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CN101815510A - 包含高挥发性硅氧烷的药物制剂 - Google Patents

包含高挥发性硅氧烷的药物制剂 Download PDF

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CN101815510A CN200880101824A CN200880101824A CN101815510A CN 101815510 A CN101815510 A CN 101815510A CN 200880101824 A CN200880101824 A CN 200880101824A CN 200880101824 A CN200880101824 A CN 200880101824A CN 101815510 A CN101815510 A CN 101815510A
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Abstract

本发明的主题是包含药学活性成分的透皮制剂，其中活性成分的颗粒包衣有高挥发性硅氧烷或其混合物，并且这些包衣颗粒分散在凝胶或乳膏基质中。所述挥发性硅氧烷组分为六甲基二硅氧烷和/或八甲基三硅氧烷和/或十甲基五环-硅氧烷。本发明的一个进一步的主题是用于制备这样的药物组合物的方法。

Description

包含高挥发性硅氧烷的药物制剂
本发明的主题是包含药学活性成分的透皮制剂，其中活性成分的颗粒包衣有高挥发性硅氧烷或其混合物，并且这些包衣颗粒分散在凝胶或乳膏基质中。本发明的一个进一步的主题是用于制备这样的药物组合物的方法。
硅氧烷衍生物在医药中的应用始于二十世纪三十年代，此后其得到了广泛应用。
关于硅氧烷衍生物，硅氧烷聚合物在药学领域的应用确实非常广泛，因为它们具有一些有利的特征，比如高弹性、耐热性、有利的化学抗性、它们对人体没有影响、它们在药物应用过程中没有相互作用。
硅氧烷聚合物-聚有机硅氧烷是聚合物，其中有机化学基团连接至硅氧烷链(-Si-O-Si-)。
通过氯硅烷单体的水解或缩聚，可以制备不同的硅氧烷聚合物。这些聚合物具有取决于其结构的三个主要组：
-具有直线结构的硅氧烷油和天然弹性体，
-具有支链结构的硅氧烷树脂，
-具有交联结构的硅氧烷树脂(大多数的硅氧烷树脂具有交联结构)。
不仅具有不同粘度的硅氧烷油，而且脂肪硅氧烷(fatsilicones)、消泡剂、成形释放剂(form release agents)和疏水性试剂都可以由硅氧烷聚合物制备。硅氧烷橡胶是通过不同的硫化和交联方法由硅天然橡胶制备的。
树脂可以用作压制粉末、压制树脂、树脂乳液、漆(与不同溶剂的溶液)和有色油漆或用有机组分修饰的树脂。
硅氧烷聚合物是压敏粘合剂(PSA)、医用和外科手术植入物、治疗中使用的假体和不同经皮吸收剂型(TTS)的重要原料。
在硅氧烷油中，二甲基聚硅氧烷最通常用于治疗中。这些硅氧烷油具有非常强的消泡性质，该性质是由它们的低表面张力(约20mN/m，作为对照，水的表面张力为85mN/m)产生的。该优点体现在将硅氧烷油应用于治疗肺水肿的喷雾剂中。在肺水肿的病例中，在缺乏治疗下，来源于肺并且在正常换气和氧摄取中产生屏障的强起泡粘液可引起缺氧或窒息。硅氧烷油的疏水特性使用在用于治疗褥疮和溃疡的药物制剂中，患有褥疮和溃疡的患者不得不坚持在单一褥疮位置很长时期。
硅氧烷油的一个亚组是高挥发性硅氧烷。所述高挥发性硅氧烷是能够在6小时之内从人皮肤表面完全蒸发的药物载体。这些载体的药物用途仍然没有用尽所有可能性。
本发明的主题是药物透皮制剂，其中活性成分的颗粒包衣有六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷和十甲基五环硅氧烷。这些高挥发性硅氧烷油广泛地用于化妆品工业中，它们的药物应用也是已知的。
美国专利No.US 4,355,046和US 5,336,692描述了六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷和十甲基五环硅氧烷溶剂在具有凡士林基质的软膏剂中的用途。所述软膏剂应用于化妆品和医药中。根据这些专利，高挥发性硅氧烷所起的作用仅仅是为了获得在人皮肤表面上的良好分布，而不是获得化学和微生物稳定性。在所述说明书中引用的药物制剂以及软膏基质的类型和组分与本发明的主题不同。在美国专利No.US 5,210,103中，六甲基二硅氧烷被用作外用(例如：阴道)的皮肤泡沫中的动力气体。
欧洲专利No.EP 914082涉及一种包含挥发性硅氧烷的止汗剂组合物。这些硅氧烷能保证所述组合物合适的稠度，并避免产品从包装中的任何泄漏。
通过制备Diprolene(Schering Plough)和Dexeryl
Figure GPA00001013972600022
(Pierre Fabre Sante)，十甲基五环硅氧烷用于保证产品的美观性。
所有上述引用的文件都描述了化妆品组合物，其中挥发性硅氧烷用于保证组合物的合适的稠度和产品的美观性。
挥发性硅氧烷很少作为成分应用于药物组合物中。在文献中引用的药物制剂的组合物与本发明的主题不同，在现有技术的药物组合物中，与化妆产品类似，挥发性硅氧烷起的作用是获得在皮肤表面上的良好分布。
同时，在本发明中，挥发性硅氧烷油保证我们的组合物的化学和微生物稳定性及良好的生物利用度。
包含活性成分的药用软膏剂和乳膏剂的基本要求是稳定性良好、贮存时间长、活性物质从透皮系统中合适地穿透、稠度良好和容易应用于皮肤。
含有脂肪基质或油性基质的软膏剂的一个缺点是活性成分的穿透缓慢和释放的活性物质的量低，因为软膏剂在亲脂相中的溶解度较高，特别是在活性物质具有低水溶解度的情况下，因此，分布不均等，所述软膏基质仍包含更多的活性物质。具有低水溶解度的活性成分的实例为阿昔洛韦、吡罗昔康、美洛昔康、布洛芬、双氯芬酸钠和双氯芬酸钾盐、克霉唑、联苯苄唑、甲硝唑、硝苯地平、硝化甘油和西替利嗪。包含上述活性成分的乳膏剂的实例为(阿昔洛韦)、
Figure GPA00001013972600032
(吡罗昔康)、
Figure GPA00001013972600033
乳膏剂(吡罗昔康)、
Figure GPA00001013972600034
乳膏剂(克霉唑)、乳膏剂(联苯苄唑)或
Figure GPA00001013972600036
乳膏剂(甲硝唑)。
包含混悬形式的活性成分的凝胶组合物是文献中已知的，其中活性物质的释放是足够的，但是在贮存期间可能出现稳定性问题。这些问题是由不同表面的接触面上的化学和微生物反应引起的，其可以改变活性物质的化学状态。这些类型的稳定性问题可能出现在例如包含吡罗昔康的
Figure GPA00001013972600037
乳膏剂、包含甲硝唑的
Figure GPA00001013972600038
乳胶剂(双氯芬酸)或凝胶的贮存期间。
本发明的目标是研究具有比含有脂肪或油性基质的软膏剂及某些凝胶剂更好生物利用度的药物制剂，并且以避免包含混悬形式的活性物质的乳胶剂或凝胶剂贮存期间出现的稳定性问题。
令人惊奇地，已经发现上述目标可以通过其中使用挥发性硅油作为助剂的药物制剂来实现。为了改善包含上述活性成分的软膏剂和凝胶剂的稳定性和穿透性质，我们使用适当选择比例的具有不同挥发性的硅氧烷油的混合物。
本发明的主题是包含药学活性成分的透皮制剂，其中活性成分的颗粒包衣有高挥发性硅氧烷或其混合物，并且这些包衣颗粒分散在凝胶或乳膏基质中。
本发明的药物制剂包含作为活性成分的阿昔洛韦、吡罗昔康、美洛昔康、布洛芬、双氯芬酸钠和双氯芬酸钾盐、克霉唑、联苯苄唑、甲硝唑、硝苯地平、硝化甘油或西替利嗪；作为挥发性硅氧烷助剂的六甲基二硅氧烷和/或八甲基三硅氧烷和/或十甲基五环硅氧烷；作为软膏基质的聚羧乙烯、羟丙基甲基纤维素或其混合物。
本发明的一个进一步的主题是制备这样的药物组合物的方法，其中用高挥发性硅氧烷或其混合物包衣活性成分的颗粒，并将获得的混合物分散在凝胶或乳膏基质中，从而使在所述凝胶或乳膏基质中的颗粒被硅氧烷包衣所包围。
本发明的关键点是用挥发性硅油包衣加入到凝胶中的活性成分的固体颗粒，在使用过程中，所述硅油从皮肤表面蒸发。所述凝胶的活性物质和其它成分保留在皮肤表面上，并快速吸收穿过皮肤的生理学转运系统(扩散、穿透、渗透)。
稳定性可随着硅氧烷包衣的增加而增加，所述硅氧烷在凝胶中形成所谓的“第三相”。该“第三相”既不与活性成分相互作用，也不与凝胶的其它助剂相互作用。硅氧烷油在活性成分颗粒周围形成包衣，其保护所述活性成分避免化学和微生物影响，确保所述药物组合物良好的化学和微生物稳定性。
将该凝胶应用于皮肤时，硅氧烷化合物蒸发，因此，其与人体没有任何相互作用。所述活性成分的颗粒保留在皮肤表面上，并在体内将其释放。在所述助剂蒸发之后，所述活性物质颗粒可以容易地和更有效地释放进入皮肤层。
用于包衣本发明的透皮组合物的活性成分的最合适的硅油是六甲基二硅氧烷、八甲基三硅氧烷和十甲基五环硅氧烷。
本发明的药物组合物的有利性质可通过下述实验证实：
附图说明：
图1：
图1表示从包含硅烷的系统中蒸发的动力学，其是在质量减少实验中研究的。将5个样品贮存在标准湿度的保干器中，并以一定间隔在分析天平上测量。将5次测量的结果用曲线表示。黑罐指示表示平均值的曲线。
图2：
图2表示从包含硅烷的系统中蒸发的动力学，其是在质量减少实验中研究的。将3个样品贮存在标准湿度的保干器中，并以一定间隔在分析天平上测量。将3次测量的结果用曲线表示。黑罐指示表示平均值的曲线。
图3：
图3涉及吡罗昔康穿过亲脂膜从硅烷组合物中的释放。将穿过非极性膜的扩散试验结果显示在此处。黑罐指示表示6个测量平均值的曲线。
图4：
图4涉及吡罗昔康穿过亲脂膜从
Figure GPA00001013972600051
软膏剂中的释放。将穿过非极性膜的扩散试验结果显示在此处。黑罐指示表示3个测量平均值的曲线。
图5：
图5涉及比较试验，其表示吡罗昔康穿过亲脂膜从硅烷系统和
Figure GPA00001013972600052
乳膏剂中的释放。图5显示了在两种组合物的情况下，与总量相比，活性成分的释放百分数。
图6：
图6涉及比较试验，其表示吡罗昔康穿过亲脂膜从硅烷系统和
Figure GPA00001013972600053
乳膏剂中的释放。图6表示在两种组合物的情况下，活性物质在皮肤的一定表面上的释放量，以mg/cm2表示。
图7：
图7涉及吡罗昔康穿过半极性膜从硅烷组合物中的释放。将穿过半极性膜的扩散试验的结果显示在此处。黑罐指示表示5个测量平均值的曲线。
图8：
图8涉及吡罗昔康穿过半极性膜从
Figure GPA00001013972600061
软膏剂中的释放。将穿过半极性膜的扩散试验的结果显示在此处。黑罐指示表示3个测量平均值的曲线。
图9：
图9涉及比较试验，其表示吡罗昔康穿过半极性膜从“硅烷系统”和
Figure GPA00001013972600062
组合物中的释放。
图10：
图10涉及比较试验，其表示吡罗昔康穿过半极性膜从“硅烷系统”和从组合物中的释放。图10表示活性物质在皮肤的一定表面上的释放量，以mg/cm2表示，以及扩散的半衰期(diffusion halftime)。(Q root(t))。
图11：
图11涉及比较试验，其中研究了吡罗昔康从6种不同药物制剂中的释放。扩散时间为6小时。
化学稳定性试验
包含分散形式的活性物质的凝胶型药物制剂的一个化学稳定性问题是由在表面的接触点发生的反应引起的，该反应可导致活性成分的化学状态的变化。
吡罗昔康的多晶型I是具有晶体结构的白色物质，当将其溶于水中或其它溶剂中时，其转变成亮黄色。在包含该活性物质的常规软膏剂和凝胶剂的情况下，上述化学反应改变了所述药物制剂的色强度。
已经发现与现有技术的乳膏剂和凝胶制剂相反。包含用挥发性硅氧烷油(六甲基二硅氧烷和/或八甲基三硅氧烷，或1∶1比例的其混合物)包衣的本发明含水凝胶的颜色没有变化。用稳定性试验检验本发明的药物制剂，所述稳定性试验符合目前的ICH(人用药物注册技术要求国际协调联合会，International Conference on Harmonisation ofTechnical Requirements for the Registration of Pharmaceuticalsfor Human Use)原则，在试验期间，所述制剂的白色没有变化。
将活性成分用挥发性硅油包衣，如此凝胶制剂的其它成分不会接触活性成分，因而该制剂具有良好的化学稳定性。
质量减少的试验
良好生物利用度的基本要求是活性物质应当具有从药物制剂的良好释放。本发明组合物的活性成分会在起包衣作用的硅油蒸发之后释放。该过程是由制剂的重量减少来显示。作为参考，我们使用
Figure GPA00001013972600071
乳膏剂，其为含有脂肪基质的乳膏剂。
Figure GPA00001013972600072
乳膏剂1％的成分：对羟基苯甲酸甲酯、聚乙二醇鲸蜡基硬脂醚、脱水山梨醇硬脂酸酯、硬脂酸、鲸蜡基硬脂醇、白凡士林、液体石蜡、纯化水。
将样品贮存在标准湿度保干器中，并以一定间隔在分析天平测量。图1和2表示质量减少及其与时间的关系。
测量的结果表明从包含挥发性硅氧烷的系统中的蒸发比从参考制剂中的蒸发更快。在24小时之后，只有活性成分和少量聚合物助剂保留在天平上。参考软膏剂具有更少的质量减少；只有60％整体质量蒸发。
涉及穿过生物膜转运的试验
良好生物利用度的另一个基本条件是在活性物质通过主动或被动转运穿过生物膜释放之后，容易扩散。
在符合Hanson Company(Hanson Microette TM Topical &Transdermal Diffuson Cell System，Hanson Research Corporation)研发的垂直扩散池的操作原理的操作装置辅助下，研究活性成分穿过非极性和半极性生物膜(例如：皮肤)的转运。
该试验的参考组合物是软膏剂。
穿过非极性膜的扩散
研究穿过非极性膜的扩散，因为皮肤上层角质层由于其组分的化学特性而具有亲脂、非极性特性。因此，首先具有溶于角质层能力的所有药剂以及具有非极性特性的药物要能够进入其中。
图3显示使用用肉豆蔻酸异丙酯浸渍的膜进行的试验的结果。
图4表示图5和6的参考组分的释放是可比较的实例。
图5显示与总量相比，活性成分的释放百分数，图6表示在皮肤的一定表面上，活性物质的释放量，以mg/cm2表示。
通常，用根函数描述随时间发生的过程。所述根函数的通式为：
Q＝Q0t                 (1)，
其中Q代表在t时间内活性成分的释放量。Q0代表在t＝0时活性成分的释放量(其通常为0)，m代表线性化函数的斜率。如果m为1，释放的活性成分的量随时间线性增加，但通常m具有的值低于1。当m为约0.5时，Q由在t0,5函数的线性函数显示。直线的斜率(角系数)为释放的速度常数。
运用数学方法评价该函数，据说等式(1)的根函数可以精确地与测量点相匹配。表1显示Q0、m和R2的常数，其代表回归的程度。
表1
吡罗昔康的释放动力学。与测量点匹配的根函数的常数和相关系数值
  试验编号   Q0   m   R2
  含有硅氧烷的系统测量1测量2测量3测量4测量5测量6平均值 0.0610.0250.0390.0310.0690.0630.047 0.7540.9090.7910.8390.7520.7790.798 0.9820.9860.9730.9790.9940.9840.988
  参考组合物测量1测量2测量3平均值 0.00060.00070.00030.0005 0.9480.9271.0650.975 0.9340.9260.9530.945
表1的值显示出所述根函数可精确地描述该过程的动力学。Q0的值为约0，m的值为0.5至1，因此，该过程与时间不成线性，但是该过程的速度持续减小。没有进行根变换，因为m的值不为0.5。
在六个小时的长期试验期间，活性成分从包含硅氧烷油的样品中的释放为约5％。在试验期间，从参考组合物的释放少于1％(活性物的最大释放为约0.2％)。
按照我们的试验结果，可以得出根据本发明制备的组合物能够释放比参考组合物更多的活性成分。
穿过半极性膜的扩散
穿过半极性膜的转运试验给出了进入活细胞和穿过活细胞的模型，其为药理学功效的情形。
半极性膜是通过用乙醇浸渍其来制备的。我们的试验结果用图7-10表示。
比较本发明组合物和
Figure GPA00001013972600101
软膏剂中活性成分的释放：
研究该过程的动力学，发现m值为等式(1)的～0.5，因此，进行了根变换。图11表示的结果和回归线的R2值显示非常匹配。表2显示Q0、m和R2的值。
表2
活性成分穿过半极性膜的释放
  试验编号   Q0   m   R2
  含有硅氧烷的系统测量1测量2测量3测量4测量5测量6平均值 0.9320.6440.8431.0321.3691.1910.990 0.4490.4710.4350.4650.3430.4150.429 0.9450.9940.8940.9610.9490.8950.962
  参考组合物测量1测量2测量3平均值 0.0240.0130.0310.021 0.3400.4940.2490.373 0.9230.9220.9030.941
包含硅的组合物和参考
Figure GPA00001013972600102
软膏剂的比率为50∶1，即释放活性成分的量超过从参考组合物中释放活性成分的量超过五十倍。
比较本发明组合物和包含吡罗昔康的其它透皮药物制剂中活性成分的释放：
将本发明的组合物穿过半极性膜的扩散与下述制剂进行比较：
1％乳膏剂，
Figure GPA00001013972600112
1％凝胶剂，
Figure GPA00001013972600113
0,5％凝胶剂，
Feldene-top
Figure GPA00001013972600114
Figure GPA00001013972600115
软膏剂。
上述组合物包含吡罗昔康，但是其载体和成分与本发明的组合物不同。
已经发现活性成分从包含挥发性硅氧烷的组合物中的释放大于上述检验的乳膏剂和凝胶剂(参见图11)。
通过下述实施例进一步阐述本发明的药物组合物，但并不将本发明的范围限定于所述实施例。
在实施例中，硅流体载体是甲基硅氧烷，即六甲基二硅氧烷和/或八甲基三硅氧烷或比例为1∶1的其混合物。在实施例中，硅氧烷溶液的粘度为0.65cSt或100cSt。
实施例
实施例1
包含作为活性成分的吡罗昔康的凝胶组合物：
吡罗昔康               0.500g
硅氧烷液体0.65cSt      0.500g
硅氧烷液体100cSt       2.150g
Carbopol 980NF         0.250g
三乙醇胺               0.200g
羟丙基甲基纤维素       1.000g
纯净水                                加至50.000g
根据上述实施例的处方，用适于制备软膏剂的Brogtech装置，制备批量7kg凝胶剂。
1.1.包含活性成分的悬浮液的制备方法：
在800ml的玻璃烧杯中，将微粉化的吡罗昔康粉末(70.0g)与硅氧烷液体0.65cSt(301.0g)和硅氧烷液体100cSt(70.0g)混合，并在Ultra-Turrax装置中，以4000转/分钟均质化该混合物5分钟。将制备的悬浮液贮存在密封的位置，直到应用。
1.2.凝胶基质的制备方法
将纯净水(6000g)倾倒在Brogtech装置中，并将温度设置在25℃。在位置4的锚式搅拌器中，将羟丙基甲基纤维素(140.0g)逐渐加入该混合物中，并以相同的转/分钟速度搅拌，直到软膏基质全部溶出(约1.5小时)。在溶出之后，将Carbopol 980NF(35.0g)加入到反应混合物中，并搅拌4小时。用三乙醇胺(28.0g)和纯净水(100.0g)的溶液中和该混合物，并继续搅拌，直到该混合物具有凝胶稠度。
1.3.最终产品(药物-凝胶组合物)的制备方法：
向根据点1.2制备的凝胶基质中，逐渐加入根据点1.1获得的药物悬浮液，并用纯净水使该凝胶剂达到7.00kg。在Brogtech装置的内置匀浆器中，1200转/分钟，狭缝的最大直径(1.5mm)均质化获得的凝胶5分钟。
实施例2：
包含作为活性成分的克霉唑的凝胶组合物：
克霉唑                            0.200g
硅氧烷液体0.65cSt                 1.000g
硅氧烷液体100cSt                  0.200g
Carbopol 980NF                    0.100g
三乙醇胺                          0.200g
羟丙基甲基纤维素                  0.400g
纯净水                              加至20.000g
根据上述实施例的处方，用适于制备软膏剂的Brogtech装置，制备批量7kg凝胶剂。
2.1.包含活性成分的悬浮液的制备方法：
在800ml的玻璃烧杯中，将微粉化的克霉唑粉末(70.0g)与硅氧烷液体0.65cSt(350.0g)和硅氧烷液体100cSt(70.0g)混合，并在Ultra-Turrax装置中，以4000转/分钟均质化合该混合物5分钟。将制备的悬浮液贮存在密封的位置，直到应用。
2.2.凝胶基质的制备方法：
将纯净水(6000g)倒入Brogtech装置中，并将温度设置在25℃。在位置4的锚式搅拌器中，将羟丙基甲基纤维素(140.0g)逐渐加入该混合物中，并以相同的转数/分钟速度搅拌，直到软膏基质全部溶出(约1.5小时)。在溶出之后，将Carbopol 980NF(35.0g)加入到反应混合物中，并搅拌4小时。用三乙醇胺(28.0g)和纯净水(100.0g)的溶液中和该混合物，并继续搅拌，直到该混合物具有凝胶稠度。
2.3.最终产品(凝胶组合物)的制备方法：
向根据点2.2.制备的凝胶基质中，逐渐加入根据点2.1获得的药物悬浮液，并用纯净水使该凝胶剂达到7.00kg。在Brogtech装置的内置匀浆器中，1200转/分钟，狭缝的最大直径(1.5mm)均质化获得的凝胶5分钟。
实施例3
包含作为活性成分的甲硝唑的凝胶组合物：
甲硝唑                          1.000g
硅氧烷油0.65cSt                 2.000g
硅氧烷液体100cSt                0.200g
Carbopol 980NF                  0.250g
三乙醇胺                        0.200g
羟丙基甲基纤维素                0.400g
纯净水                        加至20,000g
根据上述实施例的处方，用适于制备软膏剂的Brogtech装置，制备批量7kg凝胶剂。
3.1.包含活性成分的悬浮液的制备方法：
在800ml的玻璃烧杯中，将微粉化的甲硝唑粉末(350.0g)与硅氧烷液体0.65cSt(700.0g)和硅氧烷液体100cSt(70.0g)混合，并在Ultra-Turrax装置中，以4000转/分钟均质化合该混合物5分钟。将制备的悬浮液贮存在密封的位置，直到应用。
3.2.凝胶基质的制备方法：
将纯净水(5500g)倒入Brogtech装置中，并将温度设置在25℃。在位置4的锚式搅拌器中，将羟丙基甲基纤维素(140.0g)逐渐加入该混合物中，并以相同的转数/分钟速度搅拌，直到软膏基质全部溶出(约1.5小时)。在溶出之后，将Carbopol 980NF(35.0g)加入到反应混合物中，并搅拌4小时。用三乙醇胺(28.0g)和纯净水(100.0g)的溶液中和该混合物，并继续搅拌，直到该混合物具有凝胶稠度。
3.3.最终产品(凝胶组合物)的制备方法：
向根据点3.2制备的凝胶基质中，逐渐加入根据点3.1获得的药物悬浮液，并用纯净水使该凝胶剂达到7.00kg。在Brogtech装置的内置匀浆器中，1200转/分钟，狭缝的最大直径(1.5mm)均质化获得的凝胶5分钟。将获得的凝胶贮存在密封位置中，或放入密封包装(金属管)中。
实施例4
包含作为活性成分的西替利嗪的凝胶组合物：
西替利嗪                 0.200g
薄荷醇                   0.200g
乙醇                     0.200g
硅氧烷液体0.65cSt        1.000g
硅氧烷液体100cSt         0.200g
Carbopol 980NF                0.250g
三乙醇胺                      0.200g
纯净水                        加至20.000g
根据上述实施例的处方，用适于制备软膏剂的Brogtech装置，制备批量7kg凝胶剂。
4.1.包含活性成分的悬浮液的制备方法：
在800ml的玻璃烧杯中，将微粉化的西替利嗪粉末(70.0g)与硅氧烷液体0.65cSt(350.0g)和硅氧烷液体100cSt(70.0g)混合，并在Ultra-Turrax装置中，以4000转/分钟均质化合该混合物5分钟。将制备的悬浮液贮存在密封的位置，直到应用。
4.2.薄荷醇溶液的制备方法：
将薄荷醇(70.0g)溶于在300ml玻璃烧杯中的乙醇中。将其密封贮存，直至使用。
4.3.凝胶基质的制备方法：
将纯净水(6000g)倾倒入Brogtech装置中，并将温度设置在25℃。在位置4的锚式搅拌器中，将羟丙基甲基纤维素(140.0g)逐渐加入该混合物中，并以相同的转数/分钟速度搅拌，直到软膏基质全部溶出(约1.5小时)。在溶出之后，将Carbopol 980NF(35.0g)加入到反应混合物中，并搅拌4小时。用三乙醇胺(28.0g)和纯净水(100.0g)的溶液中和该混合物，并继续搅拌，直到该混合物具有凝胶稠度。
4.3.最终产品(凝胶组合物)的制备方法：
向根据点4.2制备的凝胶基质中，逐渐加入根据点4.1获得的药物悬浮液，并用纯净水使该凝胶剂达到7.00kg。在Brogtech装置的内置匀浆器中，以1200转/分钟，狭缝的最大直径(1.5mm)均质化获得的凝胶5分钟。将获得的凝胶贮存在密封位置中，或放入密封包装(金属管)中。

Claims (5)

1.包含药学活性成分的透皮制剂，其特征在于活性成分的颗粒包衣有高挥发性硅氧烷或其混合物，并且这些包衣颗粒分散在凝胶或乳膏基质中。
2.2根据权利要求1的组合物，其特征在于所述活性成分为阿昔洛韦、吡罗昔康、美洛昔康、布洛芬、双氯芬酸钠或双氯芬酸钾、克霉唑、联苯苄唑、甲硝唑、硝苯地平、硝化甘油或西替利嗪。
3.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述挥发性硅氧烷组分为六甲基二硅氧烷和/或八甲基三硅氧烷和/或十甲基五环硅氧烷。
4.根据权利要求1的组合物，其特征在于所述软膏基质为羧乙烯聚合物、羟丙基甲基纤维素或其混合物。
5.用于制备根据权利要求1的组合物的方法，其特征在于用高挥发性硅氧烷或其混合物包衣活性成分的颗粒，并将获得的混合物分散在凝胶或乳膏基质中，从而使在所述凝胶或乳膏基质中的颗粒被硅氧烷包衣所包围。
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