CN101817819A

CN101817819A - 用作抗抑郁药的5-烷氧基-四唑并[1,5-a]喹啉酮衍生物及其可药用盐

Info

Publication number: CN101817819A
Application number: CN200910004690A
Authority: CN
Inventors: 全哲山; 邓先清; 关丽萍; 魏成喜; 孙先宇
Original assignee: Yanbian University
Current assignee: Yanbian University
Priority date: 2009-02-27
Filing date: 2009-02-27
Publication date: 2010-09-01

Abstract

本发明涉及到新的5-烷氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮类化合物，一类由通式I表示的化合物、其与可药用酸的加成盐，还涉及到该类化合物及其与可药用酸的加成盐作为抗抑郁药的用途。

Description

用作抗抑郁药的5-烷氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮衍生物及其可药用盐

技术领域

本发明涉及5-烷氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮衍生物、其与可药用酸的加成盐、其制备方法以及在制备抗抑郁药中的用途以及含有它们的药物组合物。

背景技术

抑郁症(Depression)为情感性精神障碍(Mood Disorder)的主要类型，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合症。随着市场经济所带来的快节奏和精神、心理等方面的压力，抑郁症的发病率明显增加。据世界精神病协会调查表明，全球抑郁症发病率为4.2％，中国达到6.9％，且抑郁症患者还以每年113％的增长率递增。据统计，我国一年因抑郁症患者造成的缺工、丧失工作能力及治疗和康复等费用就达上千亿人民币。抑郁症已成为当今公认的医学和社会学难题，引起各国政府和有关研究人员的广泛重视。然而全球约有1/3的抑郁症患者对临床使用的抗抑郁药效果欠佳，且在长期使用这些抗抑郁药后毒副作用明显。为了改善治疗效果和消除或降低副反应，具有新的结构特征和新的作用机理的抗抑郁药物日益成为医疗、制药、科研各方面努力的目标。

发明内容

为解决如上问题的不足，本发明提供一种新的作用机理，并且显示出有价值的作为抗抑郁药的药理性质的新的5-烷氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮衍生物、其与可药用酸的加成盐、其制备方法以及在制备抗抑郁药中的用途以及含有它们的药物组合物。

本发明是以如下方式实现的。本发明提供由通式Ⅰ表示的化合物、其与可药用酸的加成盐：

其中，R选自：

甲基，乙基，正丙基，正丁基，正戊基，正己基，正庚基，正辛基，正十二烷基，苄基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，2-溴苄基，4-溴苄基，4-甲基苄基。

在可药用酸中，可非限制性地提及的酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸。

本发明的由通式Ⅰ表示的如下化合物优选为：

5-(2-氟苄氧基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮

制备本发明的由通式Ⅰ所示的化合物的方法，该方法是以通式Ⅱ为起始物质：

化合物(Ⅱ)与溴代烷或取代氯苄反应得到4-烷氧基喹啉酮，再经过氯代与环和反应得到由通式Ⅰ表示的化合物。

本发明还包括一种药物组合物，其包括由通式Ⅰ表示的任何一种化合物、其与可药用酸的加成盐中的任一化合物，以及至少一种可药用赋型剂。

所述的可药用赋型剂为惰性无毒赋性剂。在本发明的药物组合物中，可特别提及适合口腹、非肠道(静脉或皮下)和鼻内途径给药的那些片剂或糖衣片剂、舌下片剂、明胶胶囊、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤用凝胶剂、可注射制剂或可饮用悬浮液等。

本发明的如上所述的药物组合物用于治疗抑郁症。

本发明化合物具有抗抑郁特性，从而使得它们可用作抗抑郁化合物。本发明所合成的新化合物(如化合物4k)的药理实验结果(见表1)，其抗抑郁活性(在强迫游泳试验中减少不动时间)在30mg/kg剂量下优于上市抗抑郁药氟西丁。该化合物活性能够高于作为全球年销量最高的抗抑郁药氟西丁，说明其具有开发为抗抑郁药物的潜质。

表1.抗抑郁药理模型强迫游泳实验结果(i.p.)

数据代表平均值±标准差(n＝6)

与空白组比较**p＜0.01

具体实施方式

下面所给出的特定实施例，旨在进一步阐明本发明化合物的制备方法，而并非限定所举例的化合物的范围，即是说通过这些实施例所述的方法可以很容易地制得式Ⅰ化合物。互换或改动，以及使用必须的中间体和溶剂，对于有普通技术水平的化学工作者来说都是十分显然的。

实施例1：4-(2-氟苄氧基)喹啉-2(1H)-酮

向1.00g(6.2mmo l)4-羟基喹啉-2-酮(Ⅱ)，1.71g K₂CO₃(12.4mmol)及6.2mmol 2-氟氯苄中，加入50ml DMF，在80℃搅拌6小时。反应结束后将反应液倒入200ml冰水中，减压抽滤，水洗干燥得到4-(2-氟苄氧基)喹啉-2(1H)-酮。

实施例2：4-(2-氟苄氧基)-2-氯喹啉

向5mmol 4-(2-氟苄氧基)喹啉-2(1H)-酮和5mmol三乙胺中加入适量POCl₃(作溶剂)，在80℃下搅拌3小时。反应结束后减压蒸干溶剂，残渣溶解在40ml二氯甲烷中，依次用水和饱和食盐水洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂得到4-(2-氟苄氧基)-2-氯喹啉。

实施例3：5-(2-氟苄氧基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮

向5mmol 4-(2-氟苄氧基)-2-氯喹啉和7.5mmol叠氮钠中加入50ml二甲亚砜。将混合物在60度搅拌20小时。倒入水中，抽滤水洗得到固体然后乙酸乙酯重结晶得到5-(2-氟苄氧基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮。熔点267-269°C；产率78.4％.¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)：δ5.36(s，2H，OCH₂)，7.16(s，1H，CH＝)，7.19-7.37(m，4H，Ar-H)，7.64-8.63(m，4H，Ar-H).IR(KBr)cm^-1：1128，1228(C-O-C)，1622(C＝N).MS(m/z)：295(M+1).Anal.Calcd.for C16H11FN4O：C，65.30；H，3.77；N，19.04.Found：C，65.45；H，3.89；N，18.91.

对本文提供的所有化合物进行了抗抑郁活性筛选。通过对小鼠进行强迫游泳试验测定小鼠的不动时间来评价各化合物的抗抑郁活性。参见R.D.Porsolt，A.Bertin，M.Jalfre，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.229(1977)327-336.

药物组合物可按如下方案进行：

每片含100mg活性成分的1000片片剂配方：

6-(4-氯苯氧基)-四唑并[5，1-a]酞嗪----------------v-------------100g

羟丙基纤维素------------------------------------------------------2g

小麦淀粉---------------------------------------------------------10g

乳糖------------------------------------------------------------100g

硬脂酸镁---------------------------------------------------------3g

滑石--------------------------------------------------------------3g

所用剂量应适应于疾病的性质和严重程度，给药途径以及患者的年龄和体重。日剂量在0.01mg-1g之间变化，而且可以一次或分数次给药。

上述说明仅是对本发明实施例的详细描述，但本发明并不限定于上述实施方式。在权利要求书和说明书及其附图所示的范围之内通过一些修改，可实现不同的实施方式，而这种修改应属于本发明的范围。

Claims

1.由通式I表示的化合物、其与可药用酸的加成盐：

其中，R选自：

2.根据权利要求1所述的由通式I表示的化合物、其与可药用酸的加成盐，其中可药用酸包括：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、马来酸、柠檬酸、甲磺酸。

3.根据权利要求1所述的由通式I表示的化合物为：

5-甲氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-乙氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-丙氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-丁氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-戊氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-己氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-庚氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-辛氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-十二烷氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-苄氧基-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-(2-氟苄氧基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-(3-氟苄氧基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-(4-氟苄氧基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-(2-氯苄氧基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-(3-氯苄氧基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-(4-氯苄氧基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-(2-溴苄氧基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-(4-溴苄氧基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮；

5-(4-甲基氧苄基)-四唑并[1，5-a]喹啉酮。

4.根据权利要求1的药物组合物在制备抗抑郁药物中的用途。