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CN105228988B - 曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物 Download PDF

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CN105228988B CN201480022426.5A CN201480022426A CN105228988B CN 105228988 B CN105228988 B CN 105228988B CN 201480022426 A CN201480022426 A CN 201480022426A CN 105228988 B CN105228988 B CN 105228988B
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Abstract

一种DPP‑IV抑制剂曲格列汀半琥珀酸盐及其晶体、曲格列汀半琥珀酸盐及其晶体的制备方法、其药用组合物及其用于制备治疗糖尿病等疾病的药物中的用途。

Description

曲格列汀半琥珀酸盐的晶体及其制备方法和药物组合物
技术领域
本发明涉及药物化学结晶技术领域。具体而言，涉及一种抗抑郁药曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，还涉及所述晶体的制备方法、其药物组合物及用途。
背景技术
曲格列汀琥珀酸盐是由武田制药公司(Takeda)和Furiex制药公司共同研发的一种新颖的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂，用于治疗2型糖尿病，目前该药处于临床III期。其口服固体制剂是以曲格列汀琥珀酸盐作为药物活性成分，剂型有片剂和胶囊剂，规格1～20mg，口服每周一次。
曲格列汀琥珀酸盐的化学名称为2-[6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈琥珀酸盐，英文名为Trelagliptinsuccinate或SYR-472 succinate，分子式为C22H26FN5O6，分子量475.47，化学结构式如下所示：
专利文献WO2005/095381A1公开了曲格列汀及其制备方法。
专利文献WO2007/035629A2公开了曲格列汀琥珀酸盐及其制备方法，还公开了曲格列汀的三氟乙酸盐、盐酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、(R)-(-)-扁桃酸盐及它们的制备方法。
专利文献WO2007/033350A1及WO2008/033851A2公开了曲格列汀琥珀酸盐的药物组合物、其用于治疗糖尿病、癌症、自身免疫障碍、HIV感染的用途以及给药方法。上述文献还公开了曲格列汀半琥珀酸盐，但没有公开该化合物或其晶型的任何表征数据及其制备方法。
专利文献WO2008/067465A1公开了曲格列汀琥珀酸盐的多晶型形式及其制备方法，其中多晶型包括A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型及其无定形形式。根据该文献的描述：A型是无水的并且在环境条件下是稳定的，A型为针晶或针晶/球状晶体；B型是水合的固体形式，制备时得到的是B型与A型的混合物(A+B型)，B型在脱水条件下会转化为A型，A+B型经相对湿度应激实验也会转化为A型；C型是针晶并且制备需要约8天的时间；D型是水合的固体形式，从25℃加热到85℃时有＞20％的重量损失；E型是水合的固体形式，在脱水条件下会转为A型；制备F型时得到的是A+F型混合物；制备G型时得到的是A+E+G型混合物；无定形形式在58％和88％相对湿度下应激产生A型，在水蒸气中应激产生A型和D型的混合物。由该专利文献可知，曲格列汀琥珀酸盐有七种晶型，这种多晶型现象使得结晶工艺不易获得单一晶型，影响工艺的可重复性和产品质量，也会包含更多的杂质。本发明人发现A型的制备方法中使用了多种应被限制使用的溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、甲苯、己烷、四氢呋喃。本发明人研究还发现，A型颗粒小、流动性差，影响固体制剂生产中的可加工性。
专利文献WO2009/147125A1公开了曲格列汀或其可药用盐治疗和/或预防非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的新用途。
因此，本领域仍需要开发具有更多优势性能的新的曲格列汀盐及其晶型，以满足固体制剂对药物活性成分更严格的要求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的主要目的是通过提供新的曲格列汀盐及其晶体，解决已知盐及其晶体存在的问题。同时，本发明还涉及所述新的曲格列汀盐及其晶体的制备方法、其药物组合物和用途。
所述新的曲格列汀盐及其晶体与已知的盐及其晶体相比，具有至少一种如下的有利性质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；低毒性；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性例如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性；改进制剂表观；高载药量；改善生物利用度、药效；延长制剂保存期；适合新剂型应用等方面。
根据本发明目的，本发明提供曲格列汀半琥珀酸盐，其结构式如式(I)所示：
HPLC表征显示，所述曲格列汀半琥珀酸盐是曲格列汀和琥珀酸以摩尔比约为2∶1形成的化合物。
根据本发明目的，本发明提供所述曲格列汀半琥珀酸盐的制备方法，其包括以下步骤：分别形成曲格列汀盐酸盐和琥珀酸二钠盐在可溶溶剂中的溶液体系，两个溶液体系中曲格列汀盐酸盐和琥珀酸二钠的摩尔比为10∶1～2∶1，混合两个溶液体系进行反应，反应完成后除去溶剂，得到所述曲格列汀半琥珀酸盐。
优选地，所述可溶溶剂选自水、醇或其混合物。
优选地，所述制备方法的操作温度为20～40℃，所述反应的时间为1～8小时。
所述“除去溶剂”，可以采用本领域的常规技术完成，例如过滤、离心或旋干。所述“过滤”一般是在室温条件下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。所述“离心”的具体操作为：将欲分离的样品置于2mL离心管中，以6000转/分的速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部。所述“旋干”，一般是以小于大气压的压力进行旋蒸，优选压力小于0.09MPa。
优选地，采用旋干法除去溶剂；更优选地，所述旋干法的温度为10℃～60℃。
根据本发明目的，本发明提供一种曲格列汀半琥珀酸盐的晶体(以下称作“晶体”)，使用Cu-Kα辐射，所述晶体以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：12.3±0.2°、17.0±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°和21.6±0.2°。
在本发明的一个优选实施方案中，所述晶体以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：4.8±0.2°、12.3±0.2°、14.9±0.2°、15.2±0.2°、17.0±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°和26.7±0.2°。
在进一步优选的实施方案中，所述晶体以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及相对强度：
非限制性地，所述晶体的一个典型实例具有如图4所示的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱。
所述晶体的傅里叶红外光谱在波数为3374、2925、1701、1658、1611、1559、1438、1364、1273、1213、958、882、820、758和662cm-1处具有特征峰。
HPLC表征显示，所述晶体是曲格列汀和琥珀酸以摩尔比约为2∶1形成的曲格列汀半琥珀酸盐。
所述晶体的偏正光显微镜(PLM)图谱显示其颗粒形貌较好、颗粒较大。
所述晶体的激光粒度仪(PSD)图谱显示，占总颗粒体积10％的晶体颗粒的平均直径D10至少大约为10μm，例如大约10～80μm、大约20～70μm或大约40～60μm；该晶体颗粒的中值体积直径D50至少大约为60μm，例如大约60～150μm、大约80～130μm或大约90～120μm；和/或占总颗粒体积90％的晶体颗粒的平均直径D90至少大约为140μm，例如大约140～220μm、大约160～210μm或大约180～200μm。
所述晶体的差热分析(DSC)图谱显示其在40～148℃有一宽大的吸热峰。
所述晶体的热重分析(TGA)检测显示其在150℃之前失重4.1％，说明所述晶体为水合物，且每摩尔晶体含有约2摩尔水。
根据本发明目的，本发明提供所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，包括如下步骤：分别形成曲格列汀盐酸盐和琥珀酸二钠在溶剂中的溶液体系，其中所述溶剂选自水、C1～C4醇或其混合物，两个溶液体系中曲格列汀盐酸盐和琥珀酸二钠的摩尔比为10∶1～2∶1，混合两个溶液体系，可选地加入作为晶种的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，搅拌析晶，得到所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体。
所述C1～C4醇包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和异丁醇。
优选地，所述溶剂选自水、乙醇或异丙醇。
优选地，所述曲格列汀盐酸盐和琥珀酸二钠的摩尔比为4∶1～2∶1。
优选地，所述制备方法的操作温度为-10～50℃，更优选为室温。
优选地，所述析晶的时间为1～48小时，更优选为2～4小时。
优选地，所述曲格列汀盐酸盐溶液体系的浓度为操作温度下其在所述溶剂中溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍。
优选地，所述琥珀酸二钠溶液体系的浓度为操作温度下其在所述溶剂中溶解度的0.1～1倍，更优选为0.5～1倍。
所述混合两个溶液体系的方式为将曲格列汀盐酸盐的溶液体系滴加至琥珀酸二钠的溶液体系中或将琥珀酸二钠的溶液体系滴加至曲格列汀盐酸盐的溶液体系中或将两个溶液体系同时滴加；优选将曲格列汀盐酸盐的溶液体系滴加至琥珀酸二钠的溶液体系中；更优选将曲格列汀盐酸盐的溶液体系以10～20mL/分钟的速度滴加至琥珀酸二钠的溶液体系中。
优选地，所述晶种的用量为曲格列汀盐酸盐重量的1％～5％。
所述“室温”是指10～30℃。
所述“搅拌”，可以采用本领域的常规方法，搅拌方式包括磁力搅拌、机械搅拌等，搅拌速度为50～1800转/分，优选为300～900转/分。
本发明上述得到的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，可以采用本领域的常规方法进行分离和干燥。分离方法可以是过滤或离心。所述“过滤”一般是在室温条件下以小于大气压的压力进行抽滤，优选压力小于0.09MPa。所述“离心”的具体操作为：将欲分离的样品置于2mL离心管中，以6000转/分的速率进行离心，直至固体全部沉至离心管底部。干燥方法可以是常温干燥、减压干燥或鼓风干燥，干燥设备为通风橱、真空烘箱或鼓风烘箱。干燥温度为10～60℃，优选为10～40℃；干燥时间为10～72小时，优选为10～48小时，更优选为10～24小时。优选减压干燥，压力优选小于0.09MPa。
本发明中可以通过以下操作来获得较大颗粒的曲格列汀半琥珀酸盐晶体：加料顺序(例如将曲格列汀盐酸盐的溶液体系滴加至琥珀酸二钠的溶液体系中。)、加料速度(例如将曲格列汀盐酸盐的溶液体系以10～20mL/分钟的速度滴加至琥珀酸二钠的溶液体系中。)、加入晶种(例如加入相当于曲格列汀盐酸盐重量的1％～5％的曲格列汀半琥珀酸盐晶体作为晶种，例如在将曲格列汀盐酸盐的溶液体系滴加至琥珀酸二钠的溶液体系中后加入上述晶种。)。
本发明曲格列汀半琥珀酸盐及其晶体的制备方法中，起始原料曲格列汀盐酸盐可根据专利文献WO2007/033350A1实施例1或WO2007/035629A2合成方案3描述的方法制备得到，也可采用形成酸加成盐的常规方法制备得到，例如将已知的曲格列汀琥珀酸盐与盐酸反应，任选地对反应混合物进行搅拌、过滤、洗涤和干燥，得到曲格列汀盐酸盐，其中所述已知的曲格列汀琥珀酸盐可根据专利文献WO2008/067465A1实施例1A～1E描述的方法制备得到。
相比已知的曲格列汀琥珀酸盐A型，本发明的曲格列汀半琥珀酸盐晶体具有以下有益性质及效果：
①已知的曲格列汀琥珀酸盐A型颗粒细小，其D10、D50、D90例如分别为8μm、22μm、66μm；本发明曲格列汀半琥珀酸盐晶体的颗粒整体显著增大，其D10、D50、D90分别至少为10μm、60μm、140μm，例如分别为55μm、114μm、192μm。相对而言，大颗粒具有更好的流动性，可以减少原料药的过滤时间、制剂的过筛时间，有利于制剂生产中的准确计量和提高效率；形貌较好的大颗粒具有更好的制剂可加工性，可用于粉末直接压片，避免了湿法制粒溶剂对原料药的影响，有利于制剂质量的控制，提高批次稳定性；
②本发明的曲格列汀半琥珀酸盐晶体的分子中含0.5个琥珀酸分子，比已知曲格列汀琥珀酸盐A型含有的药物有效成分高，使得制剂应用具有更高载药量。
③已知曲格列汀琥珀酸盐A型的制备方法中，使用了多种应被限制使用的溶剂，例如乙腈、二氯甲烷、甲醇、甲苯、己烷、四氢呋喃；本发明曲格列汀半琥珀酸盐晶体的制备方法中所用溶剂可只用水或C1～C4醇，残留溶剂无毒或毒性更低，使得制剂应用更安全。
④已知的曲格列汀琥珀酸盐存在多晶型现象，本发明曲格列汀半琥珀酸盐晶体的晶型单一，其结晶工艺的重现性好，有利于提高产品质量和降低杂质。
⑤已知的曲格列汀琥珀酸盐含有如下结构式的杂质N，其HPLC含量≥0.2％；
本发明人惊奇地发现，本发明通过增加粒径获得的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体中，杂质N的含量下降了，其HPLC含量＜0.1％，因而本发明产品的质量更高，更适合制剂应用，降低了由杂质含量升高所带来的制剂的稳定性问题、疗效下降风险和安全风险。
本发明的晶体是纯的、单一的，基本没有混合任何其他晶体，例如没有混合曲格列汀琥珀酸盐的已知晶体，包括其A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型及其无定形形式。本发明中，“基本没有”当用来指新晶体时，指这个新晶体含有少于20％(重量)的其他晶体，尤其指少于10％(重量)的其他晶体，更指少于5％(重量)的其他晶体，更指少于1％(重量)的其他晶体。
本发明中，“晶体”指的是被所示的X射线衍射图表征所证实的。本领域技术人员能够理解，其中的实验误差取决于仪器的条件、样品的准备和样品的纯度。本领域技术人员公知，X射线衍射图通常会随着仪器条件而有所改变。特别是，X射线衍射图的相对强度也可能随着实验条件的变化而变化，所以峰强度的顺序不能作为唯一或决定性因素。另外，峰角度的实验误差通常在5％或更少，通常允许有±0.2°的误差。另外，由于样品高度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，任何具有和本发明图谱中的特征峰相同或相似的图谱的晶体均在本发明范畴之内。所述“单一晶体”是指经X-射线粉末衍射检测是单一晶体。
根据本发明目的，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明的曲格列汀半琥珀酸盐或其晶体或者由本发明制备方法得到的曲格列汀半琥珀酸盐或其晶体，以及至少一种药学上可接受的载体。任选地，所述药物组合物可以包含其它可药用的曲格列汀或其盐的晶体或无定形物，例如包括但不限于已知的曲格列汀琥珀酸盐的A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型或其无定形物。任选地，所述药物组合物可以包含一种或多种其它可药用的药物活性成分，例如包括但不限于其他的DPP-IV抑制剂如西他列汀、维格列汀、沙格列汀，降糖药如二甲双胍、阿卡波糖、伏格列波糖、吡格列酮、罗格列酮，免疫抑制剂，治疗细胞增殖药物等。
所述药物组合物可以制成适当的药物制剂形式，例如包含适当量的本发明曲格列汀半琥珀酸盐或其晶体的片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌的肠胃外溶液或悬浮液、口服溶液或悬浮液、油-水乳液、持续释放的制剂等。
所述药物组合物中药学上可接受的载体包括但不限于：稀释剂；润滑剂；粘合剂；湿润剂；崩解剂；助流剂；甜味剂；调味剂；乳化剂；增溶剂；pH值缓冲剂；香味剂；表面稳定剂；悬浮剂；及其它常规的、药学上非活性的物质。特别是，药物组合物可以包括乳糖，蔗糖，磷酸氢钠，羧甲基纤维素，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉，淀粉，天然树胶(例如阿拉伯胶，明胶，葡萄糖，糖蜜，聚乙烯吡咯烷，纤维素和其衍生物)，聚维酮，乙酸交聚维酮，柠檬酸钠，环糊精衍生物，单月桂酸脱水山梨醇酯，三乙醇胺乙酸钠，油酸三乙醇胺，及其它这类物质。
所述药物组合物可以适合多种途径给药。例如：按照本发明的药物组合物可以口服、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、经肺、透颊粘膜、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、经局部递送(例如，通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内给药，任选以缓慢释放剂型。在特定的实施方案中，药物组合物是通过口服、吸入或皮下注射、肌肉内、静脉内或直接进入脑脊液中的方式给药的。
所述药物组合物可以使用本领域技术人员公知的方法来制备。在制备药物组合物时，本发明的曲格列汀半琥珀酸盐或其晶体与一种或多种药学上可接受的载体，任选的一种或多种的其他活性成分相混合。固体制剂可以通过直接混合、制粒等工艺来制备。
特别提及的是片剂或胶囊，片剂或胶囊可以通过将活性组分与一种或多种前述的药学上可接受的载体混合，随后将所得的混合物在常规制片机中压制来制备片剂或灌入胶囊壳来制备胶囊剂，所述载体的实例包括：无水磷酸氢钙、PVP、PVP-VA共聚物、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉、甘露醇、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等，还可以使用为达到上述目的而经常使用的载体，例如着色剂、调味剂、防腐剂等。
根据本发明目的，本发明提供了本发明所述曲格列汀半琥珀酸盐或其晶体或者由本发明制备方法得到的曲格列汀半琥珀酸盐或其晶体在制备治疗和/或预防I型糖尿病，II型糖尿病，糖尿病性脂血异常，葡萄糖耐量降低(IGT)的病况，空腹血浆葡萄糖受损(IFG)的病况，代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症，自身免疫障碍如炎性肠炎、多发性硬化、银屑病和类风湿性关节炎，艾滋病或癌症的药物中的用途。
根据本发明目的，本发明提供一种治疗和/或预防I型糖尿病，II型糖尿病，糖尿病性脂血异常，葡萄糖耐量降低(IGT)的病况，空腹血浆葡萄糖受损(IFG)的病况，代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症，自身免疫障碍如炎性肠炎、多发性硬化、银屑病和类风湿性关节炎，艾滋病或癌症的方法，所述方法包括给予需要的患者治疗和/或预防有效量的选自本发明的曲格列汀半琥珀酸盐或其晶体、由本发明制备方法得到的曲格列汀半琥珀酸盐或其晶体或者含本发明曲格列汀半琥珀酸盐或其晶体的前述药物组合物。在任何情况下，所给予的药物组合物应该含有足够数量的曲格列汀，以充分降低体内二肽基肽酶活性，提供期望的治疗效果。其中所述患者为包括人在内的哺乳动物。方便地，本发明曲格列汀半琥珀酸盐或其晶体以单剂量给药，所述单剂量中含有曲格列汀半琥珀酸盐或其晶体(以曲格列汀游离碱计)的量约1～250mg，任选地，2.5mg至200mg，任选地，2.5mg至150mg，任选地，5mg至100mg；其中每周进行1次给药，任选地，持续至少30天的时间段，任选地持续至少60天的时间段。
附图说明
图1是已知的曲格列汀琥珀酸盐A型的XRPD图谱。
图2是已知的曲格列汀琥珀酸盐A型的PLM图谱。
图3是已知的曲格列汀琥珀酸盐A型的PSD图谱。
图4是本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的XRPD图谱。
图5是本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的PLM图谱。
图6是本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的DSC图谱。
图7是本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的TGA图谱。
图8是本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的IR图谱。
图9是本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的PSD图谱。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明。所述实施例详细描述本发明盐及其晶体的制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
采集数据所用的仪器及方法：
X射线粉末衍射(XRPD)所使用的仪器为Bruker D8 Advance Diffractometer，配置有θ-2θ测角仪、Mo单色仪、Lynxeye探测器。采集软件是Diffrac Plus XRPD Commander。仪器在使用前用仪器自带的标准品(一般为刚玉)校准。检测条件为：2θ扫描角度范围3～40°，步长0.02°，速度0.2秒/步。检测过程：采用铜靶波长为1.54nm的Ka X-射线，在40kV和40mA的操作条件下，样品在室温条件下测试，把需要检测的样品放在无反射板上。
偏振光显微镜(PLM)图谱采自于XP-500E偏振光显微镜(上海长方光学仪器有限公司)。取少量粉末样品置于载玻片上，滴加少量矿物油以更好地分散粉末样品，盖上盖玻片，然后将样品放置在载物台上，选择合适的放大倍数观测样品的形貌并拍照。
差热分析(DSC)数据采自于TA Instruments Q200 MDSC，仪器控制软件是ThermalAdvantage，分析软件是Universal Analysis。通常取1～10mg的样品放置于铝坩埚内，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2的保护下将样品从0℃升至250℃。
热重分析(TGA)数据采自于TA Instruments Q500 TGA，仪器控制软件是ThermalAdVantage，分析软件是Universal Analysis。通常取5～15mg样品放置于白金坩埚内，采用分段高分辨检测方式，以10℃/min的升温速度在40mL/min干燥N2保护下将样品从室温升至300℃。
红外光谱分析(IR)数据采自于BrukerTensor 27，仪器控制软件和数据分析软件都是OPUS，通常采用ATR设备，在600-4000cm-1范围内采集红外吸收光谱，样品和空白背景的扫描时间均为16秒，仪器分辨率为4cm-1。
激光粒度仪(PSD)数据采自于Microtrac FLEX S3500，来测量标准的粒度分布。其中：D10代表在该直径以下的占总颗粒体积10％的颗粒的平均直径，D50为中值体积直径，即占总颗粒体积50％的颗粒的平均直径，D90为在该直径以下的占总颗粒体积90％的颗粒的平均直径。
核磁氢谱(1HNMR)数据采自于BrukerAvance II DMX 400MHZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜溶解，配成2-10mg/mL的溶液。
高效液相分析(HPLC)数据采自于Agilent 1260。采用C18色谱柱，150mm×4.6mm，柱温30℃，波长220nm，流速1.0mL/min，进样量5μL，运行时间15min。溶剂为50％的乙腈和50％的水，流动相A为0.05％的三氟乙酸，流动相B为乙腈，梯度如下表：
时间(min) A(％) B(％)
0 95 5
8 20 80
13 30 70
13.01 95 5
15 95 5
除非特殊注明，实施例均在室温下操作。
实施例中所用的各种试剂如无特别说明均为市售购买。
实施例中的超声操作有利于样品的溶解，设备为超声波清洗器，一般采用40Khz功率超声5分钟。
制备例1已知的曲格列汀琥珀酸盐A型的制备
已知的曲格列汀琥珀酸盐A型可根据专利文献WO2008/067465A1实施例1A～1E描述的方法制备。具体为：
将35g 2-溴-5-氟-甲苯和20gCuCN混合，然后在1L的N，N-二甲基甲酰胺中回流24小时，反应物用水稀释并用己烷提取，有机物用硫酸镁干燥并且除去溶剂，得到4-氟-2-甲基苄腈；
将20g 4-氟-2-甲基苄腈，26.4gN-溴琥珀酰亚胺和1g偶氮双异丁腈在800mL的氯仿中混合，然后在氮气下回流2小时，将反应冷却到室温，通过过滤除去固体，将有机溶液浓缩，得到油状物的2-溴甲基-4-氟苄腈；
将8.6g 2-溴甲基-4-氟苄腈，6g粗的3-甲基-6-氯尿嘧啶D和5g碳酸钾在100mL二甲亚砜中混合，60℃搅拌2小时，反应物用水稀释并用乙酸乙酯提取，有机物用MgSO4干燥并且除去溶剂，残余物通过柱色谱法纯化，得到6.4g 2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈；
将3.0g 2-(6-氯-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈，2.66g(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐和5.0g碳酸氢钠在密封管中混合在30mL乙醇中并且在100℃搅拌2小时，通过硅藻土过滤反应，真空浓缩，然后用三氯甲烷稀释，并且用水洗涤，用三氯甲烷萃取水相并且用水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥并且过滤，将10mL三氟乙酸添加到溶液中，然后真空浓缩该溶液，将残余物溶于少量的甲醇中，并且添加乙醚促进沉淀，让混合物在室温下静置过夜，除去溶剂并用乙醚洗涤固体两次，得到2-(6-[(3R)-3-氨基-哌啶-1-基]-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基)-4-氟-苄腈(即曲格列汀)的三氟乙酸盐2.5g；
将上述制备得到的曲格列汀三氟乙酸盐悬浮在50mL二氯甲烷中，然后用饱和碳酸钠调至pH9，水洗有机层3次，将有机层干燥并且真空除去溶剂，将产物1.5g溶于20mL四氢呋喃中，向其中加入400mg琥珀酸，使溶液保持对空气开放静置三天，过滤收集沉淀物，得到曲格列汀琥珀酸盐。1H-NMR(500MHz，CD3OD)：1.45-1.57(m，1H)，1.62-1.75(m，1H)，1.80-1.90(m，1H)，2.01-2.10(m，1H)，2.51(s，4H)，2.65-2.80(m，2H)，3.01-3.10(m，1H)，3.23(s，3H)，3.23-3.35(m，2H)，5.18-5.35(m，2H)，5.45(s，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.75-7.88(m，1H)。
所得曲格列汀琥珀酸盐样品的X射线粉末衍射图谱如图1所示，与专利文献WO2008067465A1提供的曲格列汀琥珀酸盐A型的X射线粉末衍射图谱基本相同。
PLM图谱如图2所示，显示为：颗粒细小。
PSD图谱如图3所示，其D10、D50、D90分别为8μm、22μm、66μm。
HPLC检测，杂质N的含量为0.23％。
制备例2曲格列汀盐酸盐的制备
曲格列汀盐酸盐根据下述方法制备。
称取1g制备例1制备的曲格列汀琥珀酸盐，滴加300mg盐酸(浓度37wt％)，30℃搅拌24小时，减压过滤，40℃真空干燥12小时，得到曲格列汀盐酸盐。1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1.45-1.60(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.78-2.0(m，1H)，2.65-2.95(m，3H)，3.08(s，3H)，3.20-3.35(m，2H)，5.05-5.12(m，1H)，5.18-5.26(m，1H)，5.42(s，1H)，7.18(m，1H)，7.35(m，1H)，7.96(m，11Hz，1H)，8.10-8.22(m，3H)。
实施例1
取0.80g曲格列汀盐酸盐，加入12.0mL水超声溶解；取琥珀酸二钠0.17g，加入2.0mL水超声溶解；搅拌条件下，将曲格列汀盐酸盐的水溶液滴加至琥珀酸二钠的水溶液中，40℃搅拌2小时，60℃旋干除去溶剂，40℃真空干燥10小时，得到0.82g曲格列汀半琥珀酸盐，产率93.9％。
HPLC表征显示，曲格列汀和琥珀酸以摩尔比约为2∶1成半琥珀酸盐。
1H-NMR(500MHz，CD3OD)1.40-1.55(m，2H)，1.62-1.75(m，2H)，1.78-1.86(m，2H)，2.01-2.09(m，2H)，2.43-2.51(m，6H)，2.60-2.80(m，4H)，3.01-3.10(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，3.23(s，6H)，5.20-5.35(m，4H)，5.45(s，2H)，7.12-7.20(m，2H)，7.20-7.28(m，2H)，7.78-7.83(m，2H)。
HPLC检测，杂质N的含量为0.08％。
实施例2
取0.80g曲格列汀盐酸盐，加入100.0mL乙醇超声溶解；取琥珀酸二钠0.09g，加入40.0mL乙醇超声溶解；搅拌条件下，将曲格列汀盐酸盐的乙醇溶液滴加至琥珀酸二钠的乙醇溶液中，30℃搅拌4小时，30℃旋干除去溶剂，30℃真空干燥16小时，得到0.40g曲格列汀半琥珀酸盐，产率86.5％。
实施例3
取0.80g曲格列汀盐酸盐，加入150.0mL甲醇超声溶解；取琥珀酸二钠0.04g，加入60.0mL甲醇超声溶解；搅拌条件下，将曲格列汀盐酸盐的甲醇溶液滴加至琥珀酸二钠的甲醇溶液中，20℃搅拌8小时，10℃旋干除去溶剂，15℃真空干燥24小时，得到0.15g曲格列汀半琥珀酸盐，产率73％。
实施例2、3的样品与实施例1样品具有相同或相似的HPLC和1H-NMR检测结果(未示出)，说明实施例2、3样品与实施例1样品是相同的物质。
实施例4
取0.80g曲格列汀盐酸盐，加入13.4mL水超声溶解(曲格列汀盐酸盐的水溶液的浓度为析晶温度下其在水中溶解度的0.9倍)；取琥珀酸二钠0.11g，加入2.3mL水超声溶解(琥珀酸二钠的水溶液的浓度为析晶温度下其在水中溶解度的0.9倍)；搅拌条件下，将曲格列汀盐酸盐的水溶液以10mL/分钟的速度滴加至琥珀酸二钠的水溶液中，15℃搅拌4小时，减压过滤，40℃真空干燥10小时，得到本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体。产量为0.53g，产率93.8％。
XRPD图谱如图4所示。
PLM图谱如图5所示。
DSC图谱如图6所示。
TGA图谱如图7所示。
IR图谱如图8所示。
PSD图谱如图9所示，其D10、D50、D90分别为55μm、114μm、192μm。
HPLC表征显示，曲格列汀和琥珀酸以摩尔比约为2∶1成半琥珀酸盐。
实施例5
取0.80g曲格列汀盐酸盐，加入160mL异丙醇超声溶解(曲格列汀盐酸盐的异丙醇溶液的浓度为析晶温度下其在异丙醇中溶解度的1倍)；取琥珀酸二钠0.17g，加入80mL异丙醇超声溶解(琥珀酸二钠的异丙醇溶液的浓度为析晶温度下其在异丙醇中溶解度的1倍)；搅拌条件下，将曲格列汀盐酸盐的异丙醇溶液滴加至琥珀酸二钠的异丙醇溶液中，加入0.04g作为晶种的本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，30℃搅拌2小时，减压过滤，60℃真空干燥10小时，得到本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体。产量为0.79g，产率90.5％。
实施例6
取0.80g曲格列汀盐酸盐，加入200mL乙醇超声溶解(曲格列汀盐酸盐的乙醇溶液的浓度为析晶温度下其在乙醇中溶解度的0.5倍)；取琥珀酸二钠0.09g，加入80mL乙醇超声溶解(琥珀酸二钠的乙醇溶液的浓度为析晶温度下其在乙醇中溶解度的0.5倍)；搅拌条件下，将曲格列汀盐酸盐的乙醇溶液以16mL/分钟的速度滴加至琥珀酸二钠的乙醇溶液中，20℃搅拌3小时，减压过滤，40℃真空干燥14小时，得到本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体。产量为0.37g，产率80.0％。
实施例7
取0.80g曲格列汀盐酸盐，加入500mL甲醇超声溶解(曲格列汀盐酸盐的甲醇溶液的浓度为析晶温度下其在甲醇中溶解度的0.3倍)；取琥珀酸二钠0.06g，加入200mL甲醇超声溶解(琥珀酸二钠的甲醇溶液的浓度为析晶温度下其在甲醇中溶解度的0.3倍)；搅拌条件下，将曲格列汀盐酸盐的甲醇溶液以12mL/分钟的速度滴加至琥珀酸二钠的甲醇溶液中，加入0.016g作为晶种的本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，50℃搅拌1小时，减压过滤，13℃真空干燥48小时，得到本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体。产量为0.22g，产率71.4％。
实施例8
取0.80g曲格列汀盐酸盐，加入正丁醇1.4L正丁醇超声溶解(曲格列汀盐酸盐的正丁醇溶液的浓度为析晶温度下其在正丁醇中溶解度的0.1倍)；取琥珀酸二钠0.04g，加入6mL水超声溶解(琥珀酸二钠的水溶液的浓度为析晶温度下其在水中溶解度的0.1倍)；搅拌条件下，将曲格列汀盐酸盐的正丁醇溶液以20mL/分钟的速度滴加至琥珀酸二钠的水溶液中，5℃搅拌24小时，减压过滤，10℃真空干燥72小时，得到本发明曲格列汀半琥珀酸盐的晶体。产量为0.11g，产率53.5％。
实施例5～8的样品与实施例4样品具有相同或相似的XRPD图谱、PLM图谱、DSC图谱、TGA图谱、IR图谱、PSD图谱和HPLC检测结果(未示出)，说明实施例5～8样品与实施例4样品是相同的物质。
实施例9
片剂(每片含12.5mg的曲格列汀)配方如下：
本发明的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体：14.6mg
乳糖一水合物：226.9mg
微晶纤维素：120.1mg
交联羧甲基纤维素钠：32.0mg
胶体二氧化硅：3.2mg
硬脂酸镁：3.2mg
总计：400.0mg
片剂的制备步骤如下：
将本发明的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体与乳糖一水合物采用等量递增方法混合均匀，再与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀后，置于压片机中压片，调节片重，即得相应片剂，共制备1000片。
实施例10
片剂(每片含25.0mg的曲格列汀)配方如下：
本发明的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体：29.1mg
乳糖一水合物：212.4mg
微晶纤维素：120.1mg
交联羧甲纤维素钠：32.0mg
胶体二氧化硅：3.2mg
硬脂酸镁：3.2mg
总计：400.0mg
该片剂的制备步骤与实施例9的制备步骤相同。
实施例11
片剂(每片含50.0mg的曲格列汀)配方如下：
本发明的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体：58.3mg
乳糖一水合物：183.2mg
微晶纤维素：120.1mg
交联羧甲纤维素钠：32.0mg
胶体二氧化硅：3.2mg
硬脂酸镁：3.2mg
总计：400.0mg
该片剂的制备步骤与实施例9的制备步骤相同。
实施例12
胶囊剂(每粒含12.5mg的曲格列汀)配方如下：
本发明的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体：14.6mg
预胶化淀粉：232.4mg
乳糖：150.0mg
硬脂酸镁：3.0mg
总计：400.0mg
胶囊剂的制备步骤如下：
将本发明的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体与预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸镁混合均匀后置于干法制粒机中制粒，将制得的干颗粒输入胶囊填充机中灌入胶囊，即得相应胶囊剂，共制备1000粒。
实施例13
胶囊剂(每粒含25.0mg的曲格列汀)配方如下：
本发明的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体：29.1mg
预胶化淀粉：217.9mg
乳糖：150.0mg
硬脂酸镁：3.0mg
总计：400.0mg
该胶囊剂的制备步骤与实施例12的制备步骤相同。
实施例14
胶囊剂(每粒含50.0mg的曲格列汀)配方如下：
本发明的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体：58.3mg
预胶化淀粉：188.7mg
乳糖：150.0mg
硬脂酸镁：3.0mg
总计：400.0mg
该胶囊剂的制备步骤与实施例12的制备步骤相同。
以上所述，仅为本发明具体实施方式，但本发明保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明保护范围之内。

Claims (22)

1.结构式如式(I)所示的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶体以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：12.3±0.2°、17.0±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°和21.6±0.2°。
2.根据权利要求1所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，其特征在于，所述晶体以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰：4.8±0.2°、12.3±0.2°、14.9±0.2°、15.2±0.2°、17.0±0.2°、18.4±0.2°、19.0±0.2°、20.1±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.1±0.2°和26.7±0.2°。
3.根据权利要求2所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，其特征在于，所述晶体以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在以下位置具有特征峰及其相对强度：
4.根据权利要求1～3中任一项所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，其特征在于，所述晶体的傅里叶红外光谱在波数为3374、2925、1701、1658、1611、1559、1438、1364、1273、1213、958、882、820、758和662cm-1处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，其特征在于，所述晶体颗粒的中值体积直径D50至少为60μm，占总颗粒体积10％的晶体颗粒的平均直径D10至少为10μm，和/或占总颗粒体积90％的晶体颗粒的平均直径D90至少为140μm。
6.一种权利要求1～5中任一项所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其包括以下步骤：分别形成曲格列汀盐酸盐和琥珀酸二钠在溶剂中的溶液体系，其中所述溶剂选自水、C1～C4醇或其混合物，两个溶液体系中曲格列汀盐酸盐和琥珀酸二钠的摩尔比为10:1～2:1，混合两个溶液体系，可选地加入作为晶种的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，搅拌析晶，得到所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体。
7.根据权利要求6所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自水、乙醇或异丙醇；所述曲格列汀盐酸盐和琥珀酸二钠的摩尔比为4:1～2:1。
8.根据权利要求6所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述混合两个溶液体系的方式为将曲格列汀盐酸盐的溶液体系滴加至琥珀酸二钠的溶液体系中或将琥珀酸二钠的溶液体系滴加至曲格列汀盐酸盐的溶液体系中或将两个溶液体系同时滴加。
9.根据权利要求8所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述混合两个溶液体系的方式为将曲格列汀盐酸盐的溶液体系滴加至琥珀酸二钠的溶液体系中。
10.根据权利要求9所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述曲格列汀盐酸盐的溶液体系以10～20mL/分钟的速度滴加至琥珀酸二钠的溶液体系中。
11.根据权利要求8所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，将曲格列汀盐酸盐的溶液体系滴加至琥珀酸二钠的溶液体系中后，加入作为晶种的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，晶种的用量为曲格列汀盐酸盐重量的1％～5％。
12.根据权利要求6～11中任一项所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述曲格列汀盐酸盐溶液体系的浓度为操作温度下其在所述溶剂中溶解度的0.1～1倍。
13.根据权利要求12所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述曲格列汀盐酸盐溶液体系的浓度为操作温度下其在所述溶剂中溶解度的0.5～1倍。
14.根据权利要求6-11中任一项所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述琥珀酸二钠溶液体系的浓度为操作温度下其在所述溶剂中溶解度的0.1～1倍。
15.根据权利要求14所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述琥珀酸二钠溶液体系的浓度为操作温度下其在所述溶剂中溶解度的0.5～1倍。
16.根据权利要求6～11中任一项所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的操作温度为-10～50℃。
17.根据权利要求16所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述制备方法的操作温度为室温。
18.根据权利要求6～11中任一项所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述析晶的时间为1～48小时。
19.根据权利要求18所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体的制备方法，其特征在于，所述析晶的时间为2～4小时。
20.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的选自权利要求1～5中任一项所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体或根据权利要求6～19中任一项所述制备方法得到的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体，以及至少一种药学上可接受的载体。
21.根据权利要求20所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂或胶囊剂。
22.权利要求1～5中任一项所述曲格列汀半琥珀酸盐的晶体或根据权利要求6～19中任一项所述制备方法得到的曲格列汀半琥珀酸盐的晶体在制备治疗和/或预防二肽基肽酶-IV相关的疾病的药物中的用途；其中所述二肽基肽酶-IV相关的疾病选自：I型糖尿病，II型糖尿病，糖尿病性脂血异常，葡萄糖耐量降低的病况，空腹血浆葡萄糖受损的病况，代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症，自身免疫障碍，艾滋病或癌症。
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