CN101801980B - 三环杂环衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的三环杂环衍生物
Description
本发明涉及三环杂环衍生物，包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗中的应用、特别是治疗由5-羟色胺介导的病症诸如肥胖症、精神分裂症和认知功能障碍的应用。
5-羟色胺-2(5-HT2)受体是包含三个成员(5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C)的G蛋白偶联受体家族。5-HT2亚型激活磷脂酶C第二信使途径，导致磷酸肌醇水解和细胞内钙瞬时增加。某些5-HT2亚型还可激活磷脂酶A2途径，导致释放花生四烯酸。人类5-HT2C受体在1991年被克隆，并且不同于5-HT2A和5-HT2B受体，其表达似乎局限于中枢神经系统(CNS)。5-HT2C受体亚型已牵涉包括肥胖症、焦虑症、抑郁症、强迫症、精神分裂症、偏头痛和勃起功能障碍在内的多种病况。最近，新型的5-HT2C选择性化合物诸如WAY-163909(Dunlop J，CNS Drug Reviews2006，12(3)，167-177)、CP-809，101(Siuciak J.A，Neuropharmacology 2007，52，279-290)和(R)-9-乙基-1，3，4，10b-四氢-7-三氟甲基吡嗪并[2，1-a]异吲哚-6(2H)-酮(Wacker D.A等，J.Med.Chem.2007，50(6)，1365-1379)已据报导，对肥胖症、精神分裂症和认知功能障碍的动物模型具有稳固的剂量依赖性积极影响。尽管这些化合物是可利用的，但是，仍需要安全和有效的其它的5-HT2c受体调节剂。
苯并[4，5]吡喃并[2，3-c]吡咯衍生物作为多巴胺能分子已被公开在EP-A-0050387和Loozen等，Journal of the Royal NetherlandsChemical Society，101/9，1982中。US 4,132,709和US 4,132,710涉及某些六氢-苯并吡喃并吡啶衍生物，据述其可用作利尿药、减食欲药、抗抑郁药、抗惊厥药和抗高血压药。
在第一个方面，本发明涉及式I的三环杂环衍生物或其药学可接受的盐或溶剂合物：
式I
其中，
m是1或2；
n是0或1；
R1是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-2烷基，C1-4烷基氧基C2-3烷基或C6-10芳基C1-2烷基，所述C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-2烷基，C1-4烷基氧基C2-3烷基和C6-10芳基C1-2烷基任选被一个或多个卤素取代；
R2是H，C1-6烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-2烷基，所述C1-6烷基，C3-7环烷基和C3-7环烷基C1-2烷基任选被一个或多个卤素取代；
R3是H，C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-2烷基或C1-4烷基氧基C1-2烷基，所述C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-2烷基和C1-4烷基氧基C1-2烷基任选被一个或多个卤素取代；
R4和R5各自独立地是H，C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-2烷基或C1-4烷基氧基C1-2烷基，所述C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-2烷基和C1-4烷基氧基C1-2烷基任选独立地被一个或多个卤素取代，或者R4和R5与它们所连接的碳一起形成任选包含另外的选自O和S的杂原子的3-6元碳环；
X是O，S，SO，SO2，OCR4’R5’或CR4’R5’O；
R4’和R5’各自独立地是H，C1-6烷基，C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-2烷基，所述C1-6烷基，C3-7环烷基和C3-7环烷基C1-2烷基任选独立地被一个或多个卤素取代；
Y1是N或CR6；
Y2是N或CR7；
Y3是N或CR8；
Y4是N或CR9，条件是Y1-Y4中的至多一个可以同时是N；
R6，R7和R8各自独立地选自H，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-2烷基氧基，C1-6烷基氧基，C1-4烷基氧基C1-2烷基，C1-6烷基SC1-2烷基，C1-6烷基SO2C1-2烷基，SC1-6烷基，SOC1-6烷基，SO2C1-6烷基，NR10R11，CO2R12，NR13SO2R14，CONR15R16，SO2NR17R18，C6-10芳基，C6-10芳基C1-2烷基氧基，CN，卤素和含有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元的饱和或不饱和的杂环系统，其中所述C1-6烷基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-2烷基氧基和C1-6烷基氧基任选独立地被一个或多个卤素取代并且其中所述C6-10芳基，C6-10芳基C1-2烷基氧基和含有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元的饱和或不饱和的杂环系统任选独立地被一个或多个选自甲基、卤素和甲氧基的取代基取代，或
R6和R7或R7和R8与它们所连接的原子一起形成任选包含1-2个选自N、O和S的杂原子并且任选被甲基或卤素取代的5-7元的不饱和的碳环；
R9是H，C1-6烷基，C1-6烷基氧基，C3-7环烷基，CN或卤素，所述C1-6烷基，C1-6烷基氧基和C3-7环烷基任选独立地被一个或多个卤素取代；
R10和R11各自独立地是H，C1-6烷基，C3-7环烷基或COC1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素取代；
R12是C1-6烷基；
R13是H或C1-6烷基；
R14是C1-6烷基；
R15和R16各自独立地是H或C1-6烷基，和
R17和R18各自独立地是H或C1-6烷基；
条件是当R6和R9是H，R7和R8不能独立地或一起是H，羟基，甲氧基或苄氧基。
本文使用的术语C1-6烷基表示含1-6个碳原子的支链或非支链的烷基基团。这种基团的实例是甲基，乙基，异丙基，叔丁基和己基。类似地，本文使用的术语C1-2烷基，C1-4烷基和C2-3烷基分别表示含1-2个、1-4个和2-3个碳原子的支链或非支链的烷基基团。
本文使用的术语C2-6烯基表示含2-6个碳原子的支链或非支链的烯基基团。这种基团的实例是乙烯基和异丙烯基。
本文使用的术语C2-6炔基表示含2-6个碳原子的支链或非支链的炔基基团。这种基团的实例是乙炔基和丙炔基。
本文使用的术语C1-6烷基氧基表示含1-6个碳原子的支链或非支链的烷基氧基基团。这种基团的实例是甲氧基，乙氧基，异丙氧基和叔丁氧基。同样地，本文使用的术语C1-2烷基氧基和C1-4烷基氧基分别表示含1-2个和1-4个碳原子的支链或非支链的烷基氧基基团。
本文使用的术语C1-4烷基氧基C2-3烷基表示被C1-4烷基氧基基团取代的C2-3烷基基团。这种基团的实例是甲氧基乙基和乙氧基乙基。类似地，本文使用的术语C1-4烷基氧基C1-2烷基表示被C1-4烷基氧基基团取代的C1-2烷基基团。
本文使用的术语C6-10芳基表示含6-10个碳原子的芳族基团，所述芳族基团包含单一环或在相邻碳原子处稠合在一起的两个环。这种基团的实例包括苯基和萘基。
本文使用的术语C6-10芳基C1-2烷基表示被C6-10芳基基团取代的C1-2烷基基团。这种基团的实例是苄基和苯基乙基。
本文使用的术语C6-10芳基C1-2烷基氧基表示被C6-10芳基基团取代的C1-2烷基氧基基团。这种基团的实例是苄氧基和苯基乙基氧基。
本文使用的术语C3-7环烷基表示含3-7个碳原子的支链或非支链的环状烷基基团。这种基团的实例是环丙基，环戊基和2-甲基环戊基。
本文使用的术语C3-7环烷基C1-2烷基表示被C3-7环烷基基团取代的C1-2烷基基团。这种基团的实例是环丙基甲基和2-环丁基乙基。
本文使用的术语C3-7环烷基C1-2烷基氧基表示被C3-7环烷基基团取代的C1-2烷基氧基基团。这种基团的实例是环丙基甲基和2-环丁基乙基。
本文使用的术语SC1-6烷基表示硫代烷基基团，例如SCH3或SCH2CH3基团。类似地，本文使用的术语SOC1-6烷基表示烷基亚磺酰基基团，例如SOCH3或SOCH2CH3基团，以及本文使用的术语SO2C1-6烷基表示烷基磺酰基基团，例如SO2CH3或SO2CH2CH3基团。
本文使用的术语C1-6烷基SC1-2烷基表示被SC1-6烷基基团取代的C1-2烷基基团。这种基团的实例是CH2SCH3和CH2SCH2CH3。类似地，本文使用的术语C1-6烷基SO2C1-2烷基表示被SO2C1-6烷基基团取代的C1-2烷基基团。这种基团的实例是CH2SO2CH3和CH2SO2CH2CH3。
本文使用的术语卤素表示F，Cl，Br或I原子。
本文使用的术语溶剂合物表示由溶剂和溶质(在本发明中是式I的化合物)形成的具有可变化学计量的复合物。这种溶剂不可干扰该溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇和乙酸。
包含1-2个选自O、S和N的杂原子的5-6元的饱和或不饱和的杂环系统的实例包括呋喃，吡咯，噻吩，咪唑，吡唑，噻唑，吡啶，嘧啶，哌啶，吡咯烷和四氢吡啶。
在本发明的一个实施方案中，m是1。在另一个实施方案中，m是2。
在本发明的又一个实施方案中，n是0。在另一个实施方案中，n是1。
在本发明的又一个实施方案中，R1是H或任选被一个或多个卤素取代的的C1-6烷基。在另一个实施方案中，R1是H，甲基或乙基。在另一个实施方案中，R1是H。
在本发明的又一个实施方案中，R1是任选被一个或多个卤素取代的C3-7环烷基C1-2烷基。在另一个实施方案中，R1是任选被一个或多个卤素取代的环丙基甲基。
在本发明的又一个实施方案中，R1是任选被一个或多个卤素取代的C6-10芳基C1-2烷基。在另一个实施方案中，R1是任选被一个或多个卤素取代的苄基。
在本发明的又一个实施方案中，R2是H或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中，R2是H或任选被1-3个卤素取代的甲基。在另一个实施方案中，R2是H。
在本发明的又一个实施方案中，R3是H或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中，R3是H，任选被1-3个卤素取代的甲基或乙基。在另一个实施方案中，R3是H，甲基，氟甲基，三氟甲基或乙基。
在本发明的又一个实施方案中，R4、R4’、R5和R5’各自独立地是H或任选被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中，R4、R4’、R5和R5’各自独立地是H或任选被1-3个卤素取代的甲基。在另一个实施方案中，R4、R4’、R5和R5’独立地是H或甲基。在另一个实施方案中，R4、R4’、R5和R5’是H。
在本发明的又一个实施方案中，X是O；
在本发明的又一个实施方案中，X是S、SO或SO2；
在本发明的又一个实施方案中，X是OCR4’R5’或CR4’R5’O，其中R4’和R5’的含义同前述定义；
在本发明的又一个实施方案中，Y1是CR6，其中R6的含义同前述定义；
在本发明的又一个实施方案中，Y2是CR7，其中R7的含义同前述定义；
在本发明的又一个实施方案中，Y3是CR8，其中R8的含义同前述定义；
在本发明的又一个实施方案中，Y4是CR9，其中R9的含义同前述定义；
在本发明的又一个实施方案中，R6是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-7环烷基，C1-6烷基氧基，C6-10芳基，SC1-6烷基，NR10R11或卤素，所述C1-6烷基和C1-6烷基氧基任选被一个或多个卤素取代，其中R10和R11的含义同前述定义。在另一个实施方案中，R6是H，氯，溴，甲基，三氟甲基，乙基，异丙烯基，(Z)-2-丙烯基，正丙基，异丙基，环丙基，2-甲基丙基，环戊基，N-甲基-N-乙基氨基，N-甲基-N-异丙基氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，环丙基氧基，苯基，甲硫基或N，N-二甲基氨基。
在本发明的又一个实施方案中，R6是含有1-2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元的饱和或不饱和的杂环系统。
在本发明的又一个实施方案中，R7是H，C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷基氧基，C6-10芳基C1-2烷基氧基或卤素，所述C1-6烷基，C1-6烷基氧基和C6-10芳基C1-2烷基氧基任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R7是H，甲基，三氟甲基，乙基，环丙基，2-甲基丙基，甲氧基，溴或氯。
在本发明的又一个实施方案中，R8是H，C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷基氧基，C6-10芳基C1-2烷基氧基，NR10R11或卤素，所述C1-6烷基，C1-6烷基氧基和C6-10芳基C1-2烷基氧基任选被一个或多个卤素取代，其中R10和R11的含义同前述定义。在另一个实施方案中，R8是H，甲基，三氟甲基，乙基，环丙基或N，N-二甲基氨基。
在本发明的又一个实施方案中，R9是H，C1-6烷基，C1-6烷基氧基或卤素，所述C1-6烷基和C1-6烷基氧基任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R9是H，甲基，乙基，甲氧基，溴或氯。
本发明的又一个实施方案是式II的三环杂环衍生物，
式II
其中X和R1以及R3-R9的含义同前述定义。
本发明的又一个实施方案是式III的三环杂环衍生物，
式III
其中R1和R3-R9的含义同前述定义。
本发明的又一个实施方案是式IV的三环杂环衍生物，
式IV
其中R1和R3-R9的含义同前述定义。
本发明的又一个实施方案是式V的三环杂环衍生物，
式V
其中R1和R3-R9的含义同前述定义。
本发明的又一个实施方案是式VI的三环杂环衍生物，
式VI
其中R1和R3-R9的含义同前述定义。
本发明的又一个实施方案是选自以下的三环杂环衍生物：
或其药学可接受的盐或溶剂合物。
式I-VI的三环杂环衍生物通过有机化学领域公知的方法制备，参见，例如，J.March，‘Advanced Organic Chemistry’4th版，JohnWiley和Sons。在合成顺序期间，可能有必要和/或希望将所涉及的任意分子上的敏感基团或反应基团保护起来。这可以借助于常规保护基，诸如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts‘Protective Groupsin OrganicSynthesis’3rd版，John Wiley和Sons，1999中所述的那些来实现。保护基使用本领域公知的方法在适宜的随后阶段中被任选地除去。
三环杂环衍生物(8)和(9)可以如反应路线1所示，从其中Y1-Y4和R4以及R5的含义同前述定义的、被适当取代的腈(1)开始来制备。腈(1)可使用合适的碱，例如，在乙醇和水中的氢氧化钾，容易地发生水解，得到酸(2)。酸(2)的取代可通过针对取代基的卤化而改变。例如，酸(2)(其中Y1＝CCl和Y2＝Y3＝Y4＝CH)的溴化，得到酸(2)(其中Y1＝CCl和Y2或Y4可被单溴化，即，CBr)。然后溴可被转化为可供选择的官能团或可被保持以用于随后合成中的操作。酸(2)与合适的被保护的氨基醇(3)(其中，例如，R1＝Bn或者可选择的被R1取代的氨基醇，例如，其中R1＝CH3)的偶合，得到酰胺(4)。偶合反应可以使用合适的偶合试剂和条件进行，例如，cyclophos或1-羟基苯并三唑水合物和N，N′-甲烷二叉基二(丙烷-2-胺)。相关的氨基醇(3)(其中R1、R2和R3的含义同前述定义)是市售的或者可以采用有机化学领域公知的标准技术容易地制备。例如，可以使用三乙酰氧基硼氢化钠进行3-氨基丙烷-1-醇与苯甲醛的还原胺化，制备3-(苄基氨基)丙烷-1-醇。醇(4)可以使用合适的氧化试剂(例如Dess-Martin过碘烷(Dess-Martinperiodinane))容易地被氧化，得到醛(其中R3＝H)或酮(其中，例如R3＝烷基)(5)。苯并环丁烯醛(其中R3＝H)或酮(其中，例如，R3＝烷基)(5)通过例如在1，2-二氯苯、溴苯或1，4-二噁烷中加热进行热解，提供了顺式-和反式-分子内Diels-Alder产物(6)和(7)的混合物。对于n＝0，反式-内酰胺(7)可以通过用合适的碱(例如与DBN在甲苯中回流)而被容易地转化成相关的顺式-产物(6)。胺(8)和(9)可以通过使用合适的还原剂(例如：LiAlH4或BH3DMS复合物)将酰胺(6)和(7)还原得到。其中R1＝H的胺(8)和(9)可以通过其中R1是苄基的胺(8)和(9)的脱保护而制得。例如，诸如苄基保护基可以通过使用炭载钯进行氢化或者通过与氯甲酸-1-氯乙酯加热并用甲醇淬灭而被除去。或者，其中R1是H的胺(8)和(9)还可能与合适的烷基卤化物(例如苄基溴)进行N-烷基化，或者与合适的醛(例如甲醛)或酮进行还原胺化。
在Y1、Y2、Y3或Y4位置处取代的式(6)和(7)的化合物进行衍生化可以通过有机化学领域公知的方法来实现。例如，其中Y1＝CCl和R1＝Bn以及Y2＝Y3＝Y4＝CH的内酰胺(6)和(7)转化为其中Y1＝CBr和R1＝Bn以及Y2＝Y3＝Y4＝CH的内酰胺(6)和(7)可以使用溴化镍(II)在DMF中加热而实现。胺(8)和(9)的类似的衍生化可以使用有机化学领域公知的方法容易地实现。例如，其中Y1＝CCl和Y2＝Y3＝Y4＝CH的胺(8)或(9)使用N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化得到其中Y1＝CCl、Y2＝Y3＝CH和Y4＝CBr的胺(8)或(9)。类似地，其中Y1＝CCF3和Y2＝Y3＝Y4＝CH的胺(8)或(9)使用N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化得到其中Y1＝CCF3、Y3＝CBr和Y2＝Y4＝CH的胺(8)或(9)。然后当R1＝H时或当R1被适当保护时(例如Boc保护)，可将溴转化为可供选择的官能团。
反应路线1
其中R4和R5是H的环丁烷腈(1)可如反应路线2所示，从被适当取代的邻卤代-苯甲醛(10)(优选其中Hal＝Br或Cl)来制备。例如，用氰基乙酸、吡啶和乙酸铵在甲苯中处理邻-卤代苯甲醛(10)，提供了相应的肉桂腈(11)，随后将肉桂腈还原(例如使用NaBH4)，提供二氢肉桂腈(12)。通过在合适的溶剂(例如二甲基乙酰胺)中加热进行脱羧，提供腈(13)。随后使用氨基钠在氨中进行腈(13)的闭环，提供环丁烷腈(1)。或者，环丁烷腈(1)可从被适当取代的间-卤代-苯甲醛(14)(优选其中Hal＝Br或Cl)容易地被制得。用氰基乙酸、吡啶和乙酸铵可以在甲苯中处理间-卤代苯甲醛(14)，提供了相应的肉桂腈(15)，随后将肉桂腈还原(例如使用NaBH4)，提供二氢肉桂腈(16)。通过在合适的溶剂(例如二甲基乙酰胺)中加热进行脱羧，提供腈(17)。随后例如使用氨基钠在氨中进行腈(17)的环化，提供环丁烷腈(1)。
反应路线2
腈(17)可以通过直接卤化从腈(18)制得。例如，当Y3＝COMe、Y2＝CH和Y1＝CMe时，在氯仿中用溴进行的卤化提供溴化产物(17)(参见以下的反应路线3)。类似，在合适的Y1、Y2和Y3取代的条件下，腈(13)可通过直接卤化从腈(18)制得。
反应路线3
或者，腈(1)(其中Y4≠CH)可以通过采用合适的乙烯酮(例如1，1-二甲氧基乙烯)与由卤代苯(19)通过碱(例如NaNH2)诱导的去卤化(其中Hal＝Br或I)所生成的合适的苯炔进行的[2+2]环加成来制备。中间体苯并环丁烯酮缩酮(20)可以在酸性条件水解，例如，使用含盐酸水溶液的甲醇进行水解，得到苯并环丁烯酮。苯并环丁烯酮(21)随后可例如这样被转化为环丁烷腈(1)，即，还原(例如使用NaBH4)成中间体醇，其可被活化(例如，通过转化为相应的甲磺酸酯被活化)，并用合适的腈源(例如NaCN)处理，得到腈(1)(参见以下的反应路线4)。
反应路线4
式I的化合物(其中，R4或R5≠H)可通过用合适的氧化试剂(例如Jones氧化)处理被保护的氨(22)(例如其中R1＝CO2Et)被制得，以得到中间体酯(23)。烷基化产物(24)可通过用过量的或1当量的合适的烷基化试剂(例如R4Li或R5Li)处理(23)获得。用1当量的烷基化试剂进行处理，得到中间体内半缩醛，其可被还原(例如，使用三氟乙酸和三乙基硅烷)，然后脱保护(例如，使用氢氧化钾)，得到式I的化合物(其中，R4或R5≠H)(参见以下的反应路线5)。
反应路线5
其中X是0和m是2的式I的化合物，例如(27)和(28)可如反应路线6所示，从被适当取代的酸(2)制得。(2)的同系化可以这样实现，即，使用亚硫酰氯转化为酰氯，随后用重氮甲烷处理，生成α-重氮酮，用于随后使用Ag(OBz)2和甲醇进行的Arndt-Eistert同系化，以得到酯(25)。酯(25)然后可使用例如含氢氧化钠水溶液的乙醇水解，得到同系化酸(26)。然后可按照反应路线1的合成方案得到产物(27)和(28)。
反应路线6
其中X＝OCR4’R5’的式I化合物，例如(36)，可以如关于反式-化合物的反应路线7以及关于顺式-化合物的反应路线8所示，从合适的2-甲基苯甲醛衍生物(29)制得。苯甲醛(29)与维悌希试剂(30)反应提供烯(31)。随后，使用例如被保护的亚铵(iminium)(32)在三氟乙酸存在下进行[3+2]环化，提供被保护的吡咯烷(33)。使用例如N-溴代琥珀酰亚胺进行苄基溴化，提供溴化物(34)。然后酯还原(例如，使用LiBH4)和环化(例如，使用在DMF中的氢化钠)，则提供三环产物(35)。N-脱保护(例如，使用氯甲酸-1-氯乙酯，然后用甲醇处理)，提供胺(36，R1＝H)。
反应路线7
或者，(29)与维悌希试剂(37)反应生成烯(38)。随后使用例如被保护的亚铵(32)在三氟乙酸存在下进行[3+2]环化，提供被保护的吡咯烷(39)。使用例如二异丙基氨基锂在合适的溶剂诸如THF中、随后用合适的烷基卤化物(R3-卤化物)进行处理而进行(39)的烷基化，提供产物(40)。然后如上面关于(33)向(35)的转化所述的那样进行溴化，酯基还原，并将生成的醇环化。生成的三环产物(41)进行N-脱保护(例如，使用α-氯甲酸氯乙酯，然后用甲醇处理)，提供胺(42，R1＝H)(反应路线8)。
反应路线8
本发明在其范围内还涵盖了生成的式I的三环杂环衍生物的所有的立体异构形式，例如因为构型异构体。这些立体异构形式是对映体或非对映异构体。例如，在其中R2和R4是H和R5是甲基的情况中，化合物作为具有三个手性中心的非对映异构体存在。在式I的三环吡咯烷或哌啶衍生物的单独的对映体或其盐或溶剂合物的情况中，本发明包括了上述的大体上不含其它对映体，即，低于5％、优选低于2％、特别是低于1％的其它的对映体的立体异构体。以任何比率存在的立体异构体的混合物，例如，包含大体上等量的两种对映体的外消旋混合物也被本发明的保护范围所涵盖。
对于手性化合物而言，用于不对称合成从而获得纯的立体异构体的方法是本领域公知的，例如，使用手性诱导进行合成，从手性中间体开始合成，对映体选择性酶转化，在手性介质上使用色谱法进行立体异构体的分离。这些方法描述于Chirality In Industry(A.N.Collins，G.N.Sheldrake和J.Crosby编，1992；John Wiley)。同样地，合成几何异构体的方法也是本领域公知的。
本发明在其保护范围内还包括作为游离碱形式存在或作为药学可接受的盐的形式存在的式I的三环杂环衍生物。这些盐还可通过用有机酸或无机酸处理所述游离碱而获得，所述酸诸如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。所有的盐，无论是药学可接受的，还是药学不可接受的，都被本发明的范围所涵盖。
本发明的三环杂环衍生物还以无定形形式存在。也可能存在多种结晶形式。所有这些物理形式也被本发明的范围所涵盖。
溶剂合物的制备一般是已知的。因此，例如，M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)抗真菌氟康唑的溶剂合物在乙酸乙酯中以及从水中制备。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备也描述于E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，article 12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)中。典型的非限制的方法包括，将本发明的化合物在高于周围环境温度的温度下溶解在所需量的所需溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并以足以形成结晶的速率将溶液冷却，然后通过标准方法分离结晶。分析技术，诸如，例如I.R.光谱法，显示了在作为溶剂合物(或水合物)的结晶中的溶剂(或水)的存在。
本发明还涵盖了本文描述的和要求保护的化合物的同位素标记化合物，其与本文所述的化合物相同，不同之处在于一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所替代。可被并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，诸如，分别是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些式I的同位素标记化合物(例如，用3H和14C标记的式I的化合物)可用于化合物和/或底物组织分布试验。氚化(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于它们的容易制备和检测性而被特别优选。另外，用重同位素诸如氘(即，2H)置换可由于更大的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求)而提供某些治疗优点，并因此在一些情况下可被优选。式I的同位素标记化合物一般通过反应路线和/或以下实施例中所公开的那些类似的过程，通过用合适的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂，进行制备。
本发明化合物的前体药物也被本发明的范围所涵盖。前体药物是充当药物前体的化合物，其当被给予至受试者时，通过代谢或其它化学过程发生转化，得到式I的杂环衍生物或其溶剂合物或盐。例如，其中R1是H时，氮基团可以作为例如酰胺或氨基甲酸酯被保护，它们在被给予至受试者时将转化回到游离的羟基。前体药物的讨论提供于T.Higuchi 和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)14，the A.C.S.Symposium Series，和BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press。前体药物应用的讨论提供于T.Higuchi和W.Stella，“Pro-drugs as NovelDelivery Systems，”Vol.14，A.C.S.Symposium Series，和Bioreversible Carriers in Drug Design，Edward B.Roche编，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
在另一方面，本发明的三环杂环衍生物可用于治疗。特别是，本发明三环杂环衍生物可用于人类或动物中的治疗。就这点而论，本发明的三环杂环衍生物可用于制备用于治疗或预防由5-羟色胺介导的疾病或病症的药物。特别是，本发明的三环杂环衍生物可用于制备用于治疗或预防肥胖症，糖尿病，糖尿病并发症，动脉粥样硬化，葡萄糖耐量受损和异常脂血症，焦虑症，抑郁症，强迫症，惊恐障碍，精神病，精神分裂症，睡眠障碍，性功能障碍和社交恐怖症；头痛；偏头痛和胃肠机能紊乱的药物。
本发明进一步包括治疗包括人在内并罹患或易患上述任一种疾病或病症的哺乳动物的方法，该方法包括给予有效量的本发明的三环杂环衍生物或其药学可接受的盐或溶剂合物。有效量或治疗有效量是指本发明的化合物或组合物的量，该量在抑制上述疾病中是有效的并因此产生所需的治疗性的、改善性的、抑制性的或预防性的效果。
本发明的三环杂环衍生物或其药学可接受的盐或溶剂合物(在本文中也称活性成分)的被要求实现治疗效果的量当然会随着具体化合物、给药途径、接受者的年龄和状况、治疗的具体病症或疾病而变。
用于上述任何病症的合适的日剂量在0.001-50毫克/千克接受者(例如人)体重/天的范围内，优选在0.01-20毫克/千克体重/天的范围内。所需剂量可以作为多个在一整天内在合适的间隔处被给予的分剂量提供。
尽管可能给予单独的活性成分，但是优选该活性成分作为药物制剂呈现。本发明因而还提供了包含与一种或多种药学可接受的赋形剂混合的本发明的三环杂环衍生物的药物组合物，所述药学可接受的赋形剂诸如是描述于Gennaro等人，Remmington：The Science andPractice of Pharmacy，20th版，Lippincott，Williams和Wilkins，2000中的那些；特别参见第5章：pharmaceutical manufacturing。术语“可接受的”是指与组合物中的其它组分是相容的并且对其接受者是无害的。合适的赋形剂描述于例如the Handbook ofPharmaceutical Excipients，2nd版；A.Wade和P.J.Weller编，American Pharmaceutical Association，Washington，ThePharmaceutical Press，London，1994中。组合物包括适于经口、经鼻、局部(包括经颊、舌下和经皮)、非肠道(包括皮下、静脉内和肌肉内)或直肠给药的那些。
本发明的三环杂环衍生物与一种或多种药学可接受的赋形剂或赋形剂的混合物可被压缩形成固体剂量单位，诸如片剂，或被加工成胶囊或栓剂。借助于药学合适的液体，本发明的三环杂环衍生物还可作为诸如溶液、悬浮剂、乳剂形式的注射剂施用，或作为喷雾剂例如鼻喷雾剂或颊喷雾剂施用。为了制备剂量单位，例如片剂，考虑使用常规的添加剂诸如填料、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可使用任何的药学可接受的添加剂。本发明的三环杂环衍生物还适用于移植物、贴剂、凝胶或任何其它的用于立即和/或持续释放的制剂中。
可被用于制备药物组合物和用于给药的合适的填料包括以适当量使用的乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物等，或它们的混合物。对于非肠道给药，可使用水性悬浮液、等渗盐溶液和无菌注射液，其包含药学可接受的分散剂和/或润湿剂，诸如丙二醇或丁二醇。
本发明还包括与适用于所述组合物的包装材料组合的如上所述的药物组合物，所述包装材料包括该组合物用于上述应用的说明书。
进一步提供了以下的实施例来说明本发明，它不对本发明的范围构成限制。除非另有指示，否则百分数是所给组分和组合物总重量的重量％，温度是℃或至少是周围环境温度，压力是或接近大气压力。无需进一步纯化而使用市售的试剂。
方法
一般化学过程。所有的试剂购自普通的商业源或者据文献过程使用商业源进行合成。
所有的NMR图谱使用Bruker AC400光谱仪进行记录。化学位移以百万分率记录，使用TMS作为标准。在Shimadzu LC-8A(HPLC)PE SciexAPI 150EX LCMS上记录质谱。在LUNA C18柱(5μ；30 x 4.6mm)上，在梯度条件下(100％水/0.1％甲酸到100％乙腈/0.1％甲酸)，以3mL/min的流速，进行分析性反相LCMS分析。
对于色谱洗脱液：含x-y％溶剂A的溶剂B表示使用梯度为在溶剂B中的x％(v/v)的溶剂A到在溶剂B中的y％(v/v)的溶剂A的洗脱液。
缩写
二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMA)，1，2-二甲氧基乙烷(DME)，二氯甲烷(DCM)，二甲基亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)，高压液相色谱法(HPLC)，二异丙基乙胺(DIPEA)，三乙胺(TEA)，三氟乙酸(TFA)，叔丁氧羰基(Boc)，二甲基硫醚(DMS)，二氮杂-1，5-二环[4，3，0]壬-5-烯(DBN)，对-甲氧基苄基(PMB)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，丙基磷酸酐在EtOAc中的50重量％的溶液(cyclophos)，二乙胺(DEA)，异丙胺(IPam)和苄基(Bn)。
实施例1
顺式-2-苄基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯和反式-2-苄基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
1.1制备3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-2-氰基丙烯酸
2-氯-6-(三氟甲基)苯甲醛(240mmol，50g)、氰基乙酸(240mmol，20.39g)、乙酸铵(47.9mmol，3.70g)、吡啶(420mmol，33.2g)和甲苯(184ml)的搅拌的混合物使用Dean Stark装置回流，直到收集了1摩尔当量的水为止。使反应混合物冷却，然后浓缩形成残余物，其然后与10％HCl水溶液搅拌。产物用乙酸乙酯提取，干燥(Na2SO4)并浓缩，静置时得到粗固体。从甲苯重结晶，得到3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-2-氰基丙烯酸(77％收率)，1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm8.75(1H，s(br)，CO2 H)，8.47(1H，s，CHCCO2H)，7.74(1H，d，ArH)，7.72(1H，d，ArH)，7.56(1H，t，ArH)。
1.2制备3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-2-氰基丙酸
在2小时内将硼氢化钠(805mmol，30.5g)滴加到3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-2-氰基丙烯酸(218mmol，59.99g)在碳酸氢钠饱和水溶液(200ml)和甲醇(605ml)中的、被冷却到约15℃的搅拌的混合物中。将反应混合物回温到室温，并将其在室温搅拌30分钟，然后减压浓缩。将残余物在水和乙醚之间分配。将水层酸化并用乙醚提取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并将滤液减压蒸发，得到3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-2-氰基丙酸(87％收率)，1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm7.76(1H，d，ArH)，7.74(1H，d，ArH)，7.51(1H，t，ArH)，4.33(1H，t，CNCHCO2H)，3.57(2H，d，CH 2)。
1.3制备3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)丙腈
将3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)-2-氰基丙酸(189mmol，52.41g)溶于DMA(79ml)并在140-150℃加热1.5小时。冷却后，将反应混合物倾入水中并用乙醚提取。乙醚层用碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机相经干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到3-(2-氯-6-三氟甲基)苯基)丙腈(92％收率)，1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm 7.73(1H，d，ArH)，7.70(1H，d，ArH)，7.47(1H，t，ArH)，3.30(2H，t，ArCH 2CH2CN)，2.76(2H，t，ArCH2CH 2CN).
1.4制备3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯(cyclobutabenzene)-1-甲腈
将氨气冷凝到所需体积(～260mL)。将市售的NaNH2(252mmol，9.84g)加入到-78℃的氨中，并在搅拌10分钟后，在5分钟内加入3-(2-氯-6-(三氟甲基)苯基)丙腈(64.2mmol，15g)。使混合物回温从而使得生成的混合物在回流下搅拌3小时，然后用固体硝酸铵中和(278mmol，22.25g)并在氮气流下静置过夜。蒸发所有的氨并将水加到固体残余物中，将产物用二氯甲烷提取(x 3)。将合并的有机物用稀盐酸(5％)洗涤，然后用水洗涤。有机物经干燥(Na2SO4)并浓缩得到残余物。使用含乙酸乙酯的庚烷(5％-40％)作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化，得到3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(57.9％收率)，1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm 7.61-7.49(3H，m，3 x ArH)，4.57(1H，dd，CHCN)，3.86(1H，dd，CH 2)，3.62(1H，dd，CH 2)。
1.5制备3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸
将3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(2.86mmol，563mg)和氢氧化钾(14.28mmol，801mg)在乙醇(9.33ml)和水(1.87ml)的溶液回流2小时。在减压蒸发溶剂后，将含水残余物用乙醚洗涤。有机层用2N NaOH(含水)提取，并将合并的水层用5N HCl酸化，然后用乙醚提取。将提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物用庚烷和乙醚(5∶1)洗涤，得到3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(83％收率)，1H NMR(400MHz，CD3OD)ppm 7.48-7.37(3H，m，3x ArH)，4.42(1H，dd，CHCO2H)，3.62-3.49(2H，m，CH 2)。
1.6制备N-苄基-N-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
将2-(苄基氨基)乙醇(45.3mmol，6.44ml，6.85g)、三乙胺(60.4mmol，8.42ml，6.11g)、cyclophos(36.2mmol，21.57ml，在乙酸乙酯中)和3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(30.2mmol，6.527g)在二氯甲烷中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在二氯甲烷和2N HCl之间分配。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用含乙酸乙酯的庚烷(20％-100％)对残余物进行快速色谱纯化，得到N-苄基-N-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(60％收率)，EI-MS：m/z＝350.5[M+H]+。
1.7制备N-苄基-N-(2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
向N-苄基-N-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(1.717mmol，600mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(1.717mmol，728mg，4.86ml)在二氯甲烷中的15重量％的溶液。将混合物在室温搅拌2小时，然后加入饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物再搅拌30分钟。然后将混合物用二氯甲烷提取(x 3)，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到残余物。立即使用含乙酸乙酯的庚烷(50％)作为洗脱液进行快速色谱纯化，得到N-苄基-N-(2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(75％收率)，EI-MS：m/z＝348.3[M+H]+。
1.8制备反式-2-苄基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮和顺式-2-苄基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮。
将N-苄基-N-(2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(1.296mmol，450mg)与邻-二氯苯(6ml)一起置于微波小瓶。将混合物在210℃下微波处理30分钟。使用庚烷、然后使用含乙酸乙酯的庚烷(10％、20％和50％)进行混合物的快速色谱纯化，得到反式-2-苄基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(41％收率)，EI-MS：m/z ＝348.1[M+H]+，然后得到顺式-2-苄基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(28％收率)，EI-MS：m/z＝348.4[M+H]+。
1.9制备顺式-2-苄基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将硼烷合二甲硫醚复合物(25.4mmol，2.442ml，1.929g)加入到顺式-2-苄基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(1.26g，3.63mmol)在四氢呋喃(40ml)中的溶液中。将混合物在氮气下回流6小时，然后冷却到5℃，并加入6N的HCl水溶液(12ml)。将混合物再回流1.5小时，然后冷却到室温。将混合物真空浓缩并将残余物装载到预酸化的SCX柱上并用MeOH冲洗。然后用含2M NH3的甲醇对SCX柱冲洗，并将洗脱液真空浓缩，得到顺式-2-苄基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(590mg)，EI-MS：m/z＝334.0[M+H]+。
1.10制备反式-2-苄基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
对反式-2-苄基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮重复进行与过程1.9类似的反应条件，得到反式-2-苄基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯，EI-MS：m/z＝334.0[M+H]+。
实施例2
顺式-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将顺式-2-苄基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(1.800mmol，600mg)和氯甲酸-1-氯乙酯(9.00mmol，971μl，1287mg)在甲苯(2ml)中的溶液在160℃经历微波辐射历时15分钟，然后将甲醇(2ml)加到混合物中，并使混合物在160℃经历微波辐射历时5.5分钟。然后将混合物浓缩并使用甲醇将其装载到预酸化的SCX柱上。将产物用含2M氨的甲醇洗脱，然后浓缩，得到所需的产物和起始材料(400mg)。使用含5-10％MeOH的DCM作为洗脱液进行快速色谱(加入1％的氢氧化铵)，得到顺式-2-苄基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(50mg)，然后得到顺式-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(80％收率)，EI-MS：m/z＝244.4[M+H]+。
实施例3
反式-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
对反式-2-苄基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(63mg)重复进行与实施例2的过程类似的反应条件，得到反式-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(13％收率)，EI-MS：m/z＝244.4[M+H]+。
实施例4
顺式-2-苄基-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
4.1制备N-苄基-3-氯-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
根据过程1.1-1.7的类似方案，从2，6-二氯苯甲醛开始，制备N-苄基-3-氯-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺。
4.2制备顺式-2-苄基-6-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮和反式-2-苄基-6-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮
根据过程1.8的类似方案，使用N-苄基-3-氯-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(7.01mmol，2.2g)，制备标题化合物，得到反式-2-苄基-6-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(39％收率)，EI-MS：m/z＝314.3[M+H]+；然后得到顺式-2-苄基-6-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(47％收率)，EI-MS：m/z＝314.0[M+H]+。
4.3制备顺式-2-苄基-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
根据过程1.9，使用顺式-2-苄基-6-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(1.593mmol，500mg)，制备标题化合物，得到顺式-2-苄基-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(72％收率)，EI-MS：m/z＝300.4[M+H]+。
实施例5
顺式-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
对顺式-2-苄基-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.133mmol，40mg)重复进行与实施例2的过程类似的反应条件，得到顺式-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(41％)，EI-MS：m/z ＝210.1[M+H]+。
实施例6
反式-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
采用与实施例1和2中所述类似的过程，使用反式-2-苄基-6-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮，得到反式-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝210.1[M+H]+。
实施例7
顺式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯和反式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
7.1制备N-苄基-N-(2-羟基丙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
在0℃将甲基溴化镁(2.344mmol)加到N-苄基-N-(2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(740mg，2.13mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中。将反应搅拌2小时，然后用水和NH4Cl(含水)淬灭。将产物用乙酸乙酯提取(x2)。有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用含乙酸乙酯的庚烷(10％-40％)作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化，得到N-苄基-N-(2-羟基丙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(51.7％收率)，EI-MS：m/z＝364.6[M+H]+。
7.2制备N-苄基-N-(2-氧代丙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
将含15重量％的Dess-Martin过碘烷(9.91mmol，3.09ml，4202mg)的二氯甲烷加到N-苄基-N-(2-羟基丙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(1.101mmol，400mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时，然后加入饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物再搅拌30分钟。然后将混合物过滤，用二氯甲烷提取(x 3)，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到残余物。使用含乙酸乙酯的庚烷(10％-30％)作为洗脱液进行快速色谱，得到N-苄基-N-(2-氧代丙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(78％收率)，EI-MS：m/z＝362.4[M+H]+。
7.3制备反式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮和顺式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮
将N-苄基-N-(2-氧代丙基)-3-(三氟甲基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(0.858mmol，310mg)与邻-二氯苯(3ml)一起置于微波小瓶。将混合物在220℃微波处理110分钟。将混合物装载到柱上并使用庚烷、然后使用含乙酸乙酯的庚烷(10％-50％)作为洗脱液进行快速色谱，得到反式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(60mg)；1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm8.45(1H，d，ArH)，7.59(1H，d，ArH)，7.20-7.45(6H，m，ArH)，5.16(1H，d，CH 2O)，5.05(1H，d，CH 2O)，4.56(1H，d，CH 2N)，4.48(1H，d，CH 2N)，3.72(1H，s，CHCON)，3.40(1H，d，CH 2N)，3.12(1H，d，CH 2N)和0.98(3H，s，CH 3)，然后得到顺式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(45mg)；1HNMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.75(1H，d，ArH)，7.58(1H，d，ArH)，7.41(1H，t，ArH)，7.20-7.39(5H，m，ArH)，4.95(1H，d，CH 2O)，4.88(1H，d，CH 2O)，4.59(1H，d，CH 2N)，4.45(1H，d，CH 2N)，3-30-3.40(3H，m，CHCON和CH 2N)和1.44(3H，s，CH 3)。
7.4制备顺式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与过程1.9类似的方案，使用顺式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(60mg)，制备标题化合物，得到顺式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(49.4％收率)，EI-MS：m/z＝347.9[M+H]+。
7.5制备反式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与过程1.9类似的方案，使用反式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(60mg)，制备标题化合物，得到反式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(30％收率)，EI-MS：m/z＝348.1[M+H]+。
实施例8
顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
对顺式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.082mmol，28.5mg)重复进行与实施例2过程中所用方案类似的反应条件，然后用HCl处理，得到顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(4.98％收率)，EI-MS：m/z＝258.5[M+H]+。
实施例9
反式-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
对反式-2-苄基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.082mmol，17mg)重复进行与实施例2过程中所用方案类似的反应条件，然后用HCl处理，得到反式-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(9％收率)，EI-MS：m/z＝258.5[M+H]+。
实施例10
顺式-8-溴-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.834mmol，148mg)加到顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.758mmol，195mg)在经(氮气)脱气的浓H2SO4(1.8ml)中的溶液中。将反应容器用锡纸覆盖并将混合物搅拌过夜(16小时)，然后将其倾入到冰上。将混合物用4M NaOH碱化。产物用乙酸乙酯提取(x 3)，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到顺式-8-溴-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(92％收率)，EI-MS：m/z＝336.1和340.1[M+H]+。
实施例11
反式-7，10-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
将反式-10-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(0.075mmol，22.7mg)和氯化镍(II)(0.150mmol，19.84mg)在NMP(1ml)中的混合物在微波中在210℃加热0.5小时。加入水并将得到的混合物用DCM提取，然后通过SCX柱(1g)得到粗的褐色固体，其通过制备性LCMS(碱性)纯化，得到反式-7，10-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(5mg，29％)，为白色固体，EI-MS：m/z＝258.0，260.0[M+H]+。
制备顺式-8-溴-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯。
将二碳酸二叔丁基酯(0.769mmol，0.168g)加到顺式-8-溴-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.699mmol，0.235g)和碳酸氢钠(352mg)在甲醇(5.98ml)中的悬浮液中。加料后，将反应在周围环境温度下声处理2.5小时，在此期间，温度达到40℃。减压除去溶剂，并将粗材料在乙酸乙酯和水之间分配。有机相干燥(Na2SO4)并减压蒸发至干。使用含乙酸乙酯的庚烷(10，15和20％)进行快速色谱，得到顺式-8-溴-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(46％收率)。
实施例12
顺式-8-甲氧基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐.
将顺式-8-溴-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.092mmol，40mg)、甲醇钠(25重量％，在MeOH中，9.17mmol，2.097mL，1982mg)和溴化铜(I)(9.17μmol，1.315mg)在DMF(1ml)中的混合物在微波小瓶中在120℃辐射10分钟。将混合物在乙酸乙酯和2M NaOH之间分配。有机相干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗残余物。使用含乙酸乙酯的庚烷(0-20％)作为洗脱液进行快速色谱而对残余物进行纯化，得到无色残余物，将其溶于二噁烷(1ml)中，然后加入甲醇(0.5ml)和HCl(5N，0.5ml)。将混合物在100℃加热1小时，然后通过氮气吹除(blow down)进行浓缩。通过碱性制备性HPLC进行纯化，得到纯产物，其经过浓缩并转化为盐酸盐，得到顺式-8-甲氧基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(7％收率)，EI-MS：m/z ＝288.0[M+H]+。
实施例13
顺式-3a，8-二甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使顺式-8-溴-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.092mmol，40mg)、三甲基环三硼氧烷(0.183mmol，0.026ml，23.02mg)、四(三苯基膦)合钯(0)(9.17μmol，10.60mg)和碳酸钾(0.183mmol，25.3mg)在经过脱气的二噁烷(2ml)中的混合物经历在120℃的微波辐射历时20分钟。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到粗残余物。使用含乙酸乙酯的庚烷(10-20％)作为洗脱液进行快速色谱纯化，得到Boc-保护的中间体。将HCl(5N，2.86mmol，0.571ml)加到Boc-保护的中间体(15mg)在二噁烷(1ml)和甲醇(0.5ml)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌0.5小时，减压浓缩，然后通过SCX色谱法纯化，然后通过碱性制备性HPLC纯化。将产物转化为HCl盐，得到顺式-3a，8-二甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(4％收率)，EI-MS：m/z＝272.4[M+H]+。
实施例14
顺式-8-乙基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将四(三苯基膦)合钯(0)(9.17μmol，10.60mg)一次性加到顺式-8-溴-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.092mmol，40mg)、2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷(trivinylcyclotriboroxane)吡啶复合物(0.092mmol，22.07mg)、碳酸钾(0.183mmol，25.3mg)、经过脱气的1，2-二甲氧基乙烷(0.860ml)和水(0.287ml)的混合物中。将混合物在100℃加热1.5小时，然后使其冷却到室温，用盐水稀释并用乙酸乙酯提取(x3)。将合并的乙酸乙酯提取物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到粗残余物。用含乙酸乙酯的庚烷(5-30％)洗脱进行快速色谱纯化，得到中间体烯烃(26mg)。向中间体烯烃(26mg)和10％炭载钯(～4mg)中，在惰性气氛下，加入乙醇(5ml)。将反应混合物在氢气气氛(气球)下搅拌4小时。通过dicalite过滤除去废催化剂并用甲醇洗涤。将滤液浓缩，得到Boc-保护的乙基衍生物(24mg)。将5N HCl(2.86mmol，0.571ml)加到所得的Boc-保护的乙基衍生物(24mg)在二噁烷(1ml)和甲醇(0.5ml)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌0.5小时，然后除去溶剂，并用SCX纯化残余物，然后通过碱性制备性HPLC纯化产物，得到所需产物，使用在乙醚中的HCl将其转化为HCl盐，得到顺式-8-乙基-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(30％收率)，EI-MS：m/z＝286.0[M+H]+。
实施例15
顺式-8-氯-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使顺式-8-溴-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.092mmol，40mg)和氯化镍(II)(0.367mmol，47.5mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物经历在210℃的微波辐射历时30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和2M NaOH之间分配。有机相经干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到粗残余物。LC-MS分析显示在合成期间Boc保护基已被除去。通过碱性制备性HPLC进行纯化，得到所需产物，其被容易地转化为HCl盐(使用在乙醚中的HCl)，得到顺式-8-氯-3a-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(28％收率)，EI-MS：m/z ＝286.0[M+H]+。
实施例16
反式-8-苄氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
16.1制备N-苄基-5-(苄氧基)-N-(2-羟基乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
将5-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(4g，15.73mmol，如Loozen等，Journal of the Royal Netherlands Chemical Society，101/9，1982所述制备)在亚硫酰氯(361mmol，26.4ml，43g)中的溶液在周围环境温度搅拌1小时(加入几滴DMF以促进反应)，然后将反应在回流下搅拌0.5小时。使用旋转蒸发器除去过量的亚硫酰氯。将酰氯溶于二氯甲烷(26ml)并将其滴加到2-(苄基氨基)乙醇(23.61mmol，3.57g)和三乙胺(37.0mmol，5.19ml，3.74g)在二氯甲烷(30.00ml)中的冷却(-50℃)的溶液中。将混合物在-50℃搅拌1小时，然后在周围环境温度再搅拌1小时。然后加入水并分层。有机层用0.5M的盐酸水溶液洗涤(x 2)，干燥(MgSO4)并浓缩得到残余物。使用含乙酸乙酯的庚烷(10％-50％)作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化，得到N-苄基-5-(苄氧基)-N-(2-羟基乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(89％收率)，EI-MS：m/z＝388.4[M+H]+。
16.2制备N-苄基-5-(苄氧基)-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
将含Dess-Martin过碘烷(21.10mmol，8.95g)的二氯甲烷(260ml)加到N-苄基-5-(苄氧基)-N-(2-羟基乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(14.07mmol，5.45g)在二氯甲烷(132ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(150ml)并将混合物搅拌30分钟。将混合物用另外的二氯甲烷(300ml)和水(200ml)稀释。分离有机相，用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到粗残余物其使用含乙酸乙酯的甲苯(5-10％)作为洗脱液进行快速色谱，得到N-苄基-5-(苄氧基)-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(45％收率)，EI-MS：m/z＝386.4[M+H]+。
16.3制备反式-2-苄基-8-(苄氧基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮和顺式-2-苄基-8-(苄氧基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮。
将N-苄基-5-(苄氧基)-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(18.76mmol，7.23g)在溴苯(188ml)中的溶液在回流下加热16小时。真空除去溶剂，得到粗残余物，其通过使用甲苯、然后使用含乙酸乙酯的甲苯(2％)作为洗脱液进行快速色谱纯化，得到反式-2-苄基-8-(苄氧基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(46％收率)，EI-MS：m/z＝386.5[M+H]+，然后得到顺式-2-苄基-8-(苄氧基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(30％收率)，EI-MS：m/z＝386.5[M+H]+。
16.4制备反式-2-苄基-8-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将硼烷-合二甲硫醚复合物(122mmol，11.69ml，9.24g)加到反式-2-苄基-8-(苄氧基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(16.21mmol，6.25g)在四氢呋喃(162ml)中的溶液中。将混合物在回流下在氮气下搅拌5小时，然后冷却到5℃并小心地加入5N的HCl水溶液(50ml)。将混合物在回流下再搅拌1.5小时，然后放置过夜(16小时)。在加入过量的饱和的NaHCO3水溶液(1000ml)后，将混合物用EtOAc提取(750ml，x3)，合并有机物，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到残余物。粗残余物使用甲苯、然后使用含EtOAc的甲苯(5％、10％、15％和20％)进行快速色谱，得到反式-2-苄基-8-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(56％收率)，EI-MS：m/z＝372.1[M+H]+。
16.5制备反式-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将反式-2-苄基-8-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(8.08mmol，3g)和10％Pd/C(481mg)在乙酸(70.0mL)中的悬浮液在周围环境温度和1.5个大气压力下在氢气气氛下搅拌20小时。将混合物过滤通过
以除去催化剂并将滤液减压浓缩。使用新鲜催化剂重复上述条件，在氢气气氛下搅拌40小时。将混合物过滤通过
以除去催化剂并将滤液减压浓缩，得到粗残余物。将残余物装载到预酸化SCX柱上并用含2M NH3的甲醇洗脱，得到游离碱。将产物浓缩，然后用三乙胺(24.23mmol，3.40mL，2.452g)、DMAP(2.423mmol，0.296g)、二氯甲烷(40mL)和二碳酸二叔丁基酯(16.15mmol，3.53g)处理。将混合物搅拌4小时，然后减压除去溶剂并将得到的残余物在乙酸乙酯和0.5M柠檬酸之间分配。分离有机层并用另外的乙酸乙酯提取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到粗的二-BOC保护的产物。通过使用含乙酸乙酯的甲苯(0％-30％)对该产物进行快速色谱纯化，得到2.14g的二-BOC保护的产物。将该产物溶于甲醇(225mL)，并加入KOH(36.3mmol，2.039g)。将混合物在回流下加热1小时，然后减压浓缩。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到反式-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(56％收率)，EI-MS：m/z＝292.3[M+H]+。
16.6制备反式-8-苄氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
向反式-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.285mmol，83mg)在丙酮(7.5ml)中的溶液中加入碳酸钾(1.424mmol，197mg)，然后加入苄基溴(0.570mmol，0.068ml，97mg)。将生成的悬浮液在60℃加热16小时，然后加入二乙胺(0.5ml)并将混合物在60℃搅拌3小时，然后过滤并真空浓缩。将残余物在0.5M柠檬酸溶液和二氯甲烷之间分配。通过疏水性玻璃料收集经过氯化的相(10ml)并加入三氟乙酸(1ml)。在搅拌2小时后，将溶液真空浓缩，得到残余物，使用离子交换色谱法(SCX)将该残余物转化为游离碱，得到反式-8-苄氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(100％收率)，EI-MS：m/z＝282.5[M+H]+。
实施例17
顺式-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
17.1制备顺式-2-苄基-8-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
对顺式-2-苄基-8-(苄氧基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(13.36mmol，5.15g)重复进行与实施例16.4所述方案类似的反应条件，得到顺式-2-苄基-8-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(64％收率)，EI-MS：m/z＝372.1[M+H]+。
17.2制备顺式-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
对顺式-2-苄基-8-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(8.56mmol，3.18g)重复进行与过程16.5类似的反应条件，得到顺式-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(66％收率)，EI-MS：m/z＝292.3[M+H]+。
17.3制备顺式-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将碘甲烷(0.178mmol)加到顺式-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(26mg，0.089mmol)和K2CO3(62mg，0.446mmol)在丙酮(2.5ml)中的溶液中，并将混合物在60℃加热。将混合物搅拌24小时。加入二乙胺(0.5ml)并将混合物在60℃搅拌3小时，然后将混合物过滤并真空浓缩。将残余物在1MHCl(2ml)和二氯甲烷(3ml)之间分配。将TFA(1ml)加到有机相中，将其搅拌3小时，然后真空浓缩，得到残余物，使用甲醇将该残余物装载到预酸化SCX柱上并用含2M NH3的MeOH洗脱。将产物真空浓缩并使用碱性制备性HPLC条件进行纯化，得到游离碱，通过用在乙醚中的HCl处理，然后真空浓缩，将游离碱转化为HC l盐，得到顺式-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(36％收率)，EI-MS：m/z＝206.3[M+H]+。
实施例18
顺式-8-乙氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用碘乙烷，重复进行过程17.3的类似反应条件，得到顺式-8-乙氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(36％收率)，EI-MS：m/z＝220.4[M+H]+。
实施例19
顺式-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用2-氟苄基溴，重复进行过程16.6的类似反应条件，得到顺式-8-(2-氟苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(40％收率)，EI-MS：m/z＝300.5[M+H]+。
实施例20
反式-7，9-二溴-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.275mmol，48.9mg)加到反式-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.137mmol，40mg)在四氢呋喃(0.686ml)中的溶液中。将混合物在周围环境温度搅拌1小时。将混合物减压浓缩并将生成的残余物用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)稀释并用二氯甲烷提取(3 x 10ml)。将合并的有机提取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗油状物，使用含乙酸乙酯的庚烷(5％-30％)作为洗脱液对该油状物进行快速色谱纯化，得到反式-7，9-二溴-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(62％收率，38mg)，MS m/z ＝450.0，[MH+]。将碘甲烷(0.169mmol，10.53μl，24.02mg)加到在丙酮(2ml)中的反式-7，9-二溴-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.085mmol，38mg)和碳酸钾(0.423mmol，58.5mg)中。将生成的悬浮液在60℃加热2小时，然后减压浓缩。将残余物在0.5M柠檬酸和二氯甲烷之间分配。通过疏水性玻璃料收集经过氯化的相然后加入TFA(3.37mmol，250μl)。在搅拌2小时后，将溶液减压浓缩，得到残余物，使用离子交换色谱法(SCX)将该残余物转化为游离碱。使用碱性制备性HPLC对游离碱进行纯化，然后使用在乙醚中的HCl并真空浓缩将游离碱转化为HCl盐，得到反式-7，9-二溴-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(60％收率，20.3mg)，EI-MS：m/z＝364.1[M+H]+。
实施例21
顺式-7，9-二溴-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
对顺式-7，9-二溴-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.076mmol，34.0mg)重复进行与实施例20的过程类似的反应方案，得到顺式-7，9-二溴-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(53％收率)，EI-MS：m/z＝364.3[M+H]+。
实施例22
顺式-9-氯-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
22.1制备顺式-7，9-二氯-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和顺式-9-氯-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将顺式-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.309mmol，89.9mg)溶于四氢呋喃(1498μl)。将生成的溶液在0℃搅拌并加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.617mmol，82mg)。在搅拌30分钟后，除去冰浴，并将反应混合物在周围环境温度搅拌17小时。减压蒸发混合物并将残余物与饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)混合并用乙酸乙酯提取(3 x 50ml)。将合并的提取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物。使用二氯甲烷、然后使用含乙酸乙酯的二氯甲烷(25％)作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化，得到顺式-7，9-二氯-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(64％收率)，然后得到顺式-9-氯-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(40％收率)。
22.2顺式-9-氯-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
对顺式-9-氯-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.105mmol，34.1mg)重复进行与实施例20过程中的甲基化和脱保护类似的反应条件，得到顺式-9-氯-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(11.5mg)，EI-MS：m/z＝240.1[M+H]+。
实施例23
顺式-7，9-二氯-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
对顺式-7，9-二氯-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.073mmol，26.2mg)重复进行与实施例20过程中的甲基化和脱保护类似的反应条件，得到顺式-7，9-二氯-8-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(77％收率)，EI-MS：m/z＝274.0[M+H]+。
实施例24
顺式-8-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
24.1制备顺式-8-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
向顺式-8-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.172mmol，50mg)在四氢呋喃(1.7mL)中的溶液加入氢化钠(0.206mmol，8.24mg)，然后加入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.172mmol，61.3mg)。将反应搅拌16小时，然后减压除去THF，并将残余物在二氯甲烷和NaHCO3(含水)之间分配。通过疏水性玻璃料收集有机层并减压浓缩，得到顺式-8-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(99％收率)。
24.2顺式-8-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将顺式-8-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.059mmol，25mg)、三甲氧基环硼氧烷(trimethoxyboroxine)(0.118mmol，0.017mL，14.82mg)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.012mmo l，13.65mg)和碳酸钾(0.118mmol，16.32mg)在二噁烷(1mL)中的混合物在100℃搅拌18小时。真空除去溶剂并将粗残余物在EtOAc和水分配，分层。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到顺式-8-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.059mmol，17mg)，将其用二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.5mL)处理。搅拌1小时后，将混合物真空浓缩得到残余物，将该残余物装载到预酸化SCX柱上并用含2M NH3的MeOH洗脱。将碱性滤液真空浓缩并通过碱性制备性LCMS对残余物进行纯化。真空浓缩所需的级分并用在乙醚中的HCl处理，然后真空浓缩，得到顺式-8-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(6.03％收率)，EI-MS：m/z ＝190.6[M+H]+。
实施例25
顺式-7-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
25.1制备5-(苄氧基)-2-溴苯甲醛
在0℃将溴(471mmol，24.14ml，75g)和乙酸钠(353mmol，29.0g)慢慢加到3-(苄氧基)苯甲醛(236mmol，50g)在乙酸(200ml)中的搅拌的溶液中。装配氯化钙防护管并将生成的混合物在黑暗中在室温下搅拌16小时。将混合物用二氯甲烷稀释，并用Na2S2O3水溶液、K2CO3水溶液洗涤，最后用水洗涤。有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到5-(苄氧基)-2-溴苯甲醛(74g)。
25.2制备3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-2-氰基丙烯酸
将5-(苄氧基)-2-溴苯甲醛(254mmol，74g)、氰基乙酸(254mmol，21.62g)、乙酸铵(50.8mmol，3.92g)和吡啶(36ml)在甲苯(196ml)中的搅拌的混合物使用Dean Stark装置进行回流，直到收集了1摩尔当量的水为止。将反应混合物冷却，然后浓缩形成残余物，然后将该残余物与10％HCl水溶液搅拌。将产物用乙酸乙酯提取，干燥(Na2SO4)并浓缩，静置时得到粗固体。从甲苯重结晶，得到3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-2-氰基丙烯酸(27.9％收率)。
25.3制备3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-2-氰基丙酸
在15℃在45分钟内将硼氢化钠(259mmol，9.78g)分份加到3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-2-氰基丙烯酸(72.6mmol，26g)在饱和的NaHCO3水溶液(83mL)和甲醇(202ml)中的搅拌的悬浮液中。使反应混合物回温到室温并搅拌1小时，然后减压除去甲醇。将生成的混合物用水稀释并用乙醚洗涤。将水层酸化并将所需产物用乙醚提取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并减压蒸发，得到3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-2-氰基丙酸(97％收率，25.36g)。
25.4制备3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)丙腈
将3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)-2-氰基丙酸(70.4mmol，25.36g)溶于DMA(35.2ml)并在150℃加热1.5小时。冷却后，将反应混合物倾入水中并用乙醚提取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤。有机相干燥(Na2SO4)和减压蒸发，得到3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)丙腈(98％收率，21.73g)。
25.5制备4-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈
将氨气从气缸冷凝进烧瓶中，直到存在大致需要的体积为止(～150mL)。在-78℃将市售的氨基钠(270mmol，10.54g)加到氨中，在搅拌10分钟后，在5分钟内加入3-(5-(苄氧基)-2-溴苯基)丙腈(68.7mmol，21.73g)。使混合物回温从而使得生成的混合物在回流下搅拌3小时，然后用固体硝酸铵(298mmol，23.82g)中和并使其在氮气流下静置过夜。蒸发所有的氨并将水加到固体残余物中，将产物用二氯甲烷提取(x 3)。将合并的有机物用稀盐酸(5％)洗涤，然后用水洗涤。有机物经干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，得到4-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(98％收率，15.84g)。
25.6制备4-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸
将4-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(67.3mmol，15.84g)和KOH(337mmol，18.89g)在乙醇(224ml)和水(44.9ml)中的溶液回流2.5小时。减压蒸发溶剂后，将含水残余物用2N NaOH(1L)稀释，并用Et2O(2 x 750mL)洗涤。然后将水相用5N HCl酸化，在此期间形成了沉淀物，过滤收集该沉淀物并真空干燥，得到4-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(99％收率，16.95g)，EI-MS：m/z＝253.3[M-H]-。
25.7制备N-苄基-4-(苄氧基)-N-(2-羟基乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
将4-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(3.93mmol，1g)、2-(苄基氨基)乙醇(5.90mmol，0.838ml，0.892g)、三乙胺(7.87mmol，1.105ml，0.796g)和cyclophos(4.72mmol，2.81ml，在乙酸乙酯中)在二氯甲烷(19.66ml)中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在二氯甲烷和2N HCl之间分配。水层用二氯甲烷提取并将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。使用含乙酸乙酯的庚烷(30％-90％)作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化，得到N-苄基-4-(苄氧基)-N-(2-羟基乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(75％收率，1.15g)，EI-MS：m/z＝388.1[M+H]+。
或者，将4-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(7.87mmol，2g)在亚硫酰氯(181mmol，13.20ml，21.52g)中的溶液在周围环境温度搅拌1小时(加入几滴DMF以促进反应)，然后将反应回流0.5小时。使用旋转蒸发器除去过量的亚硫酰氯。将酰氯溶于二氯甲烷(13ml)并将其滴加到2-(苄基氨基)乙醇(11.80mmol，1.784g)和三乙胺(18.47mmol，2.60ml，1.869g)在二氯甲烷(15.00ml)中的冷却(-50℃)的溶液中。将混合物在-50℃搅拌1小时，然后在周围环境温度再搅拌1小时。然后加入水并分层。将有机层用0.5M的盐酸水溶液洗涤(x 2)，干燥(MgSO4)并浓缩得到残余物。使用含乙酸乙酯的庚烷(10％-50％)作为洗脱液对粗残余物进行快速色谱，得到N-苄基-4-(苄氧基)-N-(2-羟基乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(82％收率)MSm/z＝388.1[MH+]。
25.8制备N-苄基-4-(苄氧基)-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-l-甲酰胺
将Dess-Martin过碘烷(15重量％的DCM溶液，6.45mmol，18mL，18.24g)加到含N-苄基-4-(苄氧基)-N-(2-羟基乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(6.45mmol，2.5g)的无水二氯甲烷(7mL)中。将混合物搅拌2.5小时，然后加入饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物用二氯甲烷提取(x 3)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩得到残余物。使用含乙酸乙酯的甲苯(5％-50％)作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化，得到N-苄基-4-(苄氧基)-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(76％收率)，EI-MS：m/z＝386.4[M+H]+。
25.9制备顺式-2-苄基-7-(苄氧基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮和反式-2-苄基-7-(苄氧基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮
将N-苄基-4-(苄氧基)-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(4.93mmol，1.9g)在溴苯(590mmol，62ml，93g)中的搅拌的溶液在150℃加热过夜。将混合物减压浓缩得到残余物。使用含乙酸乙酯的甲苯(2％-10％)对残余物进行快速色谱纯化，得到反式-2-苄基-7-(苄氧基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(15％收率)，EI-MS：m/z＝386.4[M+H]+，然后得到顺式-2-苄基-7-(苄氧基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(27％收率)，EI-MS：m/z＝386.3[M+H]+。
25.10制备顺式-2-苄基-7-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将硼烷合二甲硫醚复合物(10.02mmol，0.968ml，861mg)加到顺式-2-苄基-7-(苄氧基)-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(1.336mmol，515mg)在四氢呋喃(14ml)中的溶液中。将生成的混合物在氮气下回流6小时，然后冷却到5℃并加入5N的HCl水溶液(4ml)。将混合物再回流1.5小时，然后静置过夜(16小时)。加入过量的饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取(x 3)，将有机物合并，干燥(MgSO4)并减压浓缩得到残余物。使用含乙酸乙酯的甲苯作为洗脱液(5％-30％)对残余物进行快速色谱纯化，得到顺式-2-苄基-7-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(82％收率)，EI-MS：m/z＝372.5[M+H]+。
25.11制备顺式-7-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将顺式-2-苄基-7-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(3.63mmol，1.35g)溶于甲苯(20ml)并且在4个较大的微波小瓶中分份。还将氯甲酸-1-氯乙酯(18.17mmol，1.961mL，2.60g)分成4等份并加到每个小瓶中。还向每个小瓶中加入少量的乙腈(～1mL)以有助于微波加热。通过在160℃微波辐射15分钟将每个小瓶加热。然后将甲醇(5mL)加到每个小瓶中并使混合物经历在160℃的微波加热历时5分钟。然后将混合物浓缩并使用甲醇将其装载到预酸化的SCX柱上。将产物用含2M NH3的甲醇洗脱，然后浓缩，得到粗的顺式-7-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(93％收率)，EI-MS：m/z＝282.5[M+H]+。
25.12制备顺式-7-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将三乙胺(6.75mmol，0.949mL，683mg)、Boc酐(6.75mmol，1474mg)和4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(0.844mmol，103mg)加到顺式-7-(苄氧基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(3.38mmol，950mg)在二氯甲烷(16.900mL)中的溶液中并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用10％的柠檬酸水溶液洗涤。将收集的有机相干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到粗油状物。将其干式装载到Flourasil上并使用combiflash Retrieve(Si column，120g)纯化，先使用甲苯洗脱、然后使用含5-10％乙酸乙酯的甲苯洗脱产物。浓缩含有产物的级分，得到顺式-7-(苄氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(62％收率)，EI-MS：m/z＝382.0[M+H]+。在惰性气氛下，向顺式-7-(苄氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(2.097mmol，0.8g)和10％炭载钯(0.752mmol，0.08g)中加入乙醇(20.97ml)。然后将反应混合物在氢气气氛(气球)下大力搅拌16小时。通过过滤通过硅藻土除去废催化剂，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，得到顺式-7-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(69％收率)，EI-MS：m/z＝292.4[M+H]+。
25.13制备顺式-7-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将碘甲烷(0.178mmol)加到顺式-7-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(26mg，0.089mmol)和K2CO3(62mg)在丙酮(6ml)中的混合物中，并将混合物在60℃下加热并搅拌24小时。加入二乙胺(0.2ml)并将反应在60℃搅拌3小时，然后将混合物过滤并真空浓缩。将残余物在1M HCl(2ml)和二氯甲烷(3ml)之间分配。分离二氯甲烷相并真空浓缩得到残余物。使用含乙酸乙酯的庚烷(50％)作为洗脱液进行快速色谱，得到残余物(18mg)。将二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(0.5ml)加到残余物中，并将混合物搅拌2小时，然后真空浓缩得到残余物。将残余物装载到预酸化SCX柱上，用甲醇洗涤并用含2M NH3的甲醇洗脱。将碱性洗脱液真空浓缩并通过碱性制备性LCMS对残余物进行纯化，得到顺式-7-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(26.0％收率)，EI-MS：m/z＝206.3[M+H]+。
实施例26
顺式-6-氯-7-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将顺式-7-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.583mmol，170mg)溶于乙腈(5.835mL)，并加入N-氯代琥珀酰亚胺(0.613mmol，82mg)。将反应混合物在密封反应小瓶中在82℃搅拌3小时。将混合物冷却到室温并通过氮气吹除溶剂。混合物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗材料。通过快速色谱(Si，RediSep，12g)，用含乙酸乙酯的庚烷(0-30％)洗脱，对产物进行纯化，得到四个级分，将每个级分浓缩至干。LCMS分析显示级分1是二氯化产物，级分2是单氯化产物，级分3和级分4都是单氯化产物。向级分3中加入乙腈(2mL)、碘甲烷(35uL)和K2CO3(30mg)。将混合物密封在反应小瓶中并在60℃加热3小时。通过氮气吹除溶剂并将粗残余物在饱和的NaHCO3水溶液(2mL)和DCM(2mL)之间分配。通过疏水性玻璃料收集经过氯化的相并将TFA(0.5mL)加到滤液中。搅拌1小时后，浓缩TFA/DCM混合物，并通过离子交换色谱法(SCX，0.5g)获得游离碱。通过制备性LCMS进行最后的纯化，并转化为HCl盐(在乙醚中的HCl)，得到顺式-6-氯-7-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(4.7mg)，EI-MS：m/z＝240.3和242.6[M+H]+。
实施例27
顺式-7-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
27.1制备顺式-7-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
向顺式-7-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.343mmol，100mg)在四氢呋喃(3.432mL)中的溶液加入氢化钠(0.412mmol，9.89mg)，然后加入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.343mmol，123mg)。将生成的悬浮液在周围环境温度搅拌16小时，然后除去四氢呋喃并将残余物在二氯甲烷和NaHCO3(含水)之间分配。通过疏水性玻璃料收集有机层并减压浓缩，得到残余物(140mg)。将残余物装载到急骤柱(12g Si，RediSep)上并用含10-30％乙酸乙酯的庚烷的梯度洗脱溶剂体系进行洗脱，得到顺式-7-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(70.2％收率)，EI-MS：m/z＝368.0[M-tBu+H]+。
27.2制备顺式-7-乙烯基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将四(三苯基膦)合钯(0)(2.95μmol，3.41mg)一次性加到顺式-7-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.118mmol，50mg)、2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(0.18mmol，28.4mg)和碳酸钾(0.142mmol，19.58mg)在经脱气的1，2-二甲氧基乙烷(0.885mL)和水(0.295mL)混合物中的混合物中。将混合物在100℃加热1.5小时，然后使其冷却到室温，用盐水稀释并用乙酸乙酯提取(x3)。将合并的有机提取物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到粗残余物。使用含20％乙酸乙酯的庚烷洗脱进行快速色谱(Si 2g，RediSep)纯化，得到顺式-7-乙烯基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(45％收率)，EI-MS：m/z＝246.4[M-tBu+H]+。
27.3制备顺式-7-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
在惰性气氛下向顺式-7-乙烯基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.053mmol，16mg)和10％炭载钯(0.053mmol，2mg)中加入乙醇(5.3mL)。然后将反应混合物在氢气气氛(气球)下大力搅拌16小时。通过过滤通过硅藻土除去废催化剂并用甲醇洗涤。将滤液浓缩，得到粗产物。将该粗产物溶于二氯甲烷(2mL)并加入三氟乙酸(0.2mL)。搅拌1小时后，将样品浓缩并通过离子交换色谱法(SCX，0.5g)纯化，得到顺式-7-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(57.4％收率)，EI-MS：m/z＝204.1[M+H]+。
实施例28
顺式-7-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将顺式-7-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.118mmol，50mg)、三甲基环三硼氧烷(0.236mmol，33μL，29.6mg)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.012mmol，13.65mg)和碳酸钾(0.236mmol，32.6mg)在经脱气的二噁烷(2mL)中的混合物经历在120℃的微波辐射历时20分钟。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机提取物合并，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到粗残余物。使用含5-30％乙酸乙酯的庚烷作为洗脱液进行快速色谱纯化，得到Boc-保护的产物(19mg)，EI-MS：m/z＝290.5[M+H]+。将Boc-保护的产物(19mg)溶于二氯甲烷(2mL)并加入三氟乙酸(0.1mL)。将生成的溶液在周围环境温度搅拌2小时，然后通过氮气吹除溶剂。通过离子交换色谱(SCX，500mg)对产物进行纯化，得到纯的顺式-7-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(52.1％收率)，EI-MS：m/z＝190.6[M+H]+。
实施例29
顺式-2-苄基-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
29.1制备2-氰基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙烯酸
将4-甲氧基-2-甲基苯甲醛(133mmol，20g)、2-氰基乙酸(133mmol，11.33g)、乙酸铵(26.6mmol，2.053g)、吡啶(233mmol，18.85ml，18.43g)和甲苯(100ml)的搅拌的混合物使用Dean-Stark装置回流，直到收集了1摩尔当量的水为止。使反应混合物冷却，然后浓缩形成残余物，将该残余物在乙酸乙酯和5N盐酸之间分配。将合并的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到2-氰基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙烯酸(99％收率，28.77g)，1H NMR(400MHz，DMSO)ppm 8.40(1H，s，CHCCNCO2H)，8.13(1H，d，ArH)，6.95-7.01(2H，m，2 x ArH)，3.84(3H，s，OCH 3 )，3.1-3.5(1H，br.s，OH)和2.42(3H，s，CH 3 )。
29.2制备2-氰基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙酸
在0℃在45分钟内将硼氢化钠(331mmol，12.53g)分份加到2-氰基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙烯酸(132mmol，28.77g)、碳酸氢钠(146mmol，12.24g)和水(265ml)的搅拌的悬浮液中。使反应混合物回温到室温并搅拌2小时，然后用盐酸酸化并用乙醚提取产物。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到2-氰基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙酸(97％收率，28.16g)，1HNMR(400MHz，CDCl3)ppm 8.99(1H，br.s，OH)，7.16(1H，d，ArH)，6.70-6.78(2H，m，2 x ArH)，3.79(3H，s，OCH 3 )，3.70(1H，dd，CHCNCO2H)，3.32(1H，dd，CH 2CH)，3.16(1H，dd，CH 2CH)和2.34(3H，s，CH 3 )。
29.3制备3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙腈
将2-氰基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙酸(128mmol，28.16g)在二甲基乙酰胺(56mL)中的溶液在150℃加热2.5小时。将反应混合物倾入水中，用乙醚提取产物。将合并的有机物用水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙腈(100％收率，22g)，1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.08(1H，d，ArH)，6.70-6.75(2H，m，2x ArH)，3.77(3H，s，OCH 3 )，2.91(2H，t，CH 2 CN)，2.53(2H，t，CH 2CH2)和2.30(3H，s，CH 3 )。
29.4制备3-(5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯基)丙腈
在室温下在1小时内将溴(148mmol，7.59ml，23.68g)在氯仿(50.0ml)中的溶液滴加到3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)丙腈(123mmol，21.64g)、乙酸钠(123mmol，10.13g)和氯仿(100ml)的搅拌的混合物中。将混合物搅拌3小时，然后用水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到粗胶状物。从乙醇中重结晶，得到3-(5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯基)丙腈(15.2g)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)ppm 7.31(1H，s，ArH)，6.71(1H，s，ArH)，3.87(3H，s，OCH 3 )，2.89(2H，t，CH 2 CN)，2.55(2H，t，CH 2CH2)和2.31(3H，s，CH 3 )。
29.5制备5-甲氧基-3-甲基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈
将氨气从气缸冷凝进烧瓶中，直到存在大致所需的体积(～125mL)为止。将市售的NaNH2(243mmol，9.47g)加入到-78℃的氨中，并在搅拌10分钟后，在5分钟内加入3-(5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯基)丙腈(61.8mmol，15.70g)。使混合物回温从而使得生成的混合物在回流下搅拌3小时，然后用固体硝酸铵(268mmol，21.41g)中和并在氮气流下静置过夜。蒸发所有的氨并将水加到固体残余物中，将产物用二氯甲烷提取(x3)。将合并的有机物用稀盐酸(5％)洗涤，然后用水洗涤，将有机物用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗产物，为褐色残余物(11.29g)。使用含5％乙酸乙酯的庚烷作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化，得到5-甲氧基-3-甲基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(8.24g)，1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 6.69(1H，s，ArH)，6.62(1H，s，ArH)，4.13(1H，dd，CHCN)，3.77(3H，s，OCH 3 )，3.53(1H，dd，CH 2 CH)，3.40(H，dd，CH 2CH)和2.17(3H，s，CH 3 )。
29.6制备5-甲氧基-3-甲基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸
将5-甲氧基-3-甲基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(29.2mmol，5.05g)和KOH(146mmol，8.18g)在乙醇(97ml)和水(19.44ml)中的溶液回流2.5小时。减压蒸发有机溶剂后，将含水残余物用2N的NaOH水溶液(1L)稀释，并用Et2O(2 x 750mL)洗涤。将水相用5N HCl水溶液酸化，在此期间形成沉淀物，通过过滤收集该沉淀物并真空干燥，得到5-甲氧基-3-甲基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(93％收率，5.22g)，1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 6.60(1H，s，ArH)，6.59(1H，s，ArH)，4.15(1H，dd，CHCO2H)，3.73(3H，s，OCH 3 )，3.21-3.32(2H，m，CH 2 CH)和2.14(3H，s，CH 3 )。
29.7制备顺式-2-苄基-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与实施例1.6-1.9的过程类似的方案，使用5-甲氧基-3-甲基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸，得到顺式-2-苄基-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯，EI-MS：m/z＝310.1[M+H]+。
实施例30
顺式-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使顺式-2-苄基-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.129mmol，40mg)和氯甲酸-1-氯乙酯(O.646mmol，0.070mL，92mg)在甲苯(2ml)中的溶液经历在160℃的微波辐射历时15分钟，然后将甲醇加到混合物，使其经历进一步的在160℃的微波辐射5.5分钟。将混合物浓缩，使用甲醇装载到预酸化的SCX柱上，用含2M NH3的甲醇洗脱产物。将洗脱液浓缩，得到残余物，使用含2M NH3的甲醇和二氯甲烷(1％-5％)作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化。将产物级分合并，并真空浓缩，然后溶解在MeOH和含2MHC l的乙醚中。将混合物减压浓缩，得到顺式-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(79％收率，26mg)，EI-MS：m/z＝220.4[M+H]+。
实施例31
反式-2-苄基-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
对反式-2-苄基-8-甲氧基-6-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(0.618mmol，200mg)重复进行与实施例29.7中过程类似的反应方案，得到反式-2-苄基-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯，EI-MS：m/z＝310.1[M+H]+。
实施例32
反式-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
对反式-2-苄基-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(190mg)使用实施例30中所用的类似方案，得到反式-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(14％收率)，EI-MS：m/z＝220.4[M+H]+。
实施例33
顺式-6，8-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
33.1制备顺式-8-羟基-6-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯
将碳酸氢钠(25.08mmol，2.107g)和氯甲酸乙酯(6.02mmol，0.653g)加到顺式-8-甲氧基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(5.02mmol，1.1g)在THF(12.54ml)和水(12.54ml)混合物中的溶液中。将混合物在室温搅拌16小时。然后通过加入HCl的水溶液(17mL，1M)将反应混合物淬火，将产物用EtOAc提取(3 x 20mL)。将合并的提取物用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗油状物，通过二氧化硅柱色谱(40g二氧化硅，用含10％EtOAc的庚烷洗脱)对其进行纯化，得到顺式-8-甲氧基-6-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(1.23g)。然后将顺式-8-甲氧基-6-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(200mg，0.69mmol)溶于DCM(5mL)并加入BBr3(1M，在DCM中，1.72mmol，1.72mL)。将生成的溶液在室温下搅拌过夜。然后通过滴加水(10mL)将过量的BBr3淬灭。分离各相，并将有机提取物用饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机提取物用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗产物，通过二氧化硅柱色谱(12g二氧化硅，用含EtOAc的庚烷洗脱)对其进行纯化，得到顺式-8-羟基-6-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(66％收率)。
33.2制备顺式-6-甲基-8-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯
向顺式-8-羟基-6-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(1.551mmol，430mg)在四氢呋喃(15.5mL)中的溶液中加入氢化钠(1.861mmol，74.4mg)，然后加入N-苯基三氟甲磺酰胺(1.628mmol，582mg)。将生成的悬浮液在周围环境温度搅拌16小时，然后除去THF，并将残余物在DCM和饱和NaHCO3(含水)之间分配。通过疏水性玻璃料收集有机层并减压浓缩，得到残余物。使用含乙酸乙酯的庚烷(10-40％)作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化，得到顺式-6-甲基-8-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(430mg)。
33.3制备顺式-6，8-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使顺式-6-甲基-8-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(0.098mmol，40mg)、三甲基环三硼氧烷(0.195mmol，0.027mL，24.53mg)、四(三苯基膦)合钯(0)(9.77μmol，11.29mg)和碳酸钾(0.195mmol，27.0mg)在经脱气的二噁烷(2mL)中的混合物经历在120℃的微波辐射历时20分钟。在LCMS分析后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，得到粗残余物。用含乙酸乙酯的庚烷(5-30％)洗脱来进行快速色谱(Si，2g，RediSep)纯化，得到顺式-6，8-二甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(22mg)。将顺式-6，8-二甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(22mg)溶于甲醇(0.5mL)并转移到2mL微波小瓶中。加入KOH(80mg)在水(1.0mL)中的溶液并将生成的混合物通过在150℃的微波辐射加热30分钟。将混合物用水(2mL)稀释，并将产物用DCM提取(3 x 3mL)。通过疏水性玻璃料收集合并的有机物并减压浓缩至干燥。通过离子交换色谱(SCX，0.5g)对粗产物进行纯化。通过将游离碱溶解在DCM中并与在乙醚中的HCl振摇、然后浓缩，将游离碱转化为盐酸盐，得到纯的顺式-6，8-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(12.4mg，53％收率)，EI-MS：m/z＝204.1[M+H]+。
实施例34
顺式-8-乙基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例14类似的过程，使用2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物。以实施例33.2类似的方式除去氨基甲酸乙酯保护基，得到顺式-8-乙基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(57％收率)，EI-MS：m/z＝218.4[M+H]+。
实施例35
顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
35.1制备4-溴-3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸和6-溴-3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸.
将N-溴代琥珀酰亚胺(27.4mmol，4.87g)加到3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(27.4mmol，5.0g)在硫酸(25ml)中的溶液中，并将混合物在周围环境温度搅拌16小时。将反应混合物倾入冰-水中并用乙醚提取。将有机物用2N NaOH提取(x 2)并将合并的水层用乙醚洗涤，然后用5N HCl酸化并用乙醚提取(x 2)。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到结晶残余物(6.81g)。将固体残余物与乙腈重结晶，得到4-溴-3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(4g)并通过含乙酸乙酯的庚烷(30％-60％)对生成的滤液进行快速色谱纯化，得到粗的6-溴-3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(72mg)。
35.2制备顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与过程1.6-1.9类似的方案，使用4-溴-3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸，得到顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯，EI-MS：m/z＝380.1[M+H]+。
实施例36
反式-2-苄基-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与过程1.6-1.9类似的方案，使用4-溴-3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸，得到反式-2-苄基-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯，EI-MS：m/z＝380.5[M+H]+。
实施例37
顺式-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例30的过程类似的方案，使用顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.132mmo l，50mg)，得到顺式-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(77％)，E I-MS：m/z＝288.0和290.0[M+H]+。
实施例38
反式-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例30的过程类似的方案，使用反式-2-苄基-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.032mmol，12mg)，得到反式-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(80％)，EI-MS：m/z＝290.0[M+H]+。
实施例39
顺式-6，7-二氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
39.1制备顺式-2-苄基-6，7-二氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮
使顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(0.183mmol，72mg)和氯化镍(II)六水合物(0.733mmol，174mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的混合物经历在180℃的微波辐射历时10分钟，然后经历在210℃的微波辐射历时60分钟。加入水并将混合物用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用含乙酸乙酯的庚烷(30％-50％)作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化，得到顺式-2-苄基-6，7-二氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(39.4mg，62％收率)，EI-MS：m/z＝348.4和350.6[M+H]+。
39.2制备顺式-2-苄基-6，7-二氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与实施例1.9的过程类似的方案，使用顺式-2-苄基-6，7-二氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(0.109mmol，38mg)，得到顺式-2-苄基-6，7-二氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(30.6mg，84％)，EI-MS：m/z＝334.1和336.1[M+H]+。
39.3制备顺式-6，7-二氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例2的过程类似的方案，使用顺式-2-苄基-6，7-二氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.06mmol，20mg)，得到顺式-6，7-二氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(77％)，EI-MS：m/z＝244.3和246.4[M+H]+
实施例40
顺式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯和反式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
40.1制备3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸
使用与实施例1.1-1.5类似的过程制备了3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸。
40.2制备N-苄基-3-氯-N-(2-羟基丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
将1-(苄基氨基)丙烷-2-醇(12.32mmol，2.036g)、三乙胺(16.43mmol，2.290ml，1.662g)、3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(1.56g，8.21mmol)和含cyclophos的乙酸乙酯(9.86mmol，5.87ml，6.27g)在DCM中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在二氯甲烷和2NHCl水溶液之间分配。水层用二氯甲烷提取并将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用含30-50％乙酸乙酯的庚烷对残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到N-苄基-3-氯-N-(2-羟基丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(96％收率)。
40.3制备N-苄基-3-氯-N-(2-氧代丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
向N-苄基-3-氯-N-(2-羟基丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(2.56g，7.76mmol)在二氯甲烷(64.7ml)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(62.1mmol，19.34ml，26.3g)在二氯甲烷中的15重量％的溶液。将混合物在室温搅拌3小时，然后再加入2.3ml的Dess-Martin过碘烷。将混合物再搅拌1小时，然后加入饱和的NaHCO3水溶液，并将混合物再搅拌30分钟。然后将混合物用二氯甲烷(x3)提取，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到残余物。使用含乙酸乙酯的庚烷(10％-30％)作为洗脱液进行快速色谱纯化，得到N-苄基-3-氯-N-(2-氧代丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(76％收率)，EI-MS：m/z＝328.3[M+H]+。
40.4制备反式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮和顺式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮
将在两个较大的微波小瓶中的N-苄基-3-氯-N-(2-氧代丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(2.86mmol，936mg)在溴苯(30ml)中的溶液在210℃辐射30分钟。将反应混合物直接装载到
柱上并用庚烷洗脱，然后用乙酸乙酯-庚烷10％-50％洗脱，得到反式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(42.0％收率)，然后得到顺式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(37.4％收率)。
40.5制备反式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将反式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(393mg，1.19mmol)溶于四氢呋喃(12ml)并向生成的溶液中加入硼烷合二甲硫醚复合物(8.39mmol，807μl，638mg)。将混合物在氮气下回流6小时，然后冷却到5℃，并加入5N HCl水溶液(3ml)。将混合物再回流1.5小时，然后静置过夜(16小时)。加入过量的饱和的NaHCO3水溶液，将混合物用EtOAc提取，将有机物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到残余物。使用含10-30％乙酸乙酯的庚烷对粗残余物进行硅胶柱色谱纯化，得到反式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(68％收率)，EI-MS：m/z＝314.1[M+H]+。
40.6制备顺式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与实施例40.5的过程类似的方案，使用顺式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(667mg，2.03mmol)，得到顺式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(93％收率)，EI-MS：m/z＝314.3[M+H]+。
实施例41
反式-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使反式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(226mg，0.720mmol)和氯甲酸-1-氯乙酯(3.60mmol，389μl，515mg)在甲苯(3ml)中的溶液经历在160℃的微波辐射历时15分钟，然后将甲醇(1ml)加到混合物中并使混合物经历在160℃的微波辐射历时5.5分钟。然后将合并的混合物浓缩并使用甲醇将其装载到预酸化的SCX柱上。将产物用含2M氨的甲醇洗脱，然后浓缩，得到所需产物。使用含10％甲醇的二氯甲烷，然后使得用含10％的2MNH3-MeOH的DCM，进行快速色谱，得到～150mg的产物，通过碱性制备性HPLC对该产物进行纯化，然后浓缩，并使用在乙醚中的HCl将其转化为HCl盐，得到反式-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(27％收率)，EI-MS：m/z＝224.3[M+H]+。
实施例42
顺式-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例41的过程类似的方案，使用顺式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(556mg，1.7mmol)，得到顺式-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(78％收率)，EI-MS：m/z＝224.4[M+H]+。
实施例43
反式-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
43.1制备N-苄基-4-溴-3-氯-N-(2-羟基丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
向4-溴-3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(7.11mmol，1.86g)和Cyclophos(50wgt％，在AcOEt中)(9.25mmol，5.88g)在DCM(30ml)中的溶液中加入1-(苄基氨基)丙烷-2-醇(10.67mmol，1.763g)。加入三乙胺(14.23mmol，1.997ml，1.440g)并将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用2N HCl(30mL)淬灭，并将水层用DCM提取并将合并的有机提取物用水洗涤，然后用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗油状物，通过二氧化硅柱色谱(40g二氧化硅，用庚烷/EtOAc 4/1、3/1、2/1洗脱，然后用EtOAc洗脱)对其进行纯化，得到N-苄基-4-溴-3-氯-N-(2-羟基丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(1.91g，66％)，为白色固体。
43.2制备N-苄基-4-溴-3-氯-N-(2-氧代丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
向N-苄基-4-溴-3-氯-N-(2-羟基丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(3.38mmol，1.38g)在DCM(15ml)中的溶液滴加Dess-Martin过碘烷(15％，在DCM中)(5.07mmol，10.53ml，14.34g)，并将混合物在20℃搅拌1.5小时。加入另外的Dess-Martin溶液(1mL)并继续搅拌另外45分钟。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)并继续搅拌1小时。然后将混合物过滤通过Dicalite并将生成的滤液分离并用DCM洗涤含水提取物(3x15ml)。将合并的有机提取物真空浓缩得到粗油状物，通过二氧化硅柱色谱(40g二氧化硅，用庚烷、庚烷/EtOAc 9/1-1/1洗脱)对其进行纯化，得到N-苄基-4-溴-3-氯-N-(2-氧代丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(1.2g，58％)。
43.3制备顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮和反式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮
使N-苄基-4-溴-3-氯-N-(2-氧代丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(2.95mmol，1.2g)在溴苯(30mL)中的溶液经历在210℃的微波辐射历时30分钟。真空除去溶剂得到粗油状物，通过二氧化硅柱色谱(40g二氧化硅，用含20％-50％(v/v)的乙酸乙酯的庚烷洗脱)对其进行纯化，得到反式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(325mg，27％)，EI-MS：m/z＝408.0[M+H]+，然后得到顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(230mg，19％)EI-MS：m/z＝408.0[M+H]+。
43.4制备反式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将反式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(0.546mmol，0.222g)溶于四氢呋喃(10ml)中，并向生成的溶液中加入硼烷-DMS(3.82mmol，0.367ml，0.290g)。将混合物在氮气下回流2.5小时。加入另外的硼烷-DMS(0.37ml)并将反应混合物在回流下再加热另外的1小时。第三次加入硼烷/DMS(0.37ml)并将反应混合物在回流下搅拌另外的1.5小时。通过冷凝器加入5N HCl(5ml)并将反应混合物在回流下加热1.5小时。将生成的混合物冷却到室温并减压除去THF，然后加入4N NaOH达到pH 14。然后将混合物提取进EtOAc(2x10mL)中，然后将合并的有机提取物真空浓缩得到粗油状物，通过二氧化硅柱色谱(4g二氧化硅，用DCM、含2％-15％MeOH的DCM洗脱)对其进行纯化，得到反式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
(150mg，70％)，m/z＝394.0[M+H]+。
43.5制备反式-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使反式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.127mmol，0.05g)和氯甲酸-1-氯乙酯(0.637mmol，0.069ml，0.091g)在甲苯(1ml)中的溶液经历在160℃的微波辐射历时20分钟。加入甲醇(0.4ml)并使混合物再次经历在160℃的微波辐射5分钟。减压除去甲醇，引起白色固体沉淀物，通过过滤收集该沉淀物，得到反式-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(25mg，58％)，m/z＝304.0[M+H]+。
实施例44
顺式-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
44.1制备顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(0.787mmol，0.32g)溶于四氢呋喃(10ml)，并向生成的溶液中加入硼烷-DMS(5.51mmol，0.530ml，0.418g)。将反应混合物在70℃的油浴中在回流下搅拌3-4小时，然后冷却到室温，然后加入5N HCl(2mL)。将生成的混合物再回温到回流历时另外的1.5小时，然后真空浓缩以除去THF。通过加入4N NaOH将水溶液碱化到pH 14，然后用EtOAc提取(2 x 10ml)。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗黄色油，通过二氧化硅柱色谱(12g二氧化硅，用纯的DCM到含15％MeOH的DCM洗脱)对其进行纯化，得到顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(200mg，65％)，m/z＝394.0[M+H]+。
44.2制备顺式-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.127mmol，0.05g)和氯甲酸-1-氯乙酯(0.637mmol，0.069ml，0.091g)在甲苯(1ml)中的溶液经历在160℃的微波辐射历时20分钟。然后加入甲醇(0.4ml)并使混合物再次经历在160℃的微波辐射5分钟。减压除去甲醇引起白色固体沉淀，通过过滤收集固体，得到顺式-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(25mg，58％)，m/z＝304.0[M+H]+。
实施例45
顺式-2-苄基-6-氯-7-甲氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.178mmol，0.07g)用溴化铜(I)(0.071mmol，10.23mg)和25％甲醇钠(4.37mmol，1mL，0.945g)和乙酸乙酯(0.1mL)处理。将混合物在微波中在120℃辐射30分钟。将混合物过滤通过Dicalite，然后浓缩。加入水(～5mL)，并将产物用乙酸乙酯提取(2x10mL)，干燥(MgSO4)并浓缩，得到残余物。通过碱性制备性HPLC纯化，然后使用在乙醚中的HCl形成HCl盐，得到顺式-2-苄基-6-氯-7-甲氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(96％收率)，EI-MS：m/z＝344.2[M+H]+。
实施例46
顺式-2-苄基-6，7-二氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.178mmol，0.07g)溶于DMF(0.8mL)并加入氯化镍(II)(0.410mmol，0.053g)。将混合物在微波中在200℃辐射30分钟。加入另外的氯化镍(II)(0.410mmol，0.053g)并将混合物在220再辐射30分钟。减压除去溶剂得到粗残余物，使用4g RedisepSiO2柱，用含乙酸乙酯的庚烷(5％-50％)洗脱，然后使用含甲醇的乙酸乙酯(2％-10％)洗脱，对其进行色谱纯化，得到顺式-2-苄基-6，7-二氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(24％收率)，EI-MS：m/z＝348.2[M+H]+。
实施例47
顺式-6-氯-7-甲氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例41类似的过程，得到顺式-6-氯-7-甲氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝254.2[M+H]+。
实施例48
顺式-6，7-二氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例41类似的过程，得到顺式-6，7-二氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝258.0[M+H]+。
实施例49
顺式-7，8-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与实施例46和41类似的过程，使用顺式-2-苄基-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，得到顺式-7，8-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，EI-MS：m/z＝258.0，260.0[M+H]+。
实施例50
反式-7，8-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
50.1制备反式-2-苄基-7，8-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
将反式-2-苄基-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(0.178mmol，70mg)和氯化镍(II)(0.356mmol，47.1mg)在NMP(1ml)中的混合物在微波中在210℃加热0.5小时。然后，加入水并将生成的混合物用DCM提取，然后通过SCX柱(1g)得到粗的褐色固体，通过二氧化硅柱色谱进行纯化(4g二氧化硅，庚烷∶EtOAc-50∶0，50∶5-50∶10)，得到反式-2-苄基-7，8-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(44mg，71％)，为浅黄色固体，EI-MS：m/z＝348.1，350.0[M+H]+。
50.2制备反式-7，8-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
将反式-2-苄基-7，8-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(0.100mmol，35mg)和氯甲酸-1-氯乙酯(0.506mmol，56μl，73.8mg)在甲苯(1ml)中的溶液在微波反应器中在160℃加热0.5小时。加入MeOH(0.5ml)并将生成的混合物在微波中在160℃再加热5分钟，然后通过SCX柱(1g)，得到白色固体，通过制备性LCMS(碱性)对其进行纯化，得到反式-7，8-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(14.0mg，54％)，为无色油状物EI-MS：m/z＝258.0，260.0，262.1[M+H]+。
实施例51
顺式-7，10-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使顺式-10-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(0.075mmol，22.7mg)和氯化镍(II)(0.150mmol，19.84mg)在NMP(1ml)中的混合物在微波中在210℃辐射0.5小时。加入水并将混合物用DCM提取，浓缩，然后通过SCX柱(1g)，得到20mg的褐色无定形残余物。通过碱性制备性LCMS对产物进行纯化，得到顺式-7，10-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(26％)，EI-MS：m/z＝258.0，260.0，262.1[M+H]+。
实施例52
反式-7，10-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与实施例51类似的过程，使用反式-10-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，得到反式-7，10-二氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，EI-MS：m/z＝258.0，260.0，262.1[M+H]+。
实施例53
顺式-2-苄基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使顺式-2-苄基-6-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(0.300mmol，94mg)，溴化镍(II)(1.498mmol，327mg)在DMF(2ml)中的混合物经历在200℃的微波辐射历时20分钟。反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用含乙酸乙酯的庚烷(20％-40％)作为洗脱液对粗残余物进行快速色谱纯化，得到顺式-2-苄基-6-溴-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(91.4mg，42.5％收率，含有顺式-2-苄基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮)。将产物用三甲基环三硼氧烷(0.508mmol，0.071mL，63.8mg)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.025mmol，29.4mg)和碳酸钾(0.508mmol，70.2mg)在二噁烷(1mL)中处理，并经历在130℃的微波辐射历时15分钟。加入水并将混合物用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。使用含乙酸乙酯的庚烷(20％-40％)对粗残余物进行快速色谱纯化，得到顺式-2-苄基-6-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(68mg，含有顺式-2-苄基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮)。将产物溶于四氢呋喃(6ml)，并向生成的溶液中加入硼烷合二甲硫醚复合物(1.623mmol，0.156ml)。将混合物在氮气下回流3小时，然后冷却到5℃，并加入5N HCl水溶液(0.4ml)。将混合物再回流1.5小时，然后静置过夜(16小时)。加入过量的饱和的NaHCO3水溶液，混合物用乙酸乙酯提取，将有机物合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到残余物。使用含乙酸乙酯的庚烷(30％-100％)对粗残余物进行快速色谱纯化，得到顺式-2-苄基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(63mg)，EI-MS：m/z＝280.1[M+H]+。
实施例54
顺式-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例30类似的反应方案，使用顺式-2-苄基-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.109mmol，61mg)，得到顺式-6-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(20％)，EI-MS：m/z＝190.6[M+H]+。
实施例55
顺式-2-苄基-6-溴-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与实施例1.9类似的反应方案，使用顺式-2-苄基-6-溴-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(0.063mmol，22.6mg)，得到顺式-2-苄基-6-溴-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(48％收率)，EI-MS：m/z＝346.1[M+H]+。
实施例56
顺式-6-溴-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例30类似的反应方案，使用顺式-2-苄基-6-溴-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(0.025mmol，9.5mg)，得到顺式-6-溴-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(45％收率)，EI-MS：m/z＝254.1[M+H]+。
实施例57
顺式-6-氯-7-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使顺式-7-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(0.025mmol，8mg)、三甲基环三硼氧烷(0.049mmol，6.88μL，6.18mg)、四(三苯基膦)合钯(0)(2.461μmol，2.84mg)和碳酸钾(0.098mmol，13.61mg)在二噁烷(1mL)中的混合物经历在100℃的微波辐射历时15分钟，然后经历在120℃的微波辐射历时15分钟。将混合物真空浓缩，然后装载到预酸化的SCX柱上并用含2M氨的甲醇洗脱。将洗脱液真空浓缩并将残余物通过碱性制备性HPLC纯化。真空浓缩所需的级分，然后使用在乙醚中的HC l将其转化为HCl盐，得到顺式-6-氯-7-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(33％收率)，EI-MS：m/z＝224.1[M+H]+。
实施例58
顺式-8-溴-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将N-溴代琥珀酰亚胺(1.085mmol，193mg)加到顺式-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.987mmol，240mg)在用氮气脱气的浓硫酸(2.4ml)中的溶液中。将反应容器用锡纸覆盖并将混合物搅拌过夜(16小时)，然后将其倾入到冰上。将混合物用4M NaOH水溶液碱化，然后用乙酸乙酯提取(x3)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到顺式-8-溴-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(98％收率)，EI-MS：m/z＝322.0和326.3[M+H]+。
实施例59
顺式-8-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
59.1制备顺式-8-溴-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将二碳酸二叔丁基酯(0.973mmol，0.212g)加到顺式-8-溴-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.885mmol，0.285g)和NaHCO3(5.31mmol，0.446g)在甲醇(7.56ml)中的悬浮液。将混合物声处理2.5小时，在此期间温度达到40℃。加入水并将混合物用乙酸乙酯提取(x 3)，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用乙酸乙酯-庚烷(2％-20％)对残余物进行快速色谱纯化，得到顺式-8-溴-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(67％收率)。
59.2制备顺式-6-(三氟甲基)-8-乙烯基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将四(三苯基膦)合钯(0)(7.39μmol，8.54mg)一次性加到顺式-8-溴-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.308mmol，0.13g)、K2CO3(0.364mmol，0.050g)和2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物(0.308mmol，0.074g)在1，2-二甲氧基乙烷(2.2ml)和水(0.7ml)中的经脱气的混合物。将混合物加热到100℃历时1.5小时，使其冷却，然后用盐水稀释，并用乙酸乙酯提取(x3)。合并的有机物干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用含乙酸乙酯的庚烷(5％-20％)对残余物进行快速色谱纯化，得到顺式-6-(三氟甲基)-8-乙烯基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(97％收率)。
59.3制备顺式-8-乙基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
向顺式-6-(三氟甲基)-8-乙烯基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.225mmol，83mg)在甲醇(2ml)中的用氮气脱气的溶液中加入10％炭载钯(9.52μmol，10mg)。将混合物在氢气球下搅拌1.5小时，然后过滤通过(其用EtOAc冲洗)。将滤液真空浓缩，得到顺式-8-乙基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(96％收率)。
59.4制备顺式-8-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将三氟乙酸(1ml)加到顺式-8-乙基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(60mg)在二氯甲烷(2ml)中的溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物真空浓缩，然后装载到预酸化的SCX柱上。将该柱用过量的甲醇冲洗，然后用含2M NH3的甲醇洗脱产物。将洗脱液真空浓缩，得到所需产物，然后加入在乙醚中的HCl，并在减压浓缩后，制备HCl盐，得到顺式-8-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(34％收率)，EI-MS：m/z＝272.5[M+H]+。
实施例60
顺式-6-(三氟甲基)-8-乙烯基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例59.4类似的反应方案，使用顺式-6-(三氟甲基)-8-乙烯基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(8mg)，得到顺式-6-(三氟甲基)-8-乙烯基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(30％收率)，EI-MS：m/z＝270.5[M+H]+。
实施例61
顺式-8-丙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例59.2-59.4类似的反应方案，使用顺式-丙烯基硼酸，得到顺式-8-丙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝285.8[M+H]+。
实施例62
顺式-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与实施例59.2和59.4类似的反应方案，使用3，5-二甲基异噁唑-4-基硼酸，得到顺式-8-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯，EI-MS：m/z＝339.0[M+H]+。
实施例63
顺式-8-环丙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例59.2和59.4类似的反应方案，使用环丙基硼酸，得到顺式-8-环丙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝283.9[M+H]+。
实施例64
顺式-8-异丙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例59.2-59.4类似的反应方案，使用2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环(dioxaborolane)，得到顺式-8-异丙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝285.9[M+H]+。
实施例65
顺式-6-氯-3a-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例59.2类似的反应方案，使用2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环和顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯，得到顺式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯。将顺式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.127mmol，45mg)在无水甲苯(1.5mL)中的溶液用氯甲酸-1-氯乙酯(0.636mmol，0.069ml，91mg)处理并经历在160℃的微波辐射20分钟。加入甲醇(0.4mL)并使混合物经历在160℃的微波辐射5分钟。将混合物减压浓缩，得到残余物。将固体产物与乙醚研磨，过滤，得到顺式-6-氯-3a-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(19mg)，EI-MS：m/z＝264.2[M+H]+。
实施例66
顺式-8-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
66.1制备顺式-8-甲基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
使顺式-8-溴-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.166mmol，70mg)、三甲基环三硼氧烷(0.332mmol，0.046mL)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.017mmol，19.16mg)和碳酸钾(0.332mmol，45.8mg)在二噁烷(2mL)中经历在120℃的微波辐射历时20分钟。加入水并将混合物用乙酸乙酯提取，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用含乙酸乙酯的庚烷(5％-20％)作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化，得到顺式-8-甲基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(98％收率)。
66.2制备顺式-8-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例59.4类似的反应方案，使用顺式-8-甲基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.112mmol，40mg)，得到顺式-8-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(76％收率)，EI-MS：m/z＝257.9[M+H]+。
实施例67
顺式-8-苯基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
67.1制备顺式-8-苯基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将顺式-8-溴-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.142mmol，60mg)、苯基硼酸(0.284mmol，34.7mg)、乙醇(1.5ml)、DME(1.5ml)和碳酸钠(0.968mmol，0.484ml)置于微波小瓶中，向该小瓶中加入四(三苯膦)Pd(0)(2.84μmol，3.28mg)。将混合物在微波中在120℃加热30分钟。将反应混合物淬灭在5N氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯提取，干燥(MgSO4)并真空浓缩。使用含乙酸乙酯的庚烷作为洗脱液对残余物进行快速色谱纯化，得到顺式-8-苯基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(91％收率)
67.2制备顺式-8-苯基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例59.4类似的反应方案，使用顺式-8-苯基-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.129mmol，54mg)，得到顺式-8-苯基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(45.8％收率)，EI-MS：m/z＝320.0[M+H]+。
实施例68
顺式-8-氯-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将顺式-8-溴-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.093mmol，30mg)和氯化镍(II)(0.373mmol，48.3mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)中的混合物经历在210℃的微波辐射历时30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和2M NaOH之间分配。有机相干燥(Na2SO4)并浓缩得到粗残余物。将粗残余物在离子交换柱(SCX，0.5g)上纯化，然后通过碱性制备性HPLC进行纯化。将得到的产物浓缩，然后通过溶解在DCM中并加入在乙醚中的HCl将其转化为HCl盐，得到顺式-8-氯-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(15.72％收率)，EI-MS：m/z＝278.3[M+H]+。
实施例69
顺式-N，N-二甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-8-胺盐酸盐
将顺式-8-溴-6-(三氟甲基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.071mmol，30mg)、二甲胺(2M，在THF中，0.107mmol，0.053mL)、叔丁醇钠(0.107mmol，10.24mg)、(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1’-联萘(7.10μmol，4.42mg)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(3.55μmol，3.25mg)和甲苯(0.5mL)加到微波小瓶中并在135℃辐射15分钟。混合物在乙酸乙酯和水之间分配。水层用乙酸乙酯提取并将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到残余物。将HCl(5N，0.5mL)加到在二噁烷(1mL)和甲醇(0.5mL)中的残余物中。将混合物在100℃搅拌0.5小时，然后浓缩，得到残余物，将其用SCX处理，然后使用碱性制备性HPLC进行纯化，得到纯产物。通过将该产物溶解在DCM中并加入在乙醚中的HCl，然后浓缩至干燥，将其转化为HCl盐，得到顺式-N，N-二甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-8-胺盐酸盐(9％收率)，EI-MS：m/z＝287.0[M+H]+。
实施例70
顺式-2-苄基-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶和反式-2-苄基-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
70.1制备3-(苄基氨基)丙烷-1-醇
向3-氨基丙烷-1-醇(10.00mmol，751mg)和苯甲醛(10mmol，1061mg)在二氯甲烷(35ml)中的搅拌的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(14.00mmol，2967mg)。将反应搅拌过夜，然后用甲醇(200ml)淬灭，通过SCX(用含7N氨的MeOH洗脱)分离产物。蒸发，得到0.85g的3-(苄基氨基)丙烷-1-醇(51％收率)，EI-MS：m/z＝166.4[M+H]+。
70.2制备N-苄基-3-氯-N-(3-羟基丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
将3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(5.14mmol，0.939g)、1-羟基苯并三唑水合物(5.14mmol，0.788g)和N，N′-甲烷二叉基二丙烷-2-胺(5.14mmol，0.649g)在N-甲基吡咯烷酮(15ml)中的混合物搅拌30分钟。然后加入3-(苄基氨基)丙烷-1-醇(5.14mmol，0.85g)在N-甲基吡咯烷酮(5ml)中的溶液并将反应搅拌过周末。用水进行后处理(酸/碱)，然后使用含乙酸乙酯的庚烷(50％)作为洗脱液进行快速色谱纯化，得到N-苄基-3-氯-N-(3-羟基丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(33％收率)，EI-MS：m/z＝330.3[M+H]+。
70.3制备顺式-2-苄基-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并呋喃[4，3-c]吡啶和反式-2-苄基-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-lH-异苯并呋喃[4，3-c]吡啶
将N-苄基-3-氯-N-(3-羟基丙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(1.698mmol，0.56g)在二氯甲烷(20ml)中用Dess-Martin试剂(4ml，15％w/w，在二氯甲烷中)在室温下处理2小时。使用含乙酸乙酯的庚烷(50％)作为洗脱液进行快速色谱分离醛产物，得到所需的醛(300mg)。将该醛溶于1，4-二噁烷(5ml)并在微波中在210℃加热60分钟。除去最终溶液的20％，并通过制备性HPLC进行纯化，分离出顺式-和反式-酰胺产物，并蒸发剩余的材料。将剩余的粗顺式/反式-酰胺产物溶解在四氢呋喃(20ml)中并用硼烷合二甲硫醚复合物(1ml)处理。将混合物在回流下加热过夜。冷却后后，加入5N HCl(4ml)并继续回流2小时。然后将溶液冷却，用MeOH(300ml)稀释，通过SCX(20g柱)色谱纯化。然后将碱性产物用含7N氨的MeOH洗脱并蒸发，得到200mg的无色玻璃状物。LC-MS分析显示2个靠近的所需质量的运行峰。通过制备性HPLC(pH10，Xbridge柱，30分钟线性梯度)进行纯化分离和分开，得到反式-2-苄基-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(45mg)，EI-MS：m/z＝314.4[M+H]+，然后得到顺式-2-苄基-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(16mg)，EI-MS：m/z＝314.4[M+H]+。
实施例71
顺式-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与实施例30类似的反应方案，使用顺式-2-苄基-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(40mg)，得到顺式-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(11mg)，EI-MS：m/z＝224.3[M+H]+。
实施例72
反式-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与实施例30类似的反应方案，使用反式-2-苄基-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(13mg)，得到反式-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(2mg)，EI-MS：m/z ＝224.3[M+H]+。
实施例73
顺式-2-苄基-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与实施例70.2和70.3类似的反应方案，使用4-溴-3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸，得到顺式-2-苄基-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，EI-MS：m/z＝392.0，393.9，396.0[M+H]+。
实施例74
反式-2-苄基-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与实施例70.2和70.3类似的反应方案，使用4-溴-3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸，得到反式-2-苄基-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，EI-MS：m/z＝391.9，394.0，395.9[M+H]+。
实施例75
反式-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与实施例30类似的反应方案，使用反式-2-苄基-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，得到反式-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，EI-MS：m/z＝302.0，304.0，306.0[M+H]+。
实施例76
顺式-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与实施例30类似的反应方案，使用顺式-2-苄基-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，得到顺式-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，EI-MS：m/z＝302.1，304.0，306.0[M+H]+。
实施例77
顺式-10-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
在20℃将N-溴代琥珀酰亚胺(0.409mmol，73.6mg)加到顺式-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(0.409mmol，91.6mg)在硫酸(1ml)中的溶液中并搅拌21小时。加入水和DCM并分离各相。水相用4N NaOH碱化并将混合物用DCM提取。合并的有机物干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到残余物。使用DCM∶MeOH∶氨(50∶0∶0、50∶2∶0、45∶3∶0、50∶5∶0，然后50∶4.5∶0.5)对该残余物进行快速色谱分离。生成的产物进一步通过碱性制备性HPLC进行纯化，得到顺式-10-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(43％收率)，EI-MS：m/z＝302.0，304.0，306.0[M+H]+。
实施例78
反式-10-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与实施例77类似的反应方案，使用反式-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，得到反式-10-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，EI-MS：m/z＝302.0，304.0，306.0[M+H]+。
实施例79
反式-7-氯-4a-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
79.1制备4-(苄基氨基)丁烷-2-酮盐酸盐
将苄基胺盐酸盐(34.5mmol，5.01g)、丙酮(173mmol，12.79ml，10.13g)和甲醛(34.5mmol，2.59ml，2.80g)的混合物在75℃回流18小时。将混合物减压浓缩，然后从丙酮重结晶，得到4-(苄基氨基)丁烷-2-酮盐酸盐(68％)。
79.2制备N-苄基-3-氯-N-(3-氧代丁基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
将Cyclophos(5.62mmol，3.34ml，3.57g)加到3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(5.62mmol，1.025g)、4-(苄基氨基)丁烷-2-酮盐酸盐(3.74mmol，1g)和三乙胺(11.23mmol，1.581ml，1.148g)在DCM(20ml)中的溶液中。将混合物在20℃搅拌5小时，然后加入水和DCM。将各相混合，然后分离并减压浓缩。用含乙酸乙酯的庚烷(0-50％)洗脱对残余物进行快速色谱纯化，得到N-苄基-3-氯-N-(3-氧代丁基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(77％收率)。
79.3制备反式-7-氯-4a-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与实施例70.3和72类似的反应方案，使用N-苄基-3-氯-N-(3-氧代丁基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺，得到反式-7-氯-4a-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，EI-MS：m/z＝238.3，240.0[M+H]+。
实施例80
顺式-6-溴-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
80.1制备2，6-二溴苯甲醛
将1，3-二溴苯(424mmol，100g)在无水THF(1L)中冷却到-78℃并滴加二异丙基氨基锂(509mmol，254ml)。加料后，将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(509mmol，39.4ml，37.2g)。将混合物再搅拌30分钟，然后加入5N HCl(300ml)。将混合物回温到室温并分离各相。将水相用乙醚提取(2 x 250ml)。将合并的有机物用盐水(300ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到褐色油状物。使用庚烷使产物沉淀并搅拌过夜，得到2，6-二溴苯甲醛(62.5g)。
80.2制备3-溴-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸
使用2，6-二溴苯甲醛，使用与实施例1.1-1.5类似的过程，制备3-溴-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸
80.3制备顺式-6-溴-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并呋喃[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例40和41的过程类似的方案，使用3-溴-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸，得到顺式-6-溴-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝270.0[M+H]+。
实施例81
反式-6-溴-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用3-溴-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸，使用与实施例40和41的过程，得到顺式-6-溴-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝270.4和271.5[M+H]+
实施例82
顺式-6-氯-3a-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与实施例40和41的过程类似的方案，使用3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸和1-苄基氨基-3，3，3-三氟丙烷-2-醇，得到顺式-6-氯-3a-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯，EI-MS：m/z＝278.0[M+H]+。
实施例83
顺式-2-苄基-6-氯-3a-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
83.1制备1-(苄基氨基)丁烷-2-醇
向2-乙基环氧乙烷(41.6mmol，3g)和苄基胺(41.6mmol，4.46g)在乙腈(125ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸钙(20.80mmol，7.04g)并将反应在室温搅拌5小时，然后减压浓缩。将混合物用稀HC l酸化并用乙酸乙酯提取。将酸性水相用NaOH碱化并用乙酸乙酯提取(x 2)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到1-(苄基氨基)丁烷-2-醇(6.8g)。
83.2制备顺式-2-苄基-6-氯-3a-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例40的过程类似的方案，使用1-(苄基氨基)丁烷-2-醇，得到顺式-2-苄基-6-氯-3a-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝328.2[M+H]+。
实施例84
反式-6-氯-3a-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例40和41的过程类似的方案，使用1-(苄基氨基)丁烷-2-醇，得到反式-6-氯-3a-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝238.0[M+H]+。
实施例85
顺式-6-氯-3a-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例41的过程类似的方案，使用顺式-2-苄基-6-氯-3a-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯，得到顺式-6-氯-3a-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝238.0[M+H]+。
实施例86
反式-6-氯-3a-(氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
86.1制备1-(苄基氨基)-3-氟丙烷-2-醇
向2-(氟甲基)环氧乙烷(39.4mmol，3g)和苄基胺(31.5mmol，3.38g)在乙腈(118ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸钙(19.72mmol，6.67g)并将反应在室温搅拌1小时，然后在50℃搅拌4小时。将混合物减压浓缩，加入稀HCl并将混合物用乙酸乙酯提取。然后将酸性的水相用NaOH碱化并用乙酸乙酯提取(x 2)，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到1-(苄基氨基)-3-氟丙烷-2-醇(37％收率)。
86.2制备反式-6-氯-3a-(氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用与实施例40和41的过程类似的方案，使用1-(苄基氨基)-3-氟丙烷-2-醇，得到反式-6-氯-3a-(氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z＝242.0[M+H]+。
实施例87
顺式-6-氯-3a-(氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例40和41的过程类似的方案，使用1-(苄基氨基)-3-氟丙烷-2-醇，得到顺式-6-氯-3a-(氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝242.0[M+H]+。
实施例88
顺式-9-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.954mmol，170mg)加到顺式-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.954mmol，200mg)在硫酸(1ml)中的溶液中并将混合物在室温在黑暗中搅拌16小时。将反应混合物倾入冰-水(15ml)中并用乙醚洗涤。将水层用4N NaOH碱化并用乙醚提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到顺式-9-溴-6-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(159.3mg)，EI-MS：m/z＝290.1[M+H]+。
实施例89
顺式-2-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
向微波小瓶中加入顺式-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(25mg，0.103mmol)、DMF(1mL)、甲醛(0.514mmol)和冰醋酸(50μL)。然后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.514mmol)加到小瓶中。将反应在100℃微波辐射10分钟。将反应用水(1mL)淬灭，用MeOH稀释并装载到预酸化的2g SCX柱上，将粗产物用含2MNH3的MeOH洗脱，得到粗残余物，通过制备性LCMS(碱性改性剂)对其进行纯化。然后将纯化产物浓缩并通过用在乙醚中的HCl(0.5mL)处理而将其转化为HCl盐。将产物浓缩，得到顺式-2-甲基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(10.4mg，34％)，EI-MS：m/z＝258.1[M+H]+。
使用合适的醛和酮，并采用上述的反应，获得了以下的产物。
实施例90
顺式-2-乙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(6.5mg，20％)，EI-MS：m/z＝272，5[M+H]+。
实施例91
顺式-2-异丙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(7.7mg，23％)，EI-MS：m/z＝285.9[M+H]+。
实施例92
顺式-2-丙基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(8mg，24％)，EI-MS：m/z＝285.9[M+H]+。
实施例93
顺式-2-异丁基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(12mg，35％)，EI-MS：m/z＝300.0[M+H]+。
实施例94
顺式-2-环丁基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(6mg，17％)，EI-MS：m/z＝298.3[M+H]+。
实施例95
顺式-2-环戊基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(10mg，28％)，EI-MS：m/z＝311.8[M+H]+。
实施例96
顺式-2-苄基-6-(三氟甲基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(19mg，47％)，EI-MS：m/z＝368.0[M+H]+。
实施例97
反式-6-环戊基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
97.1制备反式-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
向反式-6-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(1.613mmol，470mg)在THF(13.4ml)中的溶液中加入氢化钠(1.936mmol，77mg)，然后加入N-苯基三氟甲磺酰胺(1.775mmol，634mg)在THF(2ml)中的溶液。将生成的混合物在室温搅拌24小时，然后除去THF，并将残余物在DCM和饱和的NaHCO3水溶液之间分配。将有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到反式-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(102％收率)，其无需进一步纯化即可使用。
97.2制备反式-6-环戊烯基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将四(三苯基膦)合Pd(0)(0.018mmol，20.47mg)一次性加到反式-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.354mmol，150mg)、环戊烯基硼酸(0.425mmol，47.6mg)和碳酸钾(0.531mmol，73.4mg)在1，4-二噁烷(5ml)/水(0.5ml)混合物中的混合物中。使混合物经历在130℃的微波辐射30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并将水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过二氧化硅柱色谱(用含0-20％乙酸乙酯的庚烷洗脱)对粗残余物进行纯化，得到反式-6-环戊烯基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(78％收率)。
97.3制备反式-6-环戊基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将反式-6-环戊烯基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.275mmol，94mg)和10％炭载钯(0.014mmol，14.65mg)在乙醇(8097μl)中的混合物在室温下在氢气气氛(气球)下大力搅拌24小时。通过过滤通过硅藻土除去废催化剂并将生成的滤液真空浓缩，得到残余物，通过二氧化硅柱色谱(用含0-10％乙酸乙酯的庚烷洗脱)将残余物进行纯化，得到反式-6-环戊基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(70％收率)。
97.4制备反式-6-环戊基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
将顺式-6-环戊基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.192mmol，66mg)溶于乙酸乙酯(20ml)，然后将氯化氢(10mmol，365mg)气体鼓泡通过混合物。将溶液搅拌3小时，然后浓缩并通过酸性制备性HPLC进行纯化，得到反式-6-环戊基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐(47％收率)，EI-MS：m/z＝244.1[M+H]+。
实施例98
反式-6-异丙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用与实施例97的过程类似的方案，使用2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2，二氧硼戊环和反式-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯，得到反式-6-异丙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z＝218.6[M+H]+。
实施例99
顺式-6-异丙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例97中所描述的方案，使用2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2，二氧硼戊环和顺式-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯，得到顺式-6-异丙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝218.4[M+H]+。
实施例100
反式-6-异丙基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用与实施例97中所描述的方案，使用4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧硼戊环和反式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯，得到反式-6-异丙基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z＝232.4[M+H]+。
实施例101
顺式-6-异丙基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用实施例97中所描述的方案，使用2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2，二氧硼戊环和顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯，得到顺式-6-异丙基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝232.4[M+H]+
实施例102
顺式-6-丙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用实施例97中所描述的方案，使用(Z)-丙-1-烯基硼酸和顺式-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯，得到顺式-6-丙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝218.6[M+H]+。
实施例103
顺式-3a-甲基-6-丙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用实施例97中所描述的方案，使用(Z)-丙-1-烯基硼酸和顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯，得到顺式-3a-甲基-6-丙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z＝232.4[M+H]+。
实施例104
顺式-6-环戊基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用实施例97中所描述的方案，使用顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和环戊烯基硼酸，得到顺式-6-环戊基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z＝258.5[M+H]+。
实施例105
顺式-3a，6-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用实施例97中所描述的方案，使用顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和三甲基环三硼氧烷，得到顺式-3a，6-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z＝204.3[M+H]+。
实施例106
反式-3a，6-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用实施例97中所描述的方案，使用反式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和三甲基环三硼氧烷，得到反式-3a，6-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z＝204.3[M+H]+。
实施例107
反式-6-乙基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用与实施例97所述类似的方案，使用反式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物，得到反式-6-乙基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z＝218.4[M+H]+。
实施例108
顺式-6-异丁基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用与实施例97的过程类似的方案，使用顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和2-甲基丙-1-烯基硼酸，得到顺式-6-异丁基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z＝246.4[M+H]+。
实施例109
顺式-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并呋喃[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用与实施例97的过程类似的方案，使用顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和3，5-二甲基异噁唑-4-基硼酸，得到顺式-6-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z ＝285.3[M+H]+
实施例110
顺式-6-(异噁唑-4-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例97的过程类似的方案，使用顺式-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和异噁唑-4-基硼酸，得到顺式-6-(异噁唑-4-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝243.8[M+H]+。
实施例111
顺式-6-苯基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
111.1制备顺式-2-苄基-6-苯基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将四(三苯基膦)合Pd(0)(2.179μmol，2.52mg)-次性加到顺式-2-苄基-6-溴-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.044mmol，15mg)、苯基硼酸(0.052mmol，6.38mg)和碳酸钾(0.065mmol，9.03mg)在1，4-二噁烷(1mL)和水(0.2mL)混合物中的混合物中。使混合物经历在130℃的微波辐射历时15分钟，然后通过SCX柱，得到残余物，通过碱性制备性HPLC对残余物进行纯化，得到顺式-2-苄基-6-苯基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(83％收率)，EI-MS：m/z＝342.0[M+H]+。
111.2制备顺式-6-苯基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使顺式-2-苄基-6-苯基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.028mmol，9.5mg)和氯甲酸-1-氯乙酯(0.139mmol，0.015ml，19.89mg)在甲苯(2ml)中的溶液经历在150℃的微波辐射历时20分钟，然后将甲醇(0.5ml)加到混合物中并将混合物经历在150℃的微波辐射历时5分钟。在加入过量的饱和的NaHCO3水溶液(10ml)后，将混合物用乙酸乙酯提取(10ml，x 3)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到残余物。通过碱性制备性HPLC(碱性改性剂)对粗残余物进行纯化，并将其转化为HCl盐，得到顺式-6-苯基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(38％收率)，EI-MS：m/z ＝252.4[M+H]+。
实施例112
顺式-6-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例97的过程类似的方案，使用顺式-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和2-甲氧基苯基硼酸，得到顺式-6-(2-甲氧基苯基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝282.3[M+H]+。
实施例113
顺式-6-(2-氟苯基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例97的过程类似的方案，使用顺式-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和2-氟苯基硼酸，得到顺式-6-(2-氟苯基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝270.5[M+H]+。
实施例114
顺式-6-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与实施例97的过程类似的方案，使用顺式-叔6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷吡啶复合物，得到顺式-6-乙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯，EI-MS：m/z＝204.4[M+H]+。
实施例115
顺式-N，N-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-6-胺
115.1制备顺式-6-(二甲基氨基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将顺式-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.035mmol，15mg)、在THF中的二甲胺(0.053mmol，0.027mL)、叔丁醇钠(0.053mmol，5.11mg)、BINAP(3.54μmol，2.206mg)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(1.771μmol，1.622mg)和甲苯(0.5mL)加到微波小瓶中并在135℃辐射15分钟。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层进一步用乙酸乙酯提取并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到残余物。通过制备性HPLC对残余物进行纯化，得到顺式-6-(二甲基氨基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(76％收率)。
115.2制备顺式-N，N-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-6-胺
将5N HCl(0.075ml)加到顺式-6-(二甲基氨基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(7.54μmol，2.4mg)在二噁烷(1.0ml)/MeOH(0.2.ml)中的溶液。将混合物在100℃搅拌0.5小时。真空除去溶剂并使残余物通过SCX柱，然后通过碱性制备性HPLC进行纯化，得到顺式-N，N-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-6-胺(67％收率)，EI-MS：m/z＝219.4[M+H]+。
实施例116
顺式-3a-甲基-6-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用与实施例115的过程类似的方案，使用顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和吡咯烷，得到顺式-3a-甲基-6-(吡咯烷-1-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z＝259.3[M+H]+。
实施例117
顺式-6-环丙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
117.1制备顺式-6-环丙基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将1，1′-二(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(1.771μmol，1.296mg)一次性加到在1，4-二噁烷(1.480mL)/水(0.296mL)的溶液中的顺式-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.035mmol，15mg)、环丙基硼酸(0.053mmol，4.56mg)和碳酸钾(0.053mmol，7.34mg)的混合物中。将混合物在微波中在130℃辐射20分钟。加入另外的1，1′-二(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(1.771μmol，1.296mg)和环丙基硼酸(0.053mmol，4.56mg)并使混合物在150℃辐射20分钟。重复上述步骤，并将混合物在160℃再辐射40分钟。然后将混合物在水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。将水层进一步用乙酸乙酯提取，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到残余物。通过制备性HPLC对残余物进行纯化，得到顺式-6-环丙基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(39％收率)。
117.2制备顺式-6-环丙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将5N HCl(0.098ml)加到顺式-6-环丙基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(9.83μmol，3.1mg)在二噁烷(1.0ml)/MeOH(0.2ml)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌0.5小时，然后减压浓缩。使残余物通过SCX柱，然后通过碱性制备性HPLC进行纯化，得到顺式-6-环丙基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(85％收率)，EI-MS：m/z＝216.4[M+H]+。
实施例118
顺式-6-环丙基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使用与实施例117所述类似的方案，使用顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯，得到顺式-6-环丙基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐，EI-MS：m/z＝230.4[M+H]+。
实施例119
顺式-6-异丁基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
使用与实施例111所述类似的方案，使用顺式-2-苄基-6-溴-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯和异丁基硼酸，得到顺式-6-异丁基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯，EI-MS：m/z＝232.4[M+H]+。
实施例120
顺式-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
120.1制备1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈
向3-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(15g)和三乙胺在EtOAc(300ml)中的溶液中加入10％炭载钯(1.5g)。将生成的悬浮液在氢气气氛(5巴)下在55℃搅拌18小时，然后过滤通过硅藻土。然后将生成的滤液用2N HCl(2 x 400ml)和NaHCO3(饱和，2 x 200ml)洗涤，然后用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈，为褐色油状物(13.51g，94％)。
120.2制备5-硝基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈
在丙酮/冰冷却条件下将硝酸钠加到浓硫酸(96％)(360ml)中。将生成的混合物冷却到-5℃，然后以足够保持温度低于10℃的速率加入1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈。加料后，将整个混合物搅拌30分钟，然后倾入到冰(1000g)上并提取进DCM(2x)和EtOAc(1x)中。将合并的有机提取物用饱和的NaHCO3(3x)，和用水洗涤(1x)，然后用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到粗的褐色固体(37g)，通过二氧化硅柱色谱(用含10-30％EtOAc的庚烷洗脱)对其进行纯化，得到5-硝基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(15.7g，38％)，为黄色固体。
120.3制备5-氨基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈盐酸盐
将5-硝基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(8.61mmol，1.50g)和5％炭载钯(0.172mmol，0.367g)在乙醇(80mL)和乙酸(0.5mL)中的悬浮液在室温下在氢气气氛(气球)下搅拌20小时。通过过滤通过硅藻土除去废催化剂。将滤液真空浓缩并将残余物在1N NaOH和乙醚之间分配。将水层用乙醚提取并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物溶于乙醚(10ml)，并向溶液中加入含2M HCl的乙醚(5ml)。通过过滤收集沉淀物并在热乙腈(50ml)中研磨，得到5-氨基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈盐酸盐(69％收率)。
120.4制备5-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈
将5-氨基-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈盐酸盐(10.80mmol，1.95g)溶于4M盐酸(108mmol，21.59ml)中并在冰浴中冷却。向冷却的反应混合物中滴加亚硝酸钠(17.70mmol，1.221g)在水(10ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后在0℃将其加入氯化铜(I)(32.4mmol，3.21g)在浓HCl(6ml)中的溶液中并搅拌10分钟。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将有机提取物合并，用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空蒸发得到残余物。使用含乙酸乙酯的庚烷(0-10％)洗脱进行二氧化硅柱色谱分离，得到5-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(67％收率)。
120.5制备5-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸
将5-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(8.56mmol，1.40g)和氢氧化钾(42.8mmol，2.400g)在乙醇(40ml)/水(8.0ml)中的溶液在回流下加热2小时。蒸发有机溶剂后，将含水残余物用乙醚洗涤。将有机层用2N NaOH水溶液提取，将合并的水层用5N HCl酸化并用乙醚提取。将提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用含乙醚的庚烷(0-20％)对残余物进行洗涤，得到5-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(68％收率)。
120.6制备N-苄基-5-氯-N-(2-羟基乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
将5-氯-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(5.80mmol，1.06g)，2-(苄基氨基)乙醇(7.55mmol，1.141g)、三乙胺(11.61mmol，1.175g)和cyclophos(6.97mmol，在乙酸乙酯中，4.43g)在二氯甲烷中的混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在二氯甲烷和2N HCl之间分配。将水层用二氯甲烷提取，将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过二氧化硅柱色谱(用含30-100％乙酸乙酯的庚烷洗脱)对残余物进行纯化，得到N-苄基-5-氯-N-(2-羟基乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(97％收率)，EI-MS：m/z＝316.1[M+H]+。
120.7制备N-苄基-5-氯-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺
向N-苄基-5-氯-N-(2-羟基乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(5.60mmol，1.77g)在二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(5.89mmol，在二氯甲烷中，16.64g)的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(30ml)并将混合物搅拌30分钟，用另外的二氯甲烷(50ml)稀释，并分离各相。将水层用二氯甲烷提取，将合并的有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过二氧化硅柱色谱(用含20-50％乙酸乙酯的庚烷洗脱)对残余物进行纯化，得到N-苄基-5-氯-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(81％收率)，EI-MS：m/z ＝314.1[M+H]+。
120.8制备顺式-2-苄基-8-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮和反式-2-苄基-8-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮
使N-苄基-5-氯-N-(2-氧代乙基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酰胺(4.53mmol，1.42g)在溴苯(15ml)中的溶液经历在210℃的微波辐射历时30分钟。减压除去溶剂并通过二氧化硅柱色谱(用含25-50％乙酸乙酯的庚烷洗脱)对残余物进行纯化，得到顺式-2-苄基-8-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(64％收率)，然后得到反式-2-苄基-8-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(5％收率)。
120.8制备顺式-2-苄基-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将含1M硼烷的THF(8.61mmol，8.61ml)滴加到顺式-2-苄基-8-氯-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(2.87mmol，901mg)在THF(15ml)中的溶液中并将该混合物在室温搅拌1小时，然后回流4小时。加入另外的含1M硼烷的THF(8.61mmol，8.61ml)并将混合物在回流下再搅拌5小时。将混合物用4N NaOH水溶液中和，用乙醚提取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到残余物。通过二氧化硅柱色谱(用含0-50％乙酸乙酯的庚烷洗脱)对粗残余物进行纯化，得到顺式-2-苄基-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(45％收率)，EI-MS：m/z＝300.1[M+H]+。
120.9制备顺式-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使顺式-2-苄基-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(1.308mmol，392mg)和氯甲酸-1-氯乙酯(6.54mmo l，0.705ml，935mg)在甲苯(8ml)中的溶液经历在160℃的微波辐射历时30分钟，然后加入甲醇并将混合物在160℃辐射5分钟。加入过量的饱和的NaHCO3水溶液(40ml)后，将混合物用乙酸乙酯提取(20ml，x 3)，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩得到残余物。使粗残余物通过SCX柱，得到顺式-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(44％收率)。将一部分通过碱性制备性HPLC进行纯化并将产物转化为HCl盐(使用5N HCl)，得到顺式-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝210.3[M+H]+。
实施例121
顺式-7-溴-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐和顺式-9-溴-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将N-溴代琥珀酰亚胺(0.191mmol，34.0mg)加到顺式-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.191mmol，40mg)在硫酸(1ml)中的溶液中。将混合物在室温在黑暗中搅拌5小时。将反应混合物倾入冰-水(15ml)中并加入乙醚。将水层用4N NaOH碱化并用乙醚提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到残余物。使残余物通过SCX柱，然后通过碱性制备性HPLC进行纯化，得到所需的产物，将其转化为相应的HCl盐(使用在乙醚中的HCl)得到顺式-7-溴-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(14％收率)，EI-MS：m/z＝290.0[M+H]+，然后得到顺式-9-溴-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(4％收率)，EI-MS：m/z＝290.0[M+H]+。
实施例122
顺式-8-氯-7-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使顺式-7-溴-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(0.023mmol，7.5mg)、三甲基环三硼氧烷(0.046mmol，6.45μL，5.79mg)、四(三苯基膦)合钯(0)(2.307μmol，2.67mg)和碳酸钾(0.046mmol，6.38mg)在二噁烷(1mL)中的混合物经历在120℃的微波辐射历时15分钟。使反应混合物通过SCX柱然后通过碱性制备性HPLC进行纯化。将产物转化为HCl盐，得到顺式-8-氯-7-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(45％收率)，EI-MS：m/z＝224.1[M+H]+。
实施例123
顺式-7-氯-8-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使顺式-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(0.050mmol，15mg)、四(三苯基膦)合钯(0)(4.96μmol，5.79mg)、三甲基环三硼氧烷(0.055mmol，7.70μl，6.91mg)和碳酸钾(0.149mmol，20.76mg)在1，4-二噁烷(1ml)中的混合物在微波中在130℃加热20分钟。然后加入水，并将生成的混合物用DCM提取，然后通过SCX柱(1g)，得到白色固体，通过制备性HPLC(碱性)对白色固体进行纯化，得到顺式-7-氯-8-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(2.6mg，22％)，为白色固体EI-MS：m/z＝238.1，240.4[M+H]+。
实施例124
反式-7-氯-8-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
124.1制备反式-2-苄基-7-氯-8-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
将反式-2-苄基-8-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(0.166mmol，65mg)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.017mmol，19.32mg)、三甲基环三硼氧烷(0.184mmol，26μl，23.35mg)和碳酸钾(0.497mmol，69.3mg)在1，4-二噁烷(1ml)中的混合物在微波中在130℃加热20分钟。然后加入水，将生成的混合物用DCM提取，然后通过SCX柱(1g)，得到白色固体，通过二氧化硅柱色谱(4g二氧化硅，用含0-20％EtOAc的庚烷洗脱)对白色固体进行纯化，得到反式-2-苄基-7-氯-8-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，为黄色固体(50mg，92％)，EI-MS：m/z ＝328.3，330.0[M+H]+。
124.2制备反式-7-氯-8-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
将反式-2-苄基-7-氯-8-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(0.107mmol，35mg)和氯甲酸-1-氯乙酯(0.533mmol，59μl，78mg)在甲苯(1ml)中的溶液在微波反应器中在160℃加热0.5小时。加入甲醇(0.5ml)，将反应在微波反应器中在160℃再加热5分钟。使生成的混合物通过SCX柱(1g)得到白色固体，通过制备性LCMS(碱性)对白色固体进行纯化，得到反式-7-氯-8-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶(17.5mg，69％)，为白色固体，EI-MS：m/z＝238.1，240.0[M+H]+。
实施例125
顺式-7-氯-10-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与上面实施例122所述类似的方案，使用顺式-10-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，得到顺式-7-氯-10-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，EI-MS：m/z＝238.1，240.4[M+H]+。
实施例126
反式-7-氯-10-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶
使用与上面实施例122所述类似的方案，使用反式-10-溴-7-氯-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，得到反式-7-氯-10-甲基-2，3，4，4a，6，10b-六氢-1H-异苯并吡喃并[4，3-c]吡啶，EI-MS：m/z ＝238.3，240.0[M+H]+。
实施例127
顺式-8，9-二氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将N-氯琥珀酰亚胺(0.279mmol，37.2mg)加到顺式-8-氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.279mmol，58.4mg)在硫酸(1ml)中的溶液。将混合物在室温在黑暗中搅拌3小时。然后将反应混合物倾入冰-水(15ml)中并加入乙醚。将水层用4N NaOH碱化并用乙醚提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到残余物。使残余物通过SCX柱体，然后通过碱性制备性HPLC进行纯化，得到所需产物，将其转化为相应的HCl盐，得到顺式-8，9-二氯-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(7％收率)，EI-MS：m/z＝244.4[M+H]+。
实施例128
反式-6-(苄氧基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
128.1制备2-溴-6-羟基苯甲醛
将氢氧化钠(462g，11.6mol)溶于水(650ml)并加入3-溴苯酚(250g，1.4mol)。将生成的悬浮液搅拌并加热到75℃，在此期间形成溶液。然后在45分钟内滴加氯仿(231ml，2.89mol)并将混合物在75℃加热，直到氯仿回流迹象消失(～35分钟)。将橙棕色悬浮液冷却到＜5℃并滴加2N HCl(1.5L)同时保持温度＜15℃。然后用5N HCl将混合物调节到～pH 3，然后将其提取进乙酸乙酯(4 x 500ml)中。将合并的有机提取物用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，得到黑色油状物。将粗产物与二氯甲烷二氯甲烷(500ml)搅拌并通过过滤除去不溶物质。然后使滤液通过二氧化硅柱(～1.6kg)(用含1-10％乙酸乙酯的庚烷洗脱)，得到2-溴-6-羟基苯甲醛(100g，35％)。
128.2制备2-(苄氧基)-6-溴苯甲醛
将溴苄(91g，531mmol)和氢氧化钾颗粒(29.8g，531mmol)在THF中搅拌，并一次性加入2-溴-6-羟基苯甲醛(97g，483mmol)。将混合物加热到回流，在此期间形成黄色的悬浮液，并在回流下搅拌过夜。将生成的悬浮液过滤，不溶物质用THF洗涤，并将滤液蒸干。将残余物溶于乙醚(2L)，用2N氢氧化钾洗涤(2 x 1L)，用硫酸镁干燥并蒸干。将残余物溶于甲苯(75ml)，搅拌，缓慢加入庚烷(1L)，得到悬浮液，将其置于冷冻机中过周末。通过过滤收集生成的固体，用庚烷洗涤并在真空箱中在35℃干燥，得到2-(苄氧基)-6-溴苯甲醛(98.45g，70％)，为白色固体。
128.3制备3-(2-(苄氧基)-6-溴苯基)-2-氰基丙烯酸
将2-(苄氧基)-6-溴苯甲醛(59.6g，205mmol)、氰基乙酸(17.41g，205mmol)、乙酸铵(3.16，40.9mmol)和
分子筛(60g)一起在甲苯(320ml)和无水吡啶(28.8ml)中在氮气下搅拌。将反应混合物在Dean & Stark条件下在回流下搅拌50分钟，然后冷却到室温。使反应混合物过滤通过dicalite并将生成的滤液蒸干，得到粘稠的黄色油状物。将粗产物溶于乙酸乙酯(～250ml)并用0.5N氢氧化钠(1 x200ml，2 x 100ml)提取。将合并的碱性提取物用5N盐酸酸化并用乙酸乙酯提取(4 x 100m l)。将这些有机提取物合并，用水洗涤(3 x 75ml)，然后用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到3-(2-(苄氧基)-6-溴苯基)-2-氰基丙烯酸(61.7g，84％)。
128.4制备3-(2-(苄氧基)-6-溴苯基)-2-氰基丙酸
将3-(2-(苄氧基)-6-溴苯基)-2-氰基丙烯酸(78g，218mmol)、甲醇(930ml)和饱和的碳酸氢钠水溶液(211ml)冷却到低于15℃并在～2小时内在保持温度在15℃的条件下分份加入硼氢化钠。在加料完成后，除去冷却浴，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物蒸发得到残余物，将其溶于水(150ml)，用5N HCl(～60ml)酸化并用乙醚提取(3 x 100ml)。将合并的有机提取物用水洗涤(3 x 50ml)，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3-(2-(苄氧基)-6-溴苯基)-2-氰基丙酸(77.37g，99％)，为黄色油状物，其在静置时固化，得到灰白色固体。
128.5制备3-(2-(苄氧基)-6-溴苯基)丙腈
将3-(2-(苄氧基)-6-溴苯基)-2-氰基丙酸(77.2g，214mmol)在DMA(88.7ml)中的溶液加热到140-150℃历时～1.5小时。将反应混合物冷却到室温并加入水(890ml)。将生成的悬浮液转移到分液漏斗中并企图将固体提取进乙醚中(4 x 250ml)。最后用含一些二氯甲烷的乙醚进行的提取最终溶解了剩余的固体。将有机提取物合并，用饱和碳酸氢钠(75ml)洗涤，然后用水(3 x 75ml)洗涤。将有机提取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸干，得到灰白色固体，通过二氧化硅柱色谱(用含50％DCM的庚烷洗脱)对其进行纯化，得到3-(2-(苄氧基)-6-溴苯基)丙腈(58.3g，86％)。
128.6制备3-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈
将干燥的1 L 3颈烧瓶装配磁性搅拌器、干冰冷凝器和温度计，在氮气下冷却到-78℃。将氨从气缸冷凝进单独预冷的干燥烧瓶中，直到收集足够的量以获得所需量。然后借助于连接管将氨从第一个烧瓶馏到反应烧瓶中，直到收集～340ml。
将氨在-76℃搅拌并一次性加入氨基钠(4.84，124mmol)。将混合物搅拌10分钟，然后在～5分钟内分份加入3-(2-(苄氧基)-6-溴苯基)丙腈(10g，31.6mmol)。使生成的带黄色的悬浮液回温直到确立了回流并搅拌6小时，然后用固体硝酸铵(10.96g，137mmol)中和。在氮气流下除去氨并加入水(200ml)。将生成的混合物用二氯甲烷提取(3 x100ml)并将有机提取物合并，用1N HCl(75ml)、水(3 x 75ml)和盐水(75ml)洗涤。将有机提取物用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到3-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(7.48g，定量)，为褐色油状物，其在静置时固化。
128.7制备3-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸
3-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲腈(11.15g，47.4mmol)溶于乙醇(70ml)中，并加入溶于水(14ml)的氢氧化钾(13.3g，237mmol)。将混合物在回流下加热2小时。蒸发溶剂后，将残余物在水和乙醚之间分配。将有机层用2N NaOH提取(2 x 75ml)，并将合并的提取物用5N HCl酸化，然后用乙醚提取(3 x 100ml)。将合并的乙醚提取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干，得到褐色固体。将固体与5∶1的庚烷∶乙醚研磨，然后过滤进行收集并在真空箱中在45℃干燥，得到3-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸(10.82g)。
128.8制备反式-2-苄基-6-(苄氧基)-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮和顺式-2-苄基-6-(苄氧基)-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮
使用与实施例40的过程类似的方案，使用3-(苄氧基)-1，2-二氢环丁并苯-1-甲酸，得到顺式-2-苄基-6-(苄氧基)-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮，EI-MS：m/z＝400.3[M+H]+和反式-2-苄基-6-(苄氧基)-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮，EI-MS：m/z＝400.3[M+H]+。
128.9反式-2-苄基-6-(苄氧基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
向反式-2-苄基-6-(苄氧基)-3a-甲基-3，3a，5，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-1(2H)-酮(1.277mmol，510mg)在THF(5ml)中的溶液中滴加含1M硼烷的THF(3.84mmol，3.84ml)。将反应混合物搅拌0.5小时，然后再回流3小时。然后在室温下加入5N HCl(5ml)，并将反应混合物再次在回流下搅拌另外4小时，然后冷却到室温并用4N NaOH水溶液中和。然后将生成的混合物用Et2O提取(3x)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩，得到粗油状物，使其通过SCX柱，得到反式-2-苄基-6-(苄氧基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(70mg，15％)，EI-MS：m/z＝386.0[M+H]+。
128.10制备反式-6-(苄氧基)-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸甲基酯
使反式-2-苄基-6-(苄氧基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(2.57mmol，990mg)和氯甲酸-1-氯乙酯(10.27mmol，1.108ml，1469mg)在甲苯(20ml)中的溶液经历在160℃的微波辐射历时30分钟。加入MeOH(1ml)并使反应混合物经历在160℃的微波辐射历时5分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液(40ml)并将混合物用EtOAc提取(3 x 20ml)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到残余物，使其通过SCX柱，得到反式-6-(苄氧基)-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸甲基酯(374mg，41％)，EI-MS：m/z＝268.1[M+H]+。
128.11制备反式-6-(苄氧基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
向反式-6-(苄氧基)-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸甲基酯(1.047mmol，370mg)在MeOH中向的溶液中加入在水中的氢氧化钾(10.47mmol，1.047ml)，使混合物经历在150℃的微波辐射历时30分钟。将生成的混合物用DCM提取(20ml，x 3)并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，然后通过SCX柱，再通过制备性HPLC(酸性改性剂)进行纯化，得到反式-6-(苄氧基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐(6.6mg，2％)，EI-MS：m/z＝295.5[M+H]+。
实施例129
顺式-6-溴-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
使顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.046mmol，20mg)和溴化镍(II)(0.229mmol，50.0mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的混合物经历在210℃的微波辐射历时20分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，将水层用乙酸乙酯再提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到残余物，使其通过SCX柱，然后通过酸性制备性HPLC进行纯化，得到顺式-6-溴-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐(28％收率)，EI-MS：m/z＝268.1[M+H]+。
实施例130
顺式-6-甲氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
130.1制备顺式-6-甲氧基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.196mmol，0.098ml)滴加到顺式-6-羟基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.164mmol，50mg)、DIPEA(0.246mmol，0.041ml，32.1mg)在MeOH(0.5ml)和乙腈(4.5ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌4小时，然后加入另外的DIPEA(0.246mmol，0.041ml，32.1mg)和三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.196mmol，0.098ml)并再搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并通过制备性HPLC进行纯化，得到顺式-6-甲氧基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(37％收率)。
130.2制备顺式-6-甲氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将5N HCl(0.120ml)加到顺式-6-甲氧基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.060mmol，19.2mg)在二噁烷/MeOH中的溶液中。将混合物在70℃搅拌1小时，然后减压除去溶剂，得到顺式-6-甲氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(72％收率)，EI-MS：m/z＝220.6[M+H]+。
实施例131
反式-6-甲氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例130所述类似的方案，使用反式-6-羟基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯，得到反式-6-甲氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝220.4[M+H]+
实施例132
顺式-6-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
132.1制备顺式-6-甲氧基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
向顺式-6-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.051mmol，15mg)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入碳酸钾(0.257mmol，35.6mg)，然后加入碘甲烷(0.103mmol，6.41μl，14.62mg)。使混合物经历在60℃的微波辐射历时15分钟，然后加入三乙胺(10.4mg，0.103mmol)，将混合物在60℃再辐射15分钟。然后将混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过二氧化硅柱色谱(用含25-40％乙酸乙酯的庚烷洗脱)对残余物进行纯化，得到顺式-6-甲氧基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(23％收率)。
132.2制备顺式-6-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将5N HCl加到顺式-6-甲氧基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.011mmol，3.5mg)在二噁烷/MeOH中的溶液中。将混合物在100℃搅拌0.5小时，减压浓缩。使残余物通过SCX柱并通过碱性制备性HPLC进行纯化，得到所需产物，使用含2M HCl的乙醚将其转化为HCl盐，得到顺式-6-甲氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(90％收率)，EI-MS：m/z＝206.4[M+H]+。
实施例133
顺式-6-乙氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
133.1制备顺式-6-乙氧基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将氢化钠(0.262mmol，10.48mg)加到顺式-6-羟基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.131mmol，40mg)在DMF(3ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加入碘乙烷(0.262mmol，40.9mg)。将混合物在室温再搅拌1小时。将混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到顺式-6-乙氧基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(76％收率)。
133.2制备顺式-6-乙氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将5N HCl(0.198ml)加到顺式-6-乙氧基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.099mmol，33mg)在二噁烷/MeOH中的溶液中。将混合物在70℃搅拌1小时，然后减压浓缩，得到顺式-6-乙氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(97％收率)，EI-MS：m/z＝234.4[M+H]+。
实施例134
顺式-6-乙氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例133所述类似的过程，使用顺式-6-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和碘乙烷，得到顺式-6-乙氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝220.6[M+H]+。
实施例135
反式-6-异丙氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例133所述类似的过程，使用反式-6-羟基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和2-溴丙烷，得到反式-6-异丙氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝248.6[M+H]+。
实施例136
顺式-6-异丙氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例133所述类似的过程，使用顺式-6-羟基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯和2-碘丙烷，得到顺式-6-异丙氧基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝234.1[M+H]+。
实施例137
反式-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
将5N HCl(0.041ml)加到反式-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.021mmol，6.8mg)在二噁烷/MeOH中的溶液中。将混合物在70℃搅拌1小时，然后减压浓缩。通过酸性制备性HPLC对残余物进行纯化，得到反式-3a-甲基-6-(丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐(49％收率)，EI-MS：m/z＝230.4[M+H]+。
实施例138
顺式-3a-甲基-6-(2-甲基丙-1-烯基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例137所述类似的过程，使用顺式-3a-甲基-6-(2-甲基丙-1-烯基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯，得到顺式-3a-甲基-6-(2-甲基丙-1-烯基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝244.4[M+H]+。
实施例139
顺式-3a-甲基-6-((Z)-丙-1-烯基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使用与实施例137所述类似的过程，使用顺式-3a-甲基-6-((Z)-丙-1-烯基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯，得到顺式-3a-甲基-6-((Z)-丙-1-烯基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐，EI-MS：m/z＝230.4[M+H]+。
实施例140
顺式-6-氯-3a，5-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
140.1制备顺式-6-氯-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯
将碳酸氢钠(40.2mmol，3.38g)和氯甲酸乙酯(9.66mmol，0.923ml，1.048g)加入到顺式-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(8.05mmol，1.8g)在THF(20ml)和水(20ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌16小时，然后通过加入HCl水溶液(1M)进行淬灭。产物用乙酸乙酯提取(3 x 20mL)并将合并的提取物干燥(MgSO4)并减压浓缩。通过二氧化硅柱色谱(用含10％乙酸乙酯的庚烷洗脱)对粗残余物进行纯化，得到顺式-6-氯-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(100％收率)。
140.2制备顺式-6-氯-3a-甲基-5-氧代-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯
向顺式-6-氯-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(3.13mmol，0.927g)的悬浮液中加入Jones铬酸试剂(3.13mmol，2.85ml，0.370g)。将混合物搅拌2小时，然后加入水并将混合物用DCM提取(x2)。将合并的有机提取物用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到残余物。将残余物经二氧化硅柱色谱(用含10-50％乙酸乙酯的庚烷洗脱)，得到顺式-6-氯-3a-甲基-5-氧代-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(62％收率)。
140.3制备顺式-6-氯-3a，5-二甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯
向顺式-6-氯-3a-甲基-5-氧代-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(0.743mmol，0.230g)在THF(3.71ml)中的溶液中加入甲基锂(0.817mmol，0.510ml)。将混合物在-78℃搅拌2小时，然后加入乙酸(0.817mmol，0.046ml)，将混合物倾入冰-水中。将水层用DCM提取。将合并的有机提取物干燥(Na2SO4)，然后真空浓缩，得到半缩酮。将粗内半缩醛溶于DCM(25ml)中，冷却到-78℃，然后加入2，2，2-三氟乙酸(2.228mmol，0.165ml，0.254g)，将混合物搅拌15分钟，加入三乙基硅烷(2.228mmol，0.360ml，0.259g)并将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后使其在2小时内回温到室温。将溶液倾入冰/水中，并用DCM提取。将有机提取物干燥(Na2SO4)并减压浓缩。进行二氧化硅柱色谱(用含10-60％乙酸乙酯的庚烷洗脱)，得到顺式-6-氯-3a，5-二甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(70％收率)，E I-MS：m/z＝310.2[M+H]+。
140.4制备顺式-6-氯-3a，5-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将氢氧化钾(4.84mmol，272mg)在水(7595μl)中的溶液加到顺式-6-氯-3a，5-二甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸乙基酯(160mg)在甲醇(1899μl)中的溶液中，并将生成的溶液通过在150℃的微波辐射中加热30分钟。将混合物冷却到室温，然后用水稀释并用DCM提取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并减压浓缩。通过离子交换色谱(SCX，0.5g)对粗产物进行纯化，得到顺式-6-氯-3a，5-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(52％收率)，EI-MS：m/z＝238.1[M+H]+。
实施例141
顺式-9-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
向顺式-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(10.28mmol，2.3g)在硫酸(10.28ml)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(10.28mmol，1.830g)，并将混合物在室温在黑暗中搅拌16小时。将反应混合物倾入冰-水(15ml)中，将混合物用乙醚洗涤。将水层用4N NaOH碱化并用乙醚提取。将有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到顺式-9-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(1.88g，60％收率)，EI-MS：m/z ＝302.00，304.00[M+H]+。将顺式-9-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.066mmol，20mg)的样品溶于MeOH(0.5mL)并通过制备性HPLC(酸性改性剂)进行纯化。将从感兴趣的峰的级分合并，浓缩并使其通过SCX柱，得到游离碱产物，其容易地转化为HCl盐，得到顺式-9-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(17mg，76％收率)，EI-MS：m/z＝302.00，304.00[M+H]+。
实施例142
顺式-6-氯-3a，9-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
使顺式-9-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.099mmol，30mg)、三甲基环三硼氧烷(0.198mmol，0.056mL，49.8mg)、四(三苯膦)Pd(0)(9.91μmol，11.46mg)和碳酸钾(0.198mmol，27.4mg)在经过脱气的二噁烷(2mL)中的混合物经历在120℃的微波辐射历时20分钟。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。分离各相，然后将水相进一步用EtOAc提取(2x)。将合并的有机提取物用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残余物，通过制备性HPLC对残余物进行纯化。LCMS分析显示起始材料和产物的混合物，即，在LCMS上未实现分离。
将样品再经历上述的反应条件以使反应完成，并通过制备性HPLC进行纯化，使纯级分通过SCX柱，然后将其转化为HCl盐，得到顺式-6-氯-3a，9-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(8.4mg，31％收率)，为白色固体，EI-MS：m/z＝238.00[M+H]+。
实施例143
顺式-6-氯-3a-甲基-9-乙烯基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将四(三苯膦)Pd(0)(8.26μmol，9.55mg)一次性加到顺式-9-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.099mmol，50mg)、2，4，6-三乙烯基环三硼氧烷(cyclotroboroxane)吡啶复合物(0.198mmol，47.7mg)和碳酸钾(0.248mmol，34.3mg)在1，4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的混合物中。使混合物经历在130℃的微波辐射历时20分钟。将反应混合物在DCM和水之间分配，将有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗残余物，使其通过SCX柱(2g)，得到顺式-6-氯-3a-甲基-9-乙烯基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(35mg，85％)，EI-MS：m/z＝250.20[M+H]+。
实施例144
顺式-6-氯-9-乙基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
向顺式-6-氯-3a-甲基-9-乙烯基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.140mmol，35.0mg)中加入乙醇(3.052mL)并将生成的溶液用氮气脱气。加入10％炭载钯(7.01μmol，7.36mg)并将混合物在氢气(气球)下搅拌2小时。然后使混合物过滤通过Dicalite并将生成的滤液浓缩，得到粗产物，通过制备性HPLC对粗产物进行纯化，并使其通过SCX柱，得到游离碱产物，将其转化为HC l盐，得到顺式-6-氯-9-乙基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(15mg，37％)，EI-MS：m/z＝252.20[M+H]+。
实施例145
顺式-6，9-二氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将顺式-9-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.126mmol，38mg)、氯化镍(II)(0.502mmol，65.1mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮(2ml)中的混合物经历在210℃的微波辐射历时20分钟。将反应混合物用MeOH稀释并使其通过SCX柱(2g)。将生成的滤液真空浓缩，然后溶解在甲醇中，通过制备性HPLC进行纯化。将纯级分真空浓缩并使其通过SCX柱以转化为游离碱产物，然后将其转化为HCl盐，得到顺式-6，9-二氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(17.8mg，48％)，EI-MS：m/z＝258.00[M+H]+。
实施例146
顺式-6-氯-9-甲氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将顺式-9-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.102mmol，31mg)转移到微波小瓶中，然后用溴化铜(I)(0.05mmol，7mg)和含25％甲醇钠的MeOH(1mL)处理，使混合物在120℃辐射30分钟。然后将反应混合物溶解在过量的MeOH中并通过SCX柱(2g)，然后通过二氧化硅柱色谱(4g，用含5-10％MeOH的DCM洗脱)进行纯化，得到纯化的产物，然后将该纯化的产物转化为HCl盐，得到顺式-6-氯-9-甲氧基-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(6.2mg，21％)，EI-MS：m/z＝254.00[M+H]+。
实施例147
顺式-6-(2-氟乙氧基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
向顺式-6-羟基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.098mmol，30mg)在DMF(3ml)中的溶液加入氢化钠(0.196mmol，7.86mg)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入1-氟-2-碘乙烷(0.147mmol，25.6mg)。将混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备性HPLC对残余物进行纯化，得到顺式-6-(2-氟乙氧基)-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(28mg，81％)。EI-MS：m/z＝352.7[M+H]+。将5N HCl(0.154ml)加到顺式-6-(2-氟乙氧基)-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.077mmol，28mg)在二噁烷(2.0ml)/MeOH(0.24ml)中的溶液中。将混合物在70℃搅拌1小时，然后减压除去溶剂，得到顺式-6-(2-氟乙氧基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(21mg，96％)。EI-MS：m/z＝252.2[M+H]+。
实施例148
顺式-6-(环丙基甲氧基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
向顺式-6-羟基-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.098mmol，30mg)在DMF(3ml)中的溶液中加入氢化钠(0.196mmol，7.86mg)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后加入(碘甲基)环丙烷(0.147mmol，26.8mg)。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物在水和二氯甲烷之间分配。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备性HPLC对残余物进行纯化，得到顺式-6-(环丙基甲氧基)-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(27.8mg，79％)。EI-MS：m/z＝360.3[M+H]+。将5N HCl(0.152ml)加到顺式-6-(环丙基甲氧基)-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.076mmol，27.4mg)在二噁烷/MeOH中的溶液中。将混合物在70℃搅拌1小时。然后减压除去溶剂，得到顺式-6-(环丙基甲氧基)-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(19.7mg，87％)。EI-MS：m/z＝260.2[M+H]+。
实施例149
顺式-3a-甲基-6-(甲硫基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐
向顺式-3a-甲基-6-(三氟甲基磺酰基氧基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.046mmol，20mg)、BI NAP(4.57μmol，2.85mg)和乙酸钯(II)(4.57μmol，1.026mg)在甲苯(2mL)中的混合物加入甲烷硫醇钠(0.091mmol，6.41mg)。使混合物经历在120℃的微波辐射历时30分钟。将另外的BINAP(4.57μmol，2.85mg)、乙酸钯(II)(4.57μmol，1.026mg)和甲烷硫醇钠(0.091mmol，6.41mg)加到混合物中，使混合物经历在125℃的微波辐射历时60分钟。将混合物在DcM和水之间分配。将水层用DCM提取，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物，通过制备性HPLC对残余物进行纯化，得到顺式-3a-甲基-6-(甲硫基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(7.9mg，51％)。EI-MS：m/z＝336.7[M+H]+。将5NHCl(0.047ml)加到顺式-3a-甲基-6-(甲硫基)-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(0.024mmol，7.9mg)在二噁烷/MeOH中的溶液中。将混合物在70℃搅拌1小时。除去溶剂并将生成的残余物通过制备性HPLC(TFA改性剂)进行纯化，得到顺式-3a-甲基-6-(甲硫基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯2，2，2-三氟乙酸盐(4.3mg，52％)。E I-MS：m/z＝236.3[M+H]+。
实施例150
顺式-N，N，3a-三甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-6-胺二盐酸盐
150.1制备顺式-6-溴-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯
将顺式-6-溴-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(21.03mmol，5.64g)溶于DCM(200ml)。加入三乙胺(42.1mmol，5.85ml，4.26g)和二碳酸二叔丁基酯(31.5mmol，6.89g)并将反应混合物搅拌过夜，然后用1N HCl(2 x 40ml)洗涤。将有机提取物用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到褐色油状物，通过二氧化硅柱色谱(用含20-30％EtOAc的庚烷洗脱)进行纯化，得到顺式-6-溴-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯，为无色的油状物。
150.2制备顺式-N，N，3a-三甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-6-胺二盐酸盐
将顺式-6-溴-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(80mg，0.2mmol)、Pd2(dba)3(3mg，3.3μmol)、(±)-BINAP(6mg，9.8μmol)、叔丁醇钠(32mg，0.3mmol)和二甲胺(49mg，1.1mmol)溶于甲苯(5ml)，并将生成的混合物在微波反应器中在150℃加热10分钟。然后将反应混合物用DCM(2ml)和乙腈(1ml)稀释，并加入TFA(1ml)。将反应混合物搅拌过夜，然后通过SCX柱(0.5g)。将生成的滤液真空浓缩，然后通过制备性HPLC(碱性)进行纯化。使经过纯化的级分通过SCX柱(0.5g)并将生成的滤液真空浓缩，然后再溶解在含2N HCl的MeOH中，然后再于真空浓缩，得到顺式-N，N，3a-三甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-6-胺二盐酸盐，为白色固体，1H-NMR(400MHz，MeOD)ppm 7.72(1H，d，Ar-H)，7.55-7.50(1H，m，Ar-H)，7.42(1H，m，Ar-H)，5.23(1H，d，CHHO)，5.05(1H，d，CHHO)，3.92-3.85(1H，m，CHHN)，3.53-3.28(10H)1.45(3H，s，CH 3 )。
实施例151
顺式-N-乙基-N，3a-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-6-胺二盐酸盐
将顺式-6-溴-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(80mg，0.2mmol)、Pd2(dba)3(3mg，3.3μmol)、(±)-BINAP(6mg，9.8μmol)、叔丁醇钠(32mg，0.3mmol)和N-甲基乙胺(64mg，1.1mmol)溶于甲苯(5ml)并将生成的混合物在微波反应器中在150℃加热10分钟。然后将反应混合物用DCM(2ml)和乙腈(1ml)稀释，并加入TFA(1ml)。将反应混合物搅拌过夜，然后通过SCX柱(0.5g)。将生成的滤液真空浓缩，然后通过制备性HPLC(碱性)进行纯化。使经过纯化的级分通过SCX柱(0.5g)并将生成的滤液真空浓缩，然后再溶解在含2N HCl的MeOH中，然后再于真空浓缩，得到顺式-N-乙基-N，3a-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-6-胺二盐酸盐，为白色固体，E I-MS：m/z ＝247.4[M+H]+。
实施例152
顺式-N-异丙基-N，3a-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-6-胺二盐酸盐
将顺式-6-溴-3a-甲基-1，3，3a，9b-四氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-2(5H)-甲酸叔丁基酯(80mg，0.2mmol)、Pd2(dba)3(3mg，3.3μmol)、(±)-BINAP(6mg，9.8μmol)、叔丁醇钠(32mg，0.3mmol)和N-甲基丙烷-2-胺(64mg，1.1mmol)溶于甲苯(5ml)并将生成的混合物在微波反应器中在150℃加热10分钟。然后将反应混合物用DCM(2ml)和乙腈(1ml)稀释，并加入TFA(1ml)。将反应混合物搅拌过夜，然后通过SCX柱(0.5g)。将生成的滤液真空浓缩，然后通过制备性HPLC(碱性)进行纯化。使经过纯化的级分通过SCX柱(0.5g)并将生成的滤液真空浓缩，然后再溶解在含2N HC l的MeOH中，然后再于真空浓缩，得到顺式-N-异丙基-N，3a-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯-6-胺二盐酸盐，为白色固体，EI-MS：m/z＝261.2[M+H]+。
实施例153
反式-7-溴-6-氯-2，3a-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将反式-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(20mg)溶于DCM(5mL)。加入甲醛(5.05mmol，140μl，152mg)、5滴冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠(0.193mmol，41mg)，将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用5％Na2CO3水溶液稀释。分离各相，并将有机提取物用Na2SO4干燥和真空浓缩，得到粗油状物，通过二氧化硅柱色谱(2g二氧化硅，用含2-10％MeOH的DCM洗脱)对其进行纯化，得到反式-7-溴-6-氯-2，3a-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(7mg，33％)，EI-MS：m/z＝318.0[M+H]+。
实施例154
顺式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将四(三苯基膦)合钯(0)(8.91μmol，10.30mg)-次性加到顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并呋喃[3，4-c]吡咯(0.178mmol，0.07g)、2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧环戊硼烷(0.214mmol，0.036g)和碳酸钾(0.267mmol，0.037g)的在经过脱气的1，4-二噁烷(1.5ml)/水(0.3ml)的溶液的混合物中。使混合物经历在130℃的微波辐射历时20分钟。加入另外的四(三苯基膦)合钯(0)(8.91μmol，10.30mg)、2-异丙烯基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.214mmol，0.036g)和碳酸钾(0.267mmol，0.037g)并将反应混合物在130℃再辐射20分钟。然后将反应混合物用水(10ml)和4N NaOH(2ml)稀释，并用EtOAc提取(3 x 10ml)。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到粗油状物，通过二氧化硅柱色谱(4g二氧化硅，用含10-60％EtOAc的庚烷洗脱)对其进行纯化，得到顺式-2-苄基-6-氯-3a-甲基-7-(丙-1-烯-2-基)-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(6mg，10％)，m/z＝354.2[M+H]+。
实施例155
顺式-2-苄基-6-氯-3a，7-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯
将顺式-2-苄基-7-溴-6-氯-3a-甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.178mmol，0.07g)、四(三苯膦)Pd(0)(8.91μmol，10.40mg)、碳酸钾(0.267mmol，0.037g)和三甲基环三硼氧烷(0.214mmol，0.060ml，0.054g)在1，4-二噁烷(1.5ml)和水(0.3ml)中的溶液在微波反应器中在130℃加热30分钟。加入另外的四(三苯膦)Pd(0)(8.91μmol，10.40mg)、碳酸钾(0.267mmol，0.037g)和三甲基环环硼氧烷(0.214mmol，0.060ml，0.054g)并将反应在130℃再辐射30分钟。加入另外的四(三苯膦)Pd(0)(8.91μmol，10.40mg)、碳酸钾(0.267mmol，0.037g)和三甲基环硼氧烷(0.214mmol，0.060ml，0.054g)并将反应在130℃再辐射30分钟。然后减压除去溶剂，将生成的残余物用5％的Na2CO3水溶液(10ml)稀释。并用EtOAc提取(2 x 10ml)。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥，过滤通过Dicalite并真空浓缩，得到粗油状物，通过二氧化硅柱色谱(4g二氧化硅，含10-60％EtOAc的庚烷)对其进行纯化，得到顺式-2-苄基-6-氯-3a，7-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(50mg，86％)，m/z＝328.3[M+H]+。
实施例156
顺式-6-氯-3a，7-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐
将顺式-2-苄基-6-氯-3a，7-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯(0.153mmol，0.05g)在无水甲苯(1.5ml)中的溶液用氯甲酸-1-氯乙酯(0.763mmol，0.082ml，0.109g)处理并经历在160℃的微波辐射历时20分钟。然后加入甲醇(0.4ml)并使混合物再次经历在160℃的微波辐射历时5分钟。将反应混合物真空浓缩并使生成的残余物通过SCX柱(0.5g)，然户通过二氧化硅柱色谱(2g，二氧化硅，用含2-25％MeOH的DCM洗脱)进行纯化。将经过纯化的级分真空浓缩，然后溶解在含2N HC l的MeOH中并真空浓缩，得到顺式-6-氯-3a，7-二甲基-1，2，3，3a，5，9b-六氢异苯并吡喃并[3，4-c]吡咯盐酸盐(7mg，17％)，m/z＝238.0[M+H]+。
实施例157
手性拆分
通过超临界流体色谱法(SFC)对被选择的化合物进行手性拆分：大多数化合物在Chiralpak ADH柱25cm X 0.46cm上进行拆分，使用以下的SFC条件：4ml/min，220nm，35℃，100巴CO2。少数化合物使用Chiralcel OJH柱或Chiralpak ASH柱进行拆分。用于每种化合物的柱和条件的概述示于下表1中。
表1：用于被选择化合物的SFC手性拆分的柱和洗脱液
实施例158
体外功能试验
该试验的目的是使用荧光成像读板器(FLIPR；Molecular Devices)鉴定对人类5HT2C(VSV)受体充当激动剂的化合物，所述受体在CHO细胞中稳定表达。
根据GM(所含的应用)规则2000的II类容器条件下，进行基因修饰CHO细胞的所有处理。
在37℃和含5％CO2的空气以及90％的湿度下，将细胞保持在UltraCHO介质(Biowhittaker)中，该介质补充有1％的透析胎牛血清(Hyclone)和0.4mg/ml的遗传霉素(GIBCO)。细胞在2-4天生长之间分裂。优化传代条件以确保细胞密度不超过90％汇合。对于所有的实验而言，将细胞以6x105个/毫升的密度接种在铺板培养基(含1％的透析胎牛血清的UltraCHO)中，然后在37℃和含5％CO2的空气以及90％的湿度下温育20-24小时，然后进行试验。
将介质从细胞吸出并用洗涤缓冲液(1xD-PBS-CaCl2-MgCl2)洗涤一次，然后与Calcium-3染液(含2.5mM丙磺舒)在室温下温育1小时。将化合物从药物板加到位于FLIPR上的细胞板上，然后读取荧光强度。
使用内部程序进行数据分析。测量到的由供试化合物引起的相对荧光单位(RFU)的增加表示为细胞最大响应的百分数(由10mM 5HT引发)。构建浓度响应曲线并使用合适的非线性回归4参数逻辑方程进行分析：y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))；
其中A＝min Y，B＝max Y，C＝EC50和D＝斜率因子。
发现举例说明的化合物具有的pEC50＞6.0。
实施例159
体外放射性配体结合试验
159.1饱和结合试验
在饱和和竞争结合实验之前，制备了得自表达人类5HT2C(INI)受体的NIH-3T3细胞的膜组织均浆。
使用96深孔板，加入：100μl DMSO用于总的结合(1％最终浓度)，100μl米安色林用于非特异性结合(NSB，1μM最终浓度)和100μl合适的放射性配体浓度。在室温下温育1.5小时后，通过细胞收集器被真空过滤到预浸渍(含0.03％PEI的试验缓冲液(Tris HCl，pH 7.4))的Whatman GF/B滤板上而使反应终止。通过闪烁计数器测定每分钟计数(cpm)。从已知浓度的牛血清清蛋白(BSA)的标准曲线确定膜的蛋白浓度；在595nm读取光密度读数。将线性回归拟合到标准曲线上并使用GraphPad Prism 4.0或等效物进行膜样品蛋白浓度的计算。
1.2.数据分析
使用PRISM 4.0或等效物，相对于总结合、非特异性结合和特异性结合来绘制游离配体浓度(nM)。使用非线性回归和一点结合(双曲线)来计算配体浓度、KD(nM)和Bmax(pmol/mg蛋白)值：
159.2竞争结合试验
该试验的目的是使用与在作为膜组织均浆的NIH-3T3细胞中表达的人类5HT2C(INI)受体结合的[3H]美舒麦角(Amersham)测定化合物的效能。
氯氮平用作参考；通过1％DMSO测定总结合；通过10mM氯氮平测定非特异性结合。试验形式使用96深孔微滴定板，总体积为500μl，从而使得每个孔含有395μl膜，5μl供试化合物浓度或DMSO或氯氮平，和100μl的合适浓度的放射性配体。在室温下温育1.5小时后，通过细胞收集器被真空过滤到预浸渍(含0.03％PEI的试验缓冲液)的Whatman GF/B滤板上而使试验终止。使用闪烁计数器进行辐射(cpm)计数。
159.3数据分析
结果相对于最大氯氮平结合来表示。使用下式，通过将cpm值与得自同一板中的MIN孔(0％)的值的平均值以及与MAX孔(100％)的值的平均值相关联，计算每孔的效应百分数：
使用在每种浓度下的个体效应拟合下面的四参数曲线：
其中A＝min，B＝max，C＝拐点(log10(EC50)＝-pEC50)和
D＝山坡斜率(hill slope)。
计算pKi、平衡解离常数的负对数、Ki
其中EC50＝拐点处的浓度[L]＝放射性配体浓度，和KD＝放射性配体的平衡解离常数(用合适的浓度单位表示)。
实施例160
阴茎勃起/摇头方案
160.1引言
给予5-HT2C激动剂诱导大鼠的阴茎勃起。已知这一现象由5-HT2C受体介导，因为这一现象可被选择性5-HT2C拮抗剂的处理所反转。激活5-HT2A受体诱导摇头，并且这一效果可被选择性5-HT2A拮抗剂所反转。使用该试验来评价供试化合物对5-HT2C和/或5-HT2A受体的活性。(Berendsen HHG，Jenck F，Broekkamp CLE.Psychopharmacology 1990；101：57-61)。
160.2材料和方法
将重200g+的成群圈养的雄性Wistar大鼠(Harlan Olac Ltd.，Bicester，UK)在自由摄取食物和水的标准条件下进行圈养。
该试验在透明的有机玻璃观测室(W：10cm，D：10cm，H20cm)内进行。该试验配备视频录像，2台摄像机位于观测室的前方，2台摄像机位于观测室的下方，能够对大鼠进行全方位观测。
每个实验由对照组和接受供试化合物的n(通常为3)组组成。
160.3过程
在实验之前使动物习惯观测室至少3次。
在实验当天，将每只大鼠称重并作标记(通常进行尾部标记)。给予供试化合物或介质。在预处理时间之后，将大鼠分别地置于观测室内并开始进行视频记录。通常记录PE和HS历时30分钟。
当观测到以下行为时，认为发生了PE和HS：
PE-大鼠表现出直立坐姿，具有反复的骨盆推进，和勃起的、充血的阴茎。
HS-头或全身的突然摇晃。
160.4响应的评价
计算了每个实验组的PE和HS的平均数，并使用单向ANOVA、然后使用Dunnetts试验进行统计分析。
Claims (11)
1.式III三环杂环衍生物或其药学可接受的盐，
其中，
R1是H，C1-6烷基或C6-10芳基C1-2烷基，所述C1-6烷基和C6-10芳基C1-2烷基任选被一个或多个卤素取代；
R3是C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素取代；
R4和R5各自独立地是H或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素取代；
R6是H，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-7环烷基，C1-6烷基氧基，SC1-6烷基，NR10R11，C6-10芳基或卤素，其中所述C1-6烷基和C1-6烷基氧基任选被一个或多个卤素取代；
R7是H，C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷基氧基或卤素，其中所述C1-6烷基和C1-6烷基氧基任选被一个或多个卤素取代；
R8是H，C1-6烷基，C3-7环烷基，C1-6烷基氧基，NR10R11或卤素，其中所述C1-6烷基和C1-6烷基氧基任选被一个或多个卤素取代；
R9是H，C1-6烷基，C1-6烷基氧基或卤素，所述C1-6烷基和C1-6烷基氧基任选被一个或多个卤素取代；
R10和R11各自独立地是H，C1-6烷基或COC1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素取代；
条件是当R6和R9是H时，R7和R8不能独立地或一起是H，羟基，甲氧基或苄氧基。
2.权利要求1的三环杂环衍生物，其中R1是H。
3.权利要求1或2的三环杂环衍生物，其中R3是甲基，氟甲基，三氟甲基或乙基。
4.权利要求1或2的三环杂环衍生物，其中R4和R5各自独立地是H或甲基。
5.权利要求1或2的三环杂环衍生物，其中R6是H，氯，溴，甲基，三氟甲基，乙基，异丙烯基，正丙基，异丙基，环丙基，2-甲基丙基，环戊基，N-甲基-N-乙基氨基，N-甲基-N-异丙基氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，苯基，甲硫基或N，N-二甲基氨基。
6.权利要求1或2的三环杂环衍生物，其中R7是H，甲基，三氟甲基，乙基，环丙基，2-甲基丙基，甲氧基，溴或氯。
7.权利要求1或2的三环杂环衍生物，其中R8是H，甲基，三氟甲基，乙基，环丙基或N，N-二甲基氨基。
8.权利要求1或2的三环杂环衍生物，其中R9是H，甲基，乙基，甲氧基，溴或氯。
9.三环杂环衍生物，选自：
或其药学可接受的盐。
10.药物组合物，包含与一种或多种药学可接受的赋形剂混合的权利要求1-9中任一项的三环杂环衍生物。
11.权利要求1-9中任一项的三环杂环衍生物在制备药物中的应用，其中所述药物用于治疗或预防肥胖症、精神分裂症或认知功能障碍。
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