

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃

TLC＝薄层层析

TMS＝三甲基甲硅烷基

Tos或tosyl＝对-甲苯磺酰基

Tr＝三苯甲基

实施例

本发明化合物可经过流程1与2中所概述的一般途径制备。流程1显示一种途径，其中S1和S2接合在一起。这些途径的实施例包括S1与亲电子的S2化合物的反应。在不同实施方案中，R′为甲醛(通过还原胺化作用导致偶合)、羧酸(导致酰胺偶合)或二氯甲烷(通过烷基化作用导致偶合)。

                       流程1：

根据另一实施方案，化合物S6通过用S5使S4烷基化而制备。于合成各种S1和S4片段中所采用的示例性程序描述于下文实施例中。

                  流程2：

用于制备所述化合物的起始原料和试剂或者是可从市售供应商获得的，例如Aldrich化学公司(Wisconsin，USA)和Acros Organics公司(New Jersey，USA)，或通过本领域技术人员已知的文献方法制备。

式S3和S6化合物可通过上文所概述的一般方法制备。示例性化合物如下文实施例中所述，或自本领域已知的起始原料制备。提供这些实施例以进一步说明本发明。它们仅用于说明的目的；本发明的范围并不被认为以任何方式被其所限制。

制备实施例1

步骤1-2

向6-硝基二氢吲哚(8.0g，48.8mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中，加入吡啶(9.9mL，122mmol)、(Boc)₂O(10.6g，48.6mmol)和催化用的DMAP。将混合物搅拌过夜。将反应物用盐水洗涤，并使有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和浓缩。层析(20％EtOAc/己烷)，提供1-Boc-6-硝基二氢吲哚(10g，78％)。

向1-Boc-6-硝基二氢吲哚(3.5g，13.2mmol)在MeOH/EtOAc(80mL/40mL)中的搅拌溶液中，加入10％Pd/C(700mg)。将反应物于H₂(1大气压)下搅拌过夜。使混合物经过硅藻土过滤并浓缩，得到1A(3.1g，100％)。

步骤3-4

在0℃下，向化合物1A(1.33g，5.68mmol)在二氧六环(36mL)和H₂O(10mL)中的搅拌溶液中，加入Na₂CO₃(66g，6.25mmol)和Fmoc-Cl(1.61g，6.25mmol)。将反应物于0℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌1小时。于减压下除去溶剂，并使残留物在H₂O(50mL)和DCM(50mL)之间分配。用DCM(50mL)萃取水相。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。使残留物经层析纯化(10-30％EtOAc/己烷)，获得2.31g(90％)。将此化合物在30％TFA/DCM(50mL)中搅拌0.5小时。于减压下除去溶剂，并加入饱和NaHCO₃溶液(50mL)。用DCM(3x50mL)萃取混合物。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到1B(1.6g，80％)。

步骤5

按下述制备树脂结合的咪唑-4-甲醛(1C)：使2-氯代三苯甲基氯树脂(1g，1.1至1.6mmol/g，Novabiochem，100-200目，1％DVB)悬浮于无水DMF(5mL)和1，2-二氯乙烷(5mL)中，接着加入4-咪唑甲醛(0.28g，3.3mmol)和TEA(0.46mL，3.3mmol)。使混合物振荡过夜。过滤树脂，并用DMF(3x10mL)、MeOH(3x10mL)和DCM(4x10mL)洗涤，并在高真空下干燥过夜。

向树脂1C(0.3g，0.42mmol)和1B(0.6g，1.68mmol)在1，2-二氯乙烷(8mL)和N，N-二甲基乙酰胺(2mL)中的悬浮液中加入NaBH(OAc)₃(0.71g，3.36mmol)。使混合物振荡过夜。过滤树脂，并用DMF(3x10mL)、MeOH(3x10mL)和DCM(4x10mL)洗涤，获得树脂1D。

使少量树脂1D(10mg)在50％TFA/DCM中分裂1小时。过滤树脂，并在减压下浓缩滤液，残留物在LC-MS中经鉴定为单一吸收峰，为所要的裂解产物1E。MS m/z 437(MH+).

步骤6-8

使树脂1D(25mg)于30％哌啶/DMF(5mL)中振荡2小时。过滤树脂，并用DMF(3x10mL)、MeOH(3x10mL)和DCM(4x10mL)洗涤。然后，使树脂悬浮于DCM(4mL)中，并加入MeNCO(0.1g)。使混合物振荡过夜。将树脂用DCM(3x10mL)、MeOH(3x10mL)和DCM(4x10mL)洗涤，获得树脂1F。

使树脂1F于50％TFA/DCM(10mL)中裂解3小时并过滤。在减压下浓缩滤液，得到标题化合物1，为TFA盐。MS m/z 272(MH+).

表1中的化合物以如上文所述的类似方式，通过使树脂1D去除保护，然后以如表中所示的不同试剂封端而制备。自树脂裂解后，最终化合物可经Gilson HPLC进一步纯化(YMC COMBI PREP ODS-AQ 50x20mm内径，具有5μm粒子大小，20mL/分钟，10分钟梯度液：10-90％ACN∶H₂O，具有0.1％TFA)。或者，化合物1G和1H可通过按照如实施例4中所述的程序制备。化合物1、1I和1J亦可按照如实施例5中所述的程序制备。

                       表1

制备实施例2

步骤1

向1H-吲哚-6-羧酸(1.5g，9.31mmol)在MeOH(200mL)中的搅拌溶液中，加入浓H₂SO₄(3mL)。使反应物回流15小时，并冷却至室温。以饱和NaHCO₃使混合物中和，并在减压下除去MeOH。用EtOAc(50mLx3)萃取残留混合物。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。层析(20％EtOAc/己烷)，提供2A(1.4g，88％)，为白色固体。

步骤2

于-20℃下，将2A(1g，5.7mmol)在DCM(20mL)和TFA(10mL)中的经搅拌溶液，用Et₃SiH(10mL)处理。使反应物慢慢温热至室温，然后搅拌17小时。用2N NaOH使反应猝灭，直到pH 8为止。用DCM(100mLx3)萃取混合物。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。层析(20％EtOAc/己烷)，提供2B(0.5g，49％)。

步骤3

以类似实施例1步骤5中所发现的方式，使2B和树脂1C转化成树脂2C。

步骤4

将树脂2C(0.16g)用8mL溶液处理，该溶液通过使KOH(7.2g)溶于H₂O(2mL)/MeOH(60mL)/二氧六环(60mL)中而制备。使混合物振荡过夜。过滤树脂，并用二氧六环(3x10mL)、MeOH(3x10mL)、DCM(4x10mL)洗涤，且在高真空下泵出，获得树脂2D。

使少量树脂2D(10mg)于50％TFA/DCM中裂解1小时。过滤树脂，并在减压下浓缩滤液，且残留物经LC-MS鉴定为所要的裂解产物2E：MS m/z 271(MH+).

步骤5-6

使树脂2D(0.1g，0.16mmol)悬浮于1∶1 DCM∶DMF(3mL)中，并用MeNH₂(2M/THF，0.5mL)、EDCI(0.16mL，1mmol)和HOBt(0.074g，0.48mmol)处理。使混合物振荡过夜。过滤树脂，并用DMF(3x10mL)、MeOH(3x10mL)和DCM(4x10mL)洗涤，获得树脂2F。

以类似实施例1步骤8中所发现的方式，使2F转化成标题化合物2。MS m/z 257(MH+).

表2中的化合物可以如上文所述的类似方式，自树脂2D开始，通过与如表中所示的不同试剂偶合而制备。如果需要，则最终化合物可按实施例1中所述进一步纯化。

                         表2

制备实施例3

步骤1

使氯代磺酸(5g，42.9mmol)于冰浴中冷却，并用1-(5-溴代二氢吲哚-1-基)乙酮(2.4g，10mmol)处理。将反应物在0℃下搅拌20分钟，然后加热至70℃，经7小时。于冷却后，将混合物慢慢倾倒在冰上。过滤沉淀物，用H₂O洗涤，和在高真空下泵出过夜，获得粗制混合物，含有如通过1H NMR所测定呈2∶3比例的化合物3A和起始原料。

步骤2

使三分的一上述混合物溶于DCM(10mL)中，并用MeNH₂(2M/THF，5mL)处理。将反应物在室温下搅拌过夜，浓缩，并于EtOAc和水之间分配。以EtOAc(2x100mL)萃取水层。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。层析(60-100％EtOAc/己烷)，提供3B(0.39g)。

步骤3

向化合物3B(0.39g，1.17mmol)中，加入37％HCl(10mL)，并使混合物回流1.5小时。使反应物冷却，并用H₂O稀释，然后用2N NaOH碱化。在以EtOAc(2x50mL)萃取后，使有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到3C(0.26g，76％)。

步骤4-5

以类似实施例1步骤5和8中所发现的方式，使3C转化成化合物3D。MS m/z 371(MH+)。或者，3C可按实施例4，步骤1中所述与4-咪唑甲醛反应，并转化成3D。

步骤6

使3D(0.14g，0.37mmol)和10％Pd/C(20mg)在MeOH(10mL)中的混合物于50psi H₂下氢化过夜，并经过硅藻土过滤。在减压下浓缩滤液。使残留物经Glison 215 HPLC纯化(YMC COMBI PREP ODS-AQ50x20mm内径，具有5μm，20mL/分钟，10分钟梯度液：10-90ACN/H₂O，具有0.1％TFA)，得到标题化合物3。MS m/z 293(MH+).

表3中的化合物可以如上文所述的类似方式，自化合物3A开始，通过与如表中所示的不同胺类偶合而制备。

                        表3

制备实施例4

步骤1-2

向4A(5g，30mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的搅拌溶液中，加入4-咪唑甲醛(2.9g，30mmol)和HOAc(3mL)。将混合物搅拌1小时，并加入NaBH(OAc)₃(13g，61mmol)。将反应物于室温下搅拌过夜，且以NaHCO₃和盐水洗涤。使有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩(7g，94％)。

以类似实施例1步骤2中所发现的方式，使所形成的产物氢化，提供4B。

步骤3

向DCM(10mL)中的化合物4B(0.43g，2mmol)内，加入TEA(0.7mL，5mmol)和EtCOCl(0.35mL，4mmol)。将混合物在室温下搅拌1.5小时。于加入2N NaOH后，用DCM(3x30mL)萃取混合物。使有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。层析(2-5％7N NH₃-MeOH/DCM)，提供标题化合物4(0.173g)。MS m/z 271(MH+).

表4中的化合物以类似方式自化合物4B开始制备：

                     表4

制备实施例5

步骤1

向1A(0.96g，4.1mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中，加入吡啶(0.33mL，4.1mmol)和甲烷磺酸酐(0.71g，4.1mmol)。将反应物在室温下搅拌5小时。加入水，并用DCM(3x50mL)萃取混合物。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并在减压下浓缩。层析(30％EtOAc/己烷)，提供5A(1.2g，94％)。

步骤2-4

向5A(0.73g，2.34mmol)在1M NaOH(10mL)中的搅拌溶液中，加入MeI(0.44mL)。将混合物搅拌过夜，以水(20mL)稀释，并用DCM(3x30mL)萃取。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。然后，以类似实施例1步骤4和实施例4步骤1中所发现的方式，使残留物去除保护，并转化成5B。MS m/z 307(MH+).

下列化合物可通过使化合物1A分别与氯甲酸乙酯、N，N-二甲基氨磺酰氯或甲烷磺酸酐反应，接着经Boc-去除保护和还原性烷基化作用而制备。

                         表5

制备实施例6

步骤1

以类似实施例4，步骤1中所发现的方式，使6-硝基二氢吲哚与1-三苯甲基咪唑-4-甲醛反应，并转化成6A。

步骤2

将6A(3.0g，6.2mmol)在EtOH中的混合物用10％Pd/C处理，并于50psi H₂下氢化4小时。使反应物经过硅藻土过滤并浓缩，以提供6B，为黄褐色泡沫物(2.75g，98％)。

步骤3

使6B(1.1g，2.4mmol)在甲酸乙酯中的溶液回流过夜。使反应物浓缩至三分的一体积，以CH₂Cl₂稀释，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤并浓缩。层析(30-100％EtOAc/己烷)，提供6C，为黄色泡沫物(0.41g，35％)。

步骤4-5

将6C(0.17g，0.35mmol)在THF(10mL)中的溶液慢慢加入至LAH(0.13g，3.5mmol)在THF(10mL)中的浆液内。使反应物回流1小时，以冰浴冷却，且慢慢以水，接着以10％NaOH水溶液使反应猝灭。将混合物以EtOAc稀释，经硅藻土过滤并浓缩，提供黄褐色薄膜。然后，使此物质在甲酸丁酯中回流过夜。层析(0-5％ 7NNH₃-MeOH/CH₂Cl₂)，提供6D，为黄色薄膜(0.020g，11％)。

将6D(0.014g，0.03mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中的溶液，以Et₃SiH(9μL，0.03mmol)和TFA(28μL，0.3mmol)处理，并于20℃下搅拌2小时。层析(5％7N NH₃-MeOH/CH₂Cl₂)，提供标题化合物6，为黄色薄膜(0.006g，85％)。LMCS m/z 257(MH+).

制备实施例7

步骤1

使Ac₂O的试样(9.71mL，103mmol)于0℃下冷却，并用HCO₂H(3.95mL，103mmol)逐滴处理。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后于55℃下加热2小时。使反应物冷却至0℃，且加入1A(9g，38.4mmol)在THF(100mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌30分钟，并于减压下除去溶剂，而产生7A。

步骤2

使化合物7A溶于THF(100mL)中，以THF中的2M BH₃-SMe₂(77mL，142.8mmol)处理，并回流2小时。然后，将反应物以MeOH处理，并回流10分钟。接着，使混合物冷却至室温，和在减压下浓缩。使残留物溶于水中，并用EtOAc(3x120mL)萃取。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，获得7B(8.85g，93％)。

步骤3-5

将7B(0.26g，1.05mmol)在THF(10mL)中的溶液用MeNCO(0.072g，1.26mmol)处理，搅拌过夜并浓缩，得到7C。

以类似实施例1步骤4和实施例4步骤1中所发现的方式，使7C去除保护，并转化成标题化合物7。MS m/z 286(MH+).

表6中的化合物7D-7N可按上述自化合物7B开始，通过与异氰酸酯、酰氯或氯代甲酸酯反应，接着经去除保护和还原性烷基化作用而制备。

                        表6

以类似实施例1步骤4和实施例4步骤1中所发现的方式，使7A去除保护，并转化成7O。MS m/z 243(MH+)。然后，按实施例7步骤2中所述，使化合物7O通过BH₃-Me₂S还原，获得化合物7N。

制备实施例8

步骤1

以类似实施例4步骤3中所发现的方式，使1A与5-氯戊酰氯反应，获得8A。

步骤2

将化合物8A(3.1g，8mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液用5NNaOH(100mL)处理，并搅拌过夜。用DCM(2x100mL)萃取混合物。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。层析(30％EtOAc/己烷)，提供8B(1.73g，68％)，和回收8A(1.2g)。

步骤3-5

以类似实施例1步骤4和实施例4步骤1中所发现的方式，使8B去除保护，并转化成8C(MS m/z 297MH+)。然后，以类似实施例7步骤2中所发现的方式，使8C和BH₃-THF反应，提供标题化合物8。MS m/z283(MH+).

制备实施例9

步骤1

以类似实施例4，步骤3中所发现的方式，使1A与氯甲酸2-氯乙酯反应，提供9A。

步骤2-4

向化合物9A(0.41g，1.2mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中，加入NaH(0.1g，60％于油中)。将混合物搅拌过夜。在高真空下除去溶剂，并加入EtOAc(20mL)。将混合物以1M HCl快速洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。使残留物经快速柱层析纯化(5％MeOH/DCM)，获得9B(0.23g)。

以类似实施例1步骤4和实施例4步骤1中所发现的方式，使9B去除保护，并转化成标题化合物9。MS m/z 285(MH+).

制备实施例10

步骤1-2

向1-羟基-6-甲磺酰基吲哚10A(1.5g，7.1mmol)在TFA(20mL)中的搅拌溶液中，加入1M BH₃-THF(20mL)。将反应物于室温下搅拌30分钟。使反应物浓缩，并用1N NaOH处理。用DCM(3x50mL)萃取混合物。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。快速层析(30-50％EtOAc/己烷)，提供10B(1.05g，75％)。

以类似实施例4，步骤1中所发现的方式，使10B和4-咪唑甲醛反应，提供标题化合物10。MS m/z 278(MH+).

制备实施例11

步骤1

在0℃和氩气下，向KH(30％，在矿油中，以己烷洗涤，0.68g，5.1mmol)在无水THF(10mL)中的悬浮液内，加入11A(1g，5.1mmol)在THF(10mL)中的溶液。15分钟后，使溶液冷却至-78℃，并用t-BuLi(1.7M，在戊烷中，6mL，10mmol)逐滴处理。15分钟(-78℃)后，逐滴加入DMS(0.92mL，10.2mmol)。使溶液逐渐温热至室温，并搅拌过夜。然后，通过饱和NH₄Cl(15mL)小心猝灭反应物。将滤液以水稀释，并用EtOAc(3x50mL)萃取。使合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，和在真空下浓缩。将残留物经快速柱层析纯化(5-25％EtOAc/己烷)，获得化合物11B(1.2g)。

步骤2-3

以类似实施例10步骤1和实施例4步骤1中所发现的方式，用BH₃-THF还原11B，然后转化成11C。MS m/z 246(MH+).

步骤4

向化合物11C(0.69g，2.82mmol)在DCM(50mL)中的已于0℃下冷却的搅拌溶液中，加入MCPBA(0.63g，2.8mmol)。将反应物搅拌5分钟，并加入1N NaOH(10mL)/H₂O(20mL)。用DCM(3x50mL)萃取混合物。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。层析(2-5％7N NH₃-MeOH/DCM)，提供11(0.183g，25％)。MS m/z 262(MH+).

制备实施例12

步骤1-2

将1-乙酰基-6-氰基二氢吲哚(2.4g，12.9mmol，Tetrahedron，1967，23，3823)在含有5N NaOH(20mL)、MeOH(60mL)和二氧六环(60mL)的溶液中搅拌。将混合物于室温下搅拌过周末。在减压下除去溶剂，并使残留物于水(100mL)和DCM(100mL)之间分配。用DCM(2x 75mL)萃取水层。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。层析(10-30％EtOAc/己烷)，提供6-氰基二氢吲哚(0.95g，51％)，然后，以类似实施例4，步骤1中所发现的方式，使其转化成12A。

步骤3

于0℃下，使化合物12A(0.1g，0.45mmol)在MeOH(60mL)中的经搅拌溶液用HCl气体起泡15分钟。将反应物搅拌过夜，并于减压下除去溶剂。使残留物溶于2N NH₃/MeOH(50mL)中，并搅拌4小时。浓缩混合物，并使其经层析(DCM，含有5-15％7N NH₃/MeOH)，得到标题化合物12(0.062g，57％)。MS m/z 242(MH+).

化合物12B可按下述自化合物12A制备：于12A(0.197g，0.88mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌溶液中，加入NH₂OH(50％，在H₂O中，0.5mL，15mmol)。使反应物回流24小时。浓缩混合物，并使其经层析(DCM，含有10-15％7N NH₃/MeOH)，获得12B(0.22g，98％产率)。MS m/z 258(MH+).

化合物12C可按下述自化合物12A制备：使化合物12A(0.1g，0.44mmol)溶于EtOH(2mL)中，并加入甲胺(40％，在H₂O中，1mL)。使混合物回流过夜。于减压下除去溶剂，并使残留物经HPLC纯化(使用Waters SunFireTM Prep C18 5μM，19-100mm柱，梯度液：5-90％H₂O/CH₃CN)，获得12C(0.028g，25％)。MS m/z 256(MH+).

化合物12D可按下述自化合物12A制备：于0℃下，向化合物12A(0.3g，1.34mmol)在MeOH(30mL)中的经搅拌溶液中鼓泡通入HCl气体15分钟。将反应物搅拌过夜，并在减压下除去溶剂。使残留物溶于MeOH(30mL)中，以TEA(3.4mL，24mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(2g，24mmol)处理，并搅拌24小时。在减压下除去溶剂，并使残留物纯化(反相HPLC)，获得12D(0.16g，44％)。MS m/z 272(MH+).

制备实施例13：

步骤1-2

以类似实施例4，步骤1中所发现的方式，使2B和4-咪唑甲醛反应，提供13A。使化合物13A(0.075g，0.3mmol)、1，2-氨基乙烷(0.067mL)和AlMe₃(2M，在甲苯中，0.5mL)的混合物回流过夜。使反应物浓缩，并经预备型HPLC纯化(如前述)，得到标题化合物13。MS m/z 268(MH+).

制备实施例14

步骤1

向化合物14A(0.28g，1.93mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中，加入TMS-CF₃(0.5M，在THF中，3.8mL，1.9mmol)和CsF(0.61g，4mmol)。将反应物在室温下搅拌4小时。于减压下除去溶剂，并加入H₂O(10mL)。用EtOAc(3x15mL)萃取含水混合物。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到粗制14B。19F NMR(CDCl3)：78.78(d).

步骤2-3

向化合物14B(0.2g，0.7mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中，加入NaCNBH₃(0.3g，4.76mmol)和AcOH(0.1mL)。将反应物搅拌过夜，并用饱和NaHCO₃使反应猝灭。以EtOAc(20mLx3)萃取水层。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到14C。

以类似实施例4，步骤1中所发现的方式，使14C与4-咪唑甲醛反应，提供标题化合物14。MS m/z 298(MH+).

制备实施例15

步骤1

将3-氟苯基乙酸(10.1g，65.5mmol)在浓H₂SO₄(20mL)中的经搅拌溶液，经过添液漏斗滴加入HNO₃溶液(90％，12mL)和浓H₂SO₄(15mL)进行处理，同时通过水浴保持温度在20-35℃的间。将反应物于35℃下搅拌过夜，然后倾倒在冰上。过滤沉淀物，以水洗涤，接着在真空和80℃下干燥5小时。使固体溶于MeOH中，并加入0.5mL浓H₂SO₄。使反应物回流5小时，且冷却至室温过夜。使混合物于冰浴中冷却，并加入3N NaOH，直到获得pH＝5为止。在减压下浓缩混合物，用水稀释，且用EtOAc萃取。使合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。层析(5-20％ EtOAc/己烷)提供15A(40％)。

步骤2

向化合物15A(6.83g，26.5mmol)在MeOH(80mL)中的搅拌溶液中，加入10％Pd/C(0.68g)。将反应物于H₂(1大气压)下搅拌过夜。使混合物经过硅藻土过滤，并在减压下除去溶剂，获得5.05g氢化作用产物(96％)。使此物质溶于10％HCl(50mL)中，并使混合物回流0.5小时。使反应物冷却至室温，以50％NaOH碱化至pH＝8，且以EtOAc(3x100mL)萃取。使合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到15B(3.92g，93％)。

步骤3-4

向化合物15B(0.305g，1.84mmol)的悬浮液中，加入吡啶(0.3mL，3.68mmol)和ClCO₂Me(0.24mL，3.11mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，并过滤沉淀物。将沉淀物用DCM、饱和NH₄Cl、H₂O和3N HCl洗涤。使DCM层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，并和沉淀物合并(于高真空下干燥)，获得0.455g相应的氨基甲酸甲酯。使固体溶于THF(10mL)中，且加入BH₃-SMe₂(2M/THF，1.84mL，3.68mmol)。使反应物回流3小时，以MeOH使反应猝灭，并再回流10分钟。于减压下除去溶剂，且将残留物经快速柱层析纯化(10-25％ EtOAc/己烷)，得到15C(0.24g，63％)。

以类似实施例4，步骤1中所述的方式，使化合物15C与4-咪唑甲醛反应，提供标题化合物15。MS m/z 291(MH+)

化合物15D可按前述自化合物15B开始，利用甲烷磺酸酐/吡啶，接着经BH₃还原作用和用4-咪唑甲醛进行还原性烷基化而制备。MSm/z 311(MH+)

化合物15E(MS m/z 307，MH+)可使用类似实施例15中所述的途径，自3-氯苯基乙酸开始而制备，但步骤2(硝基还原作用)按下文所述使用阮尼Ni完成：向3-氯-4，6-二硝基苯基乙酸在EtOH中的搅拌溶液中，加入阮尼Ni。将反应物于H₂(1大气压)下搅拌4小时。使混合物经过硅藻土过滤，并在减压下除去溶剂。使此物质溶于10％HCl(10mL)中，且使混合物回流0.5小时。使反应物冷却至室温，以50％NaOH碱化至pH＝8，并用EtOAc(30mLx5)萃取。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。将残留物经快速柱层析纯化(60-80％EtOAc/己烷)。

制备实施例16

步骤1-2

以类似实施例15，步骤3-4中所发现的方式，使15B与氯甲酸苄酯反应，然后用BH₃-SMe₂还原，提供16A。

步骤3-4

以类似实施例1，步骤1-2中所发现的方式，保护16A，然后氢化，提供16B。

步骤5-7

向化合物16B(170mg，0.67mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中，加入吡啶(0.11mL，1.34mmol)和Ac₂O(0.076mL，0.8mmol)。将反应物搅拌1小时，然后加入另外的Ac₂O(0.02mL)。将反应物搅拌过夜，并浓缩。用水稀释残留物，并用EtOAc(3x30mL)萃取。以NH₄Cl和水洗涤合并的有机层。使有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到化合物16C(200mg，100％)。以类似实施例1步骤4和实施例4步骤1中所发现的方式，使16C去除保护，并转化成标题化合物16。MS m/z 275(MH+).

化合物16D和16E(表7)可按上述自化合物16B开始，使用异氰酸甲酯或N，N-二甲基氨磺酰氯/2，6-二甲基吡啶，接着为Boc-去除保护和还原性烷基化作用而制备。化合物16F(表7)可按上述自化合物16A制备，通过用4-咪唑甲醛进行还原性烷基化，和氢化作用以除去Cbz基团。

                    表7

制备实施例17

步骤1-5

以类似实施例7(步骤1-2)中所发现的方式，使16B转化成17A。然后，以类似实施例15(步骤3)、实施例1(步骤4)和实施例4(步骤1)中所发现的方式，使17A与ClCO₂Me反应，去除保护，并转化成标题化合物17。MS m/z 305(MH+).

下列化合物(表8)可按前述通过将化合物17A分别以Ac₂O、甲烷磺酸酐、N，N-二甲基氨磺酰氯或MeNCO处理，接着经Boc-去除保护和还原性烷基化作用而制备。

                    表8

制备实施例18

步骤1-2

以类似实施例16步骤5和实施例3步骤1中所发现的方式，将18A相继用Ac₂O和氯代磺酸处理，提供18B。

步骤3-5

于80℃下，将Na₂SO₃(1.15g，9.15mmol)和Na₂HCO₃(0.81g，9.63mmol)在H₂O(16mL)中的经搅拌溶液，用18B(1.33g，4.82mmol)处理。将混合物在80℃下搅拌1小时，然后，使其冷却至室温，并静置过夜。浓缩反应物，接着，使残留物在高真空下干燥。向此残留物中小心地加入NaHCO₃(0.77g，9.15mmol)和硫酸二甲酯(0.69mL，7.33mmol)，同时经过添液漏斗加入水，以持续搅拌反应混合物。将反应物于回流下加热过周末。使混合物冷却至75℃后，加入苯(5mL)。将混合物短暂地搅拌，冷却至室温，并加入氨。在减压下除去溶剂后，将残留物和2N NaOH混合，并用EtOAc(3x50mL)萃取。使有机层干燥(MgSO₄)，过滤，和在减压下浓缩。层析(0-5％ MeOH/DCM)，提供18C(0.399g，32％)。

以类似实施例3步骤3和实施例4步骤1中所发现的方式，使18C去除保护，并转化成标题化合物18。MS m/z 296(MH+).

制备实施例19

步骤1

向化合物19A(0.86g，2.76mmol，Tetrahedron 2002，58，3605)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中，加入亚磺酸钠(0.37g，3.64mmol)和三氟甲烷磺酸铜苯复合物(42mg，0.083mmol)。将混合物搅拌5分钟，并加入N，N′-二甲基乙二胺(0.32mL，3mmol)在DMSO(3mL)中的溶液。将反应物于110℃下加热12小时，然后浓缩。使残留物经快速柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，获得化合物19B(0.6g，81％产率)。

步骤2

向化合物19B(0.1g，0.38mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中，加入NaH(0.08g)。将混合物搅拌5分钟，并加入化合物19C(0.1g，J.Med.Chem.2002，45，533)。将反应物搅拌24小时。在高真空下除去溶剂，并使残留物经快速柱层析纯化(20％EtOAc/DCM)，获得19D(0.08g，36％产率)。

步骤3

使化合物19D溶于EtOH(10mL)中，并用10％Pd/C(10mg)处理。将反应物在H₂(1大气压)和45℃下搅拌16小时。使混合物经过硅藻土过滤，并浓缩滤液。将残留物经快速柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，得到标题化合物19(30mg，63％)。MS m/z 344(MH+).

制备实施例20

步骤1

化合物20A按美国专利5,969,155中所述，自2-氯-4，6-二硝基甲苯(J.Org.Chem.，1985，50，1041-1045)制备。

将丙酮(40mL)中的化合物20A(0.8g，4mmol)以19C(1.74g，4.8mmol)和K₂CO₃(0.67g，4.8mmol)处理，然后回流48小时。在减压下除去溶剂，并使残留物溶于DCM(600mL)中，且以水和盐水洗涤。使有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。使残留物经层析纯化(0.5％MeOH/DCM)，获得20B(1.9g，91％)，为黄色固体。¹HNMR(CDCl3)：8.21(s，1H)，8.0(d，1H)，7.53(d，1H)，7.41(s，1H)，7.3-7.0(15H)，6.75(s，1H)，6.65(d，1H)，5.26(s，2H).

步骤2-3

向化合物20B(1.88g，3.62mmol)在EtOH(70mL)中的搅拌溶液中，加入SnCl₂-2H₂O(3.27g，14.48mmol)。使反应物回流3小时，并在减压下除去溶剂。将残留物以饱和NaHCO₃(120mL)稀释，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层以饱和NaHCO₃和盐水洗涤；然后干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，获得1.8g粗制化合物20C。使粗制物质进行下一反应而无需进一步纯化。使小部分粗制物质经快速柱层析纯化(DCM，含有2-4％7N NH₃/MeOH)，获得纯化合物20C。MS m/z 247(MH+).

向粗制化合物20C(0.6g，2.43mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中，加入TEA(0.34mL，2.46mmol)和ClCO₂Me(0.19mL，2.43mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，并用2N NaOH(10mL)使反应猝灭。于减压下除去溶剂，且使残留物在H₂O和EtOAc之间分配。用EtOAc(3x30mL)萃取水层。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。将残留物经快速柱层析纯化(DCM，含有2％7NNH₃/MeOH)。使含有所要产物的流分经预备型TLC(1000微米)进一步纯化，获得纯标题化合物20。MS m/z 305(MH+).

制备实施例21

步骤1

化合物21A通过如先前实施例1，步骤4所述，将化合物5A用TFA处理而制备。

将化合物21A(0.5g，2.4mmol)和化合物21B(0.87g，2.4mmol，Bioconjugate Chem.2002，13，333)在DMF(25mL)中的搅拌溶液用HATU(0.95g，2.5mmol)处理，并搅拌过夜。于高真空下除去溶剂，且加入水(50mL)。用DCM(3x50mL)萃取混合物。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩。将残留物经快速柱层析纯化(10％MeOH/DCM)，获得21C(1.2g，89％)。

步骤2-3

向化合物21C(1.2g，2.1mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中，加入BH₃-THF(2M，5mL)。将混合物于80℃下加热12小时。使反应物冷却至室温，并慢慢加入MeOH(15mL)。在减压下除去溶剂，且使残留物于EtOAc和水之间分配。使有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤，和在减压下浓缩，获得21D(0.85g，74％)。

然后，以类似实施例19，步骤3中所述的方式，使化合物21D于80℃下氢化18小时，提供标题化合物21。MS m/z 307(MH+).

制备实施例22

步骤1-2

在0℃和Ar下，向THF中的化合物6B(0.38g，0.84mmol)内加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，1.01mL，2.53mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用MeI(0.052mL，0.84mmol)处理。将反应物于0℃下搅拌1小时，接着以饱和NH₄Cl水溶液处理。在减压下除去THF，并用EtOAc(3x50mL)萃取水层。使有机层干燥(MgSO₄)，过滤，和在减压下浓缩。层析(2-2.5％7％NH₃-MeOH/DCM)，提供22A(0.179g，44％)。

以类似实施例6，步骤5中所发现的方式，使22A去除保护，提供标题化合物22。MS m/z 243(MH+).

制备实施例23

步骤1

以类似实施例4，步骤1中所发现的方式，使23A(Tetrahedron 1967，23，3823)与4-咪唑甲醛反应，提供23B。

步骤2-3

将23B(0.050g，0.15mmol)在1M NH₃-MeOH(30mL)中的溶液用阮尼镍处理，氢化(35psi H₂)2小时，并经过硅藻土过滤。层析(3-15％7N NH₃-MeOH/CH₂Cl₂)，提供23C，为黄色薄膜(0.029g，85％)。LMCSm/z 271(MH+).

以类似实施例4，步骤3中所发现的方式，使23C与AcCl反应，提供标题化合物23。LMCS m/z 229(MH+).

制备实施例24

步骤1-2

以类似实施例14(步骤2)和实施例4(步骤1)中所发现的方式，使6-溴代吲哚用NaCNBH₃还原，并与1-三苯甲基咪唑-4-甲醛反应，提供24A。

步骤3-4

将24A(0.5g，0.96mmol)在DMSO(5mL)中的浆液以亚磷酸二甲酯(0.2mL，2.2mmol)、DIPEA(0.7mL，3.8mmol)、1，4-双(二苯基膦基)丁烷(0.041g，0.1mmol)和Pd(OAc)₂(0.022g，0.1mmol)处理，并于100℃下搅拌过夜。将反应物倾倒在水上，并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。层析(0-100％EtOAc/己烷)，提供24B，为淡黄色固体(0.081g，15％)。

以类似实施例6，步骤5中所发现的方式，使24B去除保护，提供标题化合物24。LMCS m/z 308(MH+).

制备实施例25

向化合物10(0.24g，0.87mmol)在1∶1 THF-H₂O(10mL)中的经充分搅拌的混合物内，逐滴加入氯甲酸苯酯(0.29mL，2.3mmol)。将反应物于20℃下搅拌4小时，然后用EtOAc稀释。分离有机层，经Na₂SO₄干燥并浓缩。使所形成的残留物溶于MeOH中，以Et₃N(0.6mL，4.3mmol)处理，并搅拌过夜。浓缩溶液，并使其经层析(0-20％1NNH₃-MeOH/EtOAc)，提供标题化合物25，为淡黄色固体(0.079g，87％)。LMCS m/z 294(MH+).

制备实施例26

以类似实施例25中所发现的方式，将10用氯代硫羰基甲酸苯酯处理，获得化合物26。LMCS m/z 310(MH+).

制备实施例27

步骤1

将2-甲氧基-5-硝基苯胺(14.4g，85mmol)在CH₂Cl₂(100mL)中的溶液用ClCO₂Me(8.0mL，103mmol)和Et₃N(17.9mL，128mmol)处理，于20℃下搅拌过夜并浓缩。层析(20-40％EtOAc/己烷)，提供27A，为黄色固体(9.21g，48％)。

步骤2

以类似实施例6，步骤2中所发现的方式，使27A氢化，提供27B。

步骤3

将27B(7.8g，40mmol)在EtOH(100mL)中的溶液，用溴代乙醛缩二乙醇(6.7mL，44mmol)和NaHCO₃(3.4g，40mmol)处理，并加热至回流经3天。使反应物浓缩，溶于Et₂O中，并用水洗涤。使有机层以Na₂SO₄干燥并浓缩。层析(0-40％EtOAc/己烷)，提供27C(6.4g，51％)。

步骤4

将27C(5.3g，17mmol)在TFA(70mL)中的溶液用三氟乙酸酐(90mL)处理，并加热至回流过夜。浓缩反应物，并使其接受层析(0-40％EtOAc/己烷)，提供27D(2.9g，55％)，为淡黄色固体。

步骤5-7

将27D(2.9g，9.2mmol)在MeOH(20mL)中的混合物用饱和Na₂CO₃水溶液(5mL)处理，并于55℃下加热1天。使反应物浓缩，以CH₂Cl₂萃取，以Na₂SO₄干燥并浓缩。层析(20-40％EtOAc/己烷)，提供27E(1.6g，78％)。

以类似实施例14步骤2和实施例4步骤1中所发现的方式，用NaCNBH₃还原27E，然后转化成标题化合物27。LMCS m/z 303(MH+).

制备实施例28

步骤1

将2-甲氧基-5-硝基苯胺(10.8g，64mmol)和DMS(10.6mL，96mmol)在CH₃CN(100mL)中的溶液用亚硝酸异戊酯(10.3mL，77mmol)慢慢处理，然后于45℃下加热1小时。浓缩反应物，并使其接受层析(10％EtOAc/己烷)，提供28A(9.1g，71％)。

步骤2-4

以类似实施例27，步骤2-4中所发现的方式，使28A氢化，烷基化，和环化，提供28B。

步骤5-8

将28B(3.16g，11mmol)在CH₂Cl₂(50mL)中的溶液用脲-过氧化氢(10.3g，109mmol)和K₂HPO₄(17.1g，98mmol)处理，并搅拌0.5小时。然后慢慢加入三氟乙酸酐(3.8mL，28mmol)。将反应混合物于20℃下搅拌过夜，且经过硅藻土垫过滤。层析(0-40％EtOAc/己烷)，提供28C(1.5g，43％)。

以类似实施例27，步骤5-7中所发现的方式，使28C去除保护，还原，然后转化成标题化合物28。LMCS m/z 292(MH+).

制备实施例29

步骤1

将4-羟甲基咪唑(15g，111mmol)在甲苯(100mL)中的悬浮液，通过添液漏斗用SOCl₂(8mL，144mmol)在甲苯(10mL)中的溶液慢慢处理。然后，使混合物回流1.5小时，冷却并浓缩，提供29B，为灰色固体(15.8g，93％)。

步骤2-3

将6-硝基吲哚(3.5g，21.8mmol)在DMF中的混合物以60％NaH(1.3g，32.7mmol)处理，于20℃下搅拌30分钟，并用29B(4.0g，26.2mmol)处理。将混合物在70℃下加热过夜，经过硅藻土过滤并浓缩。层析(0-7％1N NH₃-MeOH/EtOAc)，提供29C，为黄色固体(1.7g，32％)。

将29C(0.46g，1.9mmol)在EtOH中的溶液用阮尼镍处理，并氢化(1大气压H₂)过夜。使混合物经过硅藻土过滤并浓缩，提供化合物29，为灰色固体(0.39g，98％)。LMCS m/z 213(MH+).

制备实施例30

以类似实施例27，步骤1中所发现的方式，使29和ClCO₂Me反应，提供30。LMCS m/z 271(MH+).

制备实施例31

步骤1-2

将29B(6.9g，45.4mmol)在DMF(100mL)中的溶液，以5-硝基吲哚(14.7g，90.8mmol)和KF(50重量％，在硅藻土上，15.8g，136mmol)处理，并于90℃下加热过夜。使混合物经过硅藻土过滤并浓缩。层析(0-10％1N NH₃-MeOH/EtOAc)，提供31A，为黄色固体(3.72g，34％)。

以类似实施例29，步骤3中所发现的方式，使31A氢化，提供化合物31。LMCS m/z 213(MH+).

制备实施例32

以类似实施例27，步骤1中所发现的方式，使31与ClCO₂Me反应，以提供32。LMCS m/z 271(MH+).

制备实施例33

以类似实施例14，步骤2中所发现的方式，使用NaCNBH₃还原32，获得33。LMCS m/z 273(MH+).

制备实施例34

以类似实施例31步骤1和实施例29步骤3中所发现的方式，使N-甲基-5-硝基吲哚(有机制程研究和发展2001，5，604)以29B烷基化，并氢化，提供化合物34。LMCS m/z 227(MH+).

制备实施例35

步骤1-3

以类似实施例14(步骤2)、实施例4(步骤1)和实施例6(步骤2)中所发现的方式，使6-苄氧基吲哚用NaCNBH₃还原，与4-咪唑甲醛反应并氢化，提供35A。

步骤4

将35A(0.12g，0.46mmol)和Et₃N(0.20mL，1.12mmol)在二氯乙烷(10mL)中的溶液用MeNCO(0.035g，0.61mmol)逐滴处理，并回流2小时。然后，将反应物于20℃下搅拌过夜并浓缩。将此物质以水处理，并用CH₂Cl₂萃取(3x)。接着，使合并的有机层浓缩。使残留物溶于Et₂NH(1.5mL)中，并搅拌过夜。将反应物以水处理，并用CH₂Cl₂萃取(3x)。然后，浓缩合并的有机层，并使其经层析(2-5％MeOH/CH₂Cl₂)，提供35，为白色泡沫物(0.015g，10％)。LMCS m/z 273(MH+).

制备实施例36

以类似实施例4(步骤1)、实施例29(步骤3)和实施例27(步骤1)中所发现的方式，使7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(美国专利5283336，1994)与4-咪唑甲醛反应，氢化，然后用ClCO₂Me处理，提供36。LMCS m/z 287(MH+).

制备实施例37

步骤1-3

以类似实施例1(步骤1)、实施例29(步骤3)和实施例5(步骤1)中所发现的方式，将7-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(美国专利5283336，1994)用(BOC)₂O/DMAP处理，氢化，然后与甲烷磺酸酐/Et₃N反应，提供37A。

步骤4-5

将37C(0.49g，1.5mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液用4M HCl-二氧六环(10mL)处理，于20℃下搅拌1小时并浓缩。使混合物溶于MeOH(10mL)中，以二甲氨基甲基-聚苯乙烯树脂处理，并于20℃下搅拌1小时。过滤混合物并浓缩，以提供37D，为黄色胶状物(0.33g，97％)。以类似实施例4步骤1中所发现的方式，使37D与4-咪唑甲醛反应，提供标题化合物37。LMCS m/z 307(MH+).

制备实施例38

步骤1

向7-甲氧基吲哚(3g，20.4mmol)在THF(80mL)中的搅拌溶液中，加入甲苯磺酰氯(4g，21mmol)和NaH(60％，1.22g)。将混合物在室温下搅拌过夜，以水使反应猝灭，和在减压下浓缩。使残留物于水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。然后，使有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，提供38A(1.5g，24％)。

步骤2

向38A在DCM(35mL)中的搅拌溶液中，加入HNO₃/SiO₂(17g，J.Org.Chem.1993，58，1666)。将混合物经超声处理10分钟，并于室温下搅拌1.5小时。过滤反应物并浓缩。柱层析(10-40％EtOAc/己烷)，提供38B(0.49g，29％)。

步骤3-4

以类似实施例1(步骤2)和实施例15(步骤3)中所发现的方式，使38B氢化，然后和ClCO₂Me反应，提供38C。

步骤5-7

向38C(0.42g，1.14mmol)在MeOH(14mL)中的搅拌溶液中，加入Mg粉末(0.14g，5.7mmol)。使所形成的悬浮液经超声处理20分钟，并经TLC监测反应。于起始原料消失后，在减压下除去溶剂。使残留物于DCM(50mL)和0.5N HCl(40mL)之间分配。将有机相用NaHCO₃(40mL)和盐水(40mL)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，提供38D(0.23g，92％)。

以类似实施例14(步骤2)和实施例4(步骤1)中所发现的方式，用NaCNBH₃/AcOH还原38D，并用咪唑-4-甲醛处理，提供标题化合物38。MS m/z 303(MH+).

制备实施例39

步骤1

以类似实施例38(步骤1)中所发现的方式，将20A以甲苯磺酰氯和NaH处理，提供化合物39A。

步骤2

将化合物39A(4.56g，13mmol)在EtOH(260mL)中的溶液用SnCl₂-2H₂O(11.7g，52mmol)处理。使反应物于90℃下回流3小时，然后浓缩。将残留物以饱和NaHCO₃水溶液(100mL)稀释，并用EtOAc(2x150mL)萃取。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤和蒸发，得到褐色固体39B。

步骤3-5

以类似实施例7(步骤1-3)中所发现的方式，将39B以Ac₂O/HCO₂H处理，以BH₃-SMe₂还原，和以MeNCO处理，而产生化合物39C。

步骤6-8

将39C(2.7g，7.0mmol)在MeOH(100mL)中的溶液用KOH(5g)处理，于室温下搅拌1小时并浓缩。然后，将混合物以水处理，并用EtOAc(3x50mL)萃取。使合并的有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发，提供39D。

以类似前文所述的方式，使39D以NaBH₃CN(实施例14，步骤2，使用AcOH作为溶剂)还原，接着以4-咪唑甲醛(实施例4，步骤1)处理，得到标题化合物39。MS m/z 320(MH+).

制备实施例40

将10A(0.25g，1.3mmol)和咪唑-4-甲醛(1B，0.16g，1.7mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的混合物，用Ti(OiPr)₄(0.75mL，2.6mmol)处理，于20℃下搅拌过夜，然后用Et₂AlCN(2.6mL，1M/甲苯)处理。18小时后，加入EtOAc、H₂O和硅藻土。过滤，和后续层析(0-10％7N NH₃-MeOH在CH₂Cl₂中)，提供40，为黄色固体(0.07g，18％)。LCMS m/z 303(MH+).

制备实施例41

步骤1-2

将3-甲氧基丙酸(0.03mL，0.32mmol)在DMF(4mL)中的混合物，以EDCI(61mg，0.32mmol)和HOBt(43mg，0.32mmol)处理。于搅拌10分钟后，加入化合物41A(100mg，0.21mmol，参阅实施例6步骤4)。将反应物在室温下搅拌过夜，以NaHCO₃(50mL)稀释，和以CH₂Cl₂(3x50mL)萃取。将合并的有机层以H₂O(2x60mL)洗涤，以Na₂SO₄干燥并浓缩，提供41B。

以类似实施例6(步骤5)中所发现的方式，将41B以TFA和Et₃SiH处理，提供标题化合物41。LCMS m/z 315(MH+).

制备实施例42

步骤1-2

以类似实施例41中所发现的方式，使42A(Boc-Nle-OH)和41A偶合，得到42B。总体去除保护(Global deprotection)(TFA/Et₃SiH)，和层析(反相HPLC，0.25％NH₃-MeOH/H₂O和0.25％ NH₃-MeOH/乙腈的0-15％梯度液)，提供标题化合物42。LCMS m/z 342(MH+).

制备实施例43

步骤1-3

以类似实施例7中所发现的方式，将7B相继以乙酰氧基乙酰氯、TFA，接着以4-咪唑甲醛处理，提供43A。MS m/z 329(MH+).

步骤4

将酯43A(180mg，0.55mmol)在甲醇(20mL)中的混合物以LiOH(200mg)处理，于25℃下搅拌1小时，然后浓缩。层析(DCM，含有5％7N NH₃/MeOH)，提供标题化合物43(80mg，51％)。MS m/z 287(MH+).

制备实施例44

步骤1-2

以类似实施例7中所发现的方式，使1A以乙酸酐/吡啶酰基化，然后用BH₃-SMe₂还原，提供44A。

步骤3-5

以类似实施例7中所发现的方式，将44A以ClCO₂Me/吡啶处理，接着转化成标题化合物44。MS m/z 301(MH+).

制备实施例45

步骤1

将44A(100mg，0.38mmol)、Et₃N(0.11mL，0.76mmol)和羰基二咪唑(92mg，0.38mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌过夜。然后加入另外的Et₃N(0.2mL，1.43mmol)和羰基二咪唑(0.2g，1.2mmol)。18小时后，使反应物浓缩，和层析(50-80％ EtOAc/己烷)，获得45A(155mg)。

步骤2-4

将化合物45A和CH₃CN(5mL)和MeI(3mL，48mmol)在密封管中混合，并于55℃下加热3小时。除去溶剂，并使残留物在高真空下干燥0.5小时。相继加入THF(5mL)、MeONH₂-HCl(95mg，1.14mmol)和DIPEA(0.2mL，1.14mmol)。将反应物搅拌2天，浓缩，然后于水和DCM之间分配。使有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并蒸发。层析(50-60％EtOAc/己烷)，获得45B(100mg)。

以类似实施例1(步骤4)和实施例4(步骤1)中所发现的方式，使化合物45B去除保护，并转化成标题化合物45。MS m/z 316(MH+).

制备实施例46

步骤1

向装有冷凝器和温度计的1L 3颈圆底烧瓶中，加入2，4-二硝基甲苯(46A，20g，0.11mol)、浓硫酸(50mL)、水(50mL)和预先制备的K₂SO₄(KOH+浓H₂SO₄，相当于100mg K₂SO₄)。将混合物加热至80℃到90℃，并用NaBrO₃(17.24g，0.114mol)分次处理，同时保持温度为80℃至90℃。然后，将混合物在85℃下搅拌过夜，冷却至室温，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层以饱和NaHCO₃水溶液和盐水溶液洗涤。使有机层干燥(MgSO₄)，过滤，和在减压下浓缩。将残留物经快速柱层析纯化(2-5％EtOAc/己烷)，获得46B(8.02g，28％)。

步骤2

向化合物46B(13.86g，53.3mmol)中，加入N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(79.5mL，533mmol)。将反应物在115℃下加热至回流。然后，使混合物冷却并浓缩。使粗产物溶于MeOH(250mL)中，以HCl(10.5mL)处理，并回流4小时。使反应物冷却至室温，用水稀释，且用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，和在减压下浓缩。将残留物经快速柱层析纯化(2.5-8％ EtOAc/己烷)，获得化合物46C(14.67g，82％)。

步骤3

在60℃下，向46C(4.04g，12.1mmol)在冰AcOH(40mL)中的溶液内，加入铁粉(2.03g，36.3mmol)。将反应物加热至110℃，并搅拌40分钟。然后，使混合物冷却，和倒入冷水中，且过滤沉淀物。用EtOAc(3x50mL)萃取滤液。使合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，和在减压下浓缩。将残留物经快速柱层析纯化(5-15％ EtOAc/己烷)，获得46D(0.93g，32％)。

步骤4-5

以类似先前实施例中所述的方式，使用TsCl(实施例38，步骤1)保护46D，并用SnCl₂-2H₂O(实施例39，步骤2)还原，提供46E。

步骤6-11

以类似实施例7中所述的方式，将46E以Ac₂O/HCO₂H处理，以BH₃还原，和以ClCO₂Me/吡啶处理，提供46F。

然后，用Mg(实施例38步骤5)使化合物46F去除保护，以NaBH₃CN(实施例14，步骤2，使用AcOH作为溶剂)还原，并用4-咪唑甲醛(实施例4，步骤1)处理，提供46。MS m/z 365(MH+).

制备实施例47

步骤1-4

在-78℃和氩气下，将46F(121mg，0.28mmol)在无水THF中的混合物用n-BuLi(1.6M，在己烷中，0.17mL，0.28mmol)逐滴处理，于-78℃下搅拌8分钟，接着以N-氟代苯磺酰亚胺(87mg，0.28mmol，在THF中的溶液，通过套管加入)处理。使混合物温热至0℃经2小时，以水使反应猝灭，并用EtOAc(3x10mL)萃取。使合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将残留物经快速柱层析纯化(0-25％ EtOAc/己烷)，获得化合物47A(62mg，59％)。

以类似前述实施例所发现的方式，用KOH(实施例39步骤6)使47A去除保护，以NaBH₃CN(实施例14，步骤2，使用AcOH作为溶剂)还原，和以4-咪唑甲醛(实施例4，步骤1)处理，获得化合物47。MS m/z 305(MH+).

制备实施例48

步骤1

以类似实施例7中所发现的方式，将化合物46E以ClCO₂Me/DIPEA处理，以提供48A。

步骤2-5

向25℃和N₂大气下，将中间物48A(500mg，1.2mmol)、Zn(CN)₂(160mg，1.3mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(275mg，0.3mmol)和Pd₂dba₃(55mg，0.1mmol)的混合物在DMF(100mL)中搅拌，然后于120℃下加热12小时。使此悬浮液冷却至室温并浓缩。使残留物于EtOAc(3x100mL)和饱和NH₄Cl水溶液(50mL)之间分配。使合并的有机相以Na₂SO₄干燥并浓缩。柱层析(DCM)提供48B(415mg，94％)。

以类似前文所述的方式，用KOH(实施例39步骤6)使48B去除保护，以NaBH₃CN(实施例14，步骤2，使用AcOH作为溶剂)还原，和以4-咪唑甲醛(实施例4，步骤1)处理，得到标题化合物48。MS m/z 298.4(MH+).

制备实施例49

步骤1

于Ar和0℃下，将6-氨基吲哚-4-羧酸甲酯(49A，0.5g，2.63mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液相继用NaH(0.095g，3.95mmol，分次加入)和TsCl(0.551g，3.16mmol，分次加入)处理，接着，使其温热至室温。2小时后，于0℃下用MeOH(3.95mmol)使反应猝灭，倾倒在冰冷水(10mL)上，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经(Na₂SO₄)干燥，过滤并浓缩。层析(40％EtOAc/己烷)，获得49B(0.51g，57％)。

步骤2-5

以类似实施例7中所发现的方式，将化合物49B用ClCO₂Me/吡啶处理。使产物(0.45g，1.12mmol)溶于DMF(5mL)中，并用LiOH(0.110g，4.48mmol)处理。10分钟后，加入硫基乙酸(0.124g，1.34mmol)。将所形成的溶液于室温下搅拌48小时，用EtOAc稀释，并用水洗涤。在用EtOAc萃取水层后，将合并的有机层以饱和Na₂CO₃水溶液洗涤(2x)，以硫酸钠干燥，过滤，和蒸发。层析(50％EtOAc/己烷)，获得49C(0.15g，54％)。

以类似前文所述的方式，使用NaBH₃CN(实施例14步骤2，使用AcOH作为溶剂)还原49C，并用4-咪唑甲醛(实施例4，步骤1)处理，获得化合物49。MS m/z 331(MH+).

制备实施例50

步骤1

以类似实施例14(步骤2)中所发现的方式，使用NaBH₃CN还原化合物49C。于0℃和Ar下，将产物(0.060g，0.24mmol)在THF中的溶液用LAH(0.027g，0.72mmol)处理。在室温下2小时后，以饱和Na₂SO₄使反应猝灭，并过滤。以醋酸乙酯(50mL)洗涤沉淀物。将有机层用盐水洗涤并浓缩。层析(2％7N NH₃-MeOH在DCM中)，获得50A(0.030g，57％)。

以如实施例4(步骤1)中所述的方式，使50A转化成标题化合物50。MS m/z 303(MH+).

制备实施例51

步骤1

以类似实施例45(步骤1)中所发现的方式，用羰基二咪唑处理7B，提供化合物51A。

步骤2-4

于20℃下，将吡啶-2-甲醇(145μL，1.5mmol)在THF(5mL)中的溶液，用NaHMDS(300μL，1.5mmol)处理，搅拌1小时，然后用51A(100mg，0.3mmol)处理。搅拌过夜后，将溶液用饱和NaHCO₃水溶液(10mL)稀释，并用CH₂Cl₂(3x10mL)萃取。使合并的有机相在真空中浓缩，提供51B。

以类似实施例1(步骤4)和实施例4(步骤1)中所发现的方式，用TFA使51B去除保护，并转化成标题化合物51。LCMS m/z 364(MH+).

制备实施例52

步骤1

将4-(甲磺酰基)苄醇(52A，123mg，0.66mmol)在THF(3mL)中的溶液用氯甲酸4-硝基苯酯(133mg，0.66mmol)和吡啶(54μL，0.66mmol)处理。将混合物于20℃下搅拌4小时，接着在EtOAc和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，提供52B。

步骤2-3

将52B(300mg，得自前一步骤的粗制物质)在THF(3mL)中的溶液用6B(180mg，0.39mmol)和吡啶(100μL，1.24mmol)处理。于20℃下搅拌2天后，将混合物用CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤并浓缩，提供52C。

然后，以类似实施例6(步骤5)中所发现的方式，使此产物用TFA去除保护，提供标题化合物52。LCMS m/z 427(MH+).

制备实施例53

步骤1

于-78℃下，将苯胺53A(0.44g，2.47mmol)在CH₂Cl₂(25mL)中的搅拌溶液相继用乙酰基醛(1.0M溶液，在CH₂Cl₂，2.7mL)、NaBH(OAc)₃(0.6g，2.85mmol)和AcOH(一滴)处理。使反应物温热至0℃经4.5小时，用H₂O使反应猝灭，接着用CH₂Cl₂(3x40mL)萃取。将合并的有机萃液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。层析(PTLC，30∶1 CH₂Cl₂-MeOH)，获得53B(0.295g)。

步骤2-5

以类似实施例7(步骤3和步骤2)中所发现的方式，用MeNCO处理53B，并用BH₃-SMe₂还原，得到53C。

以类似实施例4(步骤1)和实施例6(步骤5)中所发现的方式，用1-三苯甲基咪唑-4-甲醛处理53C，然后用TFA/EtSiH₃去除保护，获得标题化合物53。LCMS m/z 328(MH+).

化合物53D按照上文所述的程序合成，但于步骤1中使用甲醛水溶液。LCMS m/z 314(MH+).

制备实施例54

步骤1-3

以类似实施例7(步骤2)中所发现的方式，用BH₃-SMe₂使53A还原。使产物(0.1g，0.62mmol)溶于CH₂Cl₂(5mL)中，并用Et₃N(0.22mL，1.58mmol)和ClCO₂Me(0.07mL，0.91mmol)处理。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用CH₂Cl₂(50mL)稀释。将有机溶液用H₂O和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。层析(PTLC，25∶1 CH₂Cl₂-MeOH)，获得54A(46mg，34％)。

以类似实施例4(步骤1)中所发现的方式，用咪唑-4-甲醛和催化用的对-甲苯磺酸处理54A，得到标题化合物55，为黄色固体。LCMS m/z301(MH+).

化合物54B按照上文所述的程序合成，但于步骤2中使用MeNCO。LCMS m/z 300(MH+).

下列化合物按照基本上如上文实施例中的相同程序制备。

检测：

关于α2A和α2C的功效激动剂活性值(Emax，GTPγS检测)按照由Umland等所详述的通用方法(″人α_2c-肾上腺素受体使用[³⁵S]GTPγS和cAMP功能性测定的受体储备分析″欧洲药理学期刊2001，411，211-221)测定。对本发明的目的而言，如果化合物对α2C受体的功效≥30％Emax(GTPγS检测)，且其对α2A受体的功效≤30％Emax(GTPγS检测)，则该化合物被定义为α2C受体亚型特异性的或至少是选择性激动剂。

下列化合物以先前界定的定义为基础，被评估为α2C受体亚型特异性的或至少是选择性激动剂：1G、1H、1I、2G、3、5C、5D、6、7、7D、7F、7G、7H、7I、7N、10、11、11C、12、12B、12D、14、15、17B、21、23C、30、32、39、43、45、46、113、114、115、120、122、123、124、125、127A、128、129、132、136、137、142、143、146、151、168、169、170、171、174、175、176、185、186、187、198、236、244、250和266。

虽然本发明已结合上文提出的具体实施方案加以描述，但其许多替代、修饰和其它改变对本领域技术人员而言将是显而易见的。所有这样的替代、修饰和改变均意欲落入本发明的精神与范围内。

Claims (34)

1.一种由以下结构式表示的化合物

或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前体药物，

其中：A为含有1-3个杂原子的5-员杂环，且任选被至少一个R⁵和/或1或2个(＝O)基团取代；

J¹、J²和J³独立为-N-、-N(O)-或-C(R²)-；

J⁴为C或N；

J⁵为-C(R⁶)-或-N(R⁶)-；

为单或双键；

R¹选自-[C(R^a)(R^b)]_qYR^7’、-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR^7’、-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R^7’、-[C(R^a)(R^b)]_qOYR^7’、-[C(R^a)(R^b)]_qON＝CR⁷R^7’、-P(＝O)(OR⁷)(OR^7’)、-P(＝O)(NR⁷R^7’)₂和-P(＝O)R⁸ ₂；

Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-、-C(＝O)N(R^c)-O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-和-C(＝S)NR⁷-；

其中R^a和R^b独立选自H、烷基、烷氧基和卤代，且

R^c为H或烷基；

R²独立选自H、-OH、卤代、-CN、-NO₂、-S(O)_pR⁷、-NR⁷R^7’、-(CH₂)_qYR^7’、-(CH₂)_qN(R⁷)YR^7’、-(CH₂)_qOYR^7’、-(CH₂)_qON＝CR⁷R^7’、-P(＝O)(OR⁷)(OR^7’)、-P(＝O)NR⁷R^7’和-P(＝O)R⁸ ₂；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁵取代；

R³独立选自H、卤代和(＝O)；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁵取代，其条件是，当w为3时，R³基团中不超过2个可为(＝O)；

R⁴独立选自H、-CN与卤代；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁵取代；

R⁵独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-S(O)_pR⁷；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-S(O)_pR⁷取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；

R⁶独立选自：

H；

烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-S(O)_pR⁷取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；和

-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR₇R^7’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R^7’；

R⁷独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被R¹²取代一或多次；

R^7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被R¹²取代一或多次；

R⁷和R^7’与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了N原子以外，这些环还具有1或2个选自O、N、-N(R⁹)-和S的其它杂原子，其中所述环任选被1至5个独立选择的R⁵部分和/或1或2个(＝O)基团取代，

R⁸独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；

R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰和-S(O)_p-OR¹⁰；和烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；和

R¹⁰选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹取代基中的至少一个和/或1或2个(＝O)基团取代；

R¹¹为独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基的部分，其每一个任选被至少一个独立选自卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R^11’)₂和-S(O)_pR^11’的取代基和/或1或2个(＝O)基团取代；

R^11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；

R¹²独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)基团；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，其每一个依次任选被取代基取代至少一次，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹和/或1或2个(＝O)基团，其中所述任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基，当被取代时，系被R¹¹取代一或多次；

m为1-5；

n独立为1-3；

p独立为0-2；

q独立为0-6；和

w为1-3；

条件是：

(a)如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qOYR^7’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键；

(b)如果J¹-J³为-C(H)-，R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR^7’，q为0，且A为未取代的咪唑基，则Y不为键；

(c)如果J⁴为N，则J⁵为-C(R⁶)-；

(d)如果J⁴为C，则J⁵为-N(R⁶)-，和

(e)如果A为未取代的咪唑基，R¹为-[C(R^a)(R^b)]qYR^7’，q为0，Y为-C(＝O)-或-C(＝O)O-，则R⁷不为H或烷基；

(f)如果R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qYR^7’，q＝0，且Y＝-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-或-C(＝NR⁷)N(R^c)O-，则R⁷和R^7’可不结合在一起形成3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环；和

(g)如果R¹为-[C(R^a)(R^b)]_qN(R⁷)YR^7’或-[C(R^a)(R^b)]_qNR⁷R^7’，且q＝0，则R⁷和R^7’可不结合在一起形成3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环。

2.权利要求1的化合物，其中：

J¹-J³各为-C(R²)-；

A为5-员杂芳基或杂环烯基环，其选自咪唑、咪唑啉和噁唑啉，其每一个任选被至少一个R⁵和/或1或2个(＝O)基团取代；

R¹选自-(CH₂)_qYR^7’、-(CH₂)_qN(R⁷)YR^7’、-(CH₂)_qN(YR⁷)(YR^7’)、-(CH₂)_qNR⁷R^7’、-(CH₂)_qOYR^7’和-(CH₂)_qON＝CR⁷R^7’；

Y选自键、-C(＝O)-、-C(＝O)NR⁷-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-、-C(＝O)N(R^c)-O-、-C(＝NR⁷)-、-C(＝NOR⁷)-、-C(＝NR⁷)NR⁷-、-C(＝NR⁷)NR⁷O-、-S(O)_p-、-SO₂NR⁷-和-C(＝S)NR⁷-；

R²独立选自H、-OH、卤代、-CN、-NO₂、-SR⁷、-NR⁷R^7’、-(CH₂)_qYR^7’、-(CH₂)_qN(R⁷)YR^7’、-(CH₂)_qOYR^7’和-(CH₂)_qON＝CR⁷R^7’；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁵取代；

R³独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁵取代；

R⁴独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其任选被至少一个R⁵取代；

R⁵独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-SR⁷；和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-S(O)_pR⁷取代基中的至少一个取代；

R⁶独立选自：

H；和

烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-NR⁷R^7’和-SR⁷取代基中的至少一个取代；和

-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R^7’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R^7’；

R⁷独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基、杂芳烷基，其每一个任选被R¹²取代一或多次；

R^7’独立选自H和烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环烯基、杂环烯基烷基、杂芳基、杂芳烷基，其每一个任选被R¹²取代一或多次；或

R⁷和R^7’与它们所连接的氮原子一起形成3-至8-员杂环基、杂环烯基或杂芳基环，除了N原子以外，这些环还具有1或2个选自O、N、-N(R⁹)-和S的其它杂原子，其中该环任选被1至5个独立选择的R⁵部分取代，

R⁸独立选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、烷氧基、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-SR¹¹取代基中的至少一个取代；

R⁹独立选自H、-C(O)-R¹⁰、-C(O)-OR¹⁰和-S(O)_p-OR¹⁰，和烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-SR¹¹取代基中的至少一个取代；

R¹⁰选自烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基，其每一个任选被卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)和-SR¹¹取代基中的至少一个取代；

R¹¹为部分，独立选自H和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基，其每一个任选被至少一个取代基取代，所述取代基独立选自卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R^11’)₂和-S(O)_pR^11’；

R^11’独立选自H、烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基和杂环基烷基；

R¹²独立选自H、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹，和烷基、烷氧基、烯基、烯氧基、炔基、环烷基、环烯基、环烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、杂环烯基氧基、杂环基烷基、杂环烯基烷基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂环基烷氧基和杂环烯基烷氧基，其每一个依次任选被取代基取代至少一次，所述取代基选自H、烷基、卤代烷基、卤代、-OH、任选取代的烷氧基、任选取代的芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基、任选取代的杂环烯基氧基、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹，其中该任选取代的烷氧基、芳氧基、任选取代的环烷氧基、任选取代的杂芳基氧基和杂环烯基氧基，当被取代时，系被R¹¹取代一或多次；

m为1或2；

n独立为1或2；

p独立为0-2；

q独立为0-3；和

w为1-3，

或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

3.权利要求2的化合物，其中A为咪唑。

4.权利要求1的化合物，其中J⁴为N。

5.权利要求1的化合物，其中J⁵为-N(R⁶)。

6.权利要求3的化合物，其中J¹和J²为-CH-，J³为-CH-或-N-，J⁴为N，J⁵为-CH₂-，m为1。

7.权利要求6的化合物，其中

R¹为-(CH)_qN(R⁷)Y(R^7’)；

Y为-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R^c)-O-或-C(O)NR⁷；

R⁷独立选自H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，该基团任选被取代基取代一或多次，所述取代基独立选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂、-S(O)_pR¹¹、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的杂芳基氧基，该任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的杂芳基氧基，当被取代时，独立被取代基取代一或多次，所述取代基选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤代、-OH、NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹。

8.权利要求6的化合物，其中

R¹为-(CH)_qN(R⁷)Y(R^7’)；

Y为-C(＝O)-[C(R^a)(R^b)]_n-O-C(＝O)-；

R^a和R^b独立为H或烷基；

n为1或2；和

R⁷独立选自H、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，该基团任选被取代基取代一或多次，所述取代基独立选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤代、-OH、-CN、-NO₂、-N(R¹¹)₂、-S(O)_pR¹¹、任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的杂芳基氧基，该任选取代的芳基、任选取代的芳氧基和任选取代的杂芳基氧基，当被取代时，独立被取代基取代一或多次，所述取代基选自H、烷基、环烷基、烷氧基、卤代、-OH、NO₂、-N(R¹¹)₂和-S(O)_pR¹¹。

9.权利要求6的化合物，其中：

R²为H、卤代或任选被至少一个R⁵取代的烷基；

R³为H；

R⁴为H、烷基或CN；

R⁵为H或卤代。

10.权利要求9的化合物，其中：

R⁶选自H、烷基和-C(＝O)R⁷、-C(＝O)OR⁷、-C(＝O)NR⁷R^7’、-SO₂R⁷和-SO₂NR⁷R^7’。

11.一种化合物，其选自：

或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物或前体药物。

12.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。

13.权利要求12的药用组合物，其还包含一或多种其它治疗剂。

14.权利要求13的药用组合物，其中所述其它治疗剂选自类固醇、PDE-4抑制剂、抗毒蕈碱剂、色甘酸二钠、H₁受体拮抗剂、5-HT₁激动剂、NSAIDs、血管紧缩素转化酶抑制剂、血管紧缩素II受体激动剂、β-阻断剂、β-激动剂、白三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子渗透剂、利钠肽、疼痛处理剂、抗焦虑剂、抗偏头痛剂，和适合治疗心脏病、精神障碍和青光眼的治疗剂。

15.一种在有需要的细胞中选择性地刺激α2C肾上腺素能受体的方法，其包括使所述细胞与治疗上有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物接触。

16.一种治疗与α2C肾上腺素能受体有关的一或多种病症的方法，其包括给予需要此种治疗的哺乳动物权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

17.权利要求16的方法，其中所述病症选自过敏性鼻炎、充血、疼痛、腹泻、青光眼、充血性心力衰竭、心脏缺血、躁狂症、抑郁症、焦虑症、偏头痛、压力所引致的尿失禁、因缺血所致的神经元损伤及精神分裂症。

18.权利要求17的方法，其中所述病症为充血。

19.权利要求18的方法，其中所述充血与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动神经性鼻炎、药物性鼻炎、窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎有关。

20.权利要求18的方法，其中所述充血因息肉引起，或与一般感冒有关。

21.权利要求16的方法，其中所述病症为疼痛。

22.权利要求21的方法，其中所述疼痛与神经病、炎症、关节炎或糖尿病有关。

23.权利要求1的化合物，所述化合物呈分离的和纯化的形式。

24.一种药用组合物，其包含至少一种权利要求11的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和至少一种药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。

25.权利要求24的药用组合物，其还包含一或多种其它治疗剂。

26.权利要求25的药用组合物，其中所述其它治疗剂选自类固醇、PDE-4抑制剂、抗毒蕈碱剂、色甘酸二钠、H₁受体拮抗剂、5-HT₁激动剂、NSAIDs、血管紧缩素转化酶抑制剂、血管紧缩素II受体激动剂、β-阻断剂、β-激动剂、白三烯拮抗剂、利尿剂、醛固酮拮抗剂、离子渗透剂、利钠肽、疼痛处理剂、抗焦虑剂、抗偏头痛剂，和适合治疗心脏病、精神障碍和青光眼的治疗剂。

27.一种治疗与α2C肾上腺素能受体有关的一或多种病症的方法，其包括给予需要此种治疗的哺乳动物权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。

28.权利要求27的方法，其中所述病症选自过敏性鼻炎、充血、疼痛、腹泻、青光眼、充血性心衰竭、心脏缺血、躁狂症、抑郁症、焦虑症、偏头痛、压力所引致的尿失禁、因缺血所致的神经元损伤及精神分裂症。

29.权利要求28的方法，其中所述病症为充血。

30.权利要求29的方法，其中所述充血与常年过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、血管运动神经性鼻炎、药物性鼻炎、窦炎、急性鼻窦炎或慢性鼻窦炎有关。

31.权利要求29的方法，其中所述充血因息肉引起，或与一般感冒有关。

32.权利要求28的方法，其中所述病症为疼痛。

33.权利要求32的方法，其中所述疼痛与神经病、炎症、关节炎或糖尿病有关。

34.权利要求11的化合物，所述化合物呈分离的和纯化的形式。