CN101903330A - 一步还原性胺化 - Google Patents
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Abstract
一种通过使式(II)的羰基化合物与式(III)的胺反应而制备式(I)的胺的方法，其中R1和R2彼此不同且各自为具有1-20个碳原子且可以任选还包含杂原子的有机基团，R3为C1-C6烷基，和R4为可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基的基团的芳基；和＊表示S或R构型，以及＊＊表示S和/或R构型；该方法特征在于在非均相亚胺化催化剂、氢化催化剂和氢气存在下进行该反应。
Description
本发明涉及一种通过使式II的羰基化合物与式III的胺反应而制备式I的胺的方法：
其中
R1和R2不同且各自为具有1-20个碳原子且可以任选还包含杂原子的有机基团，
R3为C1-C6烷基，和
R4为可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基的基团的芳基；和
＊表示S或R构型，以及
＊＊表示S和/或R构型；
该方法包括在非均相亚胺化催化剂、氢化催化剂和氢气存在下进行该反应。
胺是用于药物和作物保护领域中的活性成分的重要合成单元。在手性胺(其中在氨基氮上的取代基具有手性)的情况下，通常仅仅一种立体异构体形式(R或S形式)是合适的，或者在两个手性中心的情况下，非对映体形式(RR、RS、SR、SS)中仅仅一种是合适的。
因此，在胺的制备和反应中，高立体选择性或非对映选择性是希望的。
(前手性)酮与手性胺反应得到包含两个手性中心的氨基化合物例如描述于EP-A-443 606中。根据EP-A 1640 358和WO 2006/008171的教导，该反应在氢化催化剂和路易斯酸存在下进行。该合成的一个缺点是超化学计量地并且因此不经济地使用在反应后必须丢弃的路易斯酸。
因此，本发明的目的是提供一种通过使前手性酮与手性胺反应而制备具有两个手性中心的氨基化合物的非常简单且廉价的方法，其中所得胺应具有最大立体选择性，反应产物易于后处理和提纯且催化剂可以非常简单的方式再循环。
因此，发现了开头所定义的方法。
反应物
在本发明方法中，使式II的羰基化合物与式III的胺反应。
在式II(以及相应地当然还有式I的产物)中的基团R1和R2各自独立地为具有1-20个碳原子，优选1-10个碳原子且可以任选还包含杂原子的有机基团。在优选实施方案中，R1和R2不包含任何杂原子且各自为烃基，尤其是脂族烃基，最优选烷基。
基团R1和R2的实例包括：
C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C2-C6卤代链烯基、C2-C6卤代炔基、C1-C6烷氧羰基、C3-C6链烯氧羰基、C3-C6炔氧羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基、C3-C6链烯基氨基羰基、C3-C6炔基氨基羰基、C1-C6烷基磺酰氨基羰基、二-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6链烯基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6炔基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C1-C6烷氧基-N-C1-C6烷基氨基羰基、N-C3-C6链烯基-N-C1-C6烷氧基氨基羰基、N-C3-C6炔基-N-C1-C6烷氧基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫羰基、二-C1-C6烷基氨基硫羰基和C1-C6烷基羰基-C1-C6烷基，
其中所述烷基、环烷基和烷氧基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个下列基团：氰基、羟基、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基-C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨基、C1-C4烷基氨基、二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷基羰基氨基、羟基羰基、C1-C4烷氧羰基、氨基羰基、C1-C4烷基氨基羰基、二-C1-C4烷基氨基羰基或C1-C4烷基羰氧基；
芳基、芳基-C1-C4烷基、芳基-C2-C4链烯基、芳基-C2-C4炔基、芳基-C1-C4卤代烷基、芳基-C2-C4卤代链烯基、芳基-C3-C4卤代炔基、芳基-C1-C4羟基烷基、芳基羰氧基-C1-C4烷基、芳氧羰基-C1-C4烷基、芳氧基-C1-C4烷基、芳基氨基-C1-C4烷基、芳硫基-C1-C4烷基、芳基亚磺酰基-C1-C4烷基、芳基磺酰基-C1-C4烷基、杂环基、杂环基-C1-C4烷基、杂环基-C2-C4链烯基、杂环基-C2-C4炔基、杂环基-C1-C4卤代烷基、杂环基-C2-C4卤代链烯基、杂环基-C3-C4卤代炔基、杂环基-C1-C4羟基烷基、杂环基羰氧基-C1-C4烷基、杂环基氧羰基-C1-C4烷基、杂环氧基-C1-C4烷基、杂环氨基-C1-C4烷基、杂环硫基-C1-C4烷基、杂环基亚磺酰基-C1-C4烷基、杂环基磺酰基-C1-C4烷基，
其中上述芳基和杂环基可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、羟基羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、羟基羰基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧羰基-C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰氨基、C1-C6卤代烷基磺酰氨基、C1-C6烷基氨基羰基氨基、二-C1-C6烷基氨基羰基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基的基团。
基团R1和R2不同。
在式III(以及相应地当然还有式I的产物)中，基团R3和R4如下所定义：
R3为C1-C6烷基，和
R4为可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基的基团的芳基。
R3优选为甲基。
R4优选为苯基或1-萘基。
在式I或III中的＊是指该化合物以S构型或以R构型存在。因此它不是异构体混合物而是呈立体有择构型。
在式I中的＊＊表示S和/或R构型；即该化合物可以在该位置以一定比例的两种构型存在。
羰基化合物II和胺III可以任何量用于该反应中。若一种组分过量使用，则后期需要从反应混合物中除去未转化的量；然而，对于最佳反应和/或考虑到成本，可能有利的是过量使用两种组分中的一种。
催化剂
该反应在非均相亚胺化催化剂存在下进行。亚胺化催化剂催化羰基化合物转化成对应的氨基化合物。
本发明的基本特征是亚胺化催化剂为非均相的，即亚胺化催化剂在反应条件下为固体且因此以不同于反应原料的相存在。相反，如EP-A1640358或WO 2006/008171所详述的均相亚胺化催化剂溶解于原料中或与原料一起溶解于溶剂中，即它们以与原料相同的相存在(均相催化剂)。
非均相亚胺化催化剂优选包含熔点大于200℃(1巴)的固体。亚胺化催化剂优选以粉末或颗粒状材料形式存在。
非均相亚胺化催化剂优选包含无机氧化物或混合氧化物。
氧化物的实例包括TiO2和ZrO2。
具体而言，它们包含硅酸盐或含硅的混合氧化物。
硅酸盐特别合适，尤其是包含其他金属原子如铝、钙、镁、钠、钾的硅酸盐。
一个实例是蒙脱土。蒙脱土通常具有组成(Na，Ca)0.3(Al，Mg)2Si4(OH)24H2O。
亚胺化催化剂优选以每100重量份起始化合物II和III的总重量为0.1-20重量份，更优选1-15重量份，最优选2-10重量份的量使用。
该反应也在氢化催化剂存在下进行。
合适的氢化催化剂是所有用于氢化的催化剂。
有用的催化剂活性成分尤其包括金属或金属氧化物。这些包括贵金属如铂、钯、铑、钌以及其他金属如镍、钴、铜、锌。
合适的氧化物尤其是镍、钴、铜、锌的氧化物。
氢化催化剂可以仅由催化剂活性成分组成；在优选实施方案中，将催化剂活性成分施用于惰性载体上(负载型催化剂)。载体可以包括常规载体如氧化铝、氧化硅、二氧化钛或碳酸钙。
优选的氢化催化剂象亚胺化催化剂一样同样为非均相催化剂；特别优选负载型催化剂。
作为氢化催化剂特别优选非均相铜催化剂，尤其是负载型铜催化剂。
本发明的反应因此优选在非均相铜催化剂存在下进行。
该非均相铜催化剂优选基于该催化剂的总重量包含：
0.1-95重量％铜；
0.1-85重量％至少一种选自镍、钴和锌的金属；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂；
其中重量％的总和不超过100％。
非均相铜催化剂通常包含载体材料。有用的载体材料包括碳，例如活性炭、石墨或炭黑，或多孔金属氧化物。合适的多孔金属氧化物实例是氧化铝、二氧化硅、铝硅酸盐、二氧化钛、二氧化锆、氧化镁或其混合物，优选氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。然而，还可以使用磷酸铝、富铝红柱石、硅藻土、铁铝氧石和铝酸钙作为载体材料。
上述催化活性金属和合适的话促进剂在该非均相铜催化剂中的总重量基于其总重量尤其为至多95重量％，优选至多90重量％。
在一个实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
1-90重量％铜；
0.1-80重量％至少一种选自镍、钴和锌的金属；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含：
2-85重量％铜；
0.1-80重量％至少一种选自镍、钴和锌的金属；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
在另一实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
2-50重量％铜；
0-30重量％至少一种选自镍和钴的金属；
0.5-50重量％锌；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量优选包含：
5-40重量％铜；
0-30重量％至少一种选自镍和钴的金属；
5-50重量％锌；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含：
10-35重量％铜；
0-30重量％至少一种选自镍和钴的金属；
10-45重量％锌；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含：
10-35重量％铜；
10-40重量％锌；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该铜催化剂尤其优选仅包含铜和锌作为催化活性金属，尤其是在每种情况下(但独立地)基于该催化剂的总重量为5-50重量％，更优选10-45重量％，尤其优选20-40重量％。有用的载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。
在另一实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
2-50重量％铜；
0.1-70重量％镍；
0-20重量％至少一种选自钴和锌的金属；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量优选包含：
2-40重量％铜；
1-65重量％镍；
0-10重量％至少一种选自钴和锌的金属；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含：
2-25重量％铜；
3-60重量％镍；
0-10重量％至少一种选自钴和锌的金属；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含：
2-25重量％铜；
3-50重量％镍；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂，优选钼。
该铜催化剂优选仅包含铜和镍作为催化活性金属，尤其是在每种情况下(但独立地)基于该催化剂的总重量为2-15重量％，更优选2-10重量％，尤其优选3-8重量％。有用的载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。(He：在每种情况下例如在TiO2上为5重量％)。
同样优选该铜催化剂仅包含铜、镍和钼作为催化活性金属或促进剂，尤其是基于该催化剂的总重量为2-25重量％铜、20-60重量％镍、0.01-5重量％钼，更优选5-20重量％铜、30-50重量％镍、0.1-2重量％钼，尤其优选10-15重量％铜、35-45重量％镍、0.5-1.5重量％钼。有用的载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。
在另一实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
2-40重量％铜；
0.1-80重量％至少一种选自镍和钴的金属；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量优选包含：
2-40重量％铜；
0.1-40重量％镍；
0.1-40重量％钴；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含：
2-30重量％铜；
0.5-35重量％镍；
0.5-35重量％钴；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含：
2-20重量％铜；
1-30重量％镍；
1-30重量％钴；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂，优选钼。
该铜催化剂优选仅包含铜、镍和钴作为催化活性金属，尤其是基于该催化剂的总重量为2-25重量％铜和在每种情况下独立地为1-35重量％的镍和钴，更优选2-20重量％铜和在每种情况下独立地为10-30重量％的镍和钴，尤其优选5-15重量％铜和在每种情况下独立地为15-25重量％的镍和钴。有用的载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆(He：例如在TiO2或ZrO2上为11/21/21重量％)。
该铜催化剂同样尤其仅包含铜、镍和钴作为催化活性金属，更优选基于该催化剂的总重量为2-10重量％铜和在每种情况下独立地为1-10重量％的镍和钴，尤其优选2-5重量％铜和在每种情况下独立地为2-5重量％的镍和钴。有用的载体材料优选多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。
在另一实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
2-40重量％铜；
0.1-80重量％钴；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量尤其包含：
2-20重量％铜；
2-20重量％钴；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含：
2-15重量％铜；
2-15重量％钴；
0-5重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该铜催化剂优选仅包含铜和钴作为催化活性金属，尤其是在每种情况下(但独立地)基于该催化剂的总重量为2-15重量％，更优选3-10重量％，尤其优选3-8重量％。有用的载体材料优选为多孔金属氧化物，尤其是氧化铝、二氧化钛或二氧化锆。
在另一实施方案中，该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量包含：
5-40重量％铜；
20-80重量％钴；
0-10重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂。
该非均相铜催化剂基于该催化剂的总重量更优选包含：
10-25重量％铜；
40-70重量％钴；
0.1-8重量％至少一种选自铁、铑、钌、钯、铂、铱、锇、银、金、钼、钨、铼、镉、铅、锰、锡、铬、锂、钠、钾、铯、镁、钡、磷、砷、锑、铋、硒和碲的促进剂，优选钼、锰和磷。
该铜催化剂优选仅包含铜、钴、钼和锰作为催化活性金属或促进剂，尤其是基于该催化剂的总重量为5-40重量％铜、30-80重量％钴和在每种情况下独立地为0.1-10重量％的钼和锰，更优选10-35重量％铜、40-75重量％钴和在每种情况下独立地为0.5-8重量％的钼和锰，尤其优选12-25重量％铜，45-60重量％钴和在每种情况下独立地为0.5-7重量％的钼和锰。
该催化剂通常具有的BET表面积(根据DIN 66131测定)为50-150m2/g，优选70-130m2/g，尤其是75-120m2/g。该催化剂的孔体积(借助Hg孔隙率法根据DIN 66133测定)通常为0.1-0.4ml/g，优选0.15-0.35ml/g，尤其是0.15-0.3ml/g。
然而，该催化剂还可以通过常规方法(A.Farkas，Ullmann’sEncyclopedia of Industrial Chemistry，Electronic Release 2000，第5.3、5.4、5.6-5.10章)制备。
例如，可以由在煅烧过程中转化成特定载体的氧化物的对应化合物制备该载体。为此，氢氧化物、碳酸盐和羧酸盐尤其合适。氧化物或在煅烧过程中转化成特定载体的氧化物的对应前体可以通过本身已知的方法制备，例如通过溶胶-凝胶方法、通过沉淀、对应羧酸盐的脱水、干混、淤浆化或喷雾干燥。在沉淀的情况下，通常使用铝、钛、锆等的可溶性盐，例如对应的卤化物，优选氯化物，醇盐，硝酸盐等，优选铝、钛、锆等的硝酸盐。此外，可以通过常规方法向载体中掺入稳定剂。同样可以向载体中掺入促进载体成型的助剂，例如石墨或硬脂酸。这之后进行成型。通常通过常规方法制备挤出物、片、球、碎屑、单块等。
煅烧通常使用空气或空气和氮气的混合物在300-800℃，优选500-600℃的温度下进行。可能有利的是向空气或空气/氮气混合物中加入水蒸气。
然后可以将本发明的催化活性金属或促进剂施用于该载体上。该载体通常用对应金属前体或促进剂前体的溶液浸渍或在其中饱和。浸渍可以通过初湿含浸法进行，此时将载体的孔体积用约相同体积的浸渍溶液填充以及-合适的话在熟化之后-干燥该载体；或者使用过量溶液，此时该溶液的体积大于该载体的孔体积。此时将该载体与浸渍溶液混合并搅拌足够长时间。将过量浸渍溶液抖去、离心分离或通过过滤除去。视情况而定，加入酸、中性盐或碱也可促进浸渍/饱和。该载体的彻底浸渍视情况而定可以通过例如在浸渍/饱和过程中加热该溶液、加入表面活性物质或抽空该载体而实现。此外，可以用对应前体的溶液喷雾该载体。此时，用对应金属前体或促进剂前体的溶液处理合适的载体，其性能使得载体吸收该溶液。
然而，其他本领域熟练技术人员已知的制备方法如化学气相淀积、溶胶浸渍等也是可能的。
合适的金属前体是对应的可溶性金属盐，包括卤化物，尤其是氯化物，硝酸盐，乙酸盐，碱性碳酸盐，甲酸盐，草酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐。
金属前体或促进剂前体可以通过上述方法一起或依次施用。还可能有利的是在这里采用特定顺序。
然而，其他本领域熟练技术人员已知的制备方法如化学气相淀积、溶胶浸渍等也是可能的。
然后煅烧本发明催化活性金属前体施用于其上的载体。煅烧通常使用空气或空气和氮气的混合物在300-800℃，优选400-600℃的温度下进行。可能有利的是向空气或空气/氮气混合物中加入水蒸气。
在煅烧之后，适当调理非均相铜催化剂，不管是通过研磨将其调节到特定粒度还是将其研磨并随后使其与成型助剂如石墨或硬脂酸混合，借助压机压缩成模制品并热处理。热处理温度通常对应于煅烧中的温度。
然而，还可以通过使用沉淀方法制备非均相铜催化剂。例如，它们可以通过金属或促进剂前体借助无机碱在微溶性含氧载体前体化合物或载体本身的淤浆存在下由包含这些金属/促进剂的含水盐溶液中共沉淀并随后洗涤、干燥和煅烧所得沉淀而制备。
所用微溶性含氧载体前体化合物或载体本身例如可以为氧化物、氢氧化物、磷酸盐、硼酸盐和硅酸盐，例如氧化物、氢氧化物、磷酸盐、硼酸盐和硅酸盐，例如二氧化锆、水合氧化锆、磷酸锆、硼酸锆和硅酸锆、二氧化硅、氧化铝、氢氧化铝、二氧化钛，以及本领域熟练技术人员已知的其他化合物。微溶性载体前体化合物或载体本身的淤浆可以通过将这些载体前体化合物或载体本身的细粉在剧烈搅拌下悬浮于水中而制备。有利的是通过借助无机碱由含水盐溶液沉淀微溶性载体前体化合物而制备这些淤浆。
具体而言，本发明非均相铜催化剂经由其所有其组分的共沉淀制备。为此，将包含催化剂组分的含水盐溶液在热条件下和在搅拌下与含水无机碱，尤其是碱金属碱-例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾-适当混合，直到沉淀完全。所用盐的类型通常并不重要-因为该程序中的重要因素主要是该盐的水溶性，标准是它们的良好水溶性，这对制备这些较高度浓缩盐溶液是需要的。认为显而易见的是在选择单个组分的盐时，当然仅选择那些阴离子不导致破坏的盐，无论是通过引起不希望的沉淀还是通过形成配合物而使沉淀复杂化或阻止沉淀。
在这些沉淀反应中得到的沉淀通常是化学上不均匀的且尤其由所用金属/促进剂的氧化物、水合氧化物、氢氧化物、碳酸盐和不溶性碱性盐的混合物组成。可能发现对沉淀的可过滤性有利的是将它们陈化，即在沉淀之后将它们放置一定时间，合适的话在热条件下或同时通入空气。
通过这些沉淀方法获得的沉淀按常规进一步加工而得到本发明的非均相铜催化剂。洗涤之后，通常将它们在80-200℃，优选100-150℃下干燥，然后煅烧。煅烧(热处理)通常在300-800℃，优选400-600℃，尤其是450-550℃的温度下进行。
在煅烧之后，适当调理非均相铜催化剂，不管是通过研磨将其调节到特定粒度还是将其研磨并随后使其与成型助剂如石墨或硬脂酸混合，借助压机压缩成模制品并热处理。热处理温度通常对应于煅烧中的温度。
以此方式得到的非均相铜催化剂以其含氧化合物的混合物形式，即尤其作为氧化物和混合氧化物包含催化活性金属/促进剂。
以此方式得到的非均相铜催化剂可以直接储存。
如此得到的催化剂可以在用于式I化合物的非对映选择性氢化之前活化。为此，将其用氢气或氢气和氮气的混合物在100-300℃的温度下处理。此时可能有利的是以低氢气含量的氢气/氮气混合物开始并在活化方法过程中连续或分段提高氢气含量。预还原例如可以首先在150-200℃下在氮气/氢气气氛中进行12-20小时，然后在200-300℃下在氢气气氛中继续进行约24小时。
该催化剂的活化通常在其中要进行本发明氢化的反应器中进行。然而，还可以在装入合适反应器之前进行催化剂的活化。
通常将该催化剂以还原形式用于本发明氢化中。就此而言，可能有利的是再次活化以还原形式存在的催化剂。为此，将其用氢气或氢气和惰性气体如氮气的混合物在室温至100℃，优选150-300℃的温度和10-60巴，优选最大50巴的氢气压力下处理。就此而言，可能有利的是用不含惰性气体的氢气活化。然而，还可能有利的是用氢气和惰性气体的混合物活化，此时用氢气/惰性气体混合物开始并在活化方法过程中连续提高氢气含量。
然而，还可以不进行任何其他在先活化而将该催化剂以其氧化形式或以其还原形式用于式I的亚胺的非对映选择性氢化。
工艺程序
该反应通常在溶剂中进行。然而，还可以在本体中进行该反应，尤其当式I的亚胺在反应温度下为液体时。所用溶剂是在反应条件下呈惰性的溶剂，例如醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等，芳烃类，如苯、甲苯、乙苯、二甲苯等，醚类，如乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃、二噁烷，偶极非质子溶剂，如N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，或其混合物。优选在醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇、环己醇、乙二醇、丙二醇等，优选甲醇、乙醇和异丙醇或芳烃类如苯、甲苯、乙苯、二甲苯等，优选甲苯或乙苯，或其混合物中进行该反应。
该反应通常在室温至反应混合物的回流温度，常常为室温至200℃，优选50-150℃的温度下进行。
该反应在氢气存在下进行。该反应可以在纯氢气存在下或在包含氢气的气体混合物存在下进行。
氢气或含氢气流的氢气可以完全或部分反应。在后一情形下，可能有利的是视情况而定部分或完全再循环或循环该气流。在所用铜催化剂在反应之前活化的情况下，该气流也可以用于该目的。
通常使用工业级质量的氢气。然而，氢气还可以以含氢气体形式使用，即作为加入惰性气体如氮气、氦气、氖气、氩气或二氧化碳，优选氮气或氩气的混合物。
该反应通常在1-200巴，优选40-150巴，尤其是50-100巴的压力下进行。可以分段或连续将压力提高到所需压力。
本发明方法可以分批、半连续或连续进行。
在分批程序中，通过常规方法后处理反应混合物，例如通过除去催化剂，例如通过过滤、使其沉降并除去液相或通过离心，并例如通过蒸除而从如此得到的滤液、上层清液或离心液中除去溶剂。视情况而定，若滤除催化剂，则可能有利的是使用过滤助剂，例如硅藻土。
该反应在液相中例如在搅拌式高压釜、泡罩塔、循环反应器如环管反应器或固定床反应器中进行。
本发明方法的特别优点是非均相亚胺化催化剂的可再循环性。该催化剂可以在反应之后以简单方式除去，例如通过过滤除去，并再利用。
反应时间优选选择得使起始组分之一的转化基本完全。然而，还可以更早停止反应。反应通常进行0.1-200小时，优选0.1-180小时。
该反应优选在以不足量存在的组分完全转化时终止。然而，还可能有利的是在达到完全转化之前终止该反应。
产物混合物的后处理可以本领域熟练技术人员已知的常规方法进行；例如可以通过蒸馏、萃取或结晶得到产物。
本发明方法的优选产物是(R)-或(S)-(1-苯基乙基)胺与乙基甲基酮、甲基异丙基酮或苯乙酮的反应产物。
本发明方法是制备式I化合物的特别简单和廉价的方法。与现有技术相比可以减少工艺步骤数目。反应程序和后处理简单。产物具有高非对映选择性，这在实施例中可以由RR/RS和SS/SR非对映体的高比例值证实。
其他反应
式I的胺可以氢解而得到式VIII的手性胺：
其中基团R1和R2各自如对式I化合物所定义。
该反应可以通过常规且已知的方法进行。
该氢解通常在惰性溶剂中进行，所述溶剂如醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，醚类，如四氢呋喃、二噁烷，烃类如甲苯或苯，或其混合物。氢解可以借助氢气在催化量的铂族金属元素存在下进行，优选在Pt/C或Pd/C上进行。此时氢气通常过量使用。该反应通常在室温至反应混合物的回流温度和标准压力至200巴的压力下进行。反应结束后，通过本领域熟练技术人员已知的方法后处理反应混合物。然而，还可以借助金属氢化物如氢化铝锂、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、乙硼烷等进行氢解。此时反应物通常以化学计量比使用。视情况而定，还可能有利的是过量使用金属氢化物。该反应通常在室温至反应混合物的回流温度下在标准压力下进行。反应结束后，通过本领域熟练技术人员已知的方法后处理反应混合物。
式II的胺的氢解可以连续、半连续或以分批模式进行。
专利申请实施例
原料：
蒙脱土K10：可由Sigma-Aldrich得到
Pt/C：在碳载体上的10％Pt
Ni/Cu/Mo类似于DE 4428004
Ni/Co/Cu类似于DE 19826396
测试方法
实施例1-9的非对映体比按如下测定：用三氟乙酸衍生，在BGB 175柱上气相色谱分离
实施例10-12的非对映体比按如下测定：用三氟乙酸衍生，在Hydrodexbeta 6-TBDM柱上气相色谱分离
1.2-丁酮与(R)-或(S)-(1-苯基乙基)胺的反应
实施例1
首先将酮与(S)-(1-苯基乙基)胺、蒙脱土K10和Pt/C一起加入圆底烧瓶中并在60℃下搅拌1小时。然后引入氢气直到转化完全。
反应产物为如下式I化合物，其中R1＝甲基，R2＝乙基，R3＝甲基，R4＝苯基。
表1
| 实施例号 | 催化剂1 | 载体 | 催化剂[g] | K10 | 酮[g] | 胺[g] | T[℃] | 压力[巴] | 操作时间[h] | 转化率(亚胺)[％] | SS/SR比 |
| 1 | Pt(10) | C | 2 | 1.5 | 216 | 73 | 60 | 标准压力 | 4.5 | ＞99 | 66/34 |
实施例2-9
首先将酮与(R)-(1-苯基乙基)胺(表2)或(S)-(1-苯基乙基)胺(表3)和两种催化剂(用于亚胺化的蒙脱土K10和用于氢化的贵金属催化剂“Cat”)一起加入高压釜中。用氮气将该设备惰性化并将该混合物在所规定的温度下搅拌1小时。向其中注入氢气至所需压力并进行氢化几小时(操作时间)。结束后将高压釜减压。
反应产物为如下式I化合物，其中R1＝甲基，R2＝乙基，R3＝甲基，R4＝苯基。
2.3-甲基-2-丁酮与(R)-或(S)-(1-苯基乙基)胺的反应
实施例10-11
首先将酮与(R)-(1-苯基乙基)胺(表4)或(S)-(1-苯基乙基)胺(表5)、蒙脱土和Pt/C一起加入圆底烧瓶中并在60℃下搅拌1小时。然后引入氢气直到转化完全。反应产物为如下式I化合物，其中R1＝甲基，R2＝异丙基，R3＝甲基，R4＝苯基。
表4
| 实施例号 | Cat1 | 载体 | Cat[g] | K10 | 酮[g] | 胺[g] | T[℃] | 压力[巴] | 操作时间[h] | 转化率(亚胺)[％] | RR/RS比 |
| 10 | Pt(10) | C | 8 | 4 | 855 | 601 | 60 | 标准压力 | 14 | ＞99 | 84/16 |
表5
| 实施例号 | Cat1 | 载体 | Cat[g] | K10 | 酮[g] | 胺[g] | T[℃] | 压力[巴] | 操作时间[h] | 转化率(亚胺)[％] | SS/SR比 |
| 11 | Pt(10) | C | 4.8 | 1.5 | 172 | 121 | 60 | 标准压力 | 6 | ＞99 | 92/8 |
实施例12-18
首先将酮与(R)-(1-苯基乙基)胺(表6)或(S)-(1-苯基乙基)胺(表7)和两种催化剂(用于亚胺化的蒙脱土K10和用于氢化的贵金属催化剂“Cat”)一起加入高压釜中。用氮气将该设备惰性化并将该混合物在所规定的温度下搅拌1小时。向其中注入氢气至所需压力并进行氢化几小时(操作时间)。结束后将高压釜减压。
反应产物为如下式I化合物，其中R1＝甲基，R2＝异丙基，R3＝甲基，R4＝苯基。
表6
| 实施例号 | Cat1 | 载体 | Cat[g] | K10 | 酮[g] | 胺[g] | 高压釜尺寸[ml] | T[℃] | 压力[巴] | 操作时间h[] | 转化率(亚胺)[％] | RR/RS比 |
| 12 | Pt(10) | C | 2 | 0.6 | 50 | 35.1 | 300 | 100 | 100 | 24 | ＞99 | 72/28 |
| 13 | Pt(10) | C | 2 | 6 | 50 | 35.1 | 300 | 100 | 100 | 24 | ＞99 | 70/30 |
| 14 | Ni/Cu/Mo(40/13/1) | ZrO2 | 1.4 | 0.5 | 50 | 35.2 | 300 | 100 | 70 | 24 | ＞99 | 96/4 |
| 15 | Ni/Co/Cu(21/21/11) | ZrO2 | 1.4 | 0.5 | 50 | 35.2 | 300 | 100 | 70 | 24 | ＞199 | 98/2 |
表7
| 实施例号 | Cat1 | 载体 | Cat[g] | K10 | 酮[g] | 胺[g] | 高压釜尺寸[ml] | T[℃] | 压力[巴] | 操作时间[h] | 转化率(亚胺)[％] | SS/SR比 |
| 16 | Pt(10) | C | 1.9 | 0.6 | 69 | 49 | 300 | 60 | 50 | 24 | ＞99 | 83/17 |
| 17 | Ni/Cu/Mo(40/13/1) | ZrO2 | 5 | 1 | 69 | 49 | 300 | 150 | 200 | 24 | ＞99 | 96/4 |
| 18 | Pt(10) | C | 1.9 | 0.6 | 69 | 49 | 300 | 60 | 50 | 24 | ＞99 | 82/18 |
Claims (14)
1.一种通过使式II的羰基化合物与式III的胺反应而制备式I的胺的方法：
其中
R1和R2不同且各自为具有1-20个碳原子且可以任选还包含杂原子的有机基团，
R3为C1-C6烷基，和
R4为可以部分或完全被卤代和/或可以带有1-3个选自氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、羟基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羟基羰基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、芳基和芳基-C1-C6烷基的基团的芳基；和
＊表示S或R构型，以及
＊＊表示S和/或R构型；
所述方法包括在非均相亚胺化催化剂、氢化催化剂和氢气存在下进行所述反应。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2不同且各自为具有1-20个碳原子的烃基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中R3为甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中R4为苯基或1-萘基。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中所述非均相亚胺化催化剂包含无机氧化物或混合氧化物。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述非均相亚胺化催化剂包含硅酸盐或含硅的混合氧化物。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所述氢化催化剂为非均相铜催化剂。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其中所述氢化催化剂基于其总重量包含1-95重量％铜。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中所述铜氢化催化剂为负载型催化剂。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中所述反应在溶剂存在下或在本体中进行。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中所述反应在标准压力至200巴下进行。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其中所述反应在室温至反应混合物的回流温度下进行。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其中所述反应在一步中进行且不分离任何形成的中间体。
14.一种制备式IV的手性胺的方法：
其中基团R1和R2以及＊＊各自如权利要求1所定义，包括氢解根据权利要求1-13中任一项的方法得到的式III的胺。
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| WILLARD LEW等: "A NEW SERIES OF C3-AZA CARBOCYCLIC INFLUENZA NEURAMINIDASE", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
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