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CN101801939A - 用于增强谷氨酸能突触反应的3-取代1,2,3-三嗪-4-酮类和3-取代1,3-嘧啶酮类 - Google Patents

用于增强谷氨酸能突触反应的3-取代1,2,3-三嗪-4-酮类和3-取代1,3-嘧啶酮类 Download PDF

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CN101801939A
CN101801939A CN200880107960A CN200880107960A CN101801939A CN 101801939 A CN101801939 A CN 101801939A CN 200880107960 A CN200880107960 A CN 200880107960A CN 200880107960 A CN200880107960 A CN 200880107960A CN 101801939 A CN101801939 A CN 101801939A
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CN
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triazine
diketone
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dihydrobenzo
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CN200880107960A
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English (en)
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R·米勒
L·J·斯特里特
S·拉赫瓦尔
K·阿利萨拉
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Original Assignee
Cortex Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

本发明涉及用于预防和治疗脑供血不足的化合物，药物组合物和方法，包括增强对负责基本和高级行为的脑网络中的突触起作用的受体。这些脑网络涉及呼吸的调控以及与记忆缺陷相关的认知能力，就如在多种痴呆中所观察到的其在不同脑区域之间神经活性不平衡，这在以下疾病有所表现如帕金森症，精神分裂症，呼吸抑制，睡眠呼吸暂停，注意缺陷多动障碍和情感或情绪障碍，涉及缺乏神经营养因子的疾病，以及呼吸紊乱例如过量摄入酒精，鸦片，阿片，巴比妥酸盐，麻醉剂，或神经毒素，或其中呼吸抑制造成的医学病状例如中枢性睡眠呼吸暂停，中风诱发的中枢性睡眠呼吸暂停，阻塞性睡眠呼吸暂停，造成呼吸抑制，先天性通气不足综合征，肥胖性通气不足综合征，婴儿猝死综合征，Rett综合征，脊髓损伤，外伤性脑损伤，切尼-斯托克斯呼吸，翁当呼吸困扰，普瑞德威利综合征和溺死。特别是，本发明涉及用于治疗这些病状的化合物，和使用这种化合物进行治疗的方法。

Description

用于增强谷氨酸能突触反应的3-取代1，2，3-三嗪-4-酮类和3-取代1，3-嘧啶酮类
技术领域
本发明涉及用于预防和治疗脑供血不足的化合物，药物组合物和方法，包括增强对负责多种行为的脑网络中的突触起作用的受体。这些脑网络涉及了基本功能例如呼吸，至更复杂功能例如记忆和认知。在不同脑区域之间的神经活性的不平衡可能导致许多疾病，包括精神病和神经性障碍，包括记忆缺陷，帕金森症，精神分裂症，注意缺陷和情感或情绪障碍，呼吸抑制和涉及缺乏神经营养因子的疾病。特别是，本发明涉及用于治疗这些病状的化合物，和使用这种化合物进行治疗的方法。
相关申请
本申请要求了2007年9月20日提交的具有相同标题的美国临时申请系列号US60/994558的优先权，该申请的全部内容都并入本文作为参考。
背景技术
在哺乳动物前脑的许多位点上的突触释放谷氨酸盐，这刺激了两类突触后，亲离子受体。该类别通常被称为AMPA/使君子酸和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体。AMPA/使君子酸受体介导非电压依赖型快兴奋性突触后电流(快EPSC)，而NMDA受体形成电压依赖型慢兴奋性电流。对海马或皮质切片进行的研究表明了介导快EPSC的AMPA受体在大部分谷氨酸能突触中通常是最主要的成分。
AMPA受体在整个中枢神经系统中表达。据Monaghan等在BrainResearch 324：160-164(1984)中的报道，在新皮质的表面层，海马的每个主要突触区，和纹状体复合物中都发现高浓度的这种受体。对动物和人的研究表明了这些结构组织了复杂的知觉运动过程并为高级行为提供了基础。因而，AMPA受体介导在这些负责大量认知活动的脑网络中的传递。此外，AMPA受体也在调控负责控制呼吸的吸气驱动的脑区域中表达(Paarmann等，Journal ofNeurochemistry，74：1335-1345(2000)。
由于以上所列原因，调节并增强AMPA受体功能的药物对于认知和智力机能具有重要意义。这些药物还可促进记忆编辑。例如由Arai和Lynch，Brain Research 598：173-184(1992)报道的实验研究表明介导突触反应的AMPA受体尺寸的增长提高了长时程增强(LTP)的诱导。LTP是随着一种已知发生在大脑学习期中的反复性生理活动的突触联系强度的稳定增强。
增强谷氨酸盐受体的AMPA亚型功能的化合物可促进LTP的诱导和获得可由许多范式测量的学习能力。参见例如Granger等，Synapse 15：326-329(1993)；Staubli等，PNAS 91：777-781(1994)；Arai等，Brain Res.638：343-346(1994)；Staubli等，PNAS 91：11158-11162(1994)；Shors等，Neurosci.Let.186：153-156(1995)；Larson等，J.Neurosci.15：8023-8030(1995)；Granger等，Synapse 22：332-337(1996)；Arai等，JPET 278：627-638(1996)；Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology145：89-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology 146：553-559(1997)；Hampson等，J.Neurosci.18：2748-2763(1998)；Porrino等，PLoS Biol 3(9)：1-14(2006)以及Lynch和Rogers的美国专利US5,747,492。相当的身体证据表明LTP是记忆的基础。例如，阻断LTP的化合物干扰动物记忆的形成，而破坏人学习的某些药物不利于LTP的稳定，如del Cerro和Lynch，Neuroscience 49：1-6(1992)所报道的。学习简单的任务在海马中诱导LTP这封闭了由高频刺激形成的LTP(Whitlock等，Science 313：1093-1097(2006))和保持LTP维持空间记忆的机制(Pastalkova等，Science 313：1141-1144(2006))。对于学习领域的重要性，是通过以阳性AMPA型谷氨酸受体介导子进行体内处理在中年动物中修复基本树突状LTP的稳定所发现的(Rex等，J.Neuroyhvsiol 96：677-685(2006))。
增强AMPA受体功能的药物可有效消减阿片和巴比妥酸盐诱导的呼吸抑制且对止痛反应无消减(Ren等，American Journal ofRespiratory and CriticalCare Medicine，174：1384-1391(2006)。因此这些药物可用于预防或消减阿片诱导的呼吸抑制并减缓其他形式的呼吸抑制包括使用镇静剂和睡眠呼吸暂停。兴奋性突触传递为在特定脑区域中增加神经营养因子提供了主要途径。同样地，也发现由调节剂介导的AMPA受体功能增强也提高了神经营养素的水平，尤其是脑源性神经营养因子，或BDNF。参见例如Lauterborn等，J.Neurosci.20：8-21(2000)；Gall等，美国专利US 6,030,968；Lauterborn等，JPET307：297-305(2003)；以及Mackowiak等，Neuropharmacology 43：1-10(2002)。其他研究已将BDNF水平与许多神经性疾病例如帕金森症，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，自闭症，脆性X染色体综合征，和Rett综合征(RTT)联系起来。参见例如O′Neill等，Eur.J.Pharmacol.486：163-174(2004)；Kent等，MoI.Psychiatry 10：939-943(2005)；Riikonen等，J.Child Neurol.18：693-697(2003)和Chang等，Neuron 49：341-348(2006)。因此，AMPA受体增强剂可用于治疗这些以及其他由谷氨酸能不平衡或神经营养因子缺乏所造成的神经性疾病。
Ito等，J.Physiol.424：533-543(1990)已描述了可选择性促进AMPA受体的化合物实例。该作者发现了促智药茴拉西坦(N-茴香酰基-2-吡咯烷酮)增强由爪蟾卵中表达的脑AMPA受体介导的电流且不影响由γ-氨基丁酸(GABA)，红藻氨酸(KA)，或NMDA受体的反应。将茴拉西坦注入海马切片中也显示出快突触电位的增强且不改变静息膜的特性。因此确认茴拉西坦可在海马的几个位点增强突触反应，而对NMDA受体介导电位没有影响(Staubli等，Psychobiology 18：377-381(1990)以及Xiao等，Hip-pocampus1：373-380(1991))。
已发现茴拉西坦具有极快的发作和清除，可以反复应用且无明显持续效果，这是作为行为相关药物的理想特性。但茴拉西坦也存在几个缺陷。外周给药茴拉西坦不可能影响脑受体。该药物仅在高浓度(大约1000μM)下起作用，而在外周给药至人体后约80％的药物被转化成茴香酰基-GABA(Guenzi和Zanetti，J.Chromatogr.530：397-406(1990))。已发现代谢物茴香酰基-GABA的活性低于茴拉西坦。除这些之外，推测茴拉西坦会影响众多脑部其他神经递质和酶位点，这使得任何声称的治疗药物效果的机制不确定。参见例如Himori等，Pharmacology Biochemistry and Behavior47：219-225(1994)；Pizzi等，J.Neurochem.61：683-689(1993)；Nakamura和Shirane，Eur.J.Pharmacol.380：81-89(1999)；Spignoli和Pepeu，Pharmacol.Biochem.Behav.27：491-495(1987)；Hall和Von Voigtlander，Neuropharmacology 26：1573-1579(1987)；以及Yoshimoto等，J.Pharmacobiodyn.10：730-735(1987)。
Lynch和Rogers在美国专利US5,747,492中描述了一类未显示出茴拉西坦的低效和固有不稳定特性的AMPA受体增强化合物。称为“安帕金”R的这种化合物可以取代苯甲酰胺类，包括6-(1-哌啶基-羰基)喹噁啉(CX516；安帕来斯R)。通常地，他们在化学上比茴拉西坦更稳定并表现出改善的生物利用度。CX516在检测用于治疗记忆障碍，精神分裂症，和抑郁症的有效药物的动物试验中具有活性。在三个独立临床试验中，CX516表现出明显地改善多种形式的人记忆的功效(Lynch等，Internat.Clin.Psychopharm.11：13-19(1996)；Lynch等，Exp.Neurology 145：89-92(1997)；Ingvar等，Exp.Neurology146：553-559(1997))。
其他类型的安帕金，已发现苯并噁嗪在分析产生认知增强的可能性的体外和体内模型中具有很高活性(Rogers和Lynch；美国专利US5,736,543)。取代的苯并噁嗪是严格的苯甲酰胺同型物与可变的苯甲酰胺类CX516具有不同受体调节特性。
之前还公开了含有1，3-苯并噁嗪-4-酮药效基团的结构且其苯环部分被杂原子所取代，例如氮或氧(美国专利US5,736,543和5,962,447)，被烷基所取代(美国专利US5,650,409和5,783,587)，或未被取代(WO 99/42456)。在WO 08/085505中公开了一系列具有安帕金活性的7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3，]苯并三嗪-4，9-二酮化合物。目前发现了一类新的取代苯并三嗪酮和取代苯并嘧啶酮化合物(I，X和Y＝C或N)，其对由AMPA受体介导的海马突触反应和神经元整体细胞电流显示出明显活性。3-取代苯并[d]1，2，3-三嗪-4-酮和3-取代苯并[d]1，3-嘧啶-4-酮是潜在的对AMPA受体具有高效能的AMPA受体调节剂并比相应的苯并噁嗪酮和7，8-二氢-3H-[1，3]噁嗪并[6，5-g][1，2，3，]苯并三嗪-4，9-二酮化合物在代谢上明显更为稳定，从而导致改善的口服活性。这种化合物如此处所公开的。
Figure GPA00001064345100051
发明内容
在一方面，本发明包括如结构I所示和在以下的发明详述II部分中所描述的化合物。已发现给药这类化合物可增强由AMPA受体介导的突触反应。本发明的化合物相对于之前公开的化合物在增强神经元初级培养物和大鼠海马切片中AMPA受体的功能上和在增强认知机能，例如在样本延迟匹配任务中的表现上具有明显更高的效能。这种预料不到的活性转化成药物化合物和相应的使用方法，包括治疗方法，其使用比现有技术中组合物明显更低浓度的本发明化合物(基于摩尔对摩尔)。
本发明化合物增强AMPA受体介导反应的能力使得化合物可用于多种目的。这包括促进依赖谷氨酸盐受体的行为学习，治疗AMPA受体或利用这些受体的突触在数量或有效性上被减少的病状，和增强兴奋性突触活性以修复在脑亚区之间的不平衡或增强神经营养因子水平。
在另一方面，本发明包括治疗患有谷氨酸能过度病状，或兴奋性突触在数量或强度上，或AMPA受体在数量上的缺乏症，例如记忆或其他认知功能受损的哺乳动物受试者的方法。这些病状也可引起皮质/纹状体的不平衡，导致精神分裂症或精神分裂症样行为。
在另一方面，本发明包括在患有呼吸抑制的受试者中减少或抑制呼吸抑制的方法，其包括将一定数量的本发明化合物给药至受试者，给药量足以减少或抑制呼吸抑制。在本发明的一个实施方式中，受试者是人。在另一实施方式中，受试者是哺乳动物。还要求保护减少或抑制呼吸抑制的方法包括将一定数量的本发明化合物与阿片止痛剂联合给药至受试者；这种阿片的实例包括但不限于阿芬太尼和芬太尼。
在另一方面，本发明包括在患有睡眠呼吸暂停的受试者中减少或抑制呼吸相关睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的方法，其包括将一定数量的本发明化合物给药至受试者，给药量足以减少或抑制呼吸相关睡眠障碍。
在方法中，以在药物可接受载体中的如结构I所示和在以下的发明详述II部分中所描述的化合物治疗受试者。若结合附图阅读以下发明详述本发明的这些和其他目标和特性将变得更清晰。
具体实施方式
除非另有说明下文中的术语具有以下定义。用于描述本发明的其他术语与本领域技术人员通常使用的那些术语具有相同定义。
本文所用的术语“烷基”是指含有碳和氢(高达10个碳原子)的完全饱和的单价基团，且其可以是直链，支链化或环状的。烷基的实例是甲基，乙基，n-丁基，n-庚基，异丙基，2-甲基丙基。
本文所用的术语“环烷基”是指在环中含有高达8个碳原子和氢的完全饱和单价基团。环烷基的实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
本文所用的术语“双环烷基”是指在双环中含有高达10个碳和氢的完全饱和单价基团。双环烷基的实例是双环[2.2.2]辛基，双环[2.2.1]庚基和双环[2.2.3]壬基和双环[3.2.1]辛基。
本文所用的术语“氮杂双环烷基”是指含在双环中含有高达10个碳和氢和1个氮原子的完全饱和单价基团。氮杂双环烷基的实例包括1-氮杂双环[2.2.2]辛基，2-氮杂双环[2.2.2]辛基，1-氮杂双环[2.2.1]庚基，2-氮杂双环[2.2.1]庚基和1-氮杂双环[3.2.1]辛基。
本文所用的术语“烯基”是指含有碳和氢(高达10个碳原子)并在一个或两个位点上含有不饱和键的单价基团，其可以是直链，支链化或环状的。烯基的实例是乙烯基，n-丁烯基，n-庚烯基，异丙烯基，环戊烯基，环戊烯乙烯基和环己烯基。
本文所用的术语“炔基”是指含有碳和氢(高达10个碳原子)并在基团内部含有至少一个碳三键的单价基团，其可以是直链，支链化或环状的。
本文所用的术语“取代烷基”，“取代烯基”和“取代炔基”是指所述的烷基，烯基和炔基包括一个或多个作为取代基的功能团例如含有1-6个碳原子的低级烷基，芳基，取代芳基，酰基，卤素(F，Cl，Br，I，例如卤烷基例如CF3)，胺基，硫代胺基，氰基，硝基，炔基，叠氮基，羟基，烷氧基，烷氧烷基，氨基，烷基和二烷基氨基，酰氨基，酰氧基，芳氧基，芳氧烷基，羧烷基，甲酰胺基，含硫基，硫醚，饱和和不饱和环烃，杂环等等。
本文所用的术语“芳基”是指具有单环(例如苯基)或联稠环(例如萘基)的取代或非取代单价芳族基团。其他实例包括在环上具有一个或多个氮，氧或硫原子的杂环芳族(杂芳族)环状基团，例如噁唑基，异噁唑基，吡唑基，噻唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，哒嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并三唑基，苯并噁唑基，苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，呋喃基，吡咯基，吡啶基，噻吩基和吲哚基。
在术语“取代芳基，取代芳族基，取代杂芳基，或取代杂芳族基”中的术语“取代”表示可存在一个或多个取代基，所述取代基可选自原子和基团，当这些取代基存在时不会阻碍该化合物作为AMPA受体功能增强剂的功能。可存在于取代芳族基或杂芳族基团中的取代基实例包括但不限于例如(C1-C7)烷基，(C1-C7)酰基，芳基，杂芳基，取代芳基和杂酰基，卤素，氰基，硝基，胺基(任选地被一个或两个C1-C7烷基取代)，硫胺基(任选地被一个或两个C1-C7烷基取代)，叠氮基，炔基，(C1-C7)烷卤基(例如，CF3)，羟基，(C1-C7)烷氧基，(C2-C8)烷氧烷基，氨基，(C1-C7)烯基和二烷基氨基，(C1-C7)酰氨基，(C1-C7)酰氧基，芳氧基，(C1-C7)芳氧烷基，(C1-C7)羧烷基，甲酰胺基，含硫基，(C1-C7)硫醚，饱和和不饱和(C3-C8)环烃，(C3-C8)杂环等等。应注意的是本文公开的每个取代基本身都可被取代。
“杂环”或“杂环的”是指环上的一个或多个碳原子被一个或多个杂原子例如氮，氧或硫所取代的碳环。杂环的实例包括但不限于哌啶，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，哌嗪，四氢呋喃，四氢吡喃，2-吡咯烷酮，δ-戊内酰胺，δ-戊内酯和2-酮哌嗪。“5元杂环”是指杂环内含有5个原子的杂环。“6元环”是指在杂环内含有6个原子的杂环。“5元杂芳族”是指杂芳族环内含有5个原子的杂芳族。“6元环”是指在杂芳族环内含有6个原子的杂芳族。杂环和杂芳族可以是本文所述的取代或非取代的。
术语“取代杂环”是指上述的含有一个或多个功能团例如低级烷基，酰基，芳基，氰基，卤素，胺基，硫代胺基，叠氮基，羟基，烷氧基，烷氧烷基，氨基，烷基和二烷基氨基，酰氨基，酰氧基，芳氧基，芳氧烷基，羧烷基，甲酰胺基，含硫基，硫醚，饱和和不饱和环烃，杂环等等的杂环，如本文所述的。
本文所用的术语“化合物”是指本文所公开的特定化合物。在本文中，该术语通常是指单化合物，但在某些情况下也可指代所公开化合物的立体异构体和/或光学异构体(包括对映体纯化合物，对映体富集化合物和消旋化合物)。
术语“有效量”是指所选式I化合物的量其在预期用途范围内使用获得预期效果，例如通过提高AMPA受体活性增强谷氨酸能突触反应。所使用的精确量会根据所选择的特定化合物和其预期用途，受试者的年龄和体重，给药途径等而变化，但这通过常规实验即可确定。在治疗病状或疾病的情况下，有效量是指有效治疗特定病状或疾病所使用的量。
术语“药物可接受载体”是指给药后对受试者没有不可接受毒性的载体或赋形剂。药物可接受赋形剂在E.W.Martin，in″Remington′s PharmaceuticalSciences.″中有详细描述。
胺化合物的“药物可接受盐”，例如在本发明中所构想的那些，是指具有无机阴离子例如氯化物，溴化物，碘化物，硫酸盐，硝酸盐，亚硝酸盐，磷酸盐等，或有机阴离子例如乙酸盐，丙二酸盐，丙酮酸盐，丙酸盐，延胡索酸盐，肉桂酸盐，甲苯磺酸盐等作为对离子的铵盐。
整个说明书中采用“患者”或“受试者”描述对其提供本发明所述化合物或组合物进行治疗或使用的动物，通常是哺乳动物，包括人。对于治疗或使用特定动物所特有的病状或疾病(特别是，例如人受试者或患者)，术语患者或受试者是指特定动物。
使用术语“感觉运动问题”描述在患者或受试者身上出现的不能将来自五官感觉的外部信息以这种的方式综合成直接恰当涉及运动和动作的身体反应的问题。
使用术语“认知任务”或“认识功能”描述患者或受试者进行思考或认识的尝试或过程。颅顶，颞颥和额叶的皮质联合区大约占据整个人脑组织的75％的，它的多种功能负责在感觉输入和运动输出之间持续的大量信息处理。皮质联合区的多种功能通常是指认知，其照字面理解为我们由此认识世界的过程。选择性地关注于特定刺激，识别和鉴别这些相关刺激的特征并规划和经历反应是由与认知相关的人脑介导的一些过程或能力。
使用术语“脑网络”描述脑部的不同解剖区域，它们经过神经细胞的突触活动相互联系。
术语“AMPA受体”是指在某些膜中发现的蛋白聚集体，其允许阳离子通过膜对谷氨酸或AMPA的结合作出反应(DL-α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸)，但不对NMDA。
使用术语“兴奋性突触”描述细胞间连接，其中通过一个细胞释放化学信使可引起其他细胞的外膜去极化。兴奋性突触描述了具有高于阈电位的逆转电位的突触后神经元，从而在这种突触中，神经递质提高了会出现兴奋性突触后电位的可能性(一种会引发产生动作电位的神经元)。逆转电位和阈电位决定了突触后兴奋和抑制。如果突触后电位(“PSP”)的逆转电位高于动作电位阈值，递质的结果是兴奋的并产生兴奋性突触后电位(“EPSP”)且通过神经元引发动作电位。如果突触后电位的逆转电位低于动作电位阈值，递质是抑制的可形成抑制性突触后电位(“IPSP”)，从而减少突触引发动作电位的可能性。突触后作用的通用规则是：如果逆转电位高于阈值，会引起兴奋；如果逆转电位低于阈值则发生抑制。参见例如由Dale Purves编写，Sinauer Associates，Inc.，Sunderland，MA 1997出版的NEUROSCEENCE第7章。
使用术语“运动任务”描述患者或受试者进行运动或动作的尝试。
使用术语“知觉任务”描述患者或受试者重视感觉输入的动作。
使用术语“突触反应”描述在细胞中的生物物理反应，其是作为由紧密接触的其他细胞释放化学信使的结果。
使用术语“谷氨酸能过度病状”描述由谷氨酸盐介导的传递(或相关的兴奋性氨基酸)被降低至正常水平之下的状态或病状。由谷氨酸盐释放，与突触后受体的结合，和开放并入这些受体的通道组成传递。谷氨酸能病状的终点是降低兴奋性突触后电流。其可由以上三个传递阶段的任一中产生。被认为是谷氨酸能过度病状并可使用本发明化合物，组合物和方法治疗的病状或疾病包括例如记忆缺失，痴呆，抑郁，注意力障碍，性功能障碍，运动障碍，包括帕金森症，精神分裂症或精神分裂症样行为，记忆和学习障碍，包括那些由衰老，创伤，中风和神经退化造成的疾病，例如那些与药物诱发相关的病状，神经毒剂，阿尔茨海默病和衰老，呼吸抑制和睡眠呼吸暂停。本领域普通技术人员即可识别并诊断这些病状。
使用术语“皮质-纹状体不平衡”描述一种在互联的皮质层和下面的纹状体复合物中神经元活性的平衡偏离正常情况的状态。可通过电录声或分子生物学技术来分析“活性”。通过将这些措施应用于两种结构或通过功能标准(行为的或生理学上的)可确定不平衡。
术语“情感障碍”或“情绪障碍”描述悲伤或高兴过于强烈并持续偏离应激性生活事件的预期影响，或内源发生的病状。如本文所永的，术语“情感障碍”包括例如在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版(DSM IV)，317-391页中描述的所有类型的情绪障碍。
使用术语“精神分裂症”描述普通型精神病的病状，其特征在于思考过程的混乱，例如妄想和幻觉，个人对于其他人和外部世界的兴趣全面丧失，封闭他或她自己的内心。精神分裂症目前被认为是一组精神障碍症而不是单一病症，区分为反应型和进行型精神分裂症。如本文所用的，术语精神分裂症或“精神分裂症样”包含所有类型的精神分裂症，包括逍遥型精神分裂症，紧张型精神分裂症，青春型精神分裂症，潜伏型精神分裂症，进行型精神分裂症，假神经官能型精神分裂症，反应型精神分裂症，简单型精神分裂症，和类似精神分裂症但本身不一定被诊断为精神分裂症的相关精神病症。可采用例如在Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版(DSMIV)的293.81，293.82，295.10，295.20，295.30，295.40，295.60，295.70，295.90，297.1，297.3，298.8部分中建立的指南诊断精神分裂症或其他精神病症。
使用术语“脑功能”描述对外部刺激和内部情感性过程的感知，综合，过滤和反应的组合认为。
使用术语“受损的”描述在低于正常水平下的功能运转。受损功能是被明显压制的从而该功能几乎不能被执行，事实上不存在或明显低于正常地勉强运转。受损功能也可能是欠佳的。功能的受损会随不同患者的严重性和待治疗的病状而变化。
本文所用的术语“呼吸抑制”是指特征为降低的呼吸频率和吸气驱动至头部和脊柱运动神经元的多种病状。
特别是，呼吸抑制是指与呼吸节律产生活动相关的骨髓神经网络对血液中PCO2水平的积累(或PO2水平的降低)无反应随后减少刺激运动神经元控制肺肌肉群。
本文所用术语“睡眠呼吸暂停”是指呼吸相关的睡眠障碍其有两种类型：中枢型和阻塞型。中枢型睡眠呼吸暂停被定义为造成在睡眠中所有呼吸努力停止的神经病状，通常有血氧饱和度的降低，如果控制呼吸的脑干中心停止工作则会没有呼吸努力且不呼吸。人通过自动呼吸反射从睡眠中觉醒，从而可能结束获取几乎很少的睡眠。阻塞型睡眠呼吸暂停的特征在于由上呼吸道的阻塞和/或坍塌导致睡眠中呼吸的反复暂停然后觉醒以呼吸。在呼吸暂停发作期间呼吸努力是持续的。
本文所用术语“药物前体”是指其母体形式无药理学活性但在人和动物血浆中会很快被代谢成药理学活性形式的代谢变化衍生物。本文所用的药物前体实例包括但不限于含有结构单元的羟基酯衍生物，这种酯包括但不限于由取代或非取代天然或非天然氨基酸所形成的那些。
本发明化合物
在一方面，本发明涉及具有增强AMPA受体功能特性的化合物。化合物具有下式I的结构，或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体，
Figure GPA00001064345100131
其中
X＝C(C-H)或N，
Y＝C(C-H)或N，但是当X＝N时Y不能是碳而基团
Figure GPA00001064345100132
是H，烷基或环烷基，
R1和R2是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，氰基，烷氧基，而如果R1和R2是烷基，R1和R2可以与骨架或-(CH2)p-连接形成环烷基，
R3和R4是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，羟基，氰基，氟基，
A可以是空缺的，氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，杂芳族基，取代杂芳族基，二环杂芳族基，杂环，取代杂环，羟基，烷氧基，氰基，氟基，SCN，SO2NR9R10，CONR9R10，NR11SO2R12，NR11COR12，OR9，NR9R10，
R5和R6是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，氰基，烷氧基，而如果R5和R6是烷基，R5和R6可以与骨架或-(CH2)p-连接形成环烷基，
R7和R8是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，羟基，烷氧基，氰基，氟基，
R9，R10，R11和R12是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，
R9和R10，与R11和R12可以与骨架或-(CH2)q-连接形成环烷基，
B可以是空缺的，氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，杂芳族基，取代杂芳族基，二环杂芳族基，杂环，取代杂环，羟基，烷氧基，氰基，氟基，SCN，SO2NR9R10，CONR9R10，NR11SO2R12，NR11COR12，OR9，NR9R10，
n＝0，1或2，
m＝0，1或2，
p＝1，2或3
q＝2，3或4，
r＝0或1。
可选的优选实施方式包括如下式II所述的化合物，或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
其中：
R1，R2，R3，R4，R5，R6，A，B，n和m如式I中所定义的。
进一步优选的实施方式包括如下式III所述的化合物，或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure GPA00001064345100151
其中：
R1，R2，R3，R4，R5，R6，A，B，n和m如式I中所定义的。
进一步优选的实施方式包括如下式IV所述的化合物，或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
其中：
X＝C(C-H)或N，
R1是氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，
R2和R3是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，而R2和R3可以与骨架或-(CH2)p-连接形成环烷基，
特别优选的A基团包括但不限于芳族基，取代芳族基，5元杂芳族基，取代5元杂芳族基，6元杂芳族基，取代6元杂芳族基，
p＝1，2或3，
B可以是空缺的，氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，5元杂芳族基，取代5元杂芳族基，6元杂芳族基，取代6元杂芳族基。
进一步优选的实施方式包括如下式V所述的化合物，或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure GPA00001064345100161
其中：
W＝C(C-H)或N，
X，Y和Z是独立的C(C-H)或N至环中4N为最多，
R1是氢，甲基，乙基，乙炔，环丙基，氟基，
R2是氢，甲基，乙基，CF3，
R3是甲基，乙基，环丙基，异丙基，-(CH2)pCCH，-(CH2)pOR4，-(CH2)pCN，
R4是H，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，
p＝0，1，2或3。
进一步优选的实施方式包括如下式VI所述的化合物，或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure GPA00001064345100171
其中：
X＝C(C-H)或N，
Y＝C(C-H)或N，
R1是甲基，乙基，环丙基，异丙基，-(CH2)pCCH，-(CH2)pOR2，-(CH2)pCN，
R2是H，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，
p＝0，1，2或3。
还进一步优选的实施方式包括如下式VII所述的化合物，或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure GPA00001064345100172
其中：
X＝C(C-H)或N，
Y＝C(C-H)或N，
R1是甲基，乙基，环丙基，异丙基，-(CH2)pCCH，-(CH2)pOR2，-(CH2)pCN，
R2是H，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，
p＝0，1，2或3。
还进一步优选的实施方式包括如下式VIII所述的化合物，或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure GPA00001064345100181
其中：
X＝C(C-H)或N。
还进一步优选的实施方式包括如下式IX所述的化合物，或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure GPA00001064345100182
其中：
V和W是独立的C(C-H)或N，
X，Y和Z是独立的C(C-H)或N至环中4N为最多，
R1和R3是独立的氢，甲基，乙基，乙炔，环丙基，氟基，
R2和R4是独立的氢，甲基，乙基，CF3。
进一步优选的化合物类型如下式X所示，或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure GPA00001064345100191
其中：
X和W是独立的C(C-H)或N，
Y＝C(C-H)或N。
进一步优选的化合物类型如下式XI所示，或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
其中：
X和W是独立的C或N，
Y＝C或N。
在进一方面，本发明提供了式I-XI的化合物其选自：
3-环丙基-8-[(1R)-1-甲基-2-(2H-四唑-2-基)乙基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-乙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(2-氟乙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-丙-2-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丁基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(环丙基甲基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(2-甲基丙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-3-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-3-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-(1-吡啶-3-基丙-2-基)-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[2-(2H-四唑-2-基)乙基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-(2-甲氧基乙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(2-甲氧基乙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-(吡啶-3-基甲基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-2-丙炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
{4，9-二氧代-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基}乙腈
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)3-丁炔-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)3-丁炔-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮，
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲基-8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(2-甲氧基乙基)-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲基-8-[1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
(2R)-2-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基)硫氰酸丙酯
3-2-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
N-[(2R)-2-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基)丙基]甲磺酰胺
N-[(2R)-2-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基)丙基]-N-甲基甲磺酰胺
3-环丙基-8-[(2S)-1-(3-氟苯基)3-丁炔-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2S)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲氧基-8-[(2R)-1-(2H)-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(3-甲氧基丙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-2-丙烯-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
(3R)-3-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基)丁腈
(3R)-3-{4，9-二氧代-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基}丁腈
(3R)-3-{4，9-二氧代-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基}丁腈
3-2-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-2-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-3-戊炔-2-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(1H-苯并三唑-1-基)丙-2-基]-3-环丙基-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-2-丙烯-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-2-丙烯-1-基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基甲基)-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[2-(2H-四唑-2-基)乙基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5g]喹唑啉-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3-[((2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-[(2R)-1-羟丁-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-8-[(2R)-1-(4H-1，2，4-三唑-4-基)丁-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[2-(3-氟苯基)乙基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-[(2R)-1-羟丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-{(2R)-1-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[{2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
合成
本发明化合物的合成优选按照流程I和II所示的进行。可选地，也可采用依据现有技术中已知方法类推而的合成。
4-硝基苯胺衍生物4是以2-氨基对苯二甲酸甲酯1开始经2步合成的，首先(步骤A)在碱例如N-甲基吗啉，或三乙胺的存在下通过使用例如甲酸和乙酸酸酐或乙基氯甲酸盐保护苯胺以获得中间物2，然后(步骤B)以硝酸/硫酸进行硝化，获得硝化产物的混合物，通过硅胶色谱或结晶即可分离得到化合物3和4。期望的硝化产物4在硅胶中被鉴别为较小的极性异构体，使用Zn/Cu和酸(HCOOH，CH3COOH，HCl或其他)或氢和催化剂(Pd/C或其他)可将其还原成苯胺(步骤C)。以NaNO2/HCl将苯胺5重氮化并在碱性条件下以胺进行处理产生三嗪酮6(步骤D)。苯胺的分解和在碱性条件(NaOH，KOH或其他)下的酯官能化并形成酰胺，采用标准条件例如CDI，EDCI，HBTU下在适宜溶剂中产生所需的酰胺。采用原甲酸酯和酸性催化剂例如甲苯磺酸在提高温度下可实现闭环形成混合的三环三嗪酮/喹唑酮8。可选地当在酸性条件(HCl，CH3COOH或其他)下以NaNO2或无机亚硝酸酯(亚硝酸异戊酯，亚硝酸叔丁酯或其他)处理酰胺时，可形成三环二三嗪酮体系9(步骤G)。至三环体系9的可选途径是在碱性条件(NaOH，KOH或其他)下先分解硝基苯胺衍生物4然后在标准条件例如CDI，EDCI，HBTU下在适宜溶剂中形成酰胺(步骤E)，然后通过使用Zn/Cu和酸(例如：HCOOH，CH3COOH，HCl)或氢和催化剂(Pd/C或其他)将形成的硝基衍生物7还原(步骤H)。在酸性条件(例如HCl，CH3COOH)下以NaNO2或无机亚硝酸酯(例如：亚硝酸异戊酯，亚硝酸叔丁酯)实施闭环成双三嗪酮(步骤H)以产生9。
流程I
通过在适宜溶剂中以取代胺(H2N-R1，H2N-R2)加热可将酰胺5(流程II)可转化成喹唑啉10(步骤K)。苯胺的分解和在碱性条件(NaOH，KOH或其他)下的酯官能化然后形成酰胺，采用标准条件例如CDI，EDCI，HBTU在适宜溶剂中产生酰胺，其无需在下一步(N)进行纯化即可使用。在酸性条件(例如HCl，CH3COOH或其他)下以NaNO2或无机亚硝酸酯(例如：亚硝酸异戊酯，亚硝酸叔丁酯或其他)实施闭环成喹唑酮-三嗪酮(步骤N)以产生13。采用原甲酸酯和酸性催化剂例如甲苯磺酸(或其他)在提高温度下可实现闭环形成双喹唑酮体系14(步骤O)。可选地，特别在合成对称的双喹唑酮时，采用甲酸和乙酸酸酐在提高温度下形成二甲酰胺11(步骤L)。在取代胺中加热11获得双喹唑酮14(步骤P)。三环体系14的合成是先在碱性条件(例如：NaOH，KOH)下分解硝基苯胺衍生物4，然后在标准条件例如CDI，EDCI，HBTU下在适宜溶剂中产生酰胺(步骤M)，之后通过使用Zn/Cu和酸(例如：HCOOH，CH3COOH，HCl)或氢和催化剂(例如：Pd/C)将形成的硝基衍生物12还原(步骤R)。采用原甲酸酯和酸性催化剂例如甲苯磺酸(或其他)在提高温度下可实现闭环形成双喹唑酮体系14(步骤R)。
流程II
Figure GPA00001064345100291
本发明化合物的合成优选如流程所述的进行。可选地，也可采用依据现有技术中已知方法类推而的合成。
治疗方法
根据本发明的一方面，提供了治疗患有谷氨酸能过度病状，或兴奋性突触在数量或强度上或AMPA受体在数量上的缺乏症的哺乳动物的方法。在这些受试者中，记忆或其他认知功能可能是受损的，或出现皮质/纹状体的不平衡，导致记忆缺失，痴呆，抑郁，注意力障碍，性功能障碍，运动障碍，精神分裂症或精神分裂症样行为。根据本发明可治疗的记忆障碍和学习障碍包括那些由衰老，创伤，中风和神经退化造成的疾病。神经退化包括但不限于那些与药物诱发相关的病状，神经毒剂，阿尔茨海默病和衰老，呼吸抑制和睡眠呼吸暂停。本领域普通技术人员即可识别并诊断这些病状，可通过将有效量的本发明所述的一种或多种化合物给药至患者进行治疗。
另一方面，本发明提供了在患有呼吸抑制的受试者中减少或抑制呼吸抑制的方法，其包括将一定数量的本发明化合物给药至受试者，给药量足以减少或抑制呼吸抑制。在本发明的进一方面，提供了减少或抑制呼吸抑制的方法包括将一定数量的本发明化合物与阿片剂联合给药至受试者；这种阿片的实例包括但不限于阿芬太尼和芬太尼。
在进一方面，本发明提供了在患有睡眠呼吸暂停的受试者中减少或抑制呼吸相关睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的方法，其包括将一定数量的本发明化合物给药至受试者，给药量足以减少或抑制呼吸相关睡眠障碍。
在本发明中，治疗方法包括将有效量的如下式I的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体以药物可接受载体给药至需要治疗的受试者：
其中
X＝C或N，
Y＝C或N，但是当X＝N时Y不能是碳而基团
Figure GPA00001064345100302
是H，烷基或环烷基，
R1和R2是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，氰基，烷氧基，而如果R1和R2是烷基，R1和R2可以与骨架或-(CH2)p-连接形成环烷基，
R3和R4是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，羟基，氰基，氟基，
A可以是空缺的，氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，杂芳族基，取代杂芳族基，二环杂芳族基，杂环，取代杂环，羟基，烷氧基，氰基，氟基，SCN，SO2NR9R10，CONR9R10，NR11SO2R12，NR11COR12，OR9，NR9R10，
R5和R6是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，氰基，烷氧基，而如果R5和R6是烷基，R5和R6可以与骨架或-(CH2)p-连接形成环烷基，
R7和R8是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，羟基，烷氧基，氰基，氟基，
R9，R10，R11和R12是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，
R9和R10，与R11和R12可以与骨架或-(CH2)q-连接形成环烷基，
B可以是空缺的，氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，杂芳族基，取代杂芳族基，二环杂芳族基，杂环，取代杂环，羟基，烷氧基，氰基，氟基，SCN，SO2NR9R10，CONR9R10，NR11SO2R12，NR11COR12，OR9，NR9R10，
n＝0，1或2，
m＝0，1或2，
p＝1，2或3
q＝2，3或4，
r＝0或1。
在本发明中，治疗方法还包括将有效量的上述式II-XI定义的化合物以药物可接受载体给药至需要治疗的受试者。
至少部分由于本发明化合物显示出提高的药代动力学，在大部分情况下本发明所述的化合物都表现出增强的生物利用率。因此，本发明化合物可有利地制剂成多种剂型的药物组合物，尤其是口服剂型。
如上所述，根据本发明方法治疗受试者可用于增强AMPA受体活性，从而可用于促进依赖AMPA受体的行为学习，并可治疗例如记忆受损的病状，这些病状中AMPA受体或利用这些受体的突触在数量或有效性上被减少。该方法也可用于增强兴奋性突触活性以修复在脑亚区之间的不平衡，其本身可表现为精神分裂症或精神分裂症样行为，或以上所述的其他行为。已发现根据该方法给药的化合物比之前所述的化合物在增强AMPA受体活性更为有效，如以下所述的体内试验所示。
生物活性：增强AMPA受体功能
1.体外试验
在本发明方法中采用本文所述的化合物，会增强由AMPA受体介导的突触反应。在后面的实施例中证实了这些化合物具有增强神经元培养物的AMPA介导整体细胞电流和大鼠海马切片中的AMPA受体功能的有效活性。按照以下程序在大鼠皮质或海马神经元的初级培养物或大鼠海马切片中体外测试了本发明化合物的生理效应。
膜片钳电生理学试验
由18-19天的胚胎斯普拉格-道利鼠制备皮质细胞并在培养3天后进行记录。胞外溶液(ECS)含有(mM)：NaCl(145)，KCl(5.4)，HEPES(10)，MgCl2(0.8)，CaCl2(1.8)，葡萄糖(10)，蔗糖(30)；pH7.4。为了封闭电压门控钠电流，将40nM TTX加入到记录溶液中。胞内溶液含有(mM)：K-葡萄糖酸盐(140)，HEPES(20)，EGTA(1.1)，磷酸肌酸(5)，MgATP(3)，GTP(0.3)，MgCl2(5)，和CaCl2(0.1)；pH7.2。将所有试验化合物和谷氨酸盐溶液加入胞外溶液中。
以膜片钳放大器(Axopatch 200B)测量整体细胞电流，在2kHz过滤，在5kHz数字化并以膜片钳8记录在PC上。将细胞电压钳制在-80mV。通过DAD-12系统施加溶液。使用1s脉冲的500μM溶解在ECS中的谷氨酸盐为每个细胞记录基线反应。
然后通过施加10s脉冲的试验化合物之后1s脉冲的相同浓度试验化合物加500μM谷氨酸盐然后10s盐水来测定对试验化合物的反应。重复这种脉冲顺序直至获得稳定读数，或直至测量到足够数据点允许以外推法计算最大变化。
在施加谷氨酸盐或试验化合物加谷氨酸盐之后计算在600ms至900ms之间平台电流的平均值，并作为参数测量药物效果。在试验化合物浓度变化下以基线反应除以平台反应来计算百分比增长。如果在3μM或更低试验浓度下它们在由单独施加谷氨酸盐测量得到的稳定状态电流值上产生大于100％的增长，则在本试验的化合物会被认为有活性。谷氨酸盐诱发电流增长100％时的浓度通常被称为EC2x值。以上公开的实施例化合物显示出的EC2x值在0.003-10μM范围内。
大鼠海马切片试验
在另一试验中，在海马切片中测量兴奋性反应(场EPSPs)，切片被保存在记录箱中并持续灌注人工脑脊液(ACSF)。在15-30分钟间距中，灌注介质换成含有不同浓度的试验化合物。将在药物灌注之前和结束时立刻收集的反应叠加以计算EPSP振幅的增长百分比。
以CA3轴突刺激后在CA1场中记录的场EPSP(兴奋性突触后电位)是由存在与突触上的AMPA受体介导的(Kessler等，Brain Res.560：337-341(1991))。选择性封闭受体的药物可选择性封闭场EPSP(Muller等，Science，supra)。已显示出增加AMPA受体通道平均开放时间的茴拉西坦增强了突触电流的振幅并延长持续时间(Tang等，Science，supra)。
这些效果反映到场EPSP(参加例如Staubli等，Psychobiology，supra；Xiao等，Hippocampus，supra；Staubli等，Hippocampus 2：4958(1992))。据报道在之前公开的茴拉西坦的稳定苯甲酰胺类似物具有类似结果(Lynch和Rogers，PCT公开号No.WO 94/02475)。
为获得本发明化合物对突触反应的活性，将双极镍铬合金刺激电极置于接近子域CA3边缘的海马子域CA1的树突状层(辐射层)中。电流脉冲(0.1毫秒)通过刺激电极激活大量Schaffer-联合(SC)纤维，其起源自细分CA3中的神经元并终止于CA1神经元树突上的突触。这些突触的活化使它们释放传递质谷氨酸盐。谷氨酸盐结合到突触后AMPA受体上，然后受体瞬时开放缔合离子通道并允许钠电流进入突触后细胞。这电流在胞外空间造成电压(场EPSP)，这被置于CA1辐射层中间的高阻抗记录电极记录下来。
调节刺激电流的强度以产生半高EPSPs(通常约1.5-2.0mV)。如实施例30所述的，每40秒给予成对刺激脉冲，脉冲间隔200毫秒。
将海马切片保存在持续灌注人工脑脊液(ACSF)的记录箱中。在15-30分钟间距中，灌注介质换成含有不同浓度的试验化合物。将在药物灌注之前和结束时立刻收集的反应叠加以计算EPSP振幅的增长百分比。
AMPA调节剂对单突触(如此处所报道的)和多突触反应的影响的对比研究证实单突触场EPSP振幅10％的增强被扩大至三突触反应300％的增强(Servio et al.，Neuroscience 74：1025-1035(1996))。而且，引起反应的调节剂浓度显示为血浆中存在的行为相关剂量(Granger等，Synapse，supra)。因而，足以使单突触场EPSP振幅增强10％的化合物浓度可能表示行为相关血浆浓度。
II.体内生理试验
按照以下程序在麻醉动物中体内试验了本发明化合物的生理效应。
采用汉密尔顿氏注射器泵给药苯巴比妥使动物保持麻醉。将刺激和记录电极分别插入海马的穿质通路和齿状回中。一旦植入电极，采用单一的单相脉冲(100μs脉冲持续时间)3/分钟传递到刺激电极上引出诱发反应的稳定基线。监测场EPSPs直至达到稳定基线(约20-30分钟)，之后在HPCD下将试验化合物溶液注入腹膜内并记录诱发场电位。记录给药后大约2h或直至场EPSP的振幅返回至基线内的诱发电位。对于后一种情况，通常也以适当剂量的相同试验化合物进行iv给药。
所选本发明化合物在膜片钳电生理学试验，大鼠海马切片试验和大鼠体内电生理学试验中的活性总结在表1。
表1
  化合物实施例序号   体外膜片钳电生理学1EC2x   2大鼠海马切片试验   3，4体内电生理学
  1   0.28μM   69％@3μM   37％3
  化合物实施例序号   体外膜片钳电生理学1EC2x   2大鼠海马切片试验   3，4体内电生理学
  4   0.28μM   18％@3μM   46％3
  18   NT   35％@10μM   34％3
  22   0.24μM   24％@3μM   42％3
  53   0.60μM   55％@10μM   33％3
  80   0.016μM   65％@3μM   59％4
1.在膜片钳试验中谷氨酸盐诱发电流增强100％的浓度
2.大鼠海马切片CA1区的场EPSP振幅％增强
3.大鼠齿状回@5mpk i.p.的场EPSP振幅％增强
4.大鼠齿状回@1mpk i.p.的场EPSP振幅％增强
NT＝未检测
当参照特定方法和实施方式描述本发明时，应理解可以进行多种修改而不偏离本发明。
给药，剂量，和制剂
如上所述，本发明的化合物和方法可增强AMPA受体介导反应，并可用于治疗谷氨酸能过度病状。它们还可用于治疗病状例如由兴奋性突触在数量或强度上，或AMPA受体在数量上的缺乏症所带来记忆或其他认知功能受损。它们也可用于治疗皮质/纹状体不平衡造成的神经分裂症或神经分裂症样行为，和促进依赖AMPA受体的行为学习。
在以本发明化合物，药物组合物和方法治疗的受试者中，记忆或其他认知功能可能是受损的，或出现皮质/纹状体的不平衡，导致记忆缺失，痴呆，抑郁，注意力障碍，性功能障碍，运动障碍，精神分裂症或精神分裂症样行为。根据本发明可治疗的记忆障碍和学习障碍包括那些由衰老，创伤，中风和神经退化造成的疾病。神经退化包括但不限于那些与药物诱发相关的病状，神经毒剂，阿尔茨海默病和衰老，呼吸抑制和睡眠呼吸暂停。本领域普通技术人员即可识别并诊断这些病状，可通过将有效量的本发明所述的一种或多种化合物给药至患者进行治疗。
通常地，化合物的给药剂量和途径可按照标准制药操作根据受试者的号码和病状来确定。所用剂量水平可大幅变化，本领域普通技术人员即可确定。通常地，可使用从毫克至克的剂量。组合物可通过多种途径给药至受试者，例如口服，经皮肤，神经周或胃肠外，即，通过静脉内，皮下，腹膜内，或肌肉内注射，其他包括含服，直肠和经皮肤给药。构想以本发明所述方法治疗的受试者包括人，伴侣动物，实验动物等等。
含有本发明所述化合物的制剂可采用固体，半固体，冻干粉末，或液体剂型，例如片剂，胶囊，粉末，持续释放制剂，溶液，悬浮液，乳液，栓剂，乳膏剂，软膏，洗液，斑片等，优选适宜于简单给药精确剂量的单位剂型。
本发明所述的药物组合物通常包括常规药物载体或赋形剂并可额外包括其他药剂，载体，佐剂，添加剂等。优选地，组合物含大约0.5-75％重量的本发明一种或多种化合物，剩余部分基本由适宜药物赋形剂组成。对于口服给药，这种赋形剂包括药品级的甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，滑石，纤维素，葡萄糖，明胶，蔗糖，碳酸镁等等。如果需要，组合物还可含有少量无毒辅助物质例如润湿剂，乳化剂，或缓冲剂。
液体组合物可通过将化合物(约0.5％-约20％重量或更高)和任选地药物佐剂溶解或分散在载体例如盐水溶液，葡萄糖水溶液，甘油，或乙醇中以形成溶液或悬浮液制备。对于口服液体药剂，组合物可以制备成溶液，悬浮液，乳液，或糖浆，其以液体形式或适宜在水或标准盐水中水合的干燥形式供应。
当组合物采用口服给药的固体制剂形式时，该制剂可以是片剂，颗粒，粉末，胶囊等。在片剂中，组合物通常以添加剂例如赋形剂如糖类或纤维素制备物，粘合剂例如淀粉糊或甲基纤维素，填充剂，崩解剂，和常用于药剂制备的其他添加剂制剂。
用于肠胃外给药的可注射组合物通常在适宜i.v.溶液例如无菌生理盐溶液中含有化合物。组合物也可制剂成在脂质或磷脂，脂质体悬浮液，或水性乳液中的悬浮液。
用于制备这些剂型的方法是已知的或是对本领域技术人员显而易见的；例如参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(第17版，Mack Pub.Co.，1985)。待给药的组合物含有一定量的所选化合物，该量是增强受试者AMPA受体电流的药物有效量。
以下实施例解释但不以任何方式限制本发明。除非另有说明，给出所有温度均为摄氏度。除非另有说明，所有NMR谱是1H NMR谱并是以氘化氯仿，氘化DMSO或重水作为溶剂采用四甲基硅烷作为内标而获得的。所有实施例化合物的命名与ACD Labs的计算机软件ChemSketch提供的IUPAC命名一致。
化学程序
中间物1和2
(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-胺氢氯化物和(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙2-胺 氢氯化物
Figure GPA00001064345100381
将叔丁基[(2R)-1-羟丙-2-基]氨基甲酸酯(12.3g，65.7mmol)，三苯基膦(26.3g，100mmol)和四唑(0.45摩尔在乙腈中，100mmol)溶解在THF(100ml)中。缓慢加入偶氮二异丁腈(DIAD，20.2g，100mmol)的THF(50ml)溶液，并将混合液在25℃下搅拌18小时。蒸发溶剂并以乙酸乙酯/己烷(30/70-60/40)作为固定相的快速色谱法纯化混合液。合并含有较弱极性的2-异构体部分，并在空真中去除溶剂(Rf：0.65，白色固体，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(1H，s)，4.90-4.68(3H，m)，4.33-4.20(1H5m)，1.42(9H，s)和1.66ppm(3H，d，J＝6.9Hz).
合并含有较强极性的1-取代四唑部分，并在空真中去除溶剂(Rf：0.20，白色固体)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(1H，s)，4.82-4.47(3H，m)，4.14-4.01(1H，m)，1.41(9H，s)和1.31ppm(3H，d，J＝6.6Hz)。
将含有2-异构体的部分溶解在氯仿(150ml)和TFA(30ml)中。18小时后完全去除溶剂。加入乙酸乙酯(150ml)并以2N HCl(100和50ml)萃取。蒸发水相，将剩余物质复溶在乙醇中再蒸发以获得白色固体(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-胺氢氯化物(4.8g)：1H NMR(300MHz，D2O)δ8.90(1H，s)，5.46-5.32和5.17-5.09(2H，m)，5.00-4.90和4.19-4.09(1H，m)，1.44和1.31ppm(3H，d+d，J＝6.6Hz)。
类似地，以TFA和盐酸处理含有1-取代四唑的部分以获得白色固体(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-胺氢氯化物(3.5g)：1H NMR(300MHz，D2O)δ9.33和9.22(1H，s+s)，5.15-4.67(2H，m)，4.12-4.00(1H，m)，1.41和1.25ppm(3H，d，J＝6.6Hz)。
中间物3和4
(2R)-1-(5-甲基2H-四唑-2-基)丙-2-胺氢氯化物和(2R)-1-(5-甲基-1H-四唑 -1-基)丙-2-胺氢氯化物
Figure GPA00001064345100391
采用与中间物1和2相同的程序以5-甲基四唑制备中间物3和4获得2-四唑：1-四唑的比例为3∶1。分离2-异构体白色固体，1H NMR(300MHz，D2O)δ5.28-5.20和5.06-4.92(2H，m)，5.00-4.90和4.14-4.02(1H，m)，2.58(3H，s)，1.41和1.29ppm(3H，d+d，J＝6.6Hz).
分离的1-取代四唑异构体占产物的23％。
中间物5
二甲基-2-(甲酰胺)1，4-二羧酸酯
Figure GPA00001064345100392
将乙酸酐(100ml)和甲酸(30ml)的混合物在室温下搅拌10分钟然后加入到二甲基-2-氨基-对苯二甲酸酯(25.0g，119.5mmol)的氯仿(150ml)浆液中。将澄清溶液在环境温度下搅拌20分钟，之后在真空中去除溶剂以产生28.4g二甲基-2-(甲酰胺)1，4-二羧酸酯的白色固体。
中间物6
二甲基-2-(甲酰胺)-5-硝基苯-1，4-二羧酸酯
Figure GPA00001064345100401
粉末状二甲基2-(甲酰胺)-1，4-二羧酸酯(28.4g，119.5mmol)按比例加入冷却(5-10℃)的浓硫酸(150ml)。物质溶解之后，将混合物冷却至-10℃并缓慢加入90％HNO3(15ml)。2.5小时之后反应完成(TLC：己烷/乙酸乙酯/CHCl350/10/40)。反应混合物倒入碎冰(500g)中，以二氯甲烷萃取(3x250ml)，用水洗涤(200ml)并在硫酸钠中脱水。在硅胶中过滤溶液并在真空中去除溶剂至体积200ml，加入MTBE(200ml)并蒸发部分溶剂这可使主要的异构体二甲基2-(甲酰胺)-5-硝基苯-1，4-二羧酸酯结晶(19.9g；59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.30(1H，s)，9.05(1H，s)，8.80(1H，s)，8.60(1H，s)，4.04(3H，s)，3.99ppm(3H，s)。
中间物7和8
甲基6-氨基-3-环丙基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯和甲基 -3-环丙基-6-(甲酰胺)-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯
Figure GPA00001064345100402
将二甲基2-(甲酰胺)-5-硝基苯-1，4-二羧酸酯(5.0g，17.7mmol)溶解在THF(100ml)和甲醇(100ml)中。加入Zn/Cu(30g)和甲酸(6ml)并搅拌20分钟。在1.5cm硅胶中过滤混合液，以THF/MeOH(60ml，1∶1)洗涤，蒸发溶剂，产生黄色固体。将该物质溶解在THF(150ml)并冷却至0℃。加入亚硝酸钠(2.5g)水(60ml)溶液并加入浓HCl(5ml)(0℃)。7分钟后按比例加入环丙胺(6ml)和三乙胺(35ml)并将混合物搅拌1小时且不冷却。以乙酸乙酯(2x150ml)萃取溶液，在硫酸钠中脱水并蒸发至10g硅胶。使用乙酸乙酯/己烷40/60-乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷60/20/20的色谱法产生4.5g甲基6-氨基-3-环丙基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯(中间物7)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(1H，s)，7.45(1H，s)，6.45(2H，s)，3.98(3H，s)，3.98-3.83(1H，m)和1.30-1.12ppm(4H，m)，和甲基-3-环丙基-6-(甲酰胺)-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯(中间物8)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.19(1H，s)，9.58(1H，s)，8.85(1H，s)，8.63(1H，s)，4.06(1H，s)，4.06-3.90(1H，m)和1.38-1.17ppm(4H，m)的混合物。
中间物9和10
甲基6-氨基-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯和甲基 6-(甲酰胺)-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯
Figure GPA00001064345100411
按照中间物7和8采用的程序并用甲胺替换环丙胺制备标题化合物。中间物9：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(1H，s)，7.45(1H，s)，6.50(2H，s)和4.00ppm(6H，s)。中间物10：1H MR(300MHz，CDCl3)δ11.2(1H，s)，9.58(1H，s)，8.88(1H，s)，8.65(1H，s)和4.06ppm(6H，s)。
中间物11
甲基3-乙基-6-(甲酰胺)-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯
Figure GPA00001064345100412
按照中间物7和8采用的程序并用乙胺替换环丙胺制备标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(1H，s)，9.56(1H，s)，8.87(1H，s)，8.63(1H，s)，4.52(2H，q，J＝7.5Hz)，4.06(3H，s)和1.52ppm(3H，t，J＝7.5Hz)。
中间物12
甲基3-(2-氟乙基)-6-(甲酰胺)-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯
Figure GPA00001064345100421
按照中间物7和8采用的程序由2-氟乙胺制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(1H，s)，9.60(1H，s)，8.88(1H，s)，8.65(1H，s)，5.00-4.72(4H，m)和4.07ppm(3H，s)。
中间物13
甲基6-(甲酰胺)-4-氧代-3-丙-2-基-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯
Figure GPA00001064345100422
采用前述程序制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(1H，s)，9.55(1H，s)，8.85(1H，s)，8.63(1H，s)，5.50-5.35(1H，m)，4.06(3H，s)和1.58ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
中间物14
甲基3-环丁基-6-(甲酰胺)-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯
Figure GPA00001064345100423
按照中间物7和8所述的程序由环丁胺制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(1H，s)，9.58(1H，s)，8.90(1H，s)，8.65(1H，s)，5.62-5.48(1H，m)，4.08(3H，s)，2.87-2.70(2H，m)，2.60-2.48(2H，m)和2.05-1.90ppm(2H，m)。
中间物15
甲基3-(环丙基甲基)-6-(甲酰胺)-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸 酯
Figure GPA00001064345100431
按照中间物7和8所述的程序由环丙甲胺制备，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(1H，s)，9.58(1H，s)，8.88(1H，s)，8.64(1H，s)，4.32(2H，d，J＝7.2Hz)，4.08(3H，s)，1.53-1.40(1H，m)和0.65-0.47ppm(4H，m)。
中间物16
甲基6-(甲酰胺)-3-(2-甲丙基)-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯
Figure GPA00001064345100432
按照中间物7和8所述的程序由异丁胺制备；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(1H，s)，9.58(1H，s)，8.85(1H，s)，8.65(1H，s)，4.29(2H，d，J＝6.9Hz)，4.08(3H，s)，2.45-2.30(1H，m)和1.03ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
中间物17
甲基3-3-丁炔-1-基6-(甲酰胺)-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯
Figure GPA00001064345100441
将3-丁炔-1-醇(6.0g，85.7mmol)溶解在无水吡啶(50ml)并冷却至0℃，30分钟内加入苯磺酰氯(15g，85.7mmol)并在室温下搅拌3小时。将混合液导入冰/H2SO4(400ml)，以乙酸乙酯萃取(3x150ml)，在MgSO4中脱水，并浓缩产生9.7g的无色油。将其溶解在DMF(50ml)，并加入NaN3(12.0g)在100℃搅拌3小时。反应完成之后将反应混合物冷却至室温。将新制备的Zn/Cu(15g)加入反应混合物中，并快速搅拌再按比例加入4N HCl(～6ml)。过滤温溶液，蒸发溶剂。在获得的白色稀糊中加入冷却的NaOH(20g)水(100ml)溶液。以醚(150ml和300ml)萃取水相，在MgSO4中脱水并浓缩获得1-氨基-3-丁炔无色油。该胺与中间物7和8所述的二甲基2-(甲酰胺)-5-硝基苯-1，4-二羧酸酯反应获得标题化合物；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.20(1H，s)，9.6(1H，s)，8.88(1H，s)，8.64(1H，s)，4.63(2H，t，J＝6.9Hz)，4.06(3H，s)，2.85(2H，dt，J＝3.0和6.9Hz)和2.00ppm(1H，t，J＝3.0Hz)。
中间物18
二甲基2-[(乙氧羰基)氨基]-对苯二酸酯
Figure GPA00001064345100442
将二甲基-2-氨基-对苯二酸酯(30.0g，143mmol)溶解在二氯甲烷(600mL)中并加入N-甲基吗啉(45g，445mmol)。并缓慢加入氯甲酸乙酯(45g，415mmol)二氯甲烷(100ml)溶液。将混合物在室温下搅拌18小时，之后加入水(200ml)和硫酸(-pH2)，分离有机相并用二氯甲烷(200mL)洗涤水相。将合并的有机相在硫酸钠中脱水。在真空中去除溶剂并从二氯甲烷/甲基叔丁基醚(MTBE)中结晶该物质以获得标题化合物的白色固体。
中间物19
二甲基2-[(乙氧羰基)氨基]-5-硝基对苯二酸酯
粉末状二甲基2-[(乙氧羰基)氨基]-对苯二酸酯(3.73g，13mmol)按比例加入冷却(-10℃)的90％HNO3(20ml)。10分钟后反应完成，可由TLC(己烷/乙酸乙酯/CHCl360/20/20)确认。反应混合物倒入碎冰(100g)中，以氯仿萃取(2x100ml)，用饱和重碳酸钠洗涤(100ml)并在硫酸钠中脱水。在真空中去除溶剂，采用快速色谱法以乙酸乙酯/氯仿/己烷(20∶20∶60)作为固定相纯化制得的产物。分离二甲基2-[(乙氧羰基)氨基]-5-硝基对苯二酸酯作为快速洗脱硝化产物并在甲醇中结晶获得白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.81(1H，s)，8.78(1H，s)8.77(1H，s)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.00(3H，s)，3.97(3H，s)和1.35ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
中间物20和21
叔丁基[2-(2H-四唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯和叔丁基[2-(1H-四唑-1-基)乙 基]氨基甲酸酯
Figure GPA00001064345100452
将羟乙基苯二甲酰亚胺(3.0g，15.7mmol)，四唑(1.98g，28.3mmol)和三苯基膦(7.422g，28.3mmol)溶解在THF(70ml)和二氯甲烷(70ml)中。缓慢加入DIAD(5.73g，28.3mmol)二氯甲烷(10ml)溶液并将混合物搅拌过夜。加入NaHCO3溶液(100ml)并以二氯甲烷(2x100ml)萃取。蒸发溶剂并将残留物溶解在乙醇(150ml)中。将混合物与联胺(1.6g)加热至90℃3小时并蒸发溶液。加入乙酸乙酯(150ml)和水(150ml)以HCl调整pH至2。以乙酸乙酯(150ml)重萃取水相加入KOH溶液直至水相达到pH9。加入BOC酸酐(6g)的乙酸乙酯(150ml)溶液并将混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(150ml)萃取水相，蒸发溶剂并采用色谱法(己烷/乙酸乙酯60/40-40/60)纯化混合物，产生了叔丁基[2-(2H-四唑-2-基)乙基]氨基甲酸酯和叔丁基[2-(1H-四唑-1-基)乙基]氨基甲酸酯的白色粉末。
中间物22
甲基6-(甲酰胺)-3-(2-甲氧乙基)-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸 酯
Figure GPA00001064345100461
按照中间物7和8的程序由2-甲氧乙胺制备标题化合物，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.2(1H，s)，9.58(1H，s)，8.85(1H，s)，8.63(1H，s)，4.67(2H，t，J＝5.4Hz)，4.07(3H，s)，3.89(2H，t，J＝5.4Hz)，和3.39ppm(3H，s)。
中间物23和24
叔丁基[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)3-丁炔-2-基]氨基甲酸酯和叔丁基[(2R) -1-(1H-四唑-1-基)3-丁炔-2-基]氨基甲酸酯
Figure GPA00001064345100471
将盐酸葡萄糖胺(60.0g，27.8mmol)悬浮在甲醇(400ml)中并加入NaOH(12g)的水(200ml)溶液搅拌直至澄清。将混合物冷却(冰浴)并缓慢加入BOC酸酐(62g，284mmol)的THF(150ml)溶液，将混合物搅拌过夜。滤除白色沉淀物并以MTBE洗涤。浓缩滤液产生二次产物。将合并物干燥(油泵)产生Boc-葡糖胺。
将30.2g(108mmol)的这种物质悬浮在乙醇(400ml，96％)中，加入四氢硼酸钠(4.16g，110mmol)并在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂并将制得的泡沫溶解在水(200ml)中。加入硫酸至pH3，将混合物搅拌5分钟。混合物以NaHCO3中和并以甲醇(150ml)稀释在室温下搅拌过夜。蒸发甲醇并将程序重复一次。将制得的澄清溶液冷却至5℃，缓慢加入NaIO4(71g，332mmol)的水(600ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时并以二氯甲烷(10x300ml)萃取，在硫酸钠中脱水并浓缩产生叔丁基[(2S)-1-羟基-3-氧代丙-2-基]氨基甲酸酯无色油。将二甲基2-氧代丙基膦酸酯(17.3g，104mmol)和4-(乙酰氨基)苯磺酰叠氮化物(25g，104mmol)溶解在干燥乙腈(250ml)中，加入碳酸钾(45g)并将混合物在氮气中搅拌2小时。加入叔丁基[(2S)-1-羟基-3-氧代丙-2-基]氨基甲酸酯(16.6g，87.7mmol)的干燥甲醇(100ml)溶液并在室温下搅拌过夜。加入碳酸钾(15g)并将混合物搅拌24小时。滤除固体蒸发溶剂，加水(400ml)并以乙酸乙酯(2x350ml)萃取，在硫酸钠中脱水并浓缩。色谱法(己烷/氯仿/THF 60/30/10)产生叔丁基[(2R)-1-3-羟丁炔-2-基]氨基甲酸酯无色油。
将叔丁基[(2R)-1-3-羟丁炔-2-基]氨基甲酸酯(1.1g，5.8mmol)，四唑(740mg，10.5mmol)和三苯基膦(2.75g，10.5mmol)溶解在THF(50ml)和二氯甲烷(50ml)中。缓慢加入DIAD(2.12g，10.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液并将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂并采用色谱法(己烷/乙酸乙酯75/25-40/60)纯化混合物，产生了叔丁基[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)3-丁炔-2-基]氨基甲酸酯(中间物23)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(1H，s)，5.25-5.12(1H，m)，5.11-5.00(1H，m)，5.00-4.84(2H，m)，2.34(1H，d，J＝1.8Hz)和1.42ppm(9H，s)以及叔丁基[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)3-丁炔-2-基]氨基甲酸酯(中间物24)。
中间物25和26
(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-胺氢氯化物和(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1- 基)丙-2-胺氢氯化物
Figure GPA00001064345100481
使用1，2，3-三唑按照中间物1和2所述制备标题化合物。分离的(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-胺氢氯化物为白色固体；1H NMR(300MHz，D2O)δ7.84(2H，s)，5.08-4.64(2H，m)，4.05-3.90(1H，m)，1.33和1.26ppm(3H，d+d，J＝6.6Hz)。(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-胺氢氯化物为白色固体；1H NMR(300MHz，D2O)δ8.29，8.14和7.94(2H，s+s+s)，5.05-4.95和4.05-3.95(1H，m)，4.87-4.71(2H，m)，1.38和1.31ppm(3H，d+d，J＝6.6Hz)。
中间物27
(2R)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-胺氢氯化物
Figure GPA00001064345100482
使用1，2，4-三唑按照中间物1所述制备标题胺；1H NMR(300MHz，D2O)δ9.45(1H，s)，8.67(1H，s)，5.02-4.60(2H，m)，4.15-4.00(1H，m)，1.43和1.32ppm(3H，d+d，J＝6.6Hz)。
中间物28
1-(1H-1，2，4-吡唑-1-基)丙-2-胺
在吡唑(3g)的氯丙酮(10ml)溶液中加入Cs2CO3(325mg，1.0mmol)并将混合物加热至60℃4小时。蒸发过量的氯丙酮并将残余物溶解在氯仿(150ml)，中，以水(300ml)洗涤，在MgSO4脱水并浓缩产生暗色物质。将该物质在硅胶中色谱以产生2.2g(17.7mmol)的黄油。将酮溶解在乙醇(15ml)中，将羟基胺氢氯化物(1.22g，1.0eq)和吡啶(1.0ml)加入反应混合物中并加热至50℃1.5小时。蒸发挥发物质并将残余物溶解在氯仿(50ml)中，以水(50ml)洗涤，在MgSO4中脱水并浓缩产生暗色油质(1.7g)。将肟溶解在干燥THF(50ml)中并缓慢加入LiAlH4(2.32g，5.0eq)/THF悬浮液中。完成添加后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将己烷(50ml)加入反应混合物中并冷却至0℃(冰浴)。小心加入浓NaOH(10g在20ml H2O)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。以硅藻土垫过滤反应混合物并浓缩以产生标题化合物为黄油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(1H，sb)，7.41(1H，d，J＝2.1Hz)，6.25(1H，dd，J＝2.1Hz)，4.10(1H，dd，J＝4.5和13.5Hz)，3.90(1H，dd，J＝8.4和13.5Hz)，3.48-3.38(1H，m)和1.12ppm(3H，d，J＝6.3Hz)。
中间物29
叔丁基[(2R)-1-硫氰酸丙-2-基)氨基甲酸酯
Figure GPA00001064345100492
将叔丁基[(2R)-1-羟丙-2-基]氨基甲酸酯(5.0g，28.5mmol)和三苯基膦(13.8g，52.6mmol)溶解在氯仿(100ml)和THF(20ml)中。按比例加入N-溴琥珀酰亚胺(9.4g，52.8mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。将物质蒸发至硅胶以乙酸乙酯/己烷(20/80)为固定相进行色谱纯化。将含有产物的部分合并并在真空中去除溶剂，产生白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.80-4.60(1H，m)，4.02-3.90(1H，m)，3.60-3.40(2H，m)，1.45(9H，s)和1.25ppm(3H，d，J＝6.6Hz)。将前述溴化物(522mg，2.19mmol)溶解在DMF(30ml)中。加入硫氰酸钠(2.0g)并将混合物加热至65℃20小时。蒸发溶剂并用水(100ml)稀释剩余物质。以乙酸乙酯/己烷(2∶1，2x100ml)萃取产物，在硫酸钠中脱水并浓缩获得油；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.75-4.65(1H，m)，4.10-3.90(1H，m)，3.30-3.05(2H，m)，1.45(9H，s)和1.31ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
中间物30和31
2-[(2R)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙-2-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮和 2-[(2R)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮
Figure GPA00001064345100501
在2-[(R)-2-羟基-1-甲基乙基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(9.0g，43.90mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中按比例加入甲基磺酸酐(11.45g，1.5eq)之后加TEA(15ml)并在室温下搅拌1小时。将混合物倒入碎冰(250g)中，加2N HCl，酸化，并以氯仿(200ml)萃取，在MgSO4中脱水并浓缩产生黄色固体。将该物质溶解在DMSO(80ml)中，加入NaCN(6.23g，3.0eq)并加热至100℃3.5小时。将反应混合物冷却至室温并以CH2Cl2/H2O(200ml，1∶1)稀释，以CH2Cl2(200ml)萃取，以盐水(200ml)洗涤，在MgSO4中脱水并浓缩产生黄色油。采用快速色谱法以己烷/乙酸乙酯(4∶1)至己烷/乙酸乙酯(3∶2)作为固定相纯化产物。蒸发溶剂产生白色固体(5.6g)。
将白色固体溶解在甲苯/DMF(150ml，2∶1)中，加入叠氮化钠(6.8g，4.0eq)和TEA.HCl(11.0g，3.0eq)并加热至115℃过夜。蒸发溶剂并以H2O(100ml)，稀释，以2N HCl酸化，以乙酸乙酯(100ml)，5％甲醇的CHCl3(200ml)萃取，在MgSO4中脱水并浓缩产生橙色油(6.8g)。
将产物溶解在DMF(100ml)中，加入K2CO3(9.12g)和过量的MeI(16.5ml，10.0eq)并在室温下搅拌一周末。蒸发溶剂并将残余物溶解在乙酸乙酯(150ml)和H2O(100ml)中，以CHCl3(200ml)萃取水层，在MgSO4中脱水并浓缩产生黄色油。采用快速色谱法以己烷/乙酸乙酯(4∶1-3∶2-1∶1)作为固定相纯化产品。浓缩产物部分以产生2-[(2R)-1-(1-甲基-1H-四唑-5-基)丙-2-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(中间物30)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80-7.69(4H，m)，5.00-4.84(1H，m)，4.04(3H，s)，3.76(1H，dd，J＝9.3和15.6Hz)，3.32(1H，dd，J＝6.6和15.6Hz)and 1.63ppm(3H，d，J＝6.9Hz)，和2-[(2R)-1-(2-甲基-2H-四唑-5-基)丙-2-基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(中间物31)；1H MR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.68(4H，m)，4.85-4.72(1H，m)，4.21(3H，s)，3.70(1H，dd，J＝9.3和15.0Hz)，3.32(1H，dd，J＝9.0and 15.0Hz)和1.61ppm(3H，d，J＝6.6Hz)。
中间物32
叔丁基{(2R)-1-[(甲磺酰基)氨基]丙-2-基}氨基甲酸酯
Figure GPA00001064345100511
将叔丁基[(2R)-1-羟丙-2-基]氨基甲酸酯(3.5g，20mmol)和三苯基膦(10.5g，40mmol)溶解在100ml干燥THF中并冷却至-25℃。缓慢加入DIAD(8.1g，40mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(11g，40mmol)。将混合物缓慢加热至室温并搅拌1小时。加入NaHCO3溶液(100ml)并以乙酸乙酯(2x 100ml)萃取混合物，在硫酸钠中脱水并浓缩获得油质，将该油质以色谱法(乙酸乙酯/己烷20/80)纯化，以产生油状的叠氮化物，其直接用于下一步；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.65-4.50(1H，m)，3.90-3.80(1H，m)，3.47-3.28(2H，m)，1.46(9H，s)和1.19ppm(3H，d，J＝7.2Hz)。
将叠氮化物溶解在甲醇(40ml)和THF(40ml)中，加入Zn/Cu(30g)和甲酸(6ml)并搅拌15分钟。过滤混合物并蒸发滤液。将残余物溶解在氯仿(100ml)，THF(100ml)和NEt3(10ml)。缓慢加入甲磺酰氯(2.4g)并搅拌1小时。加水(100ml)和硫酸(至pH2)，以二氯甲烷(2x70ml)萃取。以NaHCO3溶液(100ml)洗涤有机相，脱水(硫酸钠)并浓缩。采用色谱法(乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷50/40/10-二氯甲烷/THF 60/40)纯化该物质以产生白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.10-4.98(1H，m)，4.65-4.58(1H，m)，3.92(3H，s)，3.90-3.75(1H，m)，3.35-3.05(2H，m)，1.45(9H，s)和1.20ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
中间物33
叔丁基{(2R)-1-[甲基(甲磺酰基)氨基]丙-2-基}氨基甲酸酯
在冷却的(0℃，冰浴)N-Boc-D-氨基丙醇(4.0g，22.84mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中加入三乙胺(4.8ml)和甲磺酰氯(6.5g，2.5eq)并将混合物搅拌1小时。反应完成后用H2O(200mL)，盐水(200mL)洗涤，在MgSO4中脱水并浓缩产生白色固体。将固体(2.1g)溶解在CHCl3(30ml)中，加入TEA(2ml)并将反应混合物冷却至-78℃(干冰/丙酮)。加入过量甲胺并在室温下搅拌，并在70℃无锈钢压力容器中过夜。蒸发挥发物质并将残余物溶解在CH2Cl2(50ml)中，加入甲磺酰氯(3.02g，2.5eq)并冷却反应混合物(0℃)。缓慢加入TEA(2.0ml)并搅拌2小时。蒸发溶剂并采用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷20/80-30/70-50/50)纯化产物。蒸发溶剂获得白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.68-4.58(1H，m)，3.82-3.60(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝7.8and 13.8Hz)，3.01(1H，dd，J＝5.7and 13.8Hz)，2.92(3H，s)，2.82(3H，s)，1.44(9H，s)和1.18(3H，d，J＝6.9Hz)。
中间物34
(1S)-1-(3-氟苄基)2-丙炔基胺基氢氯化物
Figure GPA00001064345100531
在环境温度下氮气中往充分搅拌的Boc-3-氟-L-苯丙氨酸(2.00g，7.06mmol)二氯甲烷(10ml)溶液中加入固体N，N-carbonyldiimidazole(1.32g，8.14mmol)。观察到二氧化碳变化将混合物在环境温度下搅拌3小时。加入固体N，O-二甲基羟基胺氢氯化物(0.878g，8.82mmol)之后通过注射器缓慢加入三乙胺(1.23ml，8.82mmol)。以二氯甲烷(5ml)稀释浑浊液以获得澄清溶液，并在环境温度下搅拌1小时。往反应混合物中倒入10％柠檬酸(20ml)并以二氯甲烷萃取(4x20ml)。合并无机相，在硫酸钠中脱水并浓缩获得固体粗产物。将该物质在硅胶(Merck Kieselgel 60，230-400目，90g，以25％EtOAc/己烷洗脱)中进行色谱以获得(S)-[2-(3-氟苄基-1-(甲氧基甲基-氨甲酰基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯白色结晶固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.87(1H，dd，J＝13.58，7.36Hz)，3.07(1H，dd，J＝13.6，5.70Hz)，3.20(3H，s)，3.71(3H，s)，4.94(1H，m)，5.20(1H，d，J＝8.71Hz)，6.93(3H，m)，7.26ppm(1H，m)。MS(ESI+)为C16H23FN2O4m/z 349.1(M+Na)+。
通过注射器在冷却的(-45℃；ACN-干冰浴)充分搅拌的(S)-[2-(3-氟苯基)-1-(甲氧基甲基氨基甲酰)乙基]氨基甲酸叔丁酯(11.46g，35.1mmol)的干燥二乙基乙酯(300ml)浆液中缓慢加入LiAlH4(1.0M在二乙基乙酯中，43.9mmol)。将混合物在-45℃搅拌1小时并缓慢地，小心地以硫酸氢钾(8.37g，61.4mmol)水(80ml)溶液淬冷。将该浆液温热至环境温度，并以乙酸乙酯(200ml)稀释，通过硅藻土填料过滤。以乙酸乙酯洗涤固体，合并滤液并分离。用10％柠檬酸，饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤有机相，在硫酸钠中脱水并浓缩。提供了(S)-[1-(3-氟苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯为白色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，3.14(2H，m)，4.43(1H，m)，5.08(1H，m)，6.96(3H，m)，7.28(1H，m)，9.65ppm(1H，s).MS(ESI-)为C14H18FNO3m/z 266.2(M-H)-。
在氮气中往冷却的(-33℃；FTS Flexi cool)充分搅拌的四溴化碳(23.3g，70.2mmol)，三苯基膦(36.8g，0.140mol)和二氯甲烷(500ml)的混合物中逐滴加入(S)-[1-(3-氟苄基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(9.38g，35.1mmol)二氯甲烷(100ml)溶液。持续搅拌1小时，以饱和碳酸氢钠(100ml)淬灭反应并以二氯甲烷(3x100ml)萃取。合并有机相，在硫酸钠中脱水，并通过硅胶填料(～100g)。以额外的二氯甲烷(200ml)洗涤该填料，合并滤液并浓缩。将残余物在硅胶中(Merck Kieselgel 60，230-400目，350g，以二氯甲烷洗脱)进行色谱并类似地将混合部分重新进行色谱。将两次柱层析的纯部分合并获得10.05g的(S)-[3，3-二溴-1-(3-氟苄基)-烯丙基]-氨基甲酸叔丁酯为白色固体。从1∶1己烷/醚中重结晶产物以提供对映体纯产物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.91(2H，m)，4.49(1H，m)，4.57(1H，m)，6.41(1H，m)，6.95(3H，m)，7.31ppm(1H，m).MS(ESI+)为C15H18Br2FNO2m/z 445.9(M+Na)+。
在冷却的(-78℃)，充分搅拌的(S)-[3，3-二溴-1-(3-氟苄基)烯丙基]氨基甲酸叔丁酯(4.25g，10.0mmol)干燥四氢呋喃(50mL)溶液中加入1.35M在己烷(23.8ml)中超过15分钟的n-丁基锂。-78℃2.5小时之后，以饱和氯化铵(30ml)淬灭反应并以二乙醚(100ml)稀释。将混合物温热至环境温度并以二乙醚(4x100ml)萃取。合并有机相，在硫酸钠中脱水并浓缩。将残余物在硅胶(Merck Kieselgel 60，230-400目，150g，以20％乙酸乙酯/己烷洗脱)进行色谱以获得(S)-[1-(3-氟苄基)-2-丙炔]-氨基甲酸叔丁酯，其在真空中固体化：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.32(1H，s)，2.97(2H，m)，4.70(2H，m)，7.01(3H，m)，7.30ppm(1H，m)；13C NMR(CDCl3)δ162.67(d，J＝246Hz)，154.52，138.84(d，J＝7.3Hz)，129.68(d，J＝8.1Hz)，125.43(d，J＝2.9Hz)，116.68(d，J＝21.2Hz)，113.81(d，J＝20.5Hz)，82.38，80.15，72.50，43.70，41.42，28.29ppm(3C)。MS(ESI+)为C15H18FNO2m/z 286.1(M+Na)+。
将(S)-[1-(3-氟苄基)2-丙炔]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，4.2mmol)溶解在氯仿(25ml)中并加入三氟乙酸(4ml)。1小时之后真空蒸发溶剂并加入二氯甲烷(20ml，以HCl气体饱和的)，然后高真空去除溶剂获得标题产物为白色固体：1H NMR(300MHz，CDCl3/DMSO～9∶1)δ9.15(3H，s)，7.32-7.25(1H，m)，7.16-7.07(2H，m)，7.00-6.93(1H，m)，4.21-4.15(1H，m)，3.48(1H，dd，J＝405and 13.2Hz)，3.14(1H，dd，J＝10.2and 13.2Hz)，and 2.63ppm(1H，d，J＝2.1Hz)。
中间物35和36
甲基6-氨基-3-[(2R)-1-羟丙-2-基]-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧 酸酯和甲基6-(甲酰胺)-3-[(2R)-1-羟丙-2-基]-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪 -7-羧酸酯
Figure GPA00001064345100561
将中间物6(3.0g，10.6mmol)溶解在THF(60ml)和甲醇(60ml)中。加入Zn/Cu(30g)和甲酸(4ml)并搅拌15分钟。在1.5cm硅胶中过滤混合物，以THF/甲醇(1∶1，30ml)洗涤并蒸发溶剂，产生黄色固体。将该物质溶解在THF(100ml)中并冷却至0℃。加入亚硝酸钠(2.0g)水(60ml)溶液，再加入浓HCl(4ml)(0℃)。7分钟之后按比例加入R-(-)-2-氨基-1-丙醇(3g)和三乙胺(10ml)的混合物并将混合物搅拌30分钟且不冷却。以二氯甲烷(2x100ml)萃取该溶液，再硫酸钠中脱水并蒸发。从二氯甲烷/甲醇中结晶获得标题产物为浅褐色固体。
中间物37和38
甲基6-氨基-4-氧代-3-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，4-二氢 -1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯和甲基6-氨基-4-氧代-3-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1- 基)丙-2-基]-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯
将中间物35和36(1.5g，5.4mmol)，三苯基膦(2.1g，8.0mmol)和1，2，3-三唑(1ml)溶解在THF(70ml)和二氯甲烷(70ml)中。缓慢加入偶氮二异丁腈(DIAD，1.62g，8.0mmol)THF(5ml)溶液并将混合物在25℃搅拌1小时。蒸发溶剂并采用快速色谱法(乙酸乙酯/己烷50/50-THF/二氯甲烷40/60)纯化混合物。合并含有较小极性的2-取代三唑异构体部分并在真空中去除溶剂；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(1H，s)，7.50(2H，s)，7.41(1H，s)，6.63-6.50(2H，s)，5.83-5.71(1H，m)，5.10(1H，dd，J＝8.4and 13.8Hz)，4.90(1H，dd，J＝5.1和13.8Hz)，3.98(3H，s)和1.67ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。合并含有较强极性的1-取代三唑异构体部分并在真空中去除溶剂。
中间物39
二甲基2-氨基-5-(甲酰胺)苯并-1，4-二羧酸酯
Figure GPA00001064345100571
在50psi超过10％Pd/C(1.0g)下将中间物6的二氯甲烷/甲醇(2∶1，150ml)溶液在Parr振荡器中氢化处理30分钟。减压去除溶剂获得标题化合物；1H NMR(300MHz，DMSO+CDCl3)δ10.1(1H，s)，8.89(1H，s)，8.30(1H，s)，7.44(1H，s)，4.03(2H，m)，3.83(3H，s)和3.80ppm(3H，s)。
中间物40和41
甲基6-(甲酰胺)-4-氧代-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，4-二氢 -1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯和甲基6-(甲酰胺)-4-氧代-3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基) 丙-2-基]-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪-7-羧酸酯
Figure GPA00001064345100572
采用中间物37和38的程序由中间物35和36和四唑制备标题化合物。中间物40R＝H具有以下特性：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(1H，s)，8.42(1H，s)，7.35(1H，s)，6.49(2H，s)，5.83-5.70(1H，m)，5.33(1H，dd，J＝8.4and13.8Hz)，5.09(1H，dd，J＝5.1and 13.8Hz)，3.99(3H，s)和1.71ppm(3H，d，J＝7.2Hz)。
中间物42
叔丁基[(2R)-1-氰丙炔-2-基]氨基甲酸酯
Figure GPA00001064345100581
在冷却的(0℃)N-Boc-D-氨基丙醇(2.0g，11.42mmol)CH2Cl2(50ml)溶液中加入三乙胺(2.5ml)和甲磺酰氯(3.25g，2.5eq)并将混合物搅拌1小时。反应完成之后倒入饱和NaHCO3溶液(100ml)并以CH2Cl2(100ml)萃取，在MgSO4中脱水并浓缩获得白色固体。将该物质溶解在DMSO(50ml)中，加入NaCN(2.03g，3.0eq)并加热至100℃90分钟。将反应混合物冷却至室温，并以H2O(100ml)稀释，以CHCl3(300ml)萃取，以盐水(100ml)洗涤，在MgSO4中脱水并浓缩获得黄色油。采用快速色谱法以己烷/乙酸乙酯(1∶1)纯化产物。蒸发溶剂获得白色固体；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70-4056(1H，m)，4.02-3.88(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝5.1and 16.8Hz)，2.53(1H，dd，J＝3.9和16.8Hz)，1.45(9H，s)和1.33ppm(3H，d，J＝6.6Hz)。
中间物43
3-环丙基-8-[(2R)-1-羟丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二 酮
Figure GPA00001064345100582
将中间物39(62.4mmol)，(R)-2-氨基-1-丙醇(9ml，112mmol)，氰化钠(0.98g，20mmol)，和甲醇(80ml)的混合物在氩气流中加热以蒸馏溶剂。所有甲醇蒸馏走之后，在110℃持续加热30分钟。通过柱色谱(硅胶，氯仿/乙酸乙酯/乙醇，5∶4∶1)纯化粗产物。以固体85％KOH(5.10g，77mmol)和水(1.0mL)处理前述的醇(10.19g，36.7mmol)甲醇(200ml)悬浮液。搅拌混合物并回流加热1小时。TLC表明所有起始物质都被消耗掉了。冷却之后，添加浓HCl(10ml，120mmol)酸化混合物，在减压下去除挥发物质。加入DMF(150ml)，并在减压条件下彻底去除挥发物质。以EDCI(19.13g，100mmol)，1-羟基苯并三唑(4.05g，30mmol)，DMAP(7.26g，60mmol)，环丙胺(8.4ml，120mmol)，和三乙胺(9.0ml，64.2mmol)处理所获得酸的无水DMF(200ml)溶液。在氩气中搅拌反应混合物丙在40℃加热6小时。在减压下去除挥发物质。将残留物的氯仿(200ml)溶液倒入盐水(200ml)中，以6N HCl酸化至pH4并以氯仿/乙醇(9∶1，10x200ml)萃取。将合并的萃取物在硫酸钠中脱水，在减压下去除溶剂获得粗胺。
将粗胺溶解在DMF(100ml)并以亚硝酸异丁酯(20ml)和乙酸(2ml)处理，在22℃搅拌16小时。在加压下去除挥发物质。对残余物进行柱色谱(硅胶，氯仿/乙酸乙酯/乙醇，5∶4∶1)并从乙酸乙酯(50ml)中重结晶产物获得3-环丙基-8-[(2R)-1-羟丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.90(1H，s)，8.48(1H，s)，8.45(1H，s)，4.95(1H，m)，3.93(1H，m)，3.86(1H，dd，6.6and 11.7Hz)，3.75(1H，dd，J＝4.5 and 11.7Hz)，1.51(3H，d，J＝7.5Hz)，1.28(2H，m)，和1.21(2H，m)。
实施例1
3-环丙基-8-[(1R)-1-甲基-2-(2H-四唑-2-基)乙基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪 [4，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100601
将中间物7和8(2.70g，9.8mmol)溶解在THF(100ml)和甲醇(75ml)中。加入氢氧化钾(6.0g)水(60ml)溶液，将混合物搅拌(20℃)45分钟。将盐酸加入混合物(至pH 2)并蒸发溶剂。将混合物溶解在DMF(100ml)中并蒸发溶剂以去除水。加入(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-胺氢氯化物(2.0g，10mmol)和DMF(100ml)并蒸发溶剂。加入DMF(80ml)，二甲基氨基哌啶(DMAP)(1.22g，10mmol)，羟基苯并三唑(HOBT)(1.35g，10mmol)，NEt3(2ml)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺(EDCI)(5.5g，28.5mmol)并将混合物在氮气中45℃搅拌4小时。蒸发溶剂，加水(100ml)，使用2N H2SO4将pH调整至2并将混合物以乙酸乙酯(3x200ml)萃取。以饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤有机相，在硫酸钠中脱水并浓缩。将该物质溶解在DMF(100ml)中，加入乙酸(3ml)和亚硝酸异戊酯(6ml)。18小时之后蒸发溶剂并采用快速色谱法以乙酸乙酯/己烷/二氯甲烷(40/40/20)作为固定相纯化产物。从二氯甲烷/MTBE/己烷中结晶产物获得白色固体(855mg)：mp＝190-192℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.02(1H，s)，8.40(1H，s)，5.90-5.77(1H，m)，5.36(1H，dd，J＝9和13.8Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.2和13.8Hz)，4.10-4.00(1H，m)，1.81(3H，d，J＝6.9Hz)和1.45-1.22ppm(4H，m)。
实施例2
3-环丙基-8-[(2R)-1-(5-甲基-2H-四唑2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2-d：4，5-d’] 二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100611
按实施例1的程序以中间物3制备标题化合物。制得的白色固体具有以下特性：mp＝157-160℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(1H，s)，9.05(1H，s)，5.90-5.75(1H，m)，5.26(1H，dd，J＝8.4和14.4Hz)，5.05(1H，dd，J＝4.8和14.4Hz)，4.12-4.02(1H，m)，2.44(3H，s)，1.79(3H，d，J＝6.9Hz)和1.48-1.24ppm(4H，m)。
实施例3
3-环丙基-8-[(2R)-1-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100612
按实施例1的程序用中间物4制备标题化合物。制得的白色固体具有以下特性：mp＝208-211℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.02(1H，s)，5.90-5.79(1H，m)，5.03(1H，dd，J＝9.6和14.4Hz)，4.69(1H，dd，J＝5.1和14.4Hz)，4.11-4.03(1H，m)，2.62(3H，s)，1.80(3H，d，J＝6.9Hz)和1.45-1.25ppm(4H，m)。
实施例4
3-甲基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二 [1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100621
按实施例1所用程序以中间物1和中间物9制备标题化合物。制得的白色固体具有以下特性：mp＝228-230℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(1H，s)，9.06(1H，s)，8.42(1H，s)，5.90-5.80(1H，m)，5.38(1H，dd，J＝8.7和13.8Hz)，5.17(1H，dd，J＝4.2和13.8Hz)，4.14(3H，s)和1.81ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例5
3-甲基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二 [1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100622
按实施例1所述程序以中间物2制备标题化合物。制得的白色固体具有以下特性：mp＝228-230℃；1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ9.14(1H，s)，9.04(1H，s)，8.94(1H，s)，5.88-5.74(1H，m)，5.22(1H，dd，J＝9.3和14.1Hz)，5.00(1H，dd，J＝4.2和14.1Hz)，4.14(3H，s)和1.78ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例6
3-乙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二 [1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100631
按实施例1所用程序以中间物11制备标题化合物，分离的化合物为白色固体，mp＝174-176℃；1H MR(300MHz，CDCl3)δ9.13(1H，s)，9.04(1H，s)，8.40(1H，s)，5.90-5.75(1H，m)，5.36(1H，dd，J＝9.0和14.1Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.8和14.1Hz)，4.59(2H，q，J＝7.2Hz)，1.81(3H，d，J＝6.9Hz)和1.57ppm(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例7
3-(2-氟乙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100632
按实施例1所用程序以中间物12制备标题化合物并分离得白色固体，mp＝196-1980C；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(1H，s)，9.08(1H，s)，8.41(1H，s)，5.90-5.78(1H，m)，5.37(1H，dd，J＝9.3and 14.1Hz)，5.17(1H，dd，J＝4.8和14.1Hz)，5.04-4.78(4H，m)和1.82ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例8
3-2-丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二 [1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100633
按实施例1所用程序以中间物13制备标题化合物并分离得白色固体，mp＝134-136℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.04(1H，s)，8.41(1H，s)，5.90-5.78(1H，m)，5.46(1H，m)，5.37(1H，dd，J＝9.0和13.8Hz)，5.16(1H，dd，J＝4.5和13.8Hz)，1.82(3H，d，J＝6.9Hz)和1.64ppm(6H，d，J＝6.9Hz)。
实施例9
3-环丁基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二 [1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100641
按实施例1所用程序以中间物14制备标题化合物并分离得白色固体，mp＝152-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.12(1H，s)，9.05(1H，s)，8.41(1H，s)，5.90-5.78(1H，m)，5.62-5.50(1H，m)，5.37(1H，dd，J＝8.7和14.1Hz)，5.16(1H，dd，J＝4.5和14.1Hz)，2.86-2.72(2H，m)，2.62-2.50(2H，m)，2.10-1.94(2H，m)和1.81ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例10
3-(环丙基甲基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100642
按实施例1所用程序以中间物15制备标题化合物并分离得白色固体，mp＝134-136℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(1H，s)，9.05(1H，s)，8.41(1H，s)，5.90-5.78(1H，m)，5.37(1H，dd，J＝8.7和13.8Hz)，5.16(1H，dd，J＝4.5和13.8Hz)，4.39(2H，d，J＝7.2Hz)，1.82(3H，d，J＝7.2Hz)，1.56-1.43(1H，m)和0.68-0.52ppm(4H，m)。
实施例11
3-(2-甲丙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100651
按实施例1所用程序以中间物16制备标题化合物并分离得白色固体，mp＝132-134℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.04(1H，s)，8.41(1H，s)，5.90-5.78(1H，m)，5.36(1H，dd，J＝9.0和14.1Hz)，5.16(1H，dd，J＝4.8和14.1Hz)，4.35(2H，d，J＝6.9Hz)，2.48-2.33(1H，m)，1.81(3H，d，J＝7.2Hz)和1.03ppm(6H，d，J＝6.9Hz)。
实施例12
3-3-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100652
按实施例1所用程序以中间物17制备标题化合物并分离得白色固体，mp＝185-188℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.06(1H，s)，8.41(1H，s)，5.90-5.78(1H，m)，5.36(1H，dd，J＝9.3和14.1Hz)55.16(1H，dd，J＝4.8 and 14.1Hz)，4.71(2H，t，J＝6.9Hz)，2.90(2H，dt，J＝2.7和6.9Hz)，2.02(1H，t，J＝2.7Hz)和1.81ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例13
3-3-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100661
按实施例1所用程序以中间物17和中间物2制备标题化合物并分离得白色固体，mp＝201-204℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.05(1H，s)，8.62(1H，s)，5.90-5.78(1H，m)，5.23(1H，dd，J＝9.3和14.1Hz)，4.92(1H，dd，J＝4.8and 14.1Hz)，4.70(2H，t，J＝7.2Hz)，2.90(2H，dt，J＝2.7和7.2Hz)，2.01(1H，t，J＝2.7Hz)和1.78ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例14
3-环丙基-8-(1-吡啶-3-丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪 -4，9-二酮
Figure GPA00001064345100662
将3-吡啶甲醛(6.2g，58mmol)，硝基乙烷(4.3ml，60mmol)和异丁胺(0.2ml)的混合物在110℃加热16小时。通过柱色谱(氯仿/乙酸乙酯/乙醇，50/45/5)纯化粗产物获得硝基衍生物(4.81g，50％)。将该物质按比例加入LiAlH4(4.55g，120mmol)的乙醚(100ml)悬浮液中并在氩气中室温下搅拌过夜，然后回流加热5小时。在冰/水浴冷却之后，以THF(100ml)稀释反应混合物，以十水硫酸钠(20g)处理并室温搅拌1小时。滤除固体，在减压下去除溶剂获得所需胺。按实施例1所用程序将该胺与中间物7和8的混合物反应以获得标题化合物，为白色固体，mp＝160-161℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(1H，s)，9.01(1H，s)，8.41(2H，m)，7.56(1H，dt，J＝7.9和1.8Hz)，7.17(1H，ddd，J＝0.7，4.8和7.7Hz)，5.60(1H，m)，4.04(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝8.8和13.9Hz)，2.24(1H，dd，J＝6.6和14.3Hz)，1.68(3H，d，J＝6.9Hz)，1.37(2H，m)，和1.27(2H，m)。
实施例15
3-环丙基-8-[2-(2H-四唑-2-基)乙基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3] 三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100671
按前述程序以中间物20制备。分离的化合物为白色固体；mp＝250-252℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.12(1H，s)，9.08(1H，s)，8.48(1H，s)，5.27(2H，t，J＝6.0Hz)，5.07(2H，t，J＝6.0Hz)，4.10-4.02(1H，m)和1.45-1.24ppm(4H，m)。
实施例16
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二 [1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100672
将二甲基2-[(乙氧羰基)氨基-5-硝基对苯二酸盐(1.85g，5.67mmol)溶解在THF(30ml)和甲醇(10ml)中。加入KOH(1.68g，30mmol)水(30ml)溶液，并将混合物搅拌(70℃，N2)18小时。将盐酸加入冷却的混合物中(至pH2)并蒸发溶剂。将混合物溶解在DMF(100ml)中蒸发溶剂以去除水。将(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-胺氢氯化物(600mg，3mmol)溶解在DMF(80ml)中并加入粗2-氨基-5-硝基对苯二甲酸。加入DMAP(733mg，6mmol)，HOBT(811mg，6mmol)，NEt3(3ml)和EDCI(4.5g，23.5mmol)并将混合物在氮气中45℃搅拌2.5小时。加入环丙胺(1ml)并将混合物在45℃再搅拌18小时。蒸发溶剂，加水(100ml)，用2M H2SO4将pH调整至2并以AcOEt(2×100ml)萃取混合物。以饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤有机相，在硫酸钠中脱水并浓缩。将该物质溶解在THF(50ml)/甲醇(50ml)中，加入Zn/Cu(12g)和HCOOH(3ml)并将混合物搅拌15分钟。滤除所有固体蒸发挥发物质。将该物质溶解在DMF(30ml)中并加入亚硝酸异戊酯(5ml)。4小时之后蒸发溶剂。采用快速色谱法以乙酸乙酯/二氯甲烷(65/35)作为固定相纯化产物。蒸发溶剂结晶产物。制得的白色固体具有以下特性；mp＝233-235℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.02(1H，s)，8.60(1H，s)，5.90-5.77(1H，m)，5.25(1H，dd，J＝9.6和14.4Hz)，4.91(1H，dd，J＝4.8和14.4Hz)，4.13-4.00(1H，m)，1.77(3H，d，J＝6.6Hz)和1.45-1.22ppm(4H，m)。
实施例17
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉 -4，9-二酮
Figure GPA00001064345100681
将二甲基2-[(乙氧羰基)氨基-5-硝基对苯二酸盐(1.85g，5.67mmol)溶解在THF(30ml)和甲醇(10ml)中。加入KOH(1.68g，30mmol)水(30ml)溶液，将混合物搅拌(70℃，N2)18小时。将盐酸加入冷却的混合物(至pH2)并蒸发溶剂。将该物质溶解在DMF(100ml)中蒸发溶剂以去除水。将(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-胺氢氯化物(600mg，3mmol)溶解在DMF(80ml)中并加入粗2-氨基-5-硝基对苯二甲酸。加入DMAP(733mg，6mmol)，HOBT(811mg，6mmol)，NEt3(3ml)和EDCI(4.5g，23.5mmol)并将混合物在氮气中45℃搅拌2.5小时。加入环丙胺(1ml)并将混合物在45℃再搅拌18小时。蒸发溶剂，加水(100ml)，用2M H2SO4将pH调整至2并以乙酸乙酯(2×100ml)萃取混合物。以饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤有机相，在硫酸钠中脱水并浓缩。将该物质溶解在THF(50ml)/甲醇(50ml)中，加入Zn/Cu(12g)和HCOOH(3ml)并将混合物搅拌15分钟。滤除所有固体蒸发挥发物质。将该物质溶解在DMF(50ml)和甲苯(250ml)中并加入甲苯磺酸(500mg)。加热混合物并蒸馏走～10ml甲苯。蒸馏时，在15分钟内按比例加入三甲基原甲酸盐(5ml)甲苯(5ml)溶液。冷却之后，加入乙酸乙酯(200ml)并以饱和碳酸氢钠溶液(100ml)萃取混合物，在硫酸钠中脱水并浓缩。采用快速色谱法以氯仿/乙酸乙酯/甲醇(60/36/4)作为固定相纯化产物。蒸发溶剂并从二氯甲烷/乙酸乙酯中结晶产物。制得的白色固体具有以下特性；mp＝221-223℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(1H，s)，8.60(1H，s)，8.46(1H，s)，8.14(1H，s)，7.72(1H，s)，5.39(1H，dd，J＝7.8and 13.5Hz)，5.22-5.05(1H，m)，5.06(1H，dd，J＝4.8和13.8Hz)，3.31-3.21(1H，m)，1.77(3H，d，J＝6.9Hz)，1.30-1.15(2H，m)和1.05-0.93ppm(4H，m)。
实施例18
3-(2-甲氧基乙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100701
按实施例1的程序以中间物22制备。制得的白色固体具有以下特性；mp＝145-147℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(1H，s)，9.06(1H，s)，8.41(1H，s)，5.90-5.80(1H，m)，5.37(1H，dd，J＝8.7和13.8Hz)，5.17(1H，dd，J＝4.5和13.8Hz)，4.75(2H，t，J＝5.7Hz)，3.93(2H，t，J＝5.7Hz)，3.40(3H，s)和1.82ppm(3H，d，J＝7.2Hz)。
实施例19
3-(2-甲氧基乙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪 [4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100702
将中间物22(460mg，1.50mmol)溶解在THF(80ml)中。加入氢氧化钾(1.0g)水(20ml)溶液，并将混合物在室温下搅拌90分钟。将盐酸加入冷却的混合物中(至pH2)并蒸发溶剂。将混合物溶解在DMF(100ml)蒸发溶剂以去除水。加入DMF(70ml)，中间物1(310mg，1.55mmol)，DMAP(189mg，1.55mmol)，HOBT(209mg，1.55mmol)，NEt3(2ml)和EDCI(2.0g，10.4mmol)并将混合物在氮气中55℃搅拌2小时。蒸发溶剂，加水(100ml)，用2M H2SO4将pH调整至2，以二氯甲烷/THF(2∶1，2x150ml)萃取混合物。以饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤有机相，在硫酸钠中脱水并浓缩。将该物质溶解在二噁烷(150ml)中，然后加入对甲苯磺酸(600mg)。加热混合物并蒸馏～10ml溶剂。蒸馏时，按比例(1ml/minute)加入三甲基原甲酸盐(5ml)二噁烷(5ml)溶液。冷却之后，加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)并以乙酸乙酯(2x100ml)萃取混合物，在硫酸钠中脱水并浓缩。采用快速色谱法以甲苯/丙酮(80/20)作为固定相纯化产物。制得的泡沫具有以下特性：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(1H，s)，8.63(1H，s)，8.47(1H，s)，7.81(1H，s)，5.40(1H，dd，J＝7.5和13.8Hz)，5.25-5.10(1H，m)，5.08(1H，dd，J＝4.5和13.8Hz)，4.70(2H，t，J＝5.7Hz)，3.90(2H，t，J＝5.7Hz)，3.39(3H，s)和1.79ppm(3H，d，J＝7.2Hz)。
实施例20
3-(吡啶-3-甲基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100711
按照实施例16的程序以1-吡啶-3-甲胺和中间物19制备。制得的白色固体具有以下特性：mp：～200℃降解，1H NMR(300MHz，CD3OD/CDCl3)δ9.07(1H，s)，8.89(1H，s)，8.87(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5.4Hz)，8.54(1H，d，J＝8.1Hz)，8.26(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝5.4和8.1Hz)，5.72(2H，s)，5.70-5.58(1H，m)，5.18(1H，dd，J＝8.7和14.1Hz)，5.03(1H，dd，J＝4.5和14.4Hz)和1.63ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例21
3-2-丙炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100712
按前述程序以炔丙胺制备并分离得到白色固体；mp＝209-211℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.17(1H，s)，9.09(1H，s)，8.42(1H，s)，5.90-5.80(1H，m)，5.38(1H，dd，J＝8.7和14.1Hz)，5.29(2H，d，J＝2.4Hz)，5.17(1H，dd，J＝4.8和14.1Hz)，2.45(1H，t，J＝2.4Hz)和1.83ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例22
{4，9-二氧代-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’] 二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基}乙腈
Figure GPA00001064345100721
按实施例16的程序以中间物1和氨基乙腈制备。分离的标题化合物为白色固体；mp＝209-212℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.17(1H，s)，9.12(1H，s)，8.42(1H，s)，5.92-5.80(1H，m)，5.38(2H，s)，5.37(1H，dd，J＝9.0和13.8Hz)，5.18(1H，dd，J＝4.5和13.8Hz)和1.84ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例23
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)3-丁炔-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100722
按实施例16的程序以中间物23(以TFA保护的)和中间物19制备标题化合物。制得的白色固体具有以下特性：mp＝224-225℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(1H，s)，9.03(1H，s)，8.43(1H，s)，6.50-6.43(1H，m)，5.58(1H，dd，J＝9.0和13.8Hz)，5.39(1H，dd，J＝4.8和13.8Hz)，4.10-4.02(1H，m)，2.69(1H，d，J＝2.4Hz)和1.45-1.22ppm(4H，m)。
实施例24
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)3-丁炔-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100731
按实施例16的程序以中间物24(以TFA保护的)和中间物19制备标题化合物。制得的白色固体具有以下特性：mp＞195℃(降解)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.17(1H，s)，9.07(1H，s)，8.75(1H，s)，6.46-6.41(1H，m)，5.31(1H，dd，J＝7.5和14.1Hz)，5.20(1H，dd，J＝6.0和14.1Hz)，4.11-4.03(1H，m)，2.70(1H，d，J＝2.1Hz)和1.45-1.24ppm(4H，m)。
实施例25
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100732
按前述程序以中间物25制备并分离得到白色固体；mp＝189-192℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.04(1H，s)，7.48(2H，s)，5.87-5.75(1H，m)，5.11(1H，dd，J＝9.0和14.1Hz)，4.94(1H，dd，J＝4.8和14.1Hz)，4.10-4.02(1H，m)，1.77(3H，d，J＝6.9Hz)和1.43-1.24ppm(4H，m)。
实施例26
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100741
按前述程序以中间物26制备并分离得到白色固体；mp：200-203℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.03(1H，s)，7.62(1H，s)，7.58(1H，s)，5.88-5.76(1H，m)，5.14(1H，dd，J＝9.0和14.4Hz)，4.88(1H，dd，J＝5.1和14.4Hz)，4.10-4.03(1H，m)，1.77(3H，d，J＝6.9Hz)和1.44-1.22ppm(4H，m)。
实施例27
3-甲基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100742
按前述程序以中间物25制备并分离得到白色固体；mp＝202-204℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.06(1H，s)，7.48(2H，s)，5.87-5.75(1H，m)，5.14(1H，dd，J＝8.7和13.8Hz)，4.95(1H，dd，J＝4.5和13.8Hz)，4.14(3H，s)和1.77(3H，d，J＝7.2Hz)。
实施例28
3-甲基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100751
按前述程序以中间物26制备并分离得到白色固体；mp＝231-233℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.05(1H，s)，7.62(1H，s)，7.58(1H，s)，5.88-5.77(1H，m)，5.14(1H，dd，J＝9.6和14.1Hz)，4.87(1H，dd，J＝5.1和14.1Hz)，4.14(3H，s)和1.77(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例29
3-(2-甲氧基乙基)-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢 苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100752
按实施例1的程序以中间物22和25制备标题化合物；mp＝145-146℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.13(1H，s)，9.05(1H，s)，7.47(2H，s)，5.86-5.74(1H，m)，5.10(1H，dd，J＝9.0和14.4Hz)，4.94(1H，dd，J＝4.8和14.4Hz)，4.73(2H，t，J＝5.1Hz)，3.92(2H，t，J＝5.1Hz)，3.39(3H，s)和1.76(3H，d，J＝7.2Hz)。
实施例30
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100753
按前述程序以中间物27制备；mp＝195-199℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.04(1H，s)，8.02(1H，s)，7.83(1H，s)，5.90-5.80(1H，m)，4.96(1H，dd，J＝9.3和13.8Hz)，4.67(1H，dd，J＝5.1和13.8Hz)，4.10-4.03(1H，m)，1.73(3H，d，J＝6.6Hz)和1.45-1.25ppm(4H，m)。
实施例31
3-环丙基-8-[1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二 [1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100761
按前述程序以中间物28制备；mp＝178-180℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(1H，s)，9.02(1H，s)，7.37(1H，d，J＝1.8Hz)，7.30(1H，d，J＝2.1Hz)，6.10(1H，dd，J＝1.8和2.1Hz)，5.86-5.74(1H，m)，4.81(1H，dd，J＝9.3和13.8Hz)，4.62(1H，dd，J＝5.1和13.8Hz)54.08-4.00(1H，m)，1.69(3H，d，J＝6.9Hz)和1.40-1.22ppm(4H，m)。
实施例32
3-甲基-8-[1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二 [1，2，3] 三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100762
按前述程序以中间物28和9和10制备；mp＝201-203℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.11(1H，s)，9.04(1H，s)，7.37(1H，d，J＝1.2Hz)，7.30(1H，d，J＝2.1Hz)，6.10(1H，dd，J＝1.2和2.1Hz)，5.86-5.74(1H，m)，4.81(1H，dd，J＝9.3和14.1Hz)，4.62(1H，dd，J＝5.1和14.1Hz)，4.12(3H，s)和1.69ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例33
(2R)-2-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪 -3(4H)-基)硫氰酸丙酯
Figure GPA00001064345100771
按照实施例1的程序以中间物29和中间物7和8制备。制得的白色固体具有以下特性：mp＝178-180℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(1H，s)，9.14(1H，s)，5.73-5.62(1H，m)，4.10-4.03(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝9.0和14.4Hz)，3.50(1H，dd，J＝4.8和14.4Hz)，1.80(3H，d，J＝6.6Hz)和1.45-1.25ppm(4H，m)。
实施例34
(2R)-2-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪 -3(4H)-基)硫氰酸丙酯
Figure GPA00001064345100772
按前述程序以中间物30制备。制得的白色固体具有以下特性：mp＝132-134℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.08(1H，s)，5.82-5.68(1H，m)，4.21(3H，s)，4.20-4.00(1H，m)，3.71(1H，dd，J＝8.4和15.0Hz)，3.54(1H，dd，J＝6.0和15.0Hz)，1.75(3H，d，J＝6.9Hz)和1.42-1.20ppm(4H，m)。
实施例35
N-[(2R)-2-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪 -3(4H)-基)丙基]甲基磺酰胺
按实施例1的程序以中间物32制备标题化合物。制得的白色固体具有以下特性：mp＝195-197℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.13(1H，s)，9.09(1H，s)，5.53-5.42(1H，m)，4.87(1H，t，J＝6.0Hz)，4.13-4.03(1H，m)，3.88-3.64(2H，m)，2.94(3H，s)，1.66(3H，d，J＝6.3Hz)和1.44-1.24ppm(4H，m)。
实施例36
N-[(2R)-2-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪 -3(4H)-基)丙基]-N-甲基甲磺酰胺
Figure GPA00001064345100782
按实施例1的程序以中间物33制备标题化合物。制得的白色固体具有以下特性：mp＝170-172℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(1H，s)，9.14(1H，s)，5.66-5.54(1H，m)，4.10-4.00(1H，m)，3.89(1H，dd，J＝9.3和14.1Hz)，3.40(1H，dd，J＝4.5和14.1Hz)，3.95(3H5s)，2.75(3H，s)，1.69(3H，d，J＝6.6Hz)和1.42-1.22ppm(4H，m)。
实施例37
3-环丙基-8-[(2S)-1-(3-氟苄基)3-丁炔-2基)]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二 [1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100791
按实施例16的程序以中间物19和34制备标题化合物。制得的白色固体具有以下特性：mp＝188-190℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.04(1H，s)，7.26-6.85(4H，m)，6.17(1H，dt，J＝2.1和7.5Hz)，4.09-4.01(1H，m)，3.55(2H，d，J＝7.5Hz)，2.53(1H，d，J＝2.1Hz)和1.43-1.23ppm(4H，m)。
实施例38
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基) 丙-2- 基)]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100792
按实施例1的程序以中间物1和37制备标题化合物。制得的白色固体具有以下特性：mp＝139-140℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(1H，s)，9.04(1H，s)，8.43(1H，s)，7.49(2H，s)，5.90-5.74(1H，m)，5.37(1H，dd，J＝9.0和14.1Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.2和14.1Hz)，5.11(1H，dd，J＝9.0和13.8Hz)，4.93(1H，dd，J＝4.5和13.8Hz)，1.81(3H，d，J＝7.2Hz)和1.76ppm(3H，d，J＝7.2Hz)。
实施例39
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2- 基)]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100801
按实施例1的程序以中间物1和38制备标题化合物并分离得的泡沫；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(2H，s)，8.42(1H，s)，7.63(1H，s)，7.56(1H，s)，5.90-5.76(1H，m)，5.37(1H，dd，J＝9.0和14.1Hz)，5.17(1H，dd，J＝4.8和14.1Hz)，5.13(1H，dd，J＝9.3和14.1Hz)，4.88(1H，dd，J＝5.1和14.1Hz)，1.82(3H，d，J＝7.2Hz)和1.77ppm(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例40和41
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2S)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基)]-3，8- 二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮和3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙 -2-基]-8-[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3] 三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100802
将中间物39(2.0g，7.93mmol)溶解在200ml的THF/CHCI3(4∶1)中，冷却至0℃(冰浴)，加入NaNO2(1.2g)H2O(30ml)溶液并快速搅拌。缓慢加入浓HCl(0.9ml)并搅拌10分钟。加入(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(2.5g)和冷却的TEA(30ml)THF(10ml)溶液并在0℃至室温下搅拌4-5小时。将混合物以水(100ml)稀释，以乙酸乙酯(3x100ml)萃取，以饱和NaHCO3(100ml)洗涤并在Na2SO4中脱水并浓缩，获得暗褐色固体。采用快速色谱法以己烷/乙酸乙酯(4∶1)至己烷/乙酸乙酯(3∶2)至乙酸乙酯纯化粗固体。蒸发溶剂并由MTBE研磨产物以获得褐色固体。将三嗪酮溶解在THF/MeOH(100ml，1∶1)中，加入30ml的2M NaOH并在室温下搅拌1小时。将浓HCl加入反应混合物(至pH 2)蒸发溶剂。将混合物溶解在DMF(50ml)中并蒸发溶剂以去除水。将该物质溶解在DMF(50ml)中，加入HOBT(715mg，5.30mmol)(2R)-1-(2H-四唑-2-基)-2-氨基丙烷HCl(1.59g，1.5eq)并蒸发溶剂。将残余物溶解在DMF(100ml)中，加入DMAP(650mg，5.30mmol)，TEA(5ml)和EDCI(3.03g，3eq)并在60℃搅拌4.5小时。蒸发溶剂，加入乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)和2NHCl(pH至2)并以乙酸乙酯(2x100ml)再次萃取水相。以饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤有机相，在MgSO4中脱水并浓缩。将该物质溶解在DMF(100ml)中，并加入乙酸乙酯(2ml)和亚硝酸异戊酯(5ml)并在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并采用快速色谱法以己烷/乙酸乙酯(7∶3)至1∶1己烷/乙酸乙酯至CHCl3/乙酸乙酯(1∶4)纯化产物。蒸发溶剂以获得黄色油(700mg)。
在N2中往上述物质(700mg，1.82mmol)，四唑(200mg，1.5eq)，二苯基-2-吡啶膦(720mg，1.5eq)的干燥THF(60ml)溶液中逐滴加入在干燥THF(5ml)的DIAD(0.6ml)。将混合物在室温下搅拌18小时。蒸发溶剂并将残余物以(100ml)氯仿稀释，以6N HCl(150ml)洗涤，在(Na2SO4)中脱水并浓缩获得黄色油。采用快速色谱法(100g硅胶，氯仿，然后在氯仿中的40％乙酸乙酯至1∶1乙酸乙酯/氯仿和在1∶1乙酸乙酯/氯仿的4％甲醇)纯化该油。浓缩产品部分并由己烷/MTBE研磨以获得3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2S)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮；mp＝223-226℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(2H，s)，8.40(2H，s)，5.90-5.78(2H，m)，5.36(2H，dd，J＝9.3and 14.1Hz)，5.15(2H，dd，J＝4.2和14.1Hz)和1.81ppm(6H，d，J＝7.2Hz).和3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮；mp＝204-206℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(2H，s)，8.61(1H，s)，8.39(1H，s)，5.90-5.78(2H，m)，5.34(1H，dd，J＝8.7和13.8Hz)，5.26-5.12(2H，m)，4.91(1H，dd，J＝4.8和14.1Hz)，1.82(3H，d，J＝6.9Hz)和1.77ppm(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例42
3-甲氧基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基)]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’] 二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100821
按照实施例1的程序以中间物40和甲氧胺氢氯化物制备标题化合物。制得的物质具有以下特性：mp＝227-231℃(降解)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(1H，s)，9.10(1H，s)，8.41(1H，s)，5.90-5.78(1H，m)，5.36(1H，dd，J＝9.3和14.1Hz)，5.16(1H，dd，J-4.5和14.1Hz)，4.33(3H，s)和1.82(3H，d，J＝7.2Hz)。
实施例43
3-(3-甲氧基丙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基)]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100822
按照实施例1的程序以中间物40和3-甲氧基丙胺制备标题化合物；mp＝164-166℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.05(1H，s)，8.41(1H，s)，5.90-5.78(1H，m)，5.37(1H，dd，J＝8.7和13.8Hz)，5.16(1H，dd，J＝4.5和13.8Hz)，4.65(2H，t，J＝7.2Hz)，3.53(2H，t，J＝6.0Hz)，3.31(3H，s)，2-27-2.18(2H，m)和1.81(3H，d，J＝7.2Hz)。
实施例44
3-2-丙烯-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基)]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100831
按照实施例1的程序以中间物40和烯丙胺制备标题化合物；mp＝159-161℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.06(1H，s)，8.41(1H，s)，6.18-6.05(1H，m)，5.90-5.78(1H，m)，5.46-5.10(6H，m)和1.81(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例45
(3R)-3-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪 -3(4H)-基)丁腈
Figure GPA00001064345100832
按照前述程序以中间物42制备标题化合物；mp＝240-242℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.17(1H，s)，9.12(1H，s)，5.70-5.58(1H，m)，4.10-4.02(1H，m)，3.20(1H，dd，J＝8.1和16.8Hz)，3.04(1H，dd，J＝6.6和16.8Hz)，1.78(3H，dd，J＝6.9Hz)和1.42-1.25ppm(4H，m)。
实施例46
(3R)-3-{4，9-二氧代-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-8，9-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基}丁腈
Figure GPA00001064345100841
按照前述程序以中间物37和42制备标题化合物；mp＝164-166℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.13(1H，s)，9.08(1H，s)，7.47(2H，s)，5.85-5.75(1H，m)，5.70-5.58(1H，m)，5.10(1H，dd，J＝8.7和14.1Hz)，4.94(1H，dd，J＝4.8和14.1Hz)，3.25-3.00(2H，m)和1.77ppm(6H，d，J＝6.9Hz)。
实施例47
(3R)-3-{4，9-二氧代-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8，9-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d，]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基}丁腈
按照前述程序以中间物40和42制备标题化合物；mp＝105-108℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(1H，s)，9.09(1H，s)，8.40(1H，s)，5.90-5.77(1H，m)，5.68-5.56(1H，m)，5.36(1H，dd，J＝9.0and 14.1Hz)，5.17(1H，dd，J＝4.8和14.1Hz)，3.19(1H，dd，J＝7.8和16.8Hz)，3.05(1H，dd，J＝6.6和16.8Hz)，1.82(3H，d，J＝6.9Hz)和1.78ppm(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例48
3-2-丁炔-1-基-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’] 二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100851
按照前述程序以中间物40和2-丁炔-1-胺制备标题化合物；mp＝188-190℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(1H，s)，9.06(1H，s)，8.41(1H，s)，5.90-5.78(1H，m)，5.36(1H，dd，J＝9.0和14.1Hz)，5.22(2H，q，J＝2.4Hz)，5.16(1H，dd，J＝4.5和14.1Hz)，1.84(3H，t，J＝2.4Hz)和1.81ppm(3H，d，J＝7.2Hz)。
实施例49
3-2-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100852
按照前述程序以中间物37和2-丁炔-1-胺制备标题化合物；mp＝154-156℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.06(1H，s)，7.46(2H，s)，5.86-5.74(1H，m)，5.22(2H，q，J＝2.4Hz)，5.10(1H，ddJ＝8.7和13.8Hz)，4.94(1H，dd，J＝4.5和13.8Hz)，1.84(3H，t，J＝2.4Hz)和1.77(3H，d，J＝7.2Hz)。
实施例50
3-3-戊炔-2-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100861
按照实施例1的程序以中间物40和3-戊炔-2-胺制备标题化合物；mp＝72-74℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(1H，s)，9.06(1H，s)，8.40(1H，s)，6.10-6.00(1H，m)，5.90-5.78(1H，m)，5.34(1H，dd，J＝8.1和13.8Hz)，5.15(1H，dd，J＝4.5和14.1Hz)，1.86(3H，d，J＝1.5Hz)，1.84(3H，d，J＝7.2Hz)和1.81(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例51
3，8-二[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二 [1，2，3]三嗪-4，9-二酮
按照实施例16的程序以中间物25制备标题化合物；mp：194-195℃，1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(2H，s)，7.50(4H，s)，5.86-5.75(2H，m)，5.11(2H，dd，J＝8.7和13.8Hz)，4.94(2H，dd，J＝4.5和13.8Hz)和1.77ppm(6H，d，J＝6.9Hz)。
实施例52
3，8-二[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二 [1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100863
按实施例16所述的程序以中间物26制备标题化合物；mp：192-195℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.03(2H，s)，7.62(2H，s)，7.55(2H，s)，5.87-5.76(2H，m)，5.11(2H，dd，J＝9.3和14.1Hz)，4.94(2H，dd，J＝5.1和14.1Hz)和1.77ppm(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例53和54
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹 唑啉-4，9-二酮和3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3] 三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
在搅拌的中间物43(8.00g，25.5mmol)，四唑(7.40g，105.7mmol)和三苯基膦(11.00g，42.0mmol)的无水THF(150ml)悬浮液中分部加入DIAD(10ml，51.4mmol)。在氩气中20℃持续搅拌14小时。在减压下去除挥发物质，并采用硅胶以氯仿/乙酸乙酯/乙醇(50∶48∶2)作为洗脱液对残余物进行柱色谱。合并含有较小极性的3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮部分，在减压下去除溶剂，从乙醇中重结晶残余物；mp＝192-194℃，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(1H，s)，8.62(1H，s)，8.46(1H，s)，7.81(1H，s)，5.41(1H，dd，J＝7.8和13.8Hz)，5.24-5.10(1H，m)，5.08(1H，dd，J＝4.5和13.8Hz)，4.04-3.96(1H，m)，1.79(3H，d，J＝6.9Hz)和1.40-1.20ppm(4H，m)。以氯仿/乙酸乙酯/乙醇(5∶4∶1)洗脱硅胶柱获得3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮为更强极性异构体；mp＝245-246℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.31(1H，s)，8.83(1H，s)，8.51(1H，s)，8.45(1H，s)，5.29(1H，m)，5.17(1H，dd，9.3和14.1Hz)，4.99(1H，dd，J＝4.8和14.1Hz)，3.92(1H，m)，1.68(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.22(4H，m)。
实施例55
8-[(2R)-1-(1H-苯并三唑-1-基)丙-2-基]-3-环丙基-3，8-二氢[1，2，3]三嗪 [4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100881
按照实施例53和54所述的程序以中间物43制备标题化合物；mp＝103-105℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.10(1H，s)，8.71(1H，s)，8.43(1H，s)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，7.44(3H，m)，5.24(1H，m)，5.20(1H，dd，J＝7.3和10.5Hz)，4.80(1H，dd，J＝3.7和10.5Hz)，4.02(1H，m)，1.82(3H，d，J＝7.2Hz)，1.37(2H，m)，和1.25(2H，m)。
实施例56和57
3-环丙基8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹 唑啉-4，9-二酮和3-环丙基8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2基]-3，8-二氢[1，2，3] 三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100882
按照中间物43的程序并使用(R)-2-氨基丁醇制备标题化合物。3-环丙基8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝160-161℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(1H，s)，8.63(1H，s)，8.46(1H，s)，7.74(1H，s)，5.46(1H，bdd，J＝8.8和13.9Hz)，5.07(1H，dd，J＝4.2和14.4Hz)，4.86(1H，m)，4.00(1H，m)，2.30(1H，m)，2.14(1H，m)，1.34(2H，m)，1.23(2H，m)，和1.07(3H，t，7.5Hz)。
3-环丙基8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝213-214℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.02(1H，s)，8.64(1H，s)，8.55(1H，s)，7.83(1H，s)，5.34(1H，dd，J＝9.3和14.2Hz)，4.86(1H，dd，J＝5.3和14.2Hz)，4.76(1H，m)，4.01(1H，m)，2.34(1H，m)，2.10(1H，m)，1.35(2H，m)，1.23(2H，m)，和1.05(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例58和59
3-环丙基8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪 [4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮和3-环丙基8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-2- 基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100891
如实施例53和54所述，按照中间物43程序使用(R)-2-氨基丁醇和1，2，3-三唑制备标题化合物；3-环丙基8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝129-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.07(IH，s)，8.60(IH，s)，7.62(IH，s)，7.53(2H，s)，5，15(IH，m)，4.86(IH，m)，4.84(IH，dd，J＝4.4和14.7Hz)，4.00(IH，m)，2.24(IH，m)，2.11(IH，m)，1.34(2H，m)，1.24(2H，m)，和1.05(3H，t，J＝7.2Hz)。
3-环丙基8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp：215-217℃；1H MR(300MHz，CDCl3)δ9.04(IH，s)，8.62(IH，s)，7.77(IH，s)，7.60(IH，d，J＝0.9Hz)，7.46(IH，d，J＝0.9Hz)，5.16(IH，dd，J＝9.9和15.0Hz)，4.85(IH，m)，4.83(IH，dd，J＝4.8和15.3Hz)，4.00(IH，m)，2.29(IH，m)，2.11(IH，m)，1.34(2H，m)，1.23(2H，m)，和1.04(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例60和61
3-2-丙炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪 [4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮和3-2-丙炔-1-基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2- 基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
按实施例53和54所述的程序以炔丙基胺制备标题化合物；3-2-丙炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝222-223℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.10(IH，s)，8.64(IH，s)，8.46(1，s)7.81(IH，s)，5.41(IH，dd，J＝8.1和13.9Hz)，5.23(2H，d，J＝2.6Hz)，5.18(IH，m)，5.08(IH，dd，J＝4.4和13.9Hz)，2.41(IH，t，J＝2.6Hz)，和1.80(3H，d，J＝7.0Hz)。
3-2-丙炔-1-基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp：218-219℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.07(IH，s)，8.65(IH，s)，8.57(IH，s)，7.92(IH，s)，5.29(IH，dd，J＝8.8和14.3Hz)，5.24(2H，d，J＝2.2Hz)，5.05(IH，m)，4.85(IH，dd，J＝5.1和14.3Hz)，2.41(IH，t，J＝2.6Hz)，和1.81(3H，d，J＝7.3Hz)。
实施例62
8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基甲基)-3，8-二氢 [1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100902
在密封管中将3-2-丙炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮(185mg，0.51mmol)，CuI(120mg，0.62mmol)，叠氮三甲基硅烷(0.13mL，1.0mmol)，乙酸乙酯(1ml)和DMF(3ml)的混合物在110℃加热16小时。通过硅胶色谱和乙醇重结晶纯化粗产物；mp＝180-182℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(IH，s)，8.56(IH，s)，8.50(IH，s)，8.44(IH，s)，7.70(IH，bs)，5.73.(2H，s)，5.44(IH，dd，J＝8.8和12.8Hz)，5.37(IH，m)，5.18(IH，dd，J＝3.7和12.8Hz)，和1.73(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例63
3-环丙基-8-[2-(2H-四唑-2-基)乙基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉 -4，9-二酮
Figure GPA00001064345100911
按照实施例43和53所述的程序以中间物20制备标题化合物；mp＝194-195℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(IH，s)，8.62(IH，s)，8.54(IH，s)，7.70(IH，s)，5.18(2H，m)，4.66(2H，m)，4.00(IH，m)，1.35(2H，m)，和1.25(2H，m)。
实施例64和65
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉 -4，9-二酮和3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2- 基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100921
在氩气流中将中间物39(8.00g，28.5mmol)，(R)-2-氨基-1-丙醇(5.00g，66.5mmol)，氰化钠(0.49g，10mmol)和乙醇(5ml)的混合物在110℃加热蒸馏挥发物质。蒸馏终止后，保持相同温度将混合物再加热30分钟，然后倒入15％NaCl(100ml)中，以1N HCl中和，并以氯仿/异丙醇(4∶1，5x100ml)萃取。将萃取物再硫酸钠中脱水，并在减压下浓缩，将残余物进行色谱(硅胶，氯仿/乙酸乙酯/乙醇(2∶1∶1)以获得胺作为第二部分。将胺(2.90g，9.05mmol)的DMF(30ml)溶液以亚硝基异戊酯(4.03ml)和乙酸(1.0ml)处理。将反应混合物在22℃搅拌3天，并在减压下去除挥发物质以获得粗三嗪酮。将粗三嗪酮的干燥THF(60ml)溶液以三苯基膦(4.45g，17mmol)，四唑(1.68g，24mmol)和DIAD(3.6ml，18mmol)处理，并将获得的混合物在22℃搅拌20小时。在减压下去除挥发物质，采用硅胶填柱以氯仿/乙酸乙酯/乙醇(5∶4∶1)作为洗脱液对残余物进行色谱。将来自第一部分的物质在氯仿(2ml)中重结晶以获得3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝184-185℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(IH，s)，8.53(IH，s)，8.46(IH，s)，8.40(IH，s)，7.80(IH，s)，5.81(IH，m)，5.41(IH，dd，J＝7.7和13.9Hz)，5.35(IH，dd，J＝8.9和13.9Hz)，5.04-5.20(3H，m)，1.79(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.78(3H，d，J＝6.9Hz)。
将来自第二部分的物质在氯仿(2ml)中重结晶以获得3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝168-170℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.07(IH，s)，8.58(IH，s)，8.52(IH，s)，8.45(IH，s)，7.80(IH，s)，5.80(IH，m)，5.42(IH，dd，J＝7.7和13.5Hz)，5.22(IH，dd，J＝9.5和14.2Hz)，5.14(IH，m)，5.07(IH，dd，J＝4.4和13.5Hz)，4.91(IH，dd，J＝4.8和14.2Hz)，1.80(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.74(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例66和67
8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]3，8- 二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮和8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2- 基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9- 二酮
Figure GPA00001064345100931
将中间物39(7.0g，19.8mmol)以(R)-2-氨基-1-丁醇(4.7ml，50mmol)，氰化钠(245mg，5.0mmol)和甲醇(5ml)处理，并将混合物在氩气流中加热以蒸发溶剂。去除所有溶剂之后，搅拌混合物并在100℃加热30分钟。将反应混合物以甲醇(50ml)稀释，倒入冰/水(100g)中，以6N HCl酸化至pH6，并以氯仿(2x100ml)萃取。将萃取物在硫酸钠中脱水，在减压下蒸发溶剂，并将残余物进行色谱(硅胶，氯仿/乙酸乙酯/乙醇，5∶4∶1)以获得甲酯。将甲酯(2.90g，9.9mmol)甲醇(30ml)溶液以10N NaOH(1.5ml，15mmol)处理并回流加热15分钟。以浓HCl酸化反应混合物，并在减压下去除挥发物质。将残余物悬浮于DMF(50ml)中，在减压下彻底去除溶剂。将获得的酸的干燥DMF(50ml)溶液以三乙胺(1.68ml，12mmol)，DMAP(1.48g，12mmol)，水合1-羟基苯并三唑(0.66g，5mmol)，和中间物1(1.82g，14.3mmol)处理，在氩气中搅拌混合物并在40℃加热20小时。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶解在氯仿(100ml)中，倒入水(100ml)，并酸化至pH 5。分离氯仿相，以外加氯仿(50ml)洗涤水相。将氯仿溶液在硫酸钠中脱水，并在减压下去除溶剂以获得粗胺。将粗胺溶解在DMF(40ml)中并以亚硝基异丁酯(10ml，84mmol)和乙酸(1ml)处理。将混合物在20℃搅拌2天，在减压下出去溶剂，并采用硅胶以氯仿/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(50∶45∶3∶2)作为洗脱液将残余物进行柱色谱以获得醇。将醇(695mg，1.27mmol)，PPh3(525mg，2.0mmol)，四唑(216mg，3.0mmol)和DIAD(0.79ml，4.0mmol)的THF(10ml)溶液在氩气中室温下搅拌3天。在减压下去除挥发物质，将残余物进行色谱。将来自较小极性部分的物质在乙醇中重结晶以获得8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝80-82℃；1H NMR δ7.08(IH，s)，8.54(IH，s)，8.46(IH，s)，8.41(IH，s)，7.73(IH，s)，5.82(IH，m)，5.47(IH，dd，J＝8.3和13.7Hz)，5.35(IH，dd，J＝8.8和13.9Hz)，5.14(IH，dd，J＝4.6和13.9Hz)，5.07(IH，dd，J＝3.9和14.1Hz)，4.85(IH，bm)，2.31(IH，m)，2.12(IH，m)，1.78(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.07(3H，t，J＝7.5Hz)。将来自较强极性部分的物质在乙醇中重结晶以获得8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝198-200℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(IH，s)，8.55(2H，s)，8.40(IH，s)7.83(IH，s)，5.82(IH，m)，8.34(2H，m)，5.15(IH，dd，J＝4.6和13.9Hz)，4.86(IH，dd，J＝4.9和14.2Hz)，4.74(IH，m)，2.34(IH，m)，2.20(IH，m)，1.78(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.05(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例68和69
8-[(2R)-1-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2- 基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮和8-[(2R)-1-(5-甲基-1H-四唑 -1-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g] 喹唑啉-4，9-二酮
按照实施例66和67所述程序并以5-甲基四唑制备标题化合物。8-[(2R)-1-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝140-141℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(IH，s)，8.54(IH，s)，8.41(IH，s)，7.74(IH，s)，5.82(IH，m)，5.35(2H，m)，5.14(IH，dd，J＝4.6和13.9Hz)，4.96(IH，dd，J＝4.2和14.2Hz)，4.83(IH，m)，2.46(3H，s)，2.29(IH，m)，2.10(IH，m)，1.78(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.06(3H，t，J＝7.5Hz)。
8-[(2R)-1-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝238-240℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.02(IH，s)，8.55(IH，s)，8.41(IH，s)，7.90(IH，s)，5.81(IH，m)，5.35(IH，dd，J＝8.8和13.9Hz)，5.15(2H，m)，4.79(1H，m)，4.63(IH，dd，J＝5.1和14.2Hz)，2.50(3H，s)，2.36(IH，m)，2.10(IH，m)，1.78(3H，d，J＝7.2Hz)，和1.05(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例70和71
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉 -4，9-二酮和3，8-二[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g] 喹唑啉-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100961
将中间物39(4.3g，12.2mmol)，(R)-2-氨基丁醇(2.8ml，30mmol)，NaCN(122mg，2.5mmol)，和甲醇(5ml)的混合物搅拌并在氩气流中加热蒸馏挥发物质。所有溶剂蒸馏走之后，在100℃下继续加热30分钟的时间。以甲醇(50ml)稀释反应混合物，倒入冰/水(100g)并以氯仿(2x100ml)萃取。将萃取物在硫酸钠中脱水，在减压下去除溶剂，采用乙酸乙酯/乙醇/乙酸(95∶3∶2)作为洗脱液将残余物进行色谱。第二部分提供所需的胺。将胺(1.00g，2.87mmol)的DMF(40ml)溶液以亚硝基异丁酯(5ml，42mmol)和乙酸(0.5ml)处理。将混合物在室温下搅拌3天。在减压下去除挥发物质。将残余物的THF(20ml)溶液以四唑(560mg，8.0mmol)，三苯基膦(2.10g，8.0mmol)和偶氮二羧酸二叔丁酯(2.30g，10mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌10天。在减压下去除溶剂，并采用氯仿/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺(50∶47∶2∶1)作为洗脱液将残余物进行色谱。含有较小极性的异构体部分被鉴定为3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮并将产物在乙醇中重结晶；mp＝80-81℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(IH，s)，8.54(IH，s)，8.47(IH，s)，8.40(IH，s)，7.74(IH，s)，5.61(IH，m)，5.48(IH，dd，J＝8.4和13.9Hz)，5.16(IH，dd，J＝9.0和13.9Hz)，5.16(IH，dd，J＝4.2和13.9Hz)，5.08(IH，dd，J＝4.4和14.2Hz)，4.85(IH，m)，2.32(2H，m)，2.15(2H，m)，1.08(3H，t，J＝7.5Hz)，和1.03(3H，t，J＝7.2Hz)。合并含有较强极性产物的部分，在减压下去除溶剂，并将残余物在乙醇中重结晶以获得3，8-二[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝80-81℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.09(IH，s)，8.54(IH，s)，8.47(IH，s)，8.40(IH，s)，7.74(IH，s)，5.61(IH，m)，5.48(IH，dd，J＝8.4和13.9Hz)，5.16(IH，dd，J＝9.0和13.9Hz)，5.16(IH，dd，J＝4.2和13.9Hz)，5.08(IH，dd，J＝4.4和14.2Hz)，4.85(IH，m)，2.32(2H，m)，2.15(2H，m)，1.08(3H，t，J＝7.5Hz)，和1.03(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例72和73
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二 酮和3-[(2R)-1-羟丁-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢嘧啶 [4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
将甲酸(10ml)和乙酸酐(10ml)的混合物在80℃解热1小时。加入中间物39(1.50g，5.95mmol)，将溶液在90℃加热4小时。冷却之后，将反应混合物以乙醚(100ml)稀释并在-10℃保存2小时。滤除沉淀物，以乙醚(20ml)洗涤并在真空干燥器中干燥。将这种粗甲酰胺，NaCN(245mg，5mmol)，(R)-2-氨基乙醇(4.0mL，42mmol)，DMF(2ml)和甲醇(3ml)的混合物在氩气流中120-130℃加热蒸馏挥发物质1小时。在反应混合物中倒入20％NaCl(100ml)，以氯仿/乙醇(4∶1，5x100ml)萃取，并在硫酸钠中脱水。在减压下去除溶剂以获得粗二元醇。将粗二元醇，四唑(560mg，8.0mmol)，三苯基膦(1.57g，6.0mmol)，DIAD(1.97ml，10mmol)，和THF(50ml)的混合物在20℃搅拌18小时。在减压下去除溶剂，并采用氯仿/乙酸乙酯/乙醇(50∶30∶20)作为洗脱液将残余物进行色谱。第一部分被鉴定为3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝177-178℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(2H，s)，8.44(2H，s)，7.64(2H，s)，5.44(2H，dd，J＝8.1和13.6Hz)，5.06(2H，dd，J＝4.0和13.9Hz)，4.64(2H，m)，2.29(2H，m)，2.08(2H，m)，和1.05(6H，t，J＝7.5Hz)。
第二部分被鉴定为3-[(2R)-1-羟丁-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；1H NMR(300MHz，CDCl3)68.57(IH，s)，8.55(IH，s)，8.45(IH，s)，8.19(IH，s)，7.64(IH，s)，5.46(IH，m)，5.07(IH，dd，J＝4.5和14.4Hz)，4.70-4.92(2H，m)，3.92-4.16(2H，m)，2.30(IH，m)，1.90-2.15(3H，m)，1.59(IH，bs)，1.06(3H，t，J＝7.8Hz)，和0.99(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例74
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-8-[(2R)-1-(4H-1，2，3-三唑-4-基)丁-2- 基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
Figure GPA00001064345100991
将3-[(2R)-1-羟丁-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢嘧啶-[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮(400mg，1.01mmol)，1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯(1.016g，8.0mmol)，三苯基膦(1.57g，6.0mmol)和DIAD(1.97ml，10.0mmol)的THF(20ml)溶液在氩气中搅拌并在40℃加热18小时。在减压下去除溶剂，并将残余物进行色谱。合并含有三唑酯的部分，在减压下去除溶剂。将三唑酯的甲醇(30ml)溶液以1N NaOH(2ml)处理并在室温下搅拌30分钟。以6N HCl将反应混合物酸化至pH 3，在减压下蒸发溶剂。通过柱色谱(硅胶，氯仿/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，50∶37∶8∶5)和在乙醚(5ml)中重结晶来纯化粗产物以获得标题产物；mp＝130-132℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(2H，s)，8.44(IH，s)，7.93(IH，s)，7.89(IH，s)，7.68(IH，s)，7.65(IH，s)，5.42(IH，dd，J＝8.1和13.9Hz)，5.07(IH，dd，J＝4.4和14.3Hz)，5.06(IH，m)，4.85(IH，m)，4.66(IH，m)，4.55(IH，dd，J＝4.8和13.9Hz)，2.30(2H，m)，2.06(2H，m)，1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，和1.01(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例75
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二 酮
Figure GPA00001064345100992
按照实施例72所述程序以(R)-2-氨基丙醇制备标题化合物；mp＝255-256℃；1H NMR(300MHz，CDCl3+TFA)δ9.22(2H，s)，8.87(2H，s)，8.65(2H，s)，5.40-5.50(4H，m)，5.15-5.26(2H，m)，和1.86(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例76和77
3，8-二[(2R)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二 酮和3-[(2R)-1-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2- 基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
Figure GPA00001064345101001
将甲酸(10ml)和乙酸酐(10ml)的混合物在80℃加热1小时。加入中间物39(1.50g，5.95mmol)，并将溶液在90℃加热4小时。冷却之后，将反映混合物以乙醚(100ml)稀释并在-10℃保存2小时。滤除沉淀物，以乙醚(20ml)洗涤，并在真空干燥器中干燥。将二甲酰胺(1.60g，4.5mmol)，(R)-2-氨基丙醇(1.55ml，20mmol)，NaCN(0.49g，10mmol)和DMF(2ml)的混合物在氩气流中130℃加热18小时。通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/乙醇，9∶1)和在甲醇(50ml)中重结晶来纯化获得的粗产物以获得纯二元醇。在氩气中二元醇(650mg，1.96mmol)的氯仿(10ml)悬浮液中搅拌加入吡啶(1.0ml，12.3mmol)和甲磺酸酐(796mg，4.57mmol)。混合物变温热(40℃)，所有固体溶解。在室温下持续搅拌4小时。将混合物倒入碎冰(50g)中，搅拌1小时，并以氯仿(2x50ml)萃取。将萃取物在MgSO4中脱水，在减压下去除溶剂以获得二磺酸盐。将二磺酸盐(950mg，1.75mmol)和吡唑(680mg，10mmol)的DMF(5ml)溶液在氩气下搅拌并以60％氢化钠(100mg，2.5mmol)处理。将获得的混合物在50℃加热4小时。加入甲醇(5ml)和三乙胺(1ml)，在室温下持续搅拌过夜。在减压下去除挥发物质，并将残余物进行色谱(硅胶，氯仿/乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，5∶3∶1∶1)。较小极性物质被鉴定为3，8-二[(2R)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮并在乙醇中重结晶；mp＝239-240℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(2H，s)，7.61(2H，s)，7.48(2H，d，J＝1.8Hz)，7.20(2H，d，J＝2.1Hz)，6.10(2H，t，J＝2.1Hz)，4.97(2H，m)，4.80(2H，dd，J＝8.1和13.9Hz)，4.50(2H，dd，J＝4.8和13.9Hz)，和1.71(6H，d，J＝6.9Hz)。
第二部分获得3-[(2R)-1-羟丙-2-基]-8-[(2R)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮并按照实施例76的程序将其与氯吡唑反应以获得3-[(2R)-1-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮；mp＝231-232℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(IH，s)，8.55(IH，s)，7.70(IH，s)，7.61(IH，s)，7.49(IH，d，J＝1.5Hz)，7.40(IH，s)，7.26(IH，s)，7.21(IH，d，J＝1.8Hz)，6.10(IH，t，J＝2.0Hz)，4.96(2H，m)，4.79(2H，m)，4.51(IH，dd，J＝4.8和13.9Hz)，4.43(IH，dd，J＝5.1和13.9Hz)，1.72(3H，d，J＝6.6Hz)，和1.69(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例78
3，8-二[2-(3-氟苯基)乙基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
Figure GPA00001064345101011
将甲酸(10ml)和乙酸酐(10ml)在80℃加热1小时。加入中间物39(1.50g，5.95mmol)，将溶液在90℃加热4小时。冷却之后，反应混合物以乙醚(100ml)稀释并在-10℃冷却2小时。滤除产生的沉淀物，以乙醚(20ml)洗涤并在真空干燥器中干燥。将该二甲酰胺(525mg，1.5mmol)和3-氟苯基乙胺(1.30ml，10mmol)的混合物在氩气中180℃加热30分钟。将粗产物通过柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯/三乙胺，50∶45∶5)和在乙醇中重结晶进行纯化以获得标题化合物；mp＝250-251℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(2H，s)，7.70(2H，s)，7.25(2H，m)，6.93(6H，m)，4.24(4H，t，J＝7.0Hz)，和3.13(4H，t，J＝7.1Hz)。
实施例79
3-[(2R)-1-羟丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
在经搅拌的中间物39(6.10g，21.8mmol)的THF/氯仿(200+100ml)溶液中加入亚硝酸钠(2.50g，36mmol)水(60ml)溶液。将剧烈搅拌的混合物在0℃的冰/甲醇浴中冷却并逐滴加入浓HCl(5.0ml，60mmol)进行处理。在0℃搅拌15分钟时间后，逐滴加入(R)-2-氨基丙醇(5.0g，66mmol)之后三乙胺(13.9ml，100mmol)。将搅拌的混合物1小时内温热至10℃，并倒入碎冰(200g)中。将混合物以氯仿/乙醇(9∶1，3x200ml)萃取，萃取物在硫酸钠中脱水，在减压下去除溶剂。以乙醇(75ml)研磨残余物获得晶体状的三嗪酮中间物。将三嗪酮(1.90g，6.2mmol)，10N NaOH(2.0ml，20mmol)和甲醇(50ml)的混合物回流加热15分钟。冷却混合物，加入浓HCl(2.0ml，24mmol)酸化，并在加压下去除挥发物质。将残余物以DMF(50ml)稀释，在减压下彻底去除挥发物质以获得粗氨基酸。该产物直接用于下一步。将粗氨基酸的DMF(50ml)溶解在氩气中搅拌并以DMAP(1.20g，10mmol)，BtOH-H2O(0.66g，5.0mmol)，三乙胺(1.4ml，10mmol)，中间物1(1.14g，9.0mmol)，和DIC(4.7ml，30mmol)处理。搅拌混合物并在40℃加热16小时。在减压下去除挥发物质，采用乙酸乙酯/乙醇/乙酸(97∶2∶1)作为洗脱液将残余物进行色谱。将该物质A(2.20g，4.54mmol)的DMF(30ml)溶液以亚硝基异丁酯(10ml，84mmol)和乙酸(1.0ml)处理并在18℃保持20小时。在减压下去除挥发物质，将残余物进行色谱(硅胶，氯仿/乙酸乙酯/乙醇，50∶45∶5)以获得标题化合物；mp＝153-154℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(IH，s)，9.05(IH，s)，8.40(IH，s)，5.84(IH，m)，5.44(IH，m)，5.36(IH，dd，J＝8.8和14.3Hz)，5.16(IH，dd，J＝4.4和13.9Hz)，4.12(2H，m)，2.02(IH，dd，J＝4.8和7.2Hz)，1.82(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.61(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例80
3，8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3] 三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345101031
将3-[(2R)-1-羟丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮(1.40g，2.73mmol)，三苯基膦(1.05g，4.0mmol)，四唑(0.42g，6.0mmol)，DIAD(1.58ml，8.0mmol)，THF(20ml)的混合物在18℃搅拌20小时。在减压下去除挥发物质，将残余物进行色谱(硅胶，乙酸乙酯/乙醇/乙酸，97∶2∶1)。合并含有所需物质的部分，在减压下去除溶剂，将残余物在乙醇中重结晶以获得标题化合物；mp＝64-66℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.04(2H，s)，8.41(2H，s)，5.83(2H，m)，5.36(2H，dd，J＝9.2和13.9Hz)，5.16(2H，dd，J＝4.4和13.9Hz)，和1.81(6H，d，J＝7.2Hz)。
实施例81和82
3-[(2R)-1-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2- 基]-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮和3-[(2R)-1-(5-甲基 -1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345101041
按照实施例80的程序以5-甲基四唑制备。获得的异构体通过柱色谱分离(硅胶，氯仿/乙酸乙酯/乙醇，50∶45∶5)。较小极性异构体被鉴定为3-[(2R)-1-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮，其具有以下特性：mp＝66-68℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(IH，s)，9.05(IH，s)，8.41(IH，s)，5.82(2H，m)，5.36(IH，dd，J＝9.2和13.9Hz)，5.26(IH，dd，J＝8.8和13.9Hz)，5.16(IH，dd，J＝4.4and 13.9Hz)，5.04(IH，dd，J＝5.7和13.9Hz)，2.44(3H，s)，1.81(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.78(3H，d，J＝6.9Hz)。
较强极性异构体被鉴定为3-[(2R)-1-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮，其具有以下特性：mp＝81-82℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(IH，s)，9.04(IH，s)，8.40(IH，s)，5.82(2H，m)，5.35(IH，dd，J＝8.8和13.9Hz)，5.16(IH，dd，J＝4.8和13.9Hz)，5.02(IH，dd，J＝9.2和14.3Hz)，4.68(IH，dd，J＝5.3和14.3Hz)，2.44(3H，s)，1.81(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.78(3H，d，J＝6.9Hz)。
实施例83
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-{(2R)-1-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基) 丙-2-基}-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345101051
按照实施例80的程序以3-(三氟甲基)吡唑制备；mp＝95-97℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(IH，s)，9.03(IH，s)，8.40(IH，s)，7.38(IH，m)，6.41(IH，d，J＝2.2Hz)，5.79(2H，m)，5.35(IH，dd，J＝9.2and 14.3Hz)，5.16(IH，dd，J＝4.4和13.9Hz)，4.84(IH，dd，J＝9.2和14.3Hz)，4.65(IH，dd，J＝5.1和13.9Hz)，1.81(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.72(3H，d，J＝6.6Hz)。
实施例84和85
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8- 二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮和3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁 -2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3] 三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345101052
按照实施例79和80所述程序以(R)-2-氨基丁醇。通过柱色谱分离化合物(硅胶，乙酸乙酯/乙醇/乙酸，97∶2∶1)。较小极性的异构体，鉴定为3-[(2R)-1-(2H)四唑-2-基)丁-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮，其具有以下特性：58-60℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(IH，s)，9.05(IH，s)，8.42(IH，s)，8.40(IH，s)，5.83(IH，m)，5.61(IH，m)，5.36(2H，dd，J＝9.0和14.2Hz)，5.17(2H，m)，2.32(IH，m)，2.18(IH，m)，1.81(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.05(3H，t，J＝7.5Hz)。
在乙醇中重结晶纯化较强极性的异构体，其具有以下特性：mp：146-147℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.07(IH，s)，9.05(IH，s)，8.59(IH，s)，8.41(IH，s)，5.82(IH，m)，5.64(IH，m)，5.36(IH，dd，J＝8.8和13.9Hz)，5.22(IH，dd，J＝10.0和14.4Hz)，5.17(IH，dd，J＝4.4和13.9Hz)，4.94(IH，dd，J＝4.4和14.4Hz)，2.28(IH，m)，2.12(IH，m)，1.81(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.04(3H，t，J＝7.5Hz)。
实施例86
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基) 丁-2- 基]-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
Figure GPA00001064345101061
按照制备实施例84和85所用的程序在最后一步中使用1，2，3-三唑来制备标题化合物；mp＝162-163℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(IH，s)，9.04(IH，s)，8.42(IH，s)，7.47(2H，s)，5.83(IH，m)，5.58(IH，m)，5.3(IH，dd，J＝8.8和13.9Hz)，5.15(IH，dd，J＝4.4和13.9Hz)，5.11(IH，dd，J＝9.3和13.9Hz)，4.95(IH，dd，J＝4.2和13.9Hz)，2.29(IH，m)，2.15(IH，m)，1.81(3H，d，J＝7.2Hz)，和1.04(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例87和88
3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8- 二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮和3，8-二[(2R)-1-(1H-四唑-1-基) 丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
将中间物39(5.00g，19.8mmol)加入浓HCl(200ml)甲醇溶液中，将获得的悬浮液在室温搅拌4天。将反应混合物倒入碎冰(400g)中，以固体碳酸氢钠处理(至pH8)并以氯仿(2x400ml)萃取。将萃取物在硫酸钠中脱水，并在加压下去除溶剂以获得所需的二胺。将二胺(4.26g，19mmol)，(R)-2-氨基丙醇(5.00g，66mmol)，NaCN(0.49g，10mmol)和甲醇(5ml)的混合物搅拌并在氩气流中加热蒸馏挥发物质。蒸馏终止后，将混合物在140-150℃再加热30分钟。冷却之后，将反应混合物溶解在水(200ml)中，以NaCl饱和并以6N HCl处理至pH 5。搅拌30分钟之后，滤除沉淀物，以水洗涤(20ml)获得二胺。将前述二胺(5.00g，14.5mmol)的DMF(70ml)溶液以亚硝基异戊酯(8.0ml，60mmol)和乙酸(2ml)处理。将反应混合物在室温下搅拌16小时，在减压下去除挥发物质。通过柱色谱纯化产物(硅胶，氯仿/异丙醇，4∶1)并将产物(1.20g，3.61mmol)和吡啶(4.0ml，50mmol)的干燥氯仿(50ml)溶液以甲基磺酸酐(2.61g，15mmol)处理。将混合物在室温下搅拌4小时，然后倒入碎冰(100g)中，以6N HCl酸化酯pH 1，并以氯仿(3x100ml)萃取。将萃取物在硫酸镁中脱水，在减压下去除溶剂以获得二磺酸盐。将二磺酸盐(1.76g，3.24mmol)和四唑(1.50g，21.4mmol)的DMF(20ml)溶液在氩气中搅拌并以60％NaH(0.82g，20.5mmol)处理。搅拌混合物在60℃加热16小时然后将其倒入冰/水(100ml)中，以1N HCl酸化至pH 3并以氯仿(3x100ml)萃取。将萃取物在硫酸镁中脱水，浓缩并进行色谱(硅胶，乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，(95∶3∶2)。将产物从乙醇中重结晶以获得纯的3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮；mp＝160-161℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(2H，s)，8.61(IH，s)，8.40(IH，s)，5.82(2H，m)，5.35(IH，dd，J＝8.8和13.9Hz)，5.22(IH，dd，J＝9.5和14.3Hz)，5.17(IH，dd，J＝4.4和13.9Hz)，4.92(IH，dd，J＝5.1和14.3Hz)，1.81(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.77(3H，d，J＝6.9Hz)。
较强极性的产物被鉴定为3，8-二[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮，将其从乙醇中重结晶；mp＝220-222℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.05(2H，s)，8.62(2H，s)，5.80(2H，m)，5.21(2H，dd，J＝9.2和14.3Hz)，4.92(2H，dd，J＝4.8和14.2Hz)，和1.77(6H，d，J＝6.6Hz)。
实施例89
3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并 [1，2-d；4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
按照实施例1的程序以中间物40和1，1-二甲基氨基丙醇制备标题化合物；mp＝128-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(IH，s)，9.07(IH，s)，8.40(IH，s)，5.84(IH，m)，5.36(IH，dd，J＝8.8和13.9Hz)，5.16(IH，dd，J＝4.4和13.9Hz)，4.62(2H，s)，2.68(IH，s)，1.81(3H，d，J＝6.9Hz)，和1.38(6H，s)。
生物学程序
实施例1
体外生理试验
按照以下程序在大鼠皮质和海马神经元的初级培养物或大鼠海马切片中体外测试了本发明化合物的生理效应。
由18-19天的胚胎斯普拉格-道利鼠制备皮质细胞并在培养3天后进行记录。胞外溶液(ECS)含有(mM)：NaCl(145)，KCl(5.4)，HEPES(10)，MgCl2(0.8)，CaCl2(1.8)，葡萄糖(10)，蔗糖(30)；pH7.4。为了封闭电压门控钠电流，将40nM TTX加入到记录溶液中。胞内溶液含有(mM)：K-葡萄糖酸盐(140)，HEPES(20)，EGTA(1.1)，磷酸肌酸(5)，MgATP(3)，GTP(0.3)，MgCl2(5)，和CaCl2(0.1)；pH7.2。将所有试验化合物和谷氨酸盐溶液加入胞外溶液中。
以膜片钳放大器(Axopatch 200B)测量整体细胞电流，在2kHz过滤，在5kHz数字化并以膜片钳8记录在PC上。将细胞电压钳制在-80mV。通过DAD-12系统施加溶液。使用1s脉冲的500μM溶解在ECS中的谷氨酸盐为每个细胞记录基线反应。然后通过施加10s脉冲的试验化合物之后1s脉冲的相同浓度试验化合物加500μM谷氨酸盐然后10s盐水来测定对试验化合物的反应。重复这种脉冲顺序直至获得稳定读数，或直至测量到足够数据点允许以外推法计算最大变化。
在施加谷氨酸盐或试验化合物加谷氨酸盐之后计算在600ms至900ms之间平台电流的平均值，并作为参数测量药物效果。在试验化合物浓度变化下以基线反应除以平台反应来计算百分比增长。如果在3μM或更低试验浓度下它们在单独施加谷氨酸盐测量得到的稳定状态电流值上产生大于100％的增长，则在本试验的化合物会被认为有活性。谷氨酸盐诱发电流增长100％时的浓度通常被称为EC2x值。以上公开的实施例化合物显示出的EC2x值在0.05-10μM范围内。
在另一试验中，在海马切片中测量兴奋性反应(场EPSPs)，切片被保存在记录箱中并持续灌注人工脑脊液(ACSF)。在15-30分钟间距中，灌注介质换成含有不同浓度的试验化合物。将在药物灌注之前和结束时立刻收集的反应叠加以计算EPSP振幅的增长百分比。
为进行这类试验，采用常规技术从麻醉的，2月大的斯普拉格-道利鼠中取出海马并在体外制成切片(400μm后)，将其保存在35℃的界面箱中[参见Dunwiddie和Lynch，J.Physiol.276：353-367(1978)]。以0.5mL/min在箱内持续灌注含有(mM)：NaCl 124，KCl 3，KH2PO4 1.25，MgSO4 2.5，CaCl2 3.4，NaHCO3 26，葡萄糖10和L-抗坏血酸盐2的ACSF。将双极镍铬合金刺激电极置于接近子域CA3边缘的海马子域CA1的树突状层(辐射层)中。
电流脉冲(0.1毫秒)通过刺激电极激活大量Schaffer-联合(SC)纤维，其起源自细分CA3中的神经元并终止于CA1神经元树突上的突触。这些突触的活化使它们释放传递质谷氨酸盐。谷氨酸盐结合到突触后AMPA受体上，然后受体瞬时开放缔合离子通道并允许钠电流进入突触后细胞。这电流在胞外空间造成电压(场EPSP)，这被置于CA1辐射层中间的高阻抗记录电极记录下来。调节刺激电流的强度以产生半高EPSPs(通常约1.5-2.0mV)。每40秒给予成对刺激脉冲，脉冲间隔200毫秒(如下)。将第二次反应的场EPSPs进行数码化分析以确定振幅。如果反应稳定15-30分钟(基线)，可将试验化合物添加到灌注线约15分钟时间。然后将灌注液改回常规ACSF。
采用成对脉冲刺激是因为对SC纤维的刺激可部分激活内在神经元，而内在神经元会在CA1锥体细胞中产生抑制性突触后电位(IPSP)。这种前馈IPSP通常在EPSP达到峰值后出现。其加快了复极化并缩短了EPSP的衰减相位，因此可能会部分掩饰试验化合物的效应。前馈IPSP的相关特性之一是它在刺激脉冲之后不能再活化几百毫秒。利用这个现象可通过传递相隔200ms的成对脉冲来消除IPSP并采用第二次(“待发的”)反应用于数据分钟。如果在10μM或更低试验浓度下它们在诱发电流值上相对于基线期(此处是指EC15％)产生大于10％的增长，则在本试验的化合物会被认为有活性。以上公开的实施例化合物显示出的EC15％值在0.1-20μM范围内。
实施例2
体内生理试验
按照以下程序在麻醉动物中体内试验了本发明化合物的生理效应。
采用汉密尔顿氏注射器泵给药苯巴比妥使动物保持麻醉。将刺激和记录电极分别插入海马的穿质通路和齿状回中。一旦植入电极，采用单一的单相脉冲(100μs脉冲持续时间)3/分钟传递到刺激电极上引出诱发反应的稳定基线。监测场EPSPs直至达到稳定基线(约20-30分钟)，之后在HPCD下将试验化合物溶液注入腹膜内并记录诱发场电位。记录给药后大约2h或直至场EPSP的振幅返回至基线内的诱发电位。对于后一种情况，通常也以适当剂量的相同试验化合物进行iv给药。
当参照特定方法和实施方式描述本发明时，应理解可以进行多种修改而不偏离本发明。

Claims (48)

1.一种如式所述的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
其中
X＝C(C-H)或N，
Y＝C(C-H)或N，但是当X＝N时Y不能是碳而基团
Figure FPA00001064345000012
是H，烷基或环烷基，
R1和R2是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，氰基，烷氧基，而如果R1和R2是烷基，R1和R2可以与骨架或-(CH2)p-连接形成环烷基，
R3和R4是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，羟基，氰基，氟基，
A可以是空缺的，氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，杂芳族基，取代杂芳族基，二环杂芳族基，杂环，取代杂环，羟基，烷氧基，氰基，氟基，SCN，SO2NR9R10，CONR9R10，NR11SO2R12，NR11COR12，OR9，NR9R10，
R5和R6是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，氰基，烷氧基，而如果R5和R6是烷基，R5和R6可以与骨架或-(CH2)p-连接形成环烷基，
R7和R8是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，羟基，烷氧基，氰基，氟基，
R9，R10，R11和R12是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，或
R9和R10，与R11和R12可以与骨架或-(CH2)q-连接形成环烷基，
B可以是空缺的，氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，杂芳族基，取代杂芳族基，二环杂芳族基，杂环，取代杂环，羟基，烷氧基，氰基，氟基，SCN，SO2NR9R10，CONR9R10，NR11SO2R12，NR11COR12，OR9，NR9R10，
n＝0，1或2，
m＝0，1或2，
p＝1，2或3
q＝2，3或4，
r＝0或1。
2.具有以下式的权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure FPA00001064345000021
其中：
R1，R2，R3，R4，R5，R6，A，B，n和m如式I中所定义的。
3.具有以下式的权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure FPA00001064345000031
其中：
R1，R2，R3，R4，R5，R6，A，B，n和m如式I中所定义的。
4.具有以下式的权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure FPA00001064345000032
其中：
X＝C-H或N，
R1是氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，
R2和R3是独立的氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，烯基，取代烯基，炔基，取代炔基，而R2和R3可以与骨架或-(CH2)p-连接形成环烷基，
特别优选的A基团包括但不限于芳族基，取代芳族基，5元杂芳族基，取代5元杂芳族基，6元杂芳族基，取代6元杂芳族基，
p＝1，2或3，
B可以是空缺的，氢，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，5元杂芳族基，取代5元杂芳族基，6元杂芳族基，取代6元杂芳族基。
5.具有以下式的权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure FPA00001064345000041
其中：
W＝C-H或N，
X，Y和Z是独立的C-H或N至环中4N为最多，
R1是氢，甲基，乙基，乙炔，环丙基，氟基，
R2是氢，甲基，乙基，CF3，
R3是甲基，乙基，环丙基，异丙基，-(CH2)pCCH，-(CH2)pOR4，-(CH2)pCN，
R4是H，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，
p＝0，1，2或3。
6.具有以下式的权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure FPA00001064345000051
其中：
X＝C-H或N，
Y＝C-H或N，
R1是甲基，乙基，环丙基，异丙基，-(CH2)pCCH，-(CH2)pOR2，-(CH2)pCN，
R2是H，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，
p＝0，1，2或3。
7.具有以下式的权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure FPA00001064345000052
其中：
X＝C-H或N，
Y＝C-H或N，
R1是甲基，乙基，环丙基，异丙基，-(CH2)pCCH，-(CH2)pOR2，-(CH2)pCN，
R2是H，烷基，取代烷基，环烷基，取代环烷基，炔基，取代炔基，烯基，取代烯基，芳族基，取代芳族基，
p＝0，1，2或3。
8.具有以下式的权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure FPA00001064345000061
其中：
X＝C-H或N。
9.具有以下式的权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure FPA00001064345000062
其中：
V和W是独立的C-H或N，
X，Y和Z是独立的C-H或N至环中4N为最多，
R1和R3是独立的氢，甲基，乙基，乙炔，环丙基，氟基，
R2和R4是独立的氢，甲基，乙基，CF3。
10.具有以下式的权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure FPA00001064345000071
其中：
X和W是独立的C-H或N，
Y＝C-H或N。
11.具有以下式的权利要求1的化合物或其药物可接受盐，溶剂化物或多变体：
Figure FPA00001064345000072
其中：
X和W是独立的C-H或N，
Y＝C-H或N。
12.权利要求1-11所述的式I-XI中的化合物，是：
3-环丙基-8-[(1R)-1-甲基-2-(2H-四唑-2-基)乙基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g][1，2，3]苯并三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-乙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(2-氟乙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-丙-2-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丁基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(环丙基甲基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(2-甲基丙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-3-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-3-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-(1-吡啶-3-基丙-2-基)-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[2-(2H-四唑-2-基)乙基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-(2-甲氧基乙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(2-甲氧基乙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-(吡啶-3-基甲基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-2-丙炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
{4，9-二氧代-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基}乙腈
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)3-丁炔-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)3-丁炔-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮，
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲基-8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(2-甲氧基乙基)-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲基-8-[1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
(2R)-2-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基)硫氰酸丙酯
3-2-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
N-[(2R)-2-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基)丙基]甲磺酰胺
N-[(2R)-2-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基)丙基]-N-甲基甲磺酰胺
3-环丙基-8-[(2S)-1-(3-氟苯基)3-丁炔-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2S)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-甲氧基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(3-甲氧基丙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-2-丙烯-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
(3R)-3-(8-环丙基-4，9-二氧代-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基)丁腈
(3R)-3-{4，9-二氧代-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基}丁腈
(3R)-3-{4，9-二氧代-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8，9-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-3(4H)-基}丁腈
3-2-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-2-丁炔-1-基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-3-戊炔-2-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(1H-苯并三唑-1-基)丙-2-基]-3-环丙基-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[(2R)-1-(1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-2-丙烯-1-基-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-2-丙烯-1-基-8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3-(1H-1，2，3-三唑-4-基甲基)-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-环丙基-8-[2-(2H-四唑-2-基)乙基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5g]喹唑啉-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
8-[(2R)-1-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3-[((2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-3，8-二氢[1，2，3]三嗪[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-[(2R)-1-羟丁-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-8-[(2R)-1-(4H-1，2，4-三唑-4-基)丁-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(4-氯代-1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(1H-吡唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3，8-二[2-(3-氟苯基)乙基]-3，8-二氢嘧啶[4，5-g]喹唑啉-4，9-二酮
3-[(2R)-1-羟丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(5-甲基-2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(5-甲基-1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-{(2R)-1-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]丙-2-基}-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丁-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丁-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[{2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-1，2，3-三唑-2-基)丁-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3，8-二[(2R)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d’]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
3-(2-羟基-2-甲基丙基)-8-[(2R)-1-(2H-四唑-2-基)丙-2-基]-3，8-二氢苯并[1，2-d：4，5-d′]二[1，2，3]三嗪-4，9-二酮
13.一种药物组合物，其含有有效量的如权利要求1-12所述的化合物和药物可接受载体，添加剂或赋形剂的组合。
14.一种如权利要求13所述的组合物，其中所述化合物占所述组合物重量的约0.5％-75％而所述载体，添加剂或赋形剂占所述组合物的约25％-95.5％。
15.一种治疗哺乳动物受试者的方法，其中受试者患有谷氨酸能过度病状或兴奋性突触在数量或强度上或AMPA受体在数量上的缺乏症，以致记忆或其他认知功能受损，所述方法包括将在药物可接受载体中的有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述受试者。
16.一种治疗哺乳动物受试者的方法，其中受试者患有谷氨酸能过度病状或兴奋性突触在数量或强度上或AMPA受体在数量上的缺乏症，以致出现皮质/纹状体的不平衡，导致精神分裂症或精神分裂症样行为，所述方法包括将在药物可接受载体中的有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述受试者。
17.如权利要求15所述的方法，其中所述病状是精神分裂症。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述病状是帕金森症。
19.一种治疗有需要患者的ADHD的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述患者。
20.一种治疗有需要患者的Rett综合征的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述患者。
21.一种治疗有需要患者的脆性X染色体综合征的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述患者。
22.一种治疗有需要患者的呼吸抑制的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述患者。
23.一种治疗有需要患者的呼吸抑制的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物和阿片或阿片止痛剂联合给药至所述患者。
24.一种治疗有需要患者的呼吸抑制的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物和麻醉剂例如二异丙酚或巴比妥酸盐联合给药至所述患者。
25.一种治疗有需要患者的呼吸相关睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述患者。
26.一种治疗有需要患者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述患者。
27.一种治疗有需要患者的阿尔茨海默病的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物和乙酰胆碱酯酶抑制剂联合给药至所述患者。
28.一种治疗有需要患者的抑郁症的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述患者。
29.一种治疗有需要患者的亨廷顿病的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述患者。
30.一种治疗有需要患者的中风康复的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述患者。
31.一种治疗有需要患者的外伤性脑损伤康复的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1-12所述的化合物给药至所述患者。
32.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗哺乳动物受试者的药物中的应用，其中受试者患有谷氨酸能过度病状或兴奋性突触在数量或强度上或AMPA受体在数量上的缺乏症，以致记忆或其他认知功能受损。
33.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗精神分裂症的药物中的应用。
34.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗帕金森症的药物中的应用。
35.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗ADHD的药物中的应用。
36.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗Rett综合征的药物中的应用。
37.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗认知障碍的药物中的应用。
38.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗呼吸抑制的药物中的应用。
39.权利要求1-12所述的化合物和阿片联合在制备用于治疗呼吸抑制的药物中的应用。
40.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗呼吸相关睡眠障碍或睡眠呼吸暂停的药物中的应用。
41.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗脆性X染色体综合征的药物中的应用。
42.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。
43.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。
44.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗亨廷顿病的药物中的应用。
45.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗中风康复的药物中的应用。
46.权利要求1-12所述的化合物在制备用于治疗外伤性脑损伤的药物中的应用。
47.一种药物组合物，其含有有效量的权利要求1-12任意所述的化合物和阿片止痛剂的组合和药物可接受载体，添加剂或赋形剂。
48.如权利要求47所述的组合物，其中所述阿片止痛剂是阿芬太尼或芬太尼。
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