CN101857574A - 一种n-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法 - Google Patents
一种n-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101857574A CN101857574A CN 201010217254 CN201010217254A CN101857574A CN 101857574 A CN101857574 A CN 101857574A CN 201010217254 CN201010217254 CN 201010217254 CN 201010217254 A CN201010217254 A CN 201010217254A CN 101857574 A CN101857574 A CN 101857574A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- ethanol
- ethyl
- solvent
- ethyl acetate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title abstract 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N n'-ethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCNCCN SCZVXVGZMZRGRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- ZBEKOEYCWKIMGU-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine-2,3-dione Chemical compound CCN1CCNC(=O)C1=O ZBEKOEYCWKIMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKRZOJADNVOXPM-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid dibutyl ester Chemical compound CCCCOC(=O)C(=O)OCCCC JKRZOJADNVOXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- -1 dicarbonyl compound Chemical class 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N cefbuperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@]1(OC)C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 SMSRCGPDNDCXFR-CYWZMYCQSA-N 0.000 description 1
- 229960001817 cefbuperazone Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960005264 piperacillin sodium Drugs 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明是一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法。以N-乙基乙二胺、草酸二乙酯为原料，乙醇为溶剂，在催化剂氯化铵作用下缩合生成N-乙基-2，3-双氧哌嗪，再经混合溶剂乙酸乙酯和乙醇结晶提纯。主要特点是针对现有技术中两相反应存在一定危险性的问题，引入氯化铵做催化剂，弃用原有通二氧化碳成盐的高能耗过程，改变铵盐与草酸二乙酯反应极性使待浓缩液反应加强，高温继续反应而提高产成率，使得非均相反应转变为均相反应，反应物接触面积更大，搅拌也更均匀，过程不仅容易控制而且反应更易进行，从而使工艺路线得以优化。针对产品中杂质问题通过用混合溶剂乙酸乙酯和乙醇进行提纯来解决。同时考虑到本反应生成乙醇，可将乙醇回收，既做反应溶剂又可重复利用。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体的合成方法，特别涉及一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法。
背景技术
N-乙基-2，3-双氧哌嗪是合成哌拉西林钠、头孢拉宗、头孢哌酮钠所必需的重要中间体。近年来随着抗生素市场的快速增长，N-乙基-2，3-双氧哌嗪的需求也随之迅猛增长。如何能够环保、经济、简单地合成这种重要中间体成了许多有机工作者争相研究的内容。
目前，关于N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成，工艺路线报道较少，合成一般采用连二羰基化合物与N-乙基乙二胺在通CO2条件下缩合得到。连二羰基化合物可以选择草酸二甲酯、草酸二乙酯、草酸二丁酯等，其中由于草酸二乙酯的价格最为低廉，是首选材料。反应式如下：
由于需要给N-乙基乙二胺通入足量的CO2气体作催化剂，但是在反应中通入CO2气体的量不好控制，且通入气体与液体进行反应，使反应处于气液非均相体系中，造成反应周期长、工艺较难控制，不利于反应的进行。并且对仪器的耐压性要求也很高，给安全生产造成一种隐患，不利于工业化大生产。
由于存在两相反应和反应周期长等问题，造成产品纯度不高，需对产品进行重结晶提纯，因此对实际的生产存在较大的制约和安全隐患。需要解决的问题是，缩短生产周期，提高产品产率和产品纯度，降低生产成本，提高企业的经济效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，缩短反应周期，提高产品产率和产品纯度，降低能耗和因通CO2气体所产生的安全隐患。
本发明提供一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，其特征在于包括如下内容：
研制一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，以N-乙基乙二胺、草酸二乙酯为原料，以乙醇为溶剂，其特征是：
在缩合反应生成N-乙基-2，3-双氧哌嗪过程中加入催化剂；在结晶过程中采用混合溶剂。
上述的合成方法，其特征是所述的催化剂是氯化铵，加入催化剂的质量比为：
N-乙基乙二胺∶氯化铵＝1∶0.01～0.02。
上述的合成方法，其特征是所述的结晶过程采用混合溶剂是采用乙酸乙酯——乙醇混合溶剂；其投料体积比为：
N-乙基乙二胺∶乙酸乙酯∶乙醇＝1∶2.8∶0.2～0.45。
本方法中，以N-乙基乙二胺、草酸二乙酯为原料，在催化剂氯化铵作用下，在乙醇溶剂中缩合生成N-乙基-2，3-双氧哌嗪，将乙醇蒸干后，采用乙酸乙酯——乙醇混合溶剂进行析晶。
针对现有技术中两相反应存在一定危险性的问题，该合成路线引入氯化铵做催化剂，弃用原有通二氧化碳成盐的高能耗过程，改变铵盐与草酸二乙酯反应极性，使待浓缩液反应加强，高温继续反应而提高产成率，使得非均相反应转变为均相反应，反应物接触面积更大，搅拌也更均匀，过程不仅容易控制而且反应更易进行，从而使工艺路线得以优化。
针对产品中杂质问题，通过用混合溶剂乙酸乙酯——乙醇进行提纯来解决，同时考虑到本反应生成乙醇，可将乙醇回收循环利用，既做反应溶剂又可作结晶溶剂使用，极大地降低了生产成本。
本发明的优点：
(1)反应通过选择合适的催化剂，使得非均相反应转变为均相反应，反应物接触面积更大，搅拌也更均匀，过程不仅容易控制而且反应更易进行，从而使反应操作简单，提高了产率，缩短反应时间，而且工艺指标更容易控制。
(2)针对产品中杂质问题，通过用混合溶剂乙酸乙酯和乙醇进行提纯来解决，同时考虑到本反应生成乙醇，可将乙醇回收循环利用，既做反应溶剂又可作结晶溶剂使用，极大地降低了成本，提高了纯度和收率。
具体实施方式
以下通过实施例来说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此：
对比例：
根据文献报道的合成路线，在反应瓶中加入N-乙基乙二胺14.69g(17.55ml)、乙醇50mL，冰浴冷却，于搅拌下通入二氧化碳气体至饱和，反应液变稠后停止通气。升温至18～20℃，加入草酸二乙酯25.69g(23.81ml)，保温搅拌1.5h后，升温至50℃继续搅拌1h，继续升温至120～140℃，蒸出乙醇，冷却固化，得粗品。用二氧六环20mL重结晶，得白色结晶，即为N-乙基-2，3-双氧哌嗪。文献报道收率76.3％，产品含量98％，实际收率76％。
实施例1
在反应瓶中加入N-乙基乙二胺14.69g(17.55ml)、乙醇50mL，氯化铵0.15g，冰浴冷却升温至15～20℃，加入草酸二乙酯25.69g(23.81ml)，保温搅拌1～1.5h后，升温至50℃继续搅拌1h。继续升温至120～140℃，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯50.14ml、乙醇5.02ml，冰水降到0℃，保温1h，抽滤，用40℃乙酸乙酯洗涤三次，60℃烘干即为N-乙基-2，3-双氧哌嗪。产品含量98.5％，收率88.3％。
产品质量指标如下：
N-乙基-2，3-双氧哌嗪产品指标
| 检测项目 | 指标 |
| 性状 | 白色结晶性粉末 |
| 水分 | ≤0.3％ |
| 熔点 | ≥120℃ |
| 含量 | ≥98.5％ |
实施例2
在反应瓶中加入N-乙基乙二胺14.69g(17.55ml)、无水乙醇50mL，氯化铵0.22g，冰浴冷却。升温至15～20℃，加入草酸二乙酯25.69g(23.81ml)，保温搅拌1～1.5h后，升温至50℃继续搅拌1h。继续升温至120～140℃，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯50.14ml、乙醇6.27ml，冰水降到0℃，保温1h，抽滤，用40℃乙酸乙酯洗涤三次，60℃烘干即为N-乙基-2，3-双氧哌嗪。产品含量99％，收率88.9％。
实施例3
在反应瓶中加入N-乙基乙二胺14.69(17.55ml)、无水乙醇50mL，氯化铵0.29g，冰浴冷却。升温至15～20℃，加入草酸二乙酯25.69(23.81ml)，保温搅拌1～1.5h后，升温至50℃继续搅拌1h。继续升温至120～140℃，蒸出乙醇，加入乙酸乙酯50.14ml、乙醇7.52ml，冰水降到0℃，保温1h，抽滤，用40℃乙酸乙酯洗涤三次，60℃烘干即为N-乙基-2，3-双氧哌嗪。产品含量99％，收率88.5％。
Claims (3)
1.一种N-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法，以N-乙基乙二胺、草酸二乙酯为原料，以乙醇为溶剂，其特征是：
在缩合反应生成N-乙基-2，3-双氧哌嗪过程中加入催化剂；在结晶过程中采用混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的催化剂是氯化铵，加入催化剂的质量比为：N-乙基乙二胺∶氯化铵＝1∶0.01～0.02。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的结晶过程采用混合溶剂是采用乙酸乙酯——乙醇混合溶剂；其投料体积比为：
N-乙基乙二胺∶乙酸乙酯∶乙醇＝1∶2.8∶0.2～0.45。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010217254 CN101857574A (zh) | 2010-07-05 | 2010-07-05 | 一种n-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN 201010217254 CN101857574A (zh) | 2010-07-05 | 2010-07-05 | 一种n-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101857574A true CN101857574A (zh) | 2010-10-13 |
Family
ID=42943761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN 201010217254 Pending CN101857574A (zh) | 2010-07-05 | 2010-07-05 | 一种n-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101857574A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107417630A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-12-01 | 石家庄金派医药化工有限公司 | 一种n‑乙基‑2，3‑双氧哌嗪的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997042177A1 (en) * | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Abres Associated Biotechnology Research S.R.L. | Process for the preparation of ureide derivatives and new intermediates of synthesis |
-
2010
- 2010-07-05 CN CN 201010217254 patent/CN101857574A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997042177A1 (en) * | 1996-05-03 | 1997-11-13 | Abres Associated Biotechnology Research S.R.L. | Process for the preparation of ureide derivatives and new intermediates of synthesis |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 《沈阳药学院学报》 19850630 姚庆祥等 氧哌嗪青霉素的合成研究 128-130 1-3 第2卷, 第2期 * |
| 《精细化工中间体》 20050831 许建帼等 N-乙基-2，3-二氧代哌嗪的合成 18-19 1-3 第35卷, 第4期 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107417630A (zh) * | 2017-06-12 | 2017-12-01 | 石家庄金派医药化工有限公司 | 一种n‑乙基‑2，3‑双氧哌嗪的合成方法 |
| CN107417630B (zh) * | 2017-06-12 | 2020-10-27 | 石家庄金派医药化工有限公司 | 一种n-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106810426B (zh) | 一种大麻二酚的合成方法 | |
| CN109721545B (zh) | 一种嘧菌酯中间体的制备方法 | |
| CN103524383A (zh) | 一种制备帕拉米韦的方法 | |
| CN111233704B (zh) | 一种制备6-氨基己腈产品的方法 | |
| CN103288666B (zh) | 一种连续气相合成草酰胺的方法 | |
| CN108892621B (zh) | 一种采用微通道反应器制备β-氨基丙酸的方法 | |
| CN103724279B (zh) | 一步成环制备2-甲基-4-氨基-5-氨基甲基嘧啶的便捷合成方法 | |
| CN110878032B (zh) | 一种n-苄基乙脒盐酸盐的合成方法 | |
| CN102557952B (zh) | 二碳酸二叔丁酯的制备方法 | |
| CN101891645A (zh) | 一种水杨酰胺的制备方法 | |
| CN104592104A (zh) | 一种制备2-氯烟酸的方法 | |
| CN112062712A (zh) | 一种2-（5-溴-3-甲基吡啶-2-基）乙酸盐酸盐的制备方法 | |
| CN101857574A (zh) | 一种n-乙基-2，3-双氧哌嗪的合成方法 | |
| CN103113240A (zh) | 从硝基苯加氢直接合成对氨基苯酚的工艺 | |
| CN109553536B (zh) | 一种脂肪烷基二甲基苄基季铵盐的合成方法 | |
| CN102786440A (zh) | 三氟乙脒的制备方法 | |
| JP2019537550A (ja) | アビバクタム中間体の簡便な調製方法 | |
| CN119097945B (zh) | 一种含氮溶剂前驱体的精制装置和方法以及应用 | |
| CN100506832C (zh) | 一种制备乙酰甲胺磷的方法 | |
| CN109206304B (zh) | 一种2,2-二甲氧基丙烷的制备方法 | |
| CN104478762B (zh) | N,o-二甲基-n-硝基异脲的制备方法 | |
| CN103342654B (zh) | 腈基水解为酰胺基的新方法 | |
| CN102976888A (zh) | 对二氯苯的合成方法 | |
| CN104387325B (zh) | 1‑氯甲酰基‑3‑甲磺酰基‑2‑咪唑烷酮的合成方法 | |
| CN101054366B (zh) | 1-甲基海因的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20101013 |