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CN101535303A - 适合用于治疗与升高的脂质水平有关的疾病的杂环化合物 - Google Patents

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CN101535303A CNA2007800303661A CN200780030366A CN101535303A CN 101535303 A CN101535303 A CN 101535303A CN A2007800303661 A CNA2007800303661 A CN A2007800303661A CN 200780030366 A CN200780030366 A CN 200780030366A CN 101535303 A CN101535303 A CN 101535303A
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Abstract

本发明提供了调节硬脂酰－CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。还包括使用这类衍生物调节硬脂酰－CoA去饱和酶活性的方法和包含这类衍生物的药物组合物。

Description

适合用于治疗与升高的脂质水平有关的疾病的杂环化合物
一般而言，本发明涉及的领域是硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂，例如杂环衍生物，和这类化合物在治疗和/或预防各种人类疾病中的用途，所述疾病包括由硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)、优选SCD1介导的那些，尤其是与升高的脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病学障碍等。
发明背景
酰基去饱和酶催化源自饮食或肝脏从头合成的脂肪酸中双键的形成。在哺乳动物中，存在至少三种脂肪酸去饱和酶，各自具有不同的特异性：δ-9、δ-6和δ-5，它们分别在9-10、6-7和5-6位置引入双键。
硬脂酰-CoA去饱和酶(SCDs)在与辅酶A(CoA)轭合时与辅因子(其它物质)例如NADPH、细胞色素b5、细胞色素b5还原酶、Fe和分子O2一起发挥作用，向饱和脂肪酸的C9-C10位置(δ9)引入双键。优选的底物是棕榈酰-CoA(16:0)和硬脂酰-CoA(18:0)，它们分别转化为棕榈油酰-CoA(16:1)和油酰-CoA(18:1)。所得的单-不饱和的脂肪酸是被脂肪酸延长酶(elongase)进一步代谢或者结合成磷脂、甘油三酯和胆固醇酯的底物。已经克隆了许多哺乳动物SCD基因。例如，在人中已经鉴别了两种基因(hSCD1和hSCD5)，从小鼠中已经分离了四种SCD基因(SCD1，SCD2，SCD3和SCD4)。尽管自从20世纪70年代以来已经知晓SCD在大鼠和小鼠中的基本生物化学角色(Jeffcoat，R.等，Eur.J.Biochem.(1979)，Vol.101，No.2，pp.439-445；de Antueno，R.等，Lipids(1993)，Vol.28，No.4，pp.285-290)，不过直到最近才被与人类疾病过程直接关联。
以前已经描述了两种人SCD基因：hSCD1，参见Brownlie等的PCT已公布专利申请WO 01/62954，将其完整内容引用在此作为参考，和hSCD2，参见Brownlie的PCT已公布专利申请WO 02/26944，将其完整内容引用在此作为参考。
迄今为止，下列PCT已公布专利申请公开了唯一已知特异性抑制或调节SCD活性的小分子药物样化合物：WO 06/034338，WO 06/034446，WO06/034441，WO 06/034440，WO 06/034341，WO 06/034315，WO 06/034312，WO 06/034279，WO 06/014168，WO 05/011657，WO 05/011656，WO05/011655，WO 05/011654，WO 05/011653，WO 06/130986，WO 07/009236，WO 06/086447，WO 06/101521，WO 06/125178，WO 06/125179，WO06/125180，WO 06/125181，WO 06/125194，WO 07/044085，WO 07/046867，WO 07/046868，WO 07/050124和WO 07/056846。下列出版物也已经描述了SCD抑制剂：Zhao等“Discovery of 1-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors”，Biorg.Med.Chem.Lett.，(2007)Vol.17，No.12，3388-3391和Liu等“Discovery of potent，orally bioavailable stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors”，J.Med.Chem.，E-publication May 27，2007。在上述化合物的发现之前，只有某些长链烃类(底物硬脂酸的类似物)已被用于研究SCD活性。已知的实例包括硫代脂肪酸、环丙烯型(cyclopropenoid)脂肪酸和某些共轭亚油酸异构体。具体而言，顺式-12，反式-10共轭亚油酸据信可抑制SCD酶活性和降低SCD1mRNA的丰度，而顺式-9，反式-11共轭亚油酸则不然。环丙烯型脂肪酸例如在苹婆属(stercula)和棉籽中发现的那些已知也抑制SCD活性。例如，苹婆酸(8-(2-辛基环丙烯基)辛酸)和锦葵酸(7-(2-辛基环丙烯基)庚酸)分别是苹婆酰基和锦葵酰基脂肪酸的C18和C16衍生物，在它们的C9-C10位置具有环丙烯环。这些物质必须与CoA偶联才能作为抑制剂发挥作用，据信它们通过与酶复合物的直接相互作用来抑制SCD酶活性，从而抑制δ-9去饱和作用。可抑制SCD活性的其它物质包括硫代脂肪酸例如9-硫代硬脂酸(也被称为8-壬基硫代辛酸)和其它脂肪酸。
对于SCD酶活性的小分子抑制剂的需求远未得到满足，因为现有明显证据表明在常见的人类疾病过程中直接牵涉SCD活性：例如参见Attie，A.D.等，＂Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity andplasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia＂，J.LipidRes.(2002)，Vol.43，No.11，pp.1899-907；Cohen，P.等，＂Role forstearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss＂，Science(2002)，Vol.297，No.5579，pp.240-3，Ntambi，J.M.等，＂Loss of stearoyl-CoAdesaturase-1 function protects mice against adiposity＂，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2002)，Vol.99，No.7，pp.11482-6。
本发明通过提供新的药物样化合物类别解决了这一问题，所述化合物可用于调节SCD活性和调控脂质水平，尤其是血浆脂质水平，可用于治疗SCD-介导的疾病，例如与血脂异常(dyslipidemia)有关的疾病和脂质代谢障碍，尤其是与升高的脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征等。
发明概述
本发明提供了调节硬脂酰-CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。还包括使用这类衍生物调节硬脂酰-CoA去饱和酶活性的方法和包含这类衍生物的药物组合物。
因此，在一方面，本发明提供了式(I)化合物：
Figure A200780030366D00241
其中：
X是N或CH；
Y是NH、O、S或N-CH3；
Q是
Figure A200780030366D00242
或
Figure A200780030366D00243
W选自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-S-、-N(R6)-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
V选自-R8-C(O)N(R6)-、-R8-OC(O)N(R6)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R6)-、-R8-C(O)-、-R8-C(O)O-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
n是1、2或3；
p是0、1、2至2n；
t是1或2；
R1选自下组：卤代基、氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或者R1是具有2至4个环的多环结构，其中这些环独立地选自下组：环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中一些或全部环可以彼此稠合；
R2选自下组：氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或者R2是具有2至4个环的多环结构，其中这些环独立地选自下组：环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中一些或全部环可以彼此稠合；
R3选自下组：氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基或-N(R6)2；
R4和R4a各自独立地选自下组：氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或者R4和R4a一起构成氧代基(＝O)或环烷基；
R5选自下组：烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基、芳烷基、-N(R6)C(O)R2、-C(O)N(R6)R2、-OC(O)N(R6)R2、-N(R6)C(O)OR2、-N(R6)C(O)N(R6)R2、-OR2、-SR2-、-N(R6)R2、-S(O)tR2、-N(R6)S(O)2R2、-S(O)2N(R6)R2、-OS(O)2N(R6)R2、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)R2、-N(R6)C(＝S)N(R6)R2、-N(R6)((R6a)N＝)CR2或-C(＝N(R6a))N(R6)R2；
每个R6独立地选自下组：氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；
每个R6a独立地选自下组：氢、烷基、环烷基烷基或氰基；
每个R7独立地选自下组：氢、烷基、三氟甲基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；且
每个R8独立地是直连键、任选地被取代的直链或支链亚烷基链、任选地被取代的直链或支链亚链烯基链或者任选地被取代的直链或支链亚炔基链；
其立体异构体、对映体或互变体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前体药物。
另一方面，本发明提供了在哺乳动物、优选人中治疗SCD-介导的疾病或病症的方法，其中这些方法包括对需要其的哺乳动物施用治疗有效量的如上所述的本发明的化合物。
另一方面，本发明提供了可用于治疗、预防和/或诊断涉及SCD生物学活性的疾病或病症例如被心血管障碍和/或代谢综合征(包括血脂异常、胰岛素抵抗(insulin resistance)和肥胖)所涵盖的疾病的化合物或药物组合物。
另一方面，本发明提供了在患者中预防或治疗与升高的脂质水平例如血浆脂质水平、尤其是升高的甘油三酯或胆固醇水平有关的疾病或病症的方法，所述患者具有这类升高的水平，所述方法包括对所述患者施用治疗或预防有效量的本文所公开的组合物。本发明还涉及具有在动物中降低脂质水平、尤其是甘油三酯和胆固醇水平的治疗能力的新化合物。
另一方面，本发明提供了包含如上所述的本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含处于药学上可接受的载体中的并且当施用于动物、优选哺乳动物、最优选人类患者时为调节甘油三酯水平或治疗与血脂异常有关的疾病或脂质代谢障碍的有效量的本发明的化合物。在这类组合物的一个实施方案中，在施用所述化合物之前患者具有升高的脂质水平例如升高的血浆甘油三酯或胆固醇，并且所述化合物以有效降低所述脂质水平的量存在。
另一方面，本发明提供了治疗患者或者保护患者避免发生由硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病或病症的方法，该方法包括对具有这类疾病或病症或者面临发生这类疾病或病症的危险的患者施用治疗有效量的当被施用于患者时抑制患者的SCD活性的化合物。
另一方面，本发明提供了利用用本文所公开的方法鉴定的化合物治疗多种牵涉脂质代谢和/或脂质内环境稳定的疾病的方法。为此，基于用于从供试化合物库中鉴定调节所述SCD的生物学活性和可用于治疗与脂质例如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或总胆固醇的血清水平有关的人类障碍或病症的治疗剂的筛选测定法，本文公开了多种具有所述活性的化合物。
应当理解的是，本发明涉及式(I)化合物的范围不旨在涵盖已知的化合物，包括但不限于在下列出版物中被公开和/或被要求保护的任何特定化合物：
PCT已公布专利申请WO 00/25768；
PCT已公布专利申请WO 99/47507；
PCT已公布专利申请WO 01/60458；
PCT已公布专利申请WO 01/60369；
PCT已公布专利申请WO 94/26720；
欧洲已公布专利申请0 438 230；
欧洲已公布专利申请1 184 442；
CA 2,114,178；和US专利No.5,334,328；
US专利No.5,310,499；和
US已公布专利申请2003/0127627。
发明详述
定义
本文命名的某些化学基团位于表示所示化学基团中碳原子总数的速记符号之后。例如，C7-C12烷基描述了具有总计7至12个碳原子的如下定义的烷基，C4-C12环烷基烷基描述了具有总计4至12个碳原子的如下定义的环烷基烷基。速记符号中的碳总数不包括所述基团的取代基中可能存在的碳。
因此，除非有相反的规定，否则本说明书和所附的权利要求书中所用的下列术语具有所示的含义：
“氰基”表示-CN原子团；
“羟基”表示-OH原子团；
“硝基”表示-NO2原子团；
“氨基”表示-NR14或NR15原子团；
“巯基”表示-SR原子团；
“酸”表示-COOH原子团；
“三氟甲基”表示-CF3原子团。
“烷基”表示具有1至12个碳原子、优选1至8个碳原子或1至6个碳原子并且通过单键与分子的其余部分连接的仅由碳和氢原子组成的不含有不饱和度的直链或支链烃链原子团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非说明书另有具体规定，否则烷基可以任选地被一个或多个下列基团取代：烷基、链烯基、卤代基、卤代烷基、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、硅烷氧基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16、-O-S(O)2R16、-O-Si(R16)3和-S(O)tN(R14)2，其中每个R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R16是烷基环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基(例如甲苯基)、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“链烯基”表示具有2至12个碳原子、优选2至8个碳原子或2至6个碳原子并且通过单键与分子的其余部分连接的仅由碳和氢原子组成的含有至少一个双键的直链或支链烃链原子团，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非说明书另有具体规定，否则链烯基可以任选地被一个或多个下列基团取代：烷基、链烯基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-SR16、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中每个R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R16是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”表示具有2至12个碳原子、优选2至8个碳原子或2至6个碳原子并且通过单键与分子的其余部分连接的仅由碳和氢原子组成的含有至少一个三键的直链或支链烃链原子团。除非说明书另有具体规定，否则炔基可以任选地被一个或多个下列基团取代：烷基、链烯基、卤代基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-SR16、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中每个R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R16是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚链烯基”和“亚链烯基链”表示仅由碳和氢组成的含有至少一个双键并且具有2至12个碳原子或2至6个碳原子的将分子的其余部分与原子团连接在一起的直链或支链二价烃链，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。除非说明书另有具体规定，否则亚链烯基链可以任选地被一个或多个下列基团取代：烷基、链烯基、卤代基、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中每个R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R16是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚炔基”和“亚炔基链”表示仅由碳和氢组成的含有至少一个三键并且具有2至12个碳原子或2至6个碳原子的将分子的其余部分与原子团连接在一起的直链或支链二价烃链，例如亚丙炔基、亚正炔基等。除非说明书另有具体规定，否则亚炔基链可以任选地被一个或多个下列基团取代：烷基、链烯基、卤代基、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-S-、-S(O)tOR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中每个R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R16是烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”表示式-ORa的原子团，其中Ra是如上文一般定义的烷基原子团。烷氧基原子团的烷基部分可以任选地如上文针对烷基原子团所定义的那样被取代。
“烷氧基烷基”表示式-Ra-O-Ra的原子团，其中每个Ra独立地是如上文所定义的烷基原子团。氧原子可以键合于两个烷基原子团中的任意碳。烷氧基烷基原子团的每个烷基部分可以任选地如上文针对烷基所定义的那样被取代。
“芳基”表示仅由氢和碳组成的含有6至19个碳原子、优选6至10个碳原子的芳族单环或多环烃环系，其中该环系可以是部分饱和的。芳基包括但不限于诸如芴基、苯基和萘基等基团。除非说明书另有具体规定，否则术语“芳基”或者前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)旨在包括任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的芳基原子团：烷基、链烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、-R15-SR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中每个R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R15独立地是直连键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链；每个R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”表示式-RaRb的原子团，其中Ra是如上定义的烷基原子团，Rb是一个或多个如上定义的芳基原子团，例如苄基、二苯甲基等。芳烷基原子团的芳基部分可以任选地如上文针对芳基所述的那样被取代。芳烷基原子团的烷基部分可以任选地如上文针对烷基所定义的那样被取代。
“芳烷基”表示式-RaRb的原子团，其中Ra是如上定义的亚烷基链，Rb是一个或多个如上定义的芳基原子团，例如苄基、二苯甲基等。芳烷基原子团的芳基部分可以任选地如上文针对芳基所述的那样被取代。芳烷基原子团的亚烷基链部分可以任选地如上文针对烷基所定义的那样被取代。
“芳链烯基”表示式-RaRb的原子团，其中Ra是如上定义的亚链烯基链，Rb是一个或多个如上定义的芳基原子团，其可以任选地如上文所述的那样被取代。芳链烯基原子团的芳基部分可以任选地如上文针对芳基所述的那样被取代。芳链烯基原子团的亚链烯基链可以任选地如上文针对链烯基所定义的那样被取代。
“芳氧基”表示式-ORb的原子团，其中Rb是如上定义的芳基。芳氧基原子团的芳基部分可以任选地如上文所定义的那样被取代。
“环烷基”表示具有3至15个碳原子、优选具有3至12个碳原子或3至7个原子的仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或二环烃原子团，其是饱和或不饱和的，通过单键与分子的其余部分连接，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基等。除非说明书另有具体规定，否则术语“环烷基”旨在包括任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的环烷基原子团：烷基、链烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、氰基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、-R15-SR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中每个R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R15独立地是直连键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链；每个R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基烷基”表示式-RaRd的原子团，其中Ra是如上定义的烷基原子团，Rd是如上定义的环烷基原子团。环烷基烷基原子团的环烷基部分可以任选地如上文针对环烷基原子团所定义的那样被取代。环烷基烷基原子团的烷基部分可以任选地如上文针对烷基原子团所定义的那样被取代。
“卤代基”表示溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”表示被一个或多个如上定义的卤代基原子团取代的如上定义的烷基原子团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基原子团的烷基部分可以任选地如上文针对烷基所定义的那样被取代。
“杂环基”表示由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-至18-元非芳族环原子团。对于本发明的目的而言，杂环基原子团可以是单环、二环或三环的环系，其可以包括稠合或桥连的环系，可以是部分不饱和的；杂环基原子团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被烷基化/被取代；并且杂环基原子团可以是部分或完全饱和的。这类杂环基原子团的实例包括但不限于二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫吗啉基和1，1-二氧代-硫吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基和奎宁环基。除非说明书另有具体规定，否则术语“杂环基”旨在包括任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的如上定义的杂环基原子团：烷基、链烯基、卤代基、卤代烷基、氰基、氧代基、硫代基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、R15-SR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中每个R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R15独立地是直连键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链；每个R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中上述取代基各自是未取代的。
“杂环基烷基”表示式-RaRe的原子团，其中Ra是如上定义的烷基原子团，Re是如上定义的杂环基原子团，如果杂环基是含氮杂环基，则该杂环基可以在氮原子上与烷基原子团连接。杂环基烷基原子团的烷基部分可以任选地如上文针对烷基所定义的那样被取代。杂环基烷基原子团的杂环基部分可以任选地如上文针对杂环基所定义的那样被取代。
“杂芳基”表示由碳原子和1至5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的5-至18-元芳族环原子团。对于本发明的目的而言，杂芳基原子团可以是单环、二环或三环的环系，其可以包括稠合或桥连的环系，可以是部分饱和的；杂芳基原子团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被烷基化/被取代。实例包括但不限于氮杂基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二噁烷基、苯并二噁烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异喹啉基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非说明书另有具体规定，否则术语“杂芳基”旨在包括任选地被一个或多个选自下组的取代基取代的如上定义的杂芳基原子团：烷基、链烯基、炔基、卤代基、卤代烷基、氰基、氧代基、硫代基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、R15-SR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中每个R14独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每个R15独立地是直连键或者直链或支链亚烷基或亚链烯基链；每个R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂芳基烷基”表示式-RaRf的原子团，其中Ra是如上定义的亚烷基链，Rf是如上定义的杂芳基原子团。杂芳基烷基原子团的杂芳基部分可以任选地如上文针对杂芳基所定义的那样被取代。杂芳基烷基原子团的烷基部分可以任选地如上文针对烷基所定义的那样被取代。
“羟基烷基”表示式-Ra-OH的原子团，其中Ra是如上定义的烷基原子团。羟基可以在烷基原子团内的任意碳上与烷基原子团连接。羟基烷基的烷基部分可以任选地如上文针对烷基所定义的那样被取代。
“多环结构”表示由2至4个环构成的多环环系，其中这些环独立地选自如上定义的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。每个环烷基可以任选地如上文针对环烷基所定义的那样被取代。每个芳基可以任选地如上文针对芳基所定义的那样被取代。每个杂环基可以任选地如上文针对杂环基所定义的那样被取代。每个杂芳基可以任选地如上文针对杂芳基所定义的那样被取代。这些环可以通过直连键彼此连接，或者一些或全部的环可以彼此稠合。
“前体药物”旨在表示可以在生理条件下或者借助溶剂解转化为有生物学活性的本发明化合物的化合物。因此，术语“前体药物”表示药学上可接受的本发明化合物的代谢前体。前体药物在施用于需要其的个体时可以是无活性的，但是体内转化为有活性的本发明的化合物。前体药物通常迅速地体内转化产生本发明的母体化合物，例如借助在血液中水解或者在肠或肝中的转化来进行转化。前体药物化合物经常在哺乳动物机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，pp.7-9，21-24(Elsevier，Amsterdam))。
前体药物的讨论参见Higuchi，T.等，＂Pro-drugs as Novel DeliverySystems，＂A.C.S.Symposium Series，Vol.14和Bioreversible Carriers inDrug Design，Edward B.Roche编辑，Anglican Pharmaceutical Associationarid Pergamon Press，1987，将二者完整引用在此作为参考。
术语“前体药物”也旨在包括任何共价键合的载体，当这类前体药物被施用于哺乳动物个体时其体内释放本发明的活性化合物。本发明的化合物的前体药物可以通过以下方法制备：以使得所述修饰在常规操作中或在体内被裂解成本发明的母体化合物的方式修饰本发明的化合物中存在的官能团。前体药物包括这样的本发明的化合物，其中羟基、氨基或巯基或者酸基团与当本发明的化合物的前体药物被施用于哺乳动物个体时分别裂解生成游离羟基、游离氨基或游离巯基或者酸基团的任意基团键合。前体药物的实例包括但不限于本发明的化合物中的醇或酰胺或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物等。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”旨在表示足够强壮能耐受从反应混合物中分离至有用的纯度和配制成有效的治疗剂的化合物。技术人员能识别不稳定的取代基组合。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其不发生的情形。例如，“任选地被取代的芳基”意指芳基原子团可以被取代或者可以不被取代，并且该描述包括被取代的芳基原子团和没有取代的芳基原子团。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”非限制性地包括已经内美国食品药品管理局批准可用于人或家畜的任意助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等张剂、溶剂或乳化剂。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”表示这样的盐，它们保留了游离碱的生物学有效性和性质，没有生物学上或其它方面不希望的性质，并且是与无机酸和有机酸形成的，所述无机酸例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如但不限于乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、2，5-二羟苯甲酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、三氟乙酸、十一烯酸等。
“药学上可接受的碱加成盐”表示这样的盐，它们保留游离酸的生物学有效性和性质，没有生物学上或其它方面不希望的性质。这些盐是由无机碱或有机碱对游离酸的加成制备的。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐是铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺与叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环状胺和碱性离子交换树脂的盐，所示有机碱例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、丹醇、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤类、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。
结晶作用常常产生本发明的化合物的溶剂化物。本文所用的术语“溶剂化物”表示包含一个或多个本发明的化合物分子和一个或多个溶剂分子的聚集物。所述溶剂可以是水，在这种情况下溶剂化物可以是水合物。作为替代选择，所述溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物的形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明的化合物可以是真溶剂化物，而在其它情况下，本发明的化合物可以仅仅保留外在(adventitious)水或者是水加一些外在溶剂的混合物。
“药物组合物”表示本发明的化合物和介质的配制物，所述介质是本领域中广泛接受的用于向哺乳动物例如人递送生物学活性化合物的介质。这类介质包括所有其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”表示本发明的化合物的当被施用于哺乳动物、优选人时足以在哺乳动物、优选人中实现SCD-介导的疾病或病症的如下定义的治疗的量。本发明的化合物构成“治疗有效量”的量将因化合物、病症及其严重性和所要治疗的哺乳动物的年龄和体重而异，但是本领域普通技术人员在考虑其自身知识和本文公开的内容之后能够常规确定。
本文所用的“治疗”涵盖具有所述疾病或障碍的哺乳动物、优选人的所述疾病或病症的治疗，包括：(i)在哺乳动物中防止所述疾病或病症出现，特别是当这类哺乳动物易于罹患所述病症但是尚未被诊断为患病时；(ii)抑制所述疾病或病症，即，阻止其发展；或者(iii)缓解所述疾病或病症，即，导致所述疾病或病症消退。
本文所用的术语“疾病”和“病症”可以互换使用，或者可以不同，因为特定的病患或病症可能不具有已知的病因(以致病因学尚未明了)并且因此未被认为是一种疾病，而仅仅被认为是不希望的情况或综合征，其中或多或少的一组特定的症状已经被临床医师所鉴别。
本发明的化合物或者它们药学上可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映体、非对映体和其它立体异构形式，可以根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-或者对于氨基酸而言定义为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有这类可能的异构体，以及它们的外消旋形式和旋光纯的形式。旋光活性(+)与(-)、(R)-与(S)-或(D)-与(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或者利用常规技术拆分，例如采用手性柱的HPLC。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有规定，否则这些化合物包括E和Z几何异构体。同样，所有互变异构形式也包括在本发明内。
“立体异构体”表示由相同原子构成的化合物，所述相同原子通过相同的价键键合，但是具有不同三维结构的化合物，它们不可互换。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映体”，其表示它们的分子互为不可叠加镜像的立体异构体。
本文所用的化学命名方案和结构简图采用且依赖于Chemdraw 10.0版(可从Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA获得)所用的化学命名特性。
发明的实施方案
本发明的一个实施方案是如上文在发明概述中公开的式(I)化合物。
在上文在发明概述中公开的式(I)化合物中，式(I)化合物的一个实施方案是其中X是N、Y是S、Q是
Figure A200780030366D00391
的实施方案，即，具有以下式(Ia)的化合物：
Figure A200780030366D00392
其中n、p、V、W、R1、R2、R3、R4、R4a和R5如上文在发明概述中所定义。
在这个化合物组中，一个化合物亚组是其中变量含义如下的那些化合物：n是1；p是0；W是-N(R6)C(O)-、-C(O)-、-OC(O)-或直连键；V是-R8-C(O)-、-R8-C(O)O-、-R8-C(O)N(R6)-或直连键；R1是卤代基、氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R3是氢、烷基或卤代烷基；R4和R4a各自独立地是氢、羟基或烷氧基；或者R4和R4a一起构成氧代基(＝O)；每个R6独立地是氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；每个R8是直连键、任选地被取代的直链或支链亚烷基链、任选地被取代的直链或支链亚链烯基链或者任选地被取代的直链或支链亚炔基链。
在这个亚组中，一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(R6)C(O)-；V是-R8-C(O)-、-R8-C(O)O-、-R8-C(O)N(R6)-或直连键；R3是烷基；R4和R4a各自是氢；每个R6是氢或烷基；每个R8是直连键或者任选地被取代的直链或支链亚烷基链。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；V是-R8-C(O)N(R6)-或直连键；R3是甲基。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中每个R1和R2独立地是芳烷基的那些化合物。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
N-苄基-2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2，5-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3，5-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3-氯苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-苯乙基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(4-氰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(2-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸乙基酯；
N-苄基-2-(3-(3-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯；
2-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯；
3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸；
N-苄基-2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸；和
2-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
N-乙基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是芳烷基，R2是环烷基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
N-苄基-2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；和
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是芳烷基，R2是杂芳基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(3-((5-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；和
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是芳烷基，R2是芳基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是环烷基烷基，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
N-(2-环丙基乙基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；和
N-(环丙基甲基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂环基烷基，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-苯基丙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(哒嗪-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基，R2是环烷基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环己基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丁基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环戊基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是芳基，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基，R2是杂环基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基，R2是烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
4-甲基-2-(2-氧代-3-戊基咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中每个R1和R2独立地是杂芳基烷基的那些化合物。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺
2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(异喹啉-1-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(喹啉-8-基甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(3-((3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-苯基噁唑-4-基)甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中每个R1和R2独立地是氢或芳烷基的那些化合物。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物子集中，另一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是芳烷基，R2是杂环基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(R6)C(O)-；V是-R8-C(O)O-；R3是甲基。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是芳烷基，R2是氢或烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙基酯；和
2-(3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸。
在上文给出的第一个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(R6)C(O)-；V是-R8-C(O)-；R3是甲基。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是芳烷基，R2是烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是N-苄基-2-(3-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(R6)C(O)-；V是直连键；R3是甲基。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基或杂芳基烷基，R2是芳烷基或烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N，N-4-三甲基噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物集合中，另一个化合物子集是其中W是-OC(O)-；V是直连键；R3是甲基的那些化合物。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基，R2是氢。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基，R2是芳基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
乙基2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯；
4-甲基-2-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-苯基丙基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；和
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中每个R1和R2独立地是烷基的那些化合物。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；和
4-甲基-2-(2-氧代-3-戊基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基，R2是环烷基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(环己基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(环丁基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；和
2-(3-(环戊基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢，R2是芳基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；
2-(3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-苯基丙基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；和
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢，R2是环烷基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(3-(环己基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(3-(环丁基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；和
2-(3-(环戊基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢，R2是杂芳基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(3-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(3-(异喹啉-1-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(喹啉-8-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(3-((3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-苯基噁唑-4-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；和
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢，R2是杂环基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢，R2是烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；
4-甲基-2-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；
2-(3-丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；和
4-甲基-2-(2-氧代-3-戊基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基，R2是杂环基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基，R2是杂芳基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(异喹啉-1-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(喹啉-8-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(3-((3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-苯基噁唑-4-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；和
2-(3-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯。
在上文给出的第一个亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-C(O)-；V是直连键；R3是烷基；R4和R4a各自是氢；每个R6是氢或烷基。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是-C(O)-；V是直连键；R3是甲基。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
4-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯；
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮；
3-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯；
4-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸；
3-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸；
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮；
4-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
3-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮；和
N-甲基-3-((3-(4-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基，R2是氢。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是链烯基，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
(E)-1-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；和
(E)-1-(5-(3-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮。
在上文给出的第一个亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是直连键；V是直连键；R3是烷基；R4和R4a各自是氢；每个R6是氢或烷基；每个R8是直连键或者任选地被取代的直链或支链亚烷基链。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是直连键；V是直连键；R3是甲基。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中R1和R2是氢的那些化合物。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是1-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是卤代基或氢，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯；
1-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸；
N-(4-氟苯基)-4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺；
1-(4-(5-甲基-1H-吡唑-1-羰基)苄基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮；
1-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-2-酮；
N-苄基-4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺；和
N-(4-甲基噻唑-2-基)-4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺；
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-2-酮；
1-(5-(异噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮；
N-甲基-4-((3-(4-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(噁唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-2-酮；和
1-(4-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是羟基烷基，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是1-(5-(羟基甲基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮。
在上文给出的第一个亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(R6)C(O)-；V是-R8-C(O)-、-R8-C(O)O-或直连键；R3是烷基；R4是羟基或烷氧基；R4a是氢；每个R6是氢或烷基；每个R8是直连键或者任选地被取代的直链或支链亚烷基链。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；V是直连键；R3是烷基；R4是羟基或甲氧基；R4a是氢。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是芳烷基，R2是芳基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
N-苄基-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；和
N-苄基-2-(3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中每个R1和R2独立地是芳烷基的那些化合物。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基，R2是芳烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-(4-氟苯乙基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(5-羟基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(R6)C(O)-；V是-R8-C(O)-、-R8-C(O)O-或直连键；R3是烷基；R4和R4a一起构成氧代基；每个R6是氢或烷基；每个R8是直连键或者任选地被取代的直链或支链亚烷基链。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(R6)C(O)-；V是直连键；R3是甲基；R4和R4a一起构成氧代基。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是芳烷基，R2是烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案是N-苄基-2-(3-(4-氟苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；V是直连键；R3是氢或卤代烷基；每个R4和R4a独立地是氢；每个R6是氢或烷基；每个R8是直连键或者任选地被取代的直链或支链亚烷基链。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基，R2是环烷基或芳烷基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在上文给出的第一个亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-OC(O)-；V是直连键；R3是氢或卤代烷基；每个R4和R4a独立地是氢。
在这个化合物集合中，一种化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢或芳基，R2是氢、环烷基烷基或芳烷基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸；和
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基，R2是氢、环烷基烷基或芳烷基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸甲基酯；
2-(2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸甲基酯；和
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙基酯。
在上文给出的第一个化合物组中，另一个化合物亚组是其中变量含义如下的那些化合物：X是N；Y是S；n是2；p是0；W是-N(R6)C(O)-、-C(O)-、-OC(O)-或直连键；V是-R8-C(O)-、-R8-C(O)O-或直连键；R1是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R3是氢、烷基或卤代烷基；R4和R4a各自独立地是氢、羟基或烷氧基；或者R4和R4a一起构成氧代基(＝O)；每个R6独立地是氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；每个R8是直连键、任选地被取代的直链或支链亚烷基链、任选地被取代的直链或支链亚链烯基链或者任选地被取代的直链或支链亚炔基链。
在这个亚组中，一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(R6)C(O)-或-OC(O)-；V是直连键；R3是烷基；R4和R4a各自是氢；每个R6是氢或烷基；每个R8是直连键或者任选地被取代的直链或支链亚烷基链。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；V是直连键；R3是甲基。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基，R2是芳烷基或环烷基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集其中变量含义如下的那些化合物：W是-OC(O)-；V是直连键；R3是甲基。
在这个化合物子集中，一个进一步的化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢或烷基，R2是氢、芳烷基或环烷基烷基。
这个进一步的化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
4-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；和
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸。
在本发明的另一个实施方案中，一组式(Ia)化合物涉及其中变量含义如下的化合物：n是1；p是1；W是-N(H)C(O)-或-OC(O)-；V是直连键；R1是氢、烷基或芳烷基；R2是氢；R3是烷基；R4和R4a各自是氢；R5是芳烷基。
在这个化合物组中，一个化合物亚组是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-，V是直连键；R1是芳烷基；R2是氢；R3是甲基。
这化合物亚组的具体实施方案是(R)-N-苄基-2-(4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在这个化合物组中，另一个化合物亚组是其中变量含义如下的那些化合物：W是-OC(O)-；V是直连键；R1是氢或烷基；R2是氢；R3是甲基。
这个化合物亚组的具体实施方案包括以下化合物：
(R)-2-(4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；和
(R)-2-(4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯。
在本发明的另一个实施方案中，一组式(I)化合物涉及其中n是0、p是0、X是CH、Y是S、R4和R4a各自是氢、Q是
Figure A200780030366D00581
的化合物，即，具有以下式(Ib)的化合物：
其中W、V、R1、R2和R3如上文在发明概述中所定义。
在这个化合物组中，一个化合物亚组是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(R6)C(O)-、-C(O)-、-OC(O)-或直连键；V是-R8-C(O)-、-R8-C(O)O-或直连键；R1是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R3是氢、烷基或卤代烷基；每个R6独立地是氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；每个R8是直连键、任选地被取代的直链或支链亚烷基链、任选地被取代的直链或支链亚链烯基链或者任选地被取代的直链或支链亚炔基链。
在这个亚组中，一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(R6)C(O)-；V是直连键；R1是杂环基烷基或杂芳基烷基；R2是烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、卤代烷基或芳烷基；R3是烷基。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-，R1是杂芳基烷基；R2是芳烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
3-甲基-5-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氨甲酰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
4-((3-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻吩-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯基氨甲酸叔丁基酯；
N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-((5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰氨基)甲基)呋喃-2-甲酸乙基酯；
N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((4-甲基噻吩-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-((5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(喹啉-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
4-((3-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻吩-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸；
5-(3-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；和
5-(3-(4-氨基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；R1是杂芳基烷基；R2是烷基或环烷基烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
5-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；和
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；R1是芳基或杂环基烷基；R2是芳烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；和
N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺。
在上文给出的第一个化合物亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-OC(O)-；V是-R8-C(O)-或直连键；R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基或芳烷基，R3是烷基。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、环烷基烷基、羟基烷基、芳基或芳烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
3-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯；
3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯；
5-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯；
3-甲基-5-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯；
5-(3-(4-氰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯；
5-(3-(4-(叔丁氧羰基氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯；
5-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯；
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯；
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸；
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯；
5-(3-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯；
5-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯；和
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢；R2是烷基、环烷基烷基、羟基烷基或芳烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸；
3-甲基-5-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸；
5-(3-(4-氨甲酰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸；
5-(3-(4-(叔丁氧羰基氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸；
5-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸；和
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸。
在上文给出的第一个化合物亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是直连键；V是-R8-C(O)-或直连键；R1是杂环基烷基或杂芳基烷基；R2是芳基或芳烷基，R3是烷基。
这个化合物集合的具体实施方案包括以下化合物：
1-(5-(4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮；
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；和
1-(5-(4-苄基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮。
在本发明的另一个实施方案中，一组式(I)化合物涉及其中Q是
Figure A200780030366D00641
的化合物，即，具有以下式(Ic)的化合物：
Figure A200780030366D00642
其中V、W、X、Y、R1、R2、R3和R7如上文在发明概述中所定义。
在这个化合物组中，一个化合物亚组是其中变量含义如下的那些化合物：X是N；Y是S；W是-N(R6)C(O)-；V是直连键；R1是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R3是氢或烷基；每个R6独立地是氢或烷基；每个R7独立地是氢、烷基、三氟甲基或芳基；每个R8是直连键、任选地被取代的直链或支链亚烷基链、任选地被取代的直链或支链亚链烯基链或者任选地被取代的直链或支链亚炔基链。
在这个亚组中，一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；V是直连键；R1和R2各自独立地是芳烷基；R3是烷基；每个R7是氢。
这个化合物集合的具体实施方案是N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在这个亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；V是直连键；R1是杂芳基烷基；R2是芳烷基；R3是烷基；每个R7是氢。
这个化合物集合的具体实施方案包括以下化合物：
2-(3-(4-氟苯乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，一组式(I)化合物涉及其中Q是
Figure A200780030366D00651
的化合物，即，具有以下式(Id)的化合物：
Figure A200780030366D00652
其中V、W、X、Y、R1、R2、R3和R7如上文在发明概述中所定义。
在这个化合物组中，一个化合物亚组是其中变量含义如下的那些化合物：X是N；Y是S；W是-N(R6)C(O)-或-OC(O)-；V是-R8-OC(O)N(R6)-、-R8-C(O)N(R6)-或直连键；R1是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R3是氢或烷基；每个R6独立地是氢或烷基；每个R7独立地是氢、烷基、三氟甲基或芳基。
在这个化合物亚组中，一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-OC(O)-；V是直连键；R1是氢或烷基；R2是氢、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳烷基或杂芳基烷基；R3是烷基；R7是氢。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基；R2是氢；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案是4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基；R2是芳烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯；和
2-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基；R2是杂芳基烷基或环烷基烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案是4-甲基-2-(5-氧代-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；和2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基；R2是卤代烷基、烷基或羟基烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯；和
2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢；R2是氢、环烷基烷基或杂芳基烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸；
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；和
4-甲基-2-(5-氧代-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢；R2是芳烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸；
2-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；和
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢；R2是烷基或卤代烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸；和
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸。
在上文给出的第一个化合物亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；V是-R8-OC(O)N(R6)-、-R8-C(O)N(R6)-或直连键；R1是杂芳基烷基；R2是氢、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳烷基或杂芳基烷基；R3是烷基；R7是氢。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基；R2是芳烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噁唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基；R2是烷基、羟基烷基、烷氧基或卤代烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(1-(2-羟基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(2-(4-氟苄基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
甲磺酸2-(4-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基酯；
2-(1-(2-(4-氟苯基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(1-(2-(4-氟苄氧基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基；R2是杂芳基烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(1-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氟苄基氨基甲酸2-(4-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基酯；
4-甲基-2-(1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
4-甲基-2-(5-氧代-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基；R2是氢或环烷基烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案包括以下化合物：
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，一组式(Id)化合物涉及其中变量含义如下的化合物：X是CH；Y是S；W是-N(R6)C(O)-或-OC(O)-；V是直连键；R1是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R3是氢或烷基；每个R6独立地是氢或烷基；每个R7独立地是氢、烷基、三氟甲基或芳基。
在这个化合物组中，一个化合物亚组是其中变量含义如下的那些化合物：W是-OC(O)-；V是直连键；R1是氢或烷基；R2是氢、环烷基烷基或芳烷基；R3是烷基；R7是氢。
在这个化合物亚组中，一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基；R2是氢或环烷基烷基；R3是甲基。
这个化合物集合的具体实施方案包括以下化合物：
3-甲基-5-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯；和
5-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯。
在这个化合物亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：R1是烷基；R2是芳烷基；R3是甲基。
这个化合物集合的具体实施方案包括以下化合物：
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯；
5-(1-苄基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯；
3-甲基-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯；和
3-甲基-5-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯。
在这个化合物亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢；R2是芳烷基；R3是甲基。
这个化合物集合的具体实施方案包括以下化合物：
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸；
5-(1-苄基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸；
3-甲基-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸；和
3-甲基-5-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸。
在这个化合物亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：R1是氢；R2是环烷基烷基；R3是甲基。
这个化合物集合的具体实施方案是5-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸。
在上文给出的第一个化合物组中，另一个化合物亚组是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；V是直连键；R1是杂芳基烷基；R2是环烷基烷基或芳烷基；R3是烷基；R7是氢。
在这个化合物亚组中，一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基；R2是芳烷基；R3是甲基。
这个化合物集合的具体实施方案包括以下化合物：
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(1-苄基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
3-甲基-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
3-甲基-5-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；和
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺。
在这个化合物亚组中，另一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基；R2是环烷基烷基；R3是甲基。
这个化合物集合的具体实施方案是5-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，一组式(Id)化合物涉及其中变量含义如下的化合物：W是-OC(O)-；V是直连键；R1是杂芳基烷基；R2是烷基；R3是甲基；R6是烷基。
这个化合物组的具体实施方案是2-(1-(2-(4-氟苯基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N，4-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，一组式(I)化合物涉及其中Q是
Figure A200780030366D00731
的化合物，即，具有以下式(Ie)的化合物：
Figure A200780030366D00732
其中n、p、V、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R4a、R5和R6a如上文在发明概述中所定义。
在这个化合物组中，一个化合物亚组是其中变量含义如下的那些化合物：n是1；p是0；X是N；Y是S；W是-N(R6)C(O)-或-OC(O)-；V是直连键；R1是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R3是氢或烷基；每个R4和R4a是氢；R6a独立地是氢或氰基；R6独立地是氢或烷基。
在这个化合物亚组中，一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；V是直连键；R1是芳烷基；R2是芳烷基；R3是烷基；R6a是氢或氰基。
这个化合物集合的具体实施方案包括以下化合物：
N-苄基-2-(3-苄基-2-(氰基亚氨基)咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-苄基-2-亚氨基咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-亚氨基咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；和
2-(3-苄基-2-亚氨基咪唑烷-1-基)-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在本发明的另一个实施方案中，一组式(I)化合物涉及其中Q是的化合物，即，具有以下式(If)的化合物：
Figure A200780030366D00742
其中n、p、V、W、X、Y、R1、R2、R3、R4、R4a和R5如上文在发明概述中所定义。
在这个化合物组中，一个化合物亚组是其中变量含义如下的那些化合物：n是1；p是0；X是N；Y是S；W是-N(R6)C(O)-；V是直连键；R1是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R3是氢或烷基；每个R4和R4a是氢；R6独立地是氢或烷基。
在这个化合物亚组中，一个化合物集合是其中变量含义如下的那些化合物：W是-N(H)C(O)-；V是直连键；R1是芳烷基或杂芳基烷基；R2是芳烷基；R3是烷基。
在这个化合物集合中，一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是杂芳基烷基；R2是芳烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案是2-(5-苄基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺。
在这个化合物集合中，另一个化合物子集是其中变量含义如下的那些化合物：R1是芳烷基；R2是芳烷基；R3是甲基。
这个化合物子集的具体实施方案是N-苄基-2-(5-苄基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺。
另一个实施方案是由式(II)代表的一组化合物：
Figure A200780030366D00751
其中
V选自芳基或直连键；
W选自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直连键；
X是N或CH；
Y是S；
R1选自下组：氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R2选自下组：芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基；且
R6是氢或C1-4烷基。
另一个实施方案是由式(II)代表的一组化合物，其中
V选自芳基或直连键；
W选自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；
X是N或CH；
Y是S；
R1选自下组：芳烷基和杂芳基烷基；
R2选自下组：芳基和芳烷基；且
R6是氢。
另一个实施方案是由式(II)代表的一组化合物，其中
V是直连键；
W是-N(R6)C(O)-；
X是N或CH；
Y是S；
R1是芳烷基或杂芳基烷基；
R2选自下组：芳基和芳烷基；且
R6是氢。
另一个实施方案是由式(III)代表的一组化合物：
Figure A200780030366D00761
其中
V选自芳基或直连键；
W选自-N(R6)C(O)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直连键；
X是N或CH；
Y是S；
R1选自下组：氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R2选自下组：芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基；且
R6是氢或C1-4烷基。
另一个实施方案是由式(III)代表的一组化合物，其中
V选自芳基或直连键；
W选自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；
X是N或CH；
Y是S；
R1选自下组：芳烷基和杂芳基烷基；
R2选自下组：芳基和芳烷基；且
R6是氢。
在一个实施方案中，本发明的方法涉及通过施用有效量的本发明的化合物治疗和/或预防由硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)、尤其是人SCD(hSCD)介导的疾病，优选与血脂异常有关的疾病和脂质代谢障碍，尤其是与升高的血浆脂质水平有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病学障碍等。
本发明还涉及含有本发明的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含处于药学上可接受的载体中的并且当施用于动物、优选哺乳动物、最优选人类患者时为调节甘油三酯水平或治疗与血脂异常有关的疾病或脂质代谢障碍的有效量的本发明的化合物。在这类组合物的一个实施方案中，在施用所述本发明的化合物之前患者具有升高的脂质水平例如升高的血浆甘油三酯或胆固醇，并且本发明的化合物以有效降低所述脂质水平的量存在。
本发明的化合物的应用和试验
本发明涉及化合物、药物组合物和使用这些化合物和药物组合物治疗和/或预防由硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)、尤其是人SCD(hSCD)介导的疾病、优选与血脂异常有关的疾病和脂质代谢障碍、尤其是与升高的血浆脂质水平有关的疾病、尤其是血小板疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病学障碍等的方法，该方法是通过对需要这类治疗的患者施用有效量的SCD调节剂、尤其是抑制剂来实现的。
一般而言，本发明提供了治疗患者或者保护患者避免发生与血脂异常有关的疾病和/或脂质代谢障碍的方法，其中动物、尤其是人类的脂质水平在正常范围之外(即，异常的脂质水平，例如升高的血浆脂质水平)，尤其是比正常值高的水平，优选其中所述的脂质是脂肪酸，例如游离或复合的脂肪酸、甘油三酯、磷脂类或胆固醇，例如其中LDL-胆固醇水平升高或者HDL-胆固醇水平降低，或者这些的任意组合，其中所述的脂质-相关性病症或疾病是SCD-介导的疾病或病症，该方法包括对动物、例如哺乳动物、尤其是人类患者施用治疗有效量的本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物，其中所述化合物调节SCD、优选人SCD1的活性。
本发明的化合物调节、优选抑制人SCD酶、尤其是人SCD1的活性。
利用下文实施例63所述的测定法可以测定本发明的化合物在调节、尤其是抑制SCD活性中的概况。
作为替代选择，可以在用于证明化合物在治疗肥胖、糖尿病或者升高的甘油三酯或胆固醇水平或者提高葡萄糖耐量方面的功效的工业标准动物模型中确定化合物在治疗障碍和疾病中的概况。这类模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(可从Harlan Sprague Dawley，Inc.(Indianapolis，Indiana)获得)或者Zucker糖尿病性肥胖大鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(可从Charles RiverLaboratories(Montreal，Quebec)获得)和Sprague Dawley大鼠(CharlesRivers)，其用在饮食-诱发的肥胖模型中(Ghibaudi，L.等，(2002)，Obes.Res.Vol.10，pp.956-963)。针对小鼠和Lewis大鼠也已经开发了相似的模型。
本发明的化合物是δ-9去饱和酶的抑制剂，可用于在人和其它生物体中治疗疾病和障碍，包括所有那些由异常δ-9去饱和酶生物学活性导致的或者可通过调节δ-9去饱和酶生物学活性而被改善的人类疾病和障碍。
本文所定义SCD-介导的疾病或病症被定义为其中SCD活性升高和/或其中能证明抑制SCD活性引起如此治疗的个体的症状改善的任何疾病或病症。本文所定义的SCD-介导的疾病或病症包括但不限于为下列情况或与下列情况有关的疾病或病症：心血管疾病、血脂异常(包括但不限于血清甘油三酯水平的障碍、高甘油三酯血症、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去饱和指数(例如18:1/18:0脂肪酸或者其它脂肪酸的比例，如本文别处所定义)、胆固醇和总胆固醇、高胆固醇血症，以及胆固醇障碍(包括以有缺陷的逆向胆固醇转运为特征的障碍))、家族性复合高脂血症、冠状动脉病、动脉粥样硬化、心脏病、脑血管疾病(包括但不限于中风、缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(TIA))、外周血管疾病和缺血性视网膜病变。
SCD-介导的疾病或病症还包括代谢综合征(包括但不限于血脂异常、肥胖与胰岛素抵抗、高血压、微白蛋白血症(microalbuminemia)、高尿酸血症和凝固性过高(hypercoagulability))、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重障碍(包括但不限于肥胖、超重、恶病质和食欲缺乏)、体重减轻、体重指数和瘦蛋白相关性疾病。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物将被用于治疗糖尿病和/或肥胖。
本文所用的术语“代谢综合征”是公认的用于描述包含II型糖尿病、葡萄糖耐量异常、胰岛素抵抗、高血压、肥胖、腹围增加、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、凝固性过高和/或微白蛋白血症的组合的病症的临床术语。美国心脏学会(American Heart Association)已经公布了代谢综合征的诊断准则，Grundy，S.等，(2006)Cardiol.Rev.Vol.13，No.6，pp.322-327。
SCD-介导的疾病或病症还包括脂肪肝、肝脂肪变性、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物诱发的肝炎、红细胞肝性原卟啉症(erythrohepaticprotoporphyria)、铁超负荷障碍、遗传性血色素沉着病、肝纤维化、肝硬化、肝细胞瘤和与之相关的病症。
SCD-介导的疾病或病症还包括但不限于为下列情况或与下列情况有关的疾病或病症：原发性高甘油三酯血症或者继发于另一种障碍或疾病的高甘油三酯血症，例如高脂蛋白血症、家族性组织细胞性网状细胞增多、脂蛋白脂肪酶缺乏、载脂蛋白缺乏(例如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等，或者未知病因或未指定病因的高甘油三酯血症。
SCD-介导的疾病或病症还包括多不饱和脂肪酸(PUFA)的障碍，或者皮肤障碍，包括但不限于湿疹、痤疮、银屑病、瘢痕瘤瘢痕(keloid scar)形成或预防、与粘膜的产生或分泌有关的疾病，例如单不饱和脂肪酸、蜡酯等。优选地，本发明的化合物将通过减少通常导致瘢痕瘤瘢痕形成的过量皮脂产生来预防或减少瘢痕瘤瘢痕形成。缺乏功能性SCD1基因的啮齿类动物在它们的眼部、皮肤、皮毛的情况方面有改变这一发现推进了SCD抑制剂在痤疮治疗中的角色的研究(Zheng Y.等“SCD1is expressed insebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse”，Nat.Genet.(1999)23：268-270.Miyazaki，M.，“Targeted Disruption of Stearoyl-CoADesaturasel Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and MeibomianGlands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid”，J.Nutr.(2001)，Vol.131，pp 2260-68.，Binczek，E.等，“Obesity resistance of the stearoyl-CoAdesaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipidbarrier and adaptive thermoregulation”，Biol.Chem.(2007)Vol.388 No.4，pp 405-18)。
SCD-介导的疾病或病症还包括炎症、窦炎、哮喘、胰腺炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化和经前期综合征。
SCD-介导的疾病或病症还包括但不限于为下列情况或与下列情况有关的疾病或病症：癌症、瘤形成、恶性病(malignancy)、转移瘤、肿瘤(良性或恶性)、癌发生、肝细胞瘤等。
SCD-介导的疾病或病症还包括其中需要增加瘦体重或瘦肉量(leanmuscle mass)、例如在通过肌肉构建增强性能中需要增加瘦体重或瘦肉量的病症。本文还包括肌病和脂质肌病，例如肉碱棕榈酰转移酶缺乏(CPT I或CPT II)。这类治疗可用于人和动物饲养，包括施用于牛、猪或鸟类家畜或者任意其它动物，以减少甘油三酯产生和/或提供更瘦的肉产品和/或更健康的动物。
SCD介导的疾病或病症还包括为下列情况或与下列情况有关的疾病或病症：神经病学疾病、精神病学障碍、多发性硬化、眼疾病和免疫障碍。
SCD介导的疾病或病症还包括为下列情况或与下列情况有关的疾病或病症：病毒疾病或感染，包括但不限于所有正链RNA病毒类，冠状病毒类，SARS病毒，SARS-相关性冠状病毒，披膜病毒属(Togaviruses)，微小核糖核酸病毒属(Picornaviruses)，柯萨奇病毒，黄热病病毒，黄病毒科，α-病毒(披膜病毒科)，包括风疹病毒(Rubella virus)，东方马脑炎病毒，西方马脑炎病毒，委内瑞拉马脑炎病毒，辛德比斯病毒，塞姆利基森林病毒，切昆贡亚病毒，翁尼翁-尼翁病毒，罗斯河病毒，马雅罗病毒，甲病毒属(Alphaviruses)；星形病毒科，包括星形病毒属，人星形病毒属；嵌杯样病毒科，包括猪水疱性疹病毒(Vesicular exanthema of swine virus)，诺沃克病毒，嵌杯样病毒属，牛嵌杯样病毒，猪嵌杯样病毒，戊型肝炎；冠状病毒科，包括冠状病毒属，SARS病毒，禽传染性支气管炎病毒，牛冠状病毒，犬冠状病毒，猫传染性腹膜炎病毒，人冠状病毒299E，人冠状病毒OC43，鼠肝炎病毒，猪流行性腹泻病毒，猪血凝性脑脊髓炎病毒，猪传染性胃肠炎病毒，大鼠冠状病毒，火鸡冠状病毒，兔冠状病毒，伯恩病毒，布雷达病毒；黄病毒科，包括丙型肝炎病毒，西尼罗河病毒，黄热病病毒，圣路易斯脑炎病毒，登革族病毒(Dengue Group)，丙型肝炎病毒，日本乙型脑炎病毒，墨类谷脑炎病毒，中欧蜱传脑炎病毒，远东蜱传脑炎病毒，科萨努尔丛林病毒，跳跃病病毒，波瓦生病毒，奥马斯克出血热病毒，Kumilinge病毒，Absetarov anzalova hypr病毒，lTheus病毒，罗西欧脑炎病毒，兰加特(Langat)病毒，瘟病毒属，牛病毒性腹泻，猪霍乱病毒，里约布拉沃族病毒(Rio Bravo Group)，秋勒尼族病毒(Tyuleniy Group)，恩塔亚族病毒(Ntaya Group)，乌干达S族病毒(Uganda S Group)，摩多克族病毒(Modoc Group)；微小核糖核酸病毒科，包括柯萨奇A病毒，鼻病毒，甲型肝炎病毒，脑心肌炎病毒，门哥病毒，ME病毒，人1型脊髓灰质炎病毒，柯萨奇B病毒；马铃薯Y病毒科(POCYVIRIDAE)，包括马铃薯Y病毒属(Potyvirus)，黑麦草花叶病毒属(Rymovirus)，大麦黄化花叶病毒属(Bymovirus)。另外，还可以是由肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)等所导致的或者与这些病毒有关的疾病或感染。能治疗的病毒感染包括其中病毒采用RNA中间体作为复制周期的一部分的那些(肝炎或HIV)；另外，还可以是由RNA负链病毒例如流感和副流感病毒所导致的或者与这些病毒有关的疾病或感染。
本说明书所鉴别的化合物抑制各种脂肪酸的去饱和(例如硬脂酰-CoA的C9-C10去饱和)，其是由δ-9去饱和酶来完成的，例如硬脂酰-CoA去饱和酶1(SCD1)。因此，这些化合物抑制各种脂肪酸和其下游代谢产物的生成。这可以引起硬脂酰-CoA或棕榈酰-CoA和各种脂肪酸的其它上游前体的蓄积；这可能导致造成脂肪酸代谢总体改变的负反馈回路。任何这些后果都可能最终对这些化合物所提供的总体治疗益处有作用。
通常，成功的SCD抑制性治疗剂将满足下列标准中的一些或全部。口服生物利用度应为20％或以上。动物模型功效小于约20mg/Kg、2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，目标人用剂量在10与250mg/Kg之间，但是在该范围之外的剂量也是可接受的(“mg/Kg”表示化合物的毫克数/千克接受给药的个体体重)。所需剂量应当优选地不多于每天约一次或两次或者用餐次数。治疗指数(或者毒性剂量与治疗剂量之比)应当大于10。IC50(“抑制浓度-50％”)是在SCD生物学活性测定法中历经特定的时间达到SCD活性的50％抑制所需的化合物量的量度。任何测量SCD酶、优选小鼠或人SCD酶活性的方法都可以用于测定可用于本发明的方法的化合物抑制所述SCD活性的活性。本发明的化合物在15分钟微粒体测定法中证明IC50(“50％的抑制浓度”)优选地小于10mM、小于5μM、小于2.5μM、小于1μM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于100nM、小于50nM，最优选地小于20nM。本发明的化合物可以显示出可逆的抑制作用(即，竞争性抑制作用)，并且优选地不抑制其它铁结合蛋白。
利用SCD酶和Shanklin J.和Summerville C.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，Vol.88，pp.2510-2514中所述的微粒体测定法操作容易地鉴别了本发明的化合物是SCD抑制剂。当在这种测定法中测试时，本发明的化合物在10μM供试化合物浓度下具有小于50％的剩余SCD活性，优选在10μM供试化合物浓度下具有小于40％的剩余SCD活性，更优选在10μM供试化合物浓度下具有小于30％的剩余SCD活性，甚至更优选在10μM供试化合物浓度下具有小于20％的剩余SCD活性，从而证明本发明的化合物是有效的SCD活性抑制剂。
这些结果提供了供试化合物与SCD之间结构-活性关系(SAR)分析的基础。某些组趋于提供更有效的抑制性化合物。SAR分析是本领域技术人员可以用来鉴别用作治疗剂的本发明化合物的优选实施方案的工具之一。测试本文公开的化合物的其它方法也容易为本领域技术人员所获得。因此，另外，可以在体内完成化合物抑制SCD的能力的测定。在一个这类实施方案中，所述测定是通过对具有甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关性障碍的动物施用所述化学成分、随后检测所述动物中血浆甘油三酯水平的变化、从而鉴别可用于治疗甘油三酯(-TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关性障碍的治疗剂来完成的。在这类实施方案中，动物可以是人，例如具有这类障碍并且需要对所述障碍进行治疗的人类患者。
在这类体内方法的具体实施方案中，所述动物中的所述SCD1活性变化是活性降低，优选地其中所述的SCD1调节剂基本上不抑制活性部位处的δ-5去饱和酶、δ-6去饱和酶或脂肪酸合成酶或者其它含铁酶的生物学活性。
可用于化合物评价的模型系统包括但不限于使用肝微粒体，例如其来自已用高碳水化合物饲料喂养的小鼠或者来自人类供体，包括患有肥胖的人。也可以使用无限增殖化细胞系，例如HepG2(来自人肝脏)、MCF-7(来自人乳腺癌)和3T3-L1(来自小鼠脂肪细胞)。原代细胞系例如小鼠原代肝细胞也可用于测试本发明的化合物。若使用完整的动物，也可以使用作为原代肝细胞来源的小鼠，其中该小鼠已用高碳水化合物饲料喂养，以增加微粒体中的SCD活性和/或升高血浆甘油三酯水平(即，18:1/18:0比例)；作为替代选择，可以使用用正常饲料喂养的小鼠或者具有正常甘油三酯水平的小鼠。采用针对高甘油三酯血症设计的转基因小鼠的小鼠模型也是可用的。兔和仓鼠也科用作动物模型，尤其是表达CETP(胆固醇酯转移蛋白)的那些。
用于测定本发明化合物的体内功效的另一种合适的方法是通过在施用化合物之后测量个体的去饱和指数来间接测量它们对SCD酶抑制的影响。
本说明书中所用的“去饱和指数”表示所测量的来自给定组织样品的SCD酶的产物与底物之比。这可以利用三种不同的方程计算：18:1n-9/18:0(油酸比硬脂酸)；16:1n-7/16:0(棕榈油酸比棕榈酸)；和/或16:1n-7+18:1n-7/16:0(测量全部16:0去饱和反应产物与16:0底物之比)。
去饱和指数主要是在肝脏或血浆甘油三酯中测量，但是也可以在来自各种组织的其它所选择的脂质级分中测量。一般而言，去饱和指数是反映血浆脂质情况的工具。
读多人类疾病和障碍是异常SCD1生物学活性的结果，使用本发明的治疗剂调节SCD1生物学活性可以改善它们。
SCD表达的抑制也可以影响膜磷脂的脂肪酸组成以及甘油三酯和胆固醇酯的产生或水平。磷脂的脂肪酸组成最终决定了膜流动性，从而调节膜内多种酶的活性，而对甘油三酯和胆固醇酯组成的作用能影响脂蛋白代谢和肥胖。
在实施本发明的方法时，理所当然应当理解的是，对特定缓冲剂、溶媒、试剂、细胞、培养条件等的提及并非旨在进行限制，而应当被解读为包括本领域普通技术人员将认为在所讨论的具体情况中有意义的或有价值的全部相关材料。
例如，经常可能用一种缓冲系统或培养基代替另一种，并且仍然达到相似的(如果不是相同的)结果。本领域技术人员充分了解这类系统和方法，因此无需过多实验即可进行这类代替，以在使用本文公开的方法和操作时发挥它们的最佳作用。
作为替代选择，可以利用另一种格式来测量SCD抑制对皮脂腺功能的作用。在使用啮齿类动物的典型研究中，对啮齿类动物施用SCD抑制剂的口服、静脉内或局部制剂达1至8天。采集和制备皮肤样品，用于进行组织学评估，以测定皮脂腺的数量、大小或脂质含量。皮脂腺大小、数量或功能的降低将表明：SCD抑制剂将对寻常痤疮具有有益的影响(Clark，S.B.等“Pharmacological modulation of sebaceous gland activity：mechanismsand clinical applications”，Dermatol.Clin.(2007)Vol.25，No.2，pp137-46.Geiger，J.M.，“Retinoids and sebaceous gland activity”Dermatology(1995)，Vol.191，No.4，pp 305-10)。
本发明的药物组合物和施用
本发明还涉及含有本文所公开的本发明化合物的药物组合物。在一个实施方案中，本发明涉及包含处于药学上可接受的载体中的并且当施用于动物、优选哺乳动物、最优选人类患者时为调节甘油三酯水平或治疗与血脂异常有关的疾病或脂质代谢障碍的有效量的本发明的化合物。在这类组合物的一个实施方案中，在施用所述本发明的化合物之前患者具有升高的脂质水平例如升高的血浆甘油三酯或胆固醇，并且本发明的化合物以有效降低所述脂质水平的量存在。
可用于本文的药物组合物还含有药学上可接受的载体，包括任何合适的稀释剂或赋形剂，其包括本身不诱导对接受该组合物的个体有害的抗体产生并且施用时没有过度毒性的任何药用物质。药学上可接受的载体包括但不限于液体例如水、盐水、甘油和乙醇等。药学上可接受的载体、稀释剂和其它赋形剂的充分讨论参见REMINGTON′S PHARMACEUTICALSCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.最新版)。
本领域技术人员熟悉如何确定用于治疗本文所涵盖的疾病和障碍的化合物的合适剂量。
治疗剂量一般是根据来自动物研究的初步证据通过人的剂量范围研究来确定的。剂量必须足以对患者产生所需的治疗益处并且不导致不希望的副作用。优选的动物用剂量范围为0.001mg/Kg至10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg、2.0mg/Kg、5.0mg/Kg、10mg/Kg和20mg/Kg，但是该范围之外的剂量也是可接受的。给药方案可以是每天一次或两次，但是更大的或更小的给药频率也可能令人满意。
本领域技术人员也熟悉如何确定施用方法(口服、静脉内、吸入、皮下、透皮、局部等)、剂型、合适的药用赋形剂和与向需要其的个体递送化合物有关的其它问题。
在本发明的另一种用途中，本发明的化合物可作为用于对比目的的范例物质用在体外或体内研究中，以寻找也可用于治疗本文所公开的各种疾病或者保护避免发生这些疾病的其它化合物。
本发明的药物组合物是适合于肠内例如口服或直肠、透皮和肠胃外施用于包括人在内的哺乳动物以抑制硬脂酰-CoA去饱和酶和治疗与硬脂酰去饱和酶活性有关的病症的那些。一般而言，所述药物组合物仅包含治疗有效量的本发明的药理学活性化合物，或者还包含与之组合的一种或多种药学上可接受的载体。
本发明的药理学活性化合物可用于制备药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的该化合物以及与之联合或混合的适合于肠内或肠胃外应用的赋形剂或载体。就肠内或肠胃外应用而言，优选以片剂或明胶胶囊形式施用有效量的本发明的药物组合物。这类药物组合物可以包含例如活性成分以及稀释剂(例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇)，就片剂而言，还包含粘合剂(例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解剂(例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐)或泡腾混合物以及吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
在本发明的另一方面，化合物可以是可注射组合物例如优选水性等张溶液或混悬液和栓剂的形式，其可以有利地从脂肪乳或混悬液制备。组合物可以被灭菌和/或含有助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可以含有其它有治疗价值的物质。组合物可以按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
用于透皮应用的合适制剂包含治疗有效量的本发明的化合物和载体。有利的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。通常，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选地含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的手段。
最合适的途径将取决于所治疗的病症的性质和严重性。本领域技术人员也熟悉如何确定施用方法、剂型、合适的药用赋形剂和与向需要其的个体递送化合物有关的其它问题。
本发明的化合物可以有用地与一种或多种用于治疗SCD-介导的疾病和病症的其它治疗剂组合使用。优选地，所述其它治疗剂选自抗糖尿病药、将降血脂药、抗肥胖药、抗高血压药或影响收缩力的药物。
因此，本发明的另一方面涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物与一种或多种其它治疗剂的组合。例如，组合物可以被配制成包含治疗有效量的如上所定义的本发明的化合物与各自为本领域所报道的有效治疗剂量的其它治疗剂的组合。这类治疗剂可以例如包括胰岛素、胰岛素衍生物与拟似物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利阿玛尔(Amaryl)；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如氯茴苯酸类，例如那格列奈和瑞格列奈；PPARγ和/或PPARα(过氧化物酶体增殖物-活化受体)配体，例如MCC-555、MK767、L-165041、GW7282或者噻唑烷二酮类，例如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮；胰岛素增敏剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445或者RXR配体，例如GW-0791、AGN-194204；钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂，例如T-1095，糖原磷酸化酶A抑制剂，例如BAY R3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物，例如Exendin-4，和GLP-1拟似物；和DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237(维达列汀(vildagliptin))；降血脂药，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、维洛他汀(velostatin)、氟瓦停(fluvastatin)、达伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀(fluindostatin)和利伐他汀(rivastatin)，角鲨烯合成酶抑制剂或者FXR(法尼醇X受体(farnesoid X receptor))和LXR(肝X受体)配体，考来烯胺，贝特类，烟酸和阿司匹林；抗肥胖药，例如奥利司他；抗高血压药、影响收缩力的药物和降血脂药，例如髓袢利尿剂，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，例如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-腺苷三磷酸酶膜泵抑制剂，例如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，例如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，例如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，特别是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻滞剂，例如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；影响收缩力的药物，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，例如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫革、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米。Patel Mona(Expert Opin Investig Drugs，(2003)4月，12(4)，623-633)在图1至7中描述了其它具体的抗糖尿病化合物，将其引用在此作为参考。可以将本发明的化合物与其它活性成分同时、或在其之前或之后通过相同或不同的施用途径分别施用或者在相同的药物制剂中一起施用。
由代码、通用名或商标名确定的活性剂的结构可得自现行版本的标准汇编“The Merck Index”或数据库例如Patents International(例如IMSWorld Publications)。将其相应内容引入本文作为参考。
另一方面是上述药物组合物在制备用于治疗SCD-介导的疾病或病症的药物中的用途。另一方面是上述药物组合物或组合在制备用于治疗与硬脂酰-CoA去饱和酶活性有关的病症的药物中的用途。
用于治疗与硬脂酰-CoA去饱和酶的抑制有关的病症的上述药物组合物。
化合物的制备
不言而喻，在下列说明中，仅当这类贡献导致稳定的化合物时所描绘的结构式的取代基和/或变量的组合才可允许。
也将为本领域技术人员所理解的是，在下述方法中，中间体化合物的官能团可能需要被适合的保护基团保护起来。这类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。用于羟基的合适的保护基团包括三烷基硅烷基或二芳基烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。用于氨基、脒基和胍基的合适的保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。用于巯基的合适的保护基团包括-C(O)-R”(其中R”是烷基、芳基或芳基烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。用于羧酸的合适的保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
可以按照本领域技术人员熟知的和本文描述的标准技术加上或除去保护基团。
保护基团的使用详细描述在Green，T.W.和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis(2006)，第4版，Wiley中。保护基团也可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
也将为本领域技术人员所理解的是，尽管本发明的化合物的这类被保护的衍生物可能本身不具备药理学活性，但是它们可以被施用于哺乳动物，之后在机体中代谢生成有药理学活性的本发明的化合物。这类衍生物因此可以被描述为“前体药物”。在本发明的范围内包括本发明的化合物的全部前体药物。
下列反应流程图阐述了制备本发明的化合物的方法。应当理解的是，本领域技术人员将能够借助相似的方法或者借助本领域技术人员已知的方法制备这些化合物。一般而言，起始组分可以从商业来源例如SigmaAldrich、Lancaster Synthesis，Inc.、Maybridge、Matrix Scientific、TCI和Fluorochem USA等得到，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(例如参见Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure，第5版(Wiley，2000年12月))，或者如本发明所述的那样制备。除非被具体定义，否则R1、R2、R3、R4、R5、X、W和V如本说明书中所定义。R’是保护基团。
一般而言，本发明的式(I)的环化脲化合物可以遵循流程图1中所述的一般操作合成，其中Q是
Figure A200780030366D00891
R4、R4a和R5是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
流程图1
以上反应流程图的原料是可商购获得的或者可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法加以制备。一般而言，在以上反应流程图中如下制备本发明的化合物：
2-氨基噻唑化合物(101)与异氰酸酯(102)反应，生成化合物(103)，其在碱例如但不限于碳酸钾的存在下进行分子内环化，得到环化的化合物(104)。化合物(104)与芳基卤化物或杂芳基卤化物化合物在金属催化的偶联反应条件下反应，得到其中R2是芳基或杂芳基的化合物(105)。作为替代选择，化合物(104)与烷基卤化物在烷基化条件下反应，生成其中R2是烷基的化合物(105)。化合物(105)经历本领域技术人员已知的标准水解，生成化合物(106)。然后化合物(106)与胺化合物(107)经历标准的酰胺形成反应，得到本发明的式(I)化合物，其中R2是烷基或者芳基或杂芳基，Q是R4、R4a和R5是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
作为替代选择，本发明的式(I)的环化脲化合物可以遵循流程图2中所述的一般操作合成，其中Q是
Figure A200780030366D00912
R4、R4a和R5是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
流程图2
Figure A200780030366D0091133612QIETU
式(I)
以上反应流程图的原料是可商购获得的或者可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法加以制备。一般而言，在以上反应流程图中如下制备本发明的化合物：
胺化合物(201)与异氰酸酯(102)反应，生成化合物(202)，其在碱例如但不限于碳酸钾的存在下进行分子内环化，得到环化的化合物(203)。与此同时，溴代化合物(204)与胺化合物(107)在标准的酰胺形成条件下偶联，生成化合物(205)。化合物(203)与化合物(205)在金属催化的偶联反应条件下偶联，得到本发明的式(I)化合物，其中Q是
Figure A200780030366D00921
R4、R4a和R5是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
作为替代选择，本发明的式(I)的环化脲化合物可以遵循流程图3中所述一般操作合成，其中Q是
Figure A200780030366D00922
R4、R4a和R5是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
流程图3
Figure A200780030366D00931
以上反应流程图的原料是可商购获得的或者可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法加以制备。一般而言，在以上反应流程图中如下制备本发明的化合物：
化合物(301)与胺(107)在本领域技术人员已知的标准酰胺形成条件下偶联，生成化合物(302)。与此同时，胺(201)经受还原性胺化条件，生成化合物(303)。在脲形成条件下，在偶联试剂例如但不限于1，1-羰基二咪唑的存在下，化合物(302)和(303)偶联，生成脲化合物(304)，其在不同的酸性条件下进行环化，生成化合物(305)、化合物(306)(分别为其中R4是羟基、R4a是氢、W是-N(R6)C(O)-且V是直连键的式(I)化合物和其中R4是氢、R4a是甲氧基、W是-N(R6)C(O)-且V是直连键的式(I)化合物)。化合物(306)可通过氢化被还原，得到其中R4和R4a是H、W是-N(R6)C(O)-且V是直连键的式(I)化合物。化合物(306)可被氧化，生成其中R4和R4a一起构成氧代基(＝O)、W是-N(R6)C(O)-且V是直连键的式(I)化合物。
作为替代选择，本发明的式(I)的环化脲化合物可以遵循流程图4中所述的一般操作合成，其中Q是
Figure A200780030366D00941
R4、R4a和R5是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
流程图4
Figure A200780030366D00942
以上反应流程图的原料是可商购获得的或者可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法加以制备。一般而言，在以上反应流程图中如下制备本发明的化合物：
胺化合物(101)和(401)在脲形成试剂例如但不限于1，1-羰基二咪唑的存在下偶联，生成脲化合物(402)，将其在碱例如但不限于N，N-二异丙基乙基胺或碳酸钾的存在下用甲磺酰氯(或相似的活化基团)处理通过一个两步过程进行环化，生成环化的脲化合物(403)。化合物(403)经历本领域技术人员已知的标准水解，得到羧酸(404)。羧酸(404)与胺(107)在本领域技术人员已知的标准酰胺形成条件下偶联，得到本发明的式(I)化合物，其中R2、R4和R4a是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。该化合物可按照流程图1中关于烷基化或金属催化的偶联反应所述的条件被进一步衍生化，生成其它化合物。
作为替代选择，本发明的式(I)的三唑酮化合物可以遵循流程图5中所述一般操作合成，其中Q是R7是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
流程图5
Figure A200780030366D00961
以上反应流程图的原料是可商购获得的或者可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法加以制备。一般而言，在以上反应流程图中如下制备本发明的化合物：
2-氨基噻唑化合物(101)与氯甲酸酯反应，然后与肼反应，生成化合物(501)，将其在对-甲苯磺酸的存在下用原甲酸三甲基酯环化，得到环化的化合物(502)。化合物(502)与芳基卤化物或杂芳基卤化物化合物在金属催化的偶联反应条件下反应，得到其中R2是芳基或杂芳基的化合物(503)。作为替代选择，化合物(502)与烷基卤化物在烷基化条件下反应，生成其中R2是烷基的化合物(503)。化合物(503)经历本领域技术人员已知的标准水解，生成化合物(504)。然后化合物(504)与胺化合物进行标准的酰胺形成反应，得到本发明的式(I)化合物，其中R2是烷基或者芳基或杂芳基，其中Q是
Figure A200780030366D00971
R7是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
作为替代选择，本发明的式(I)的环化脲化合物可以遵循流程图6中所述的一般操作合成，其中Q是
Figure A200780030366D00972
R1是噁唑-5-基，R4、R4a和R5是氢，W和V是直连键。
流程图6
Figure A200780030366D00973
以上反应流程图的原料是可商购获得的或者可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法加以制备。一般而言，在以上反应流程图中如下制备本发明的化合物：
将酯中间体(105)用还原剂例如但不限于硼氢化锂还原，生成式(601)的醇化合物，将其用氧化试剂例如但不限于戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martinperiodinane)氧化，生成式(602)的醛化合物。式(602)的醛化合物与甲苯磺酰基甲基异氰化物(tosylmetyl isocyanide)环化，生成本发明的式(I)化合物，其中Q是
Figure A200780030366D00981
R1是噁唑-5-基，R4、R4a和R5是氢，W和V是直连键。
作为替代选择，本发明的式(I)的环化脲化合物可以遵循流程图7中所述的一般操作合成，其中Q是
Figure A200780030366D00982
R4、R4a和R5是氢，V是直连键。
流程图7
Figure A200780030366D00991
以上反应流程图的原料是可商购获得的或者可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法加以制备。一般而言，在以上反应流程图中如下制备本发明的化合物：
2-氨基噻唑化合物(701)与异氰酸酯(102)反应，生成化合物(702)，其在碱例如但不限于碳酸钾的存在下进行分子内环化，得到环化的化合物(703)。化合物(703)与芳基卤化物或杂芳基卤化物化合物在金属催化的偶联反应条件下反应，得到其中R2是芳基或杂芳基的化合物(704)。作为替代选择，化合物(703)与烷基卤化物在烷基化条件下反应，生成其中R2是烷基的化合物(704)。化合物(704)与式(705)的二甲基缩醛在加热下反应，生成中间体(706)。化合物(706)与肼环化，生成式(I)化合物，其中Q是
Figure A200780030366D01001
R4、R4a和R5是氢，W是V是直连键。作为替代选择，化合物(706)与羟胺环化，生成式(I)化合物，其中Q是
Figure A200780030366D01003
R4、R4a和R5是氢，W是
Figure A200780030366D01004
V是直连键。
作为替代选择，本发明的式(I)的环化脲化合物可以遵循流程图8中所述一般操作合成，其中Q是
Figure A200780030366D01005
R4、R4a和R5是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
流程图8
Figure A200780030366D01006
以上反应流程图的原料是可商购获得的或者可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法加以制备。一般而言，在以上反应流程图中如下制备本发明的化合物：
化合物(801)与化合物(802)在回流下环化，得到化合物(803)。化合物(803)与化合物(205)在金属催化的偶联反应条件下偶联，得到本发明的式(I)化合物，其中Q是
Figure A200780030366D01011
R4、R4a和R5是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
作为替代选择，本发明的式(I)的环化脲化合物可以遵循流程图9中所述的一般操作合成，其中Q是
Figure A200780030366D01012
R4、R4a和R5是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
流程图9
Figure A200780030366D01013
以上反应流程图的原料是可商购获得的或者可以按照本领域技术人员已知的方法或通过本文公开的方法加以制备。一般而言，在以上反应流程图中如下制备本发明的化合物：
化合物(801)与硫二酰胺(sulfuric diamide)(901)在回流下环化，得到化合物(902)。化合物(902)与化合物(205)在金属催化的偶联反应条件下偶联，得到本发明的式(I)化合物，其中Q是R4、R4a和R5是氢，W是-N(R6)C(O)-，V是直连键。
制备例1
2-氨基-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
A.将2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯(6.58g，35.5mmol)与NaOH(5.40g，135mmol)在四氢呋喃(60mL)与水(30mL)中的混合物加热至回流过夜。在真空中除去四氢呋喃，残余物用5％盐酸溶液中和至pH5～6。过滤收集所得沉淀，干燥，得到2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸粗品(5.20g，94％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.63(s，2H)，2.30(s，3H)；MS(ES+)m/z159.1(M+1)。
B.向2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸(5.20g，32.9mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(15mL，86.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混悬液中加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.18g，42.7mmol)。将所得混合物搅拌30min，然后加入1-羟基苯并三唑水合物(5.78g，42.7mmol)，然后加入苄基胺(4.3mL，39.3mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2天，然后用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中浓缩滤液。残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，收率60％(4.90g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.36-7.25(m，5H)，5.79(br s，1H)，5.36(br s，2H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，2.47(s，3H)；MS(ES+)m/z248.4(M+1)。
制备例2
N-苄基-2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
A.在环境温度下，向4-氟苯胺(2.00mL，21.1mmol)与二甲氧基乙醛(60％水溶液，3.30mL，21.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.70g，30.0mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌12小时，然后加入盐水(50mL)，然后用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化，得到N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氟苯胺(2.30g，57％)：MS(ES+)m/z 200.6(M+1)。
B.在环境温度下，向2-氨基-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.37g，1.50mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.31g，1.91mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌11小时，然后加入N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氟苯胺(0.40g，2.00mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，收率68％(0.48g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.36-7.12(m，10H)，5.89(t，J＝5.7Hz，1H)，4.61(t，J＝5.4Hz，1H)，4.53(d，J＝5.4Hz，2H)，3.76(t，J＝5.7Hz，2H)，3.31(s，6H)，2.51(s，3H)；MS(ES+)m/z473.4(M+1)。
制备例2.1
2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苄基)脲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
A.遵循制备例2的步骤A所述的操作，酌情进行变化，用4-氟苄基胺代替4-氟苯胺与二甲氧基乙醛反应，然后用三乙酰氧基硼氢化钠进行亚胺还原，得到N-(4-氟苄基)-2，2-二甲氧基乙胺，收率71％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24-7.19(m，2H)，6.97-6.89(m，2H)，4.43-4.39(m，1H)，3.70(s，2H)，3.30(s，6H)，2.67(dd，J＝5.4，1.5Hz，2H)；MS(ES+)m/z 214.3(M+1)。
B.遵循制备例2的步骤B所述的操作，酌情进行变化，用N-(4-氟苄基)-2，2-二甲氧基乙胺代替N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氟苯胺与2-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苄基)脲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺，收率69％：MS(ES+)m/z 488.4(M+1)。
制备例2.2
2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
A.遵循制备例2的步骤A所述的操作，酌情进行变化，用4-(三氟甲基)苄基胺代替4-氟苯胺与二甲氧基乙醛反应，然后用三乙酰氧基硼氢化钠进行亚胺还原，得到2，2-二甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙胺，收率67％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，4.43(t，J＝2.7Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.38(s，6H)，2.67(dd，J＝2.7，2.5Hz，2H)；MS(ES+)m/z 264.3(M+1)。
B.遵循制备例2的步骤B所述的操作，酌情进行变化，用2，2-二甲氧基-N-(4-(三氟甲基)苄基)乙胺代替N-(2，2-二甲氧基乙基)-4-氟苯胺与2-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)脲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺，收率52％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.49(d，J＝1.5Hz，1H)，8.39-8.37(m，1H)，7.76-7.60(m，3H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19-7.15(m，1H)，4.71-4.40(m，5H)，3.40(d，J＝4.8Hz，2H)，3.27(s，6H)，2.51(s，3H)；MS(ES+)m/z 538.5(M+1)。
制备例3
(R)-2-(3-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)脲基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的制备
在环境温度下，向2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯(1.86g，10.0mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(1.95g，12.0mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌17小时，然后加入(R)-(+)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇(2.00g，13.2mmol)。使反应混合物在环境温度下保持搅拌50小时。在真空中除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用水和盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，收率88％(3.20g)：MS(ES+)m/z 364.4(M+1)。
制备例4
5-(3-(2-氯乙基)脲基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的制备
A.将5-氨基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯盐酸盐(5.80g，26.2mmol)混悬在二氯甲烷(200mL)中。向该混悬液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)。将所得混合物搅拌15分钟，然后分离两层。水层用二氯甲烷(100mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到5-氨基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯(4.75g，98％)。
B.将5-氨基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯(4.75g，25.6mmol)与异氰酸2-氯乙基酯(2.63ml，30.8mmol)在无水乙腈(50mL)中的混合物于70℃在氮气氛下搅拌20小时，然后冷却至环境温度，在真空中浓缩。将残余物用己烷/乙酸乙酯研制，得到灰白色固体。在真空中浓缩滤液，将残余物用己烷/乙酸乙酯研制，得到灰白色固体。合并固体，干燥，得到标题化合物，收率82％(6.11g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.73(br s，1H)，6.31(s，1H)，5.60(t，J＝5.0Hz，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.69-3.59(m，4H)，2.44(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 291.2(M+1)。
制备例5
N-苄基-2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苄基)脲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
A.在环境温度下，向4-氟苄基胺(2.00mL，17.6mmol)与二甲氧基乙醛(60％水溶液，3.00mL，19.9mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.90g，26.4mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌5小时，然后加入饱和碳酸氢钠(50mL)，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。合并有机溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤。浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化，得到N-(4-氟苄基)-2，2-二甲氧基乙胺(2.70g，71％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24-7.19(m，2H)，6.97-6.89(m，2H)，4.43-4.39(m，1H)，3.70(s，2H)，3.30(s，6H)，2.67(dd，J＝5.4，1.5Hz，2H)；MS(ES+)m/z 214.3(M+1)。
B.在环境温度下，向2-氨基-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.31g，1.25mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.24g，1.50mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌6小时，加入N-(4-氟苄基)-2，2-二甲氧基乙胺(0.35g，1.65mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，收率77％(0.47g)：MS(ES+)m/z 487.4(M+1)。
制备例6
2-(肼甲酰氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的制备
在0℃下，向2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯(0.50g，2.68mmol)与吡啶(0.32mL，4.03mmol)在四氢呋喃(25mL)与二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入一水合肼(3.00mL，59.9mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，用水(100mL)淬灭。过滤所沉淀的固体，用水和乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物，收率78％(0.51g)：MS(ES+)m/z 245.2(M+1)。
制备例7
N-(1-苄基咪唑烷-2-亚基)氨腈的制备
向N-苄基乙烷-1，2-二胺(3.00g，19.96mmol)在无水二噁烷(15mL)中的溶液中加入氰基二硫代亚氨基碳酸二甲基酯(dimethylcyanocarbonimidodithioate)(3.50g，23.96mmol)。使混合物回流16小时，然后用二氯甲烷(200mL)稀释，用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脱，得到标题化合物，为无色固体，收率95％(3.88g)：mp 120-122℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.36-7.22(m，5H)，6.86(br s，1H)，4.38(s，2H)，3.58-3.52(m，2H)，3.44-3.88(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 164.0，135.5，128.8，128.1，127.9，119.4，48.3，46.1，40.2；MS(ES+)m/z 201.2(M+1)。
制备例8
N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
向2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸(9.00g，40.0mmol)在无水四氢呋喃(140mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(20.76mL，121.0mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.87g，56.0mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌0.5小时，加入1-羟基苯并三唑(7.60g，56.0mmol)和苄基胺(6.00g，56.0mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌18小时，然后在真空中浓缩至一半体积，用二氯甲烷(400mL)稀释，用水(400mL)和盐水(150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，得到标题化合物，为无色固体，收率70％(8.89g)：mp 92-94℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.41-7.23(m，5H)，5.94(br s，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，2.64(s，3H)；MS(ES+)m/z 311.0(M+1)，313.1(M+3)。
制备例8.1
2-溴-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
遵循制备例8所述的操作，酌情进行变化，用(3，4-二氟苯基)甲胺代替苄基胺与2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为无色固体，收率61％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.16-7.01(m，3H)，6.08-5.94(m，1H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)，2.64(s，3H)；MS(ES+)m/z 347.2(M+1)，349.2(M+3)。
制备例9
2-苄基-1，2，5-噻二唑烷1，1-二氧化物的制备
Figure A200780030366D01081
向N-苄基乙烷-1，2-二胺(1.00g，6.65mmol)在吡啶(10mL)中的溶液中加入硫酰胺(0.77g，7.98mmol)。使混合物回流16小时。在真空中除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脱，得到标题化合物，为油性固体，收率40％(0.57g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35-7.27(m，5H)，4.59(br s，1H)，4.15(s，2H)，3.48-3.42(m，2H)，3.27-3.22(m，2H)；MS(ES+)m/z 213.2(M+1)。
制备例10
1-苄基咪唑烷-2-亚胺的制备
向N-苄基乙烷-1，2-二胺(1.00g，6.65mmol)在无水乙醇(25mL)中的溶液中加入溴化氰(0.92g，8.65mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在冰水浴中冷却。滴加1M氢氧化钠溶液调节该溶液的pH至～10。在真空中浓缩溶剂。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物在乙酸乙酯与己烷中重结晶，得到标题化合物，为无色固体，收率96％(1.12g)：mp 165-167℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.39-7.24(m，6H)，4.47(s，2H)，3.49-3.33(m，4H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 159.4，136.0，129.1，128.2，128.1，48.1，47.4，41.3；MS(ES+)m/z 176.3(M+1)。
制备例11
2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苯乙基)脲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
A.在环境温度下，向4-氟苯乙基胺(2.00mL，15.0mmol)与二甲氧基乙醛(60％水溶液，2.53mL，16.83mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.28g，20.20mmo1)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应。混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，合并有机溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-(4-氟苯乙基)-2，2-二甲氧基乙胺，为无色的油状物，收率52％(1.78g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.14-7.10(m，2H)，6.97-6.91(m，2H)，4.43-4.40(m，1H)，3.35(s，6H)，2.89-2.81(m，2H)，2.76-2.71(m，4H)；MS(ES+)m/z 228.2(M+1)。
B.在环境温度下，向2-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺(0.50g，2.01mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.39g，2.41mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌6小时，加入N-(4-氟苯乙基)-2，2-二甲氧基乙胺(0.59g，2.61mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇(4/1)洗脱，得到2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苯乙基)脲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺，为油状物，收率19％(0.19g)：MS(ES+)m/z 502.4(M+1)。
制备例12
5-(肼甲酰氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的制备
A.将5-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯(25.00g，87.61mmol)与三氟乙酸(50mL)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时，然后在真空中浓缩。使残余物在乙酸乙酯(300mL)与1N氢氧化钠水溶液(300mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到5-氨基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯，为米黄色固体(14.44g，89％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 5.95(s，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.41(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 186.2(M+1)。
B.在0℃下，向被搅拌的5-氨基-3-甲基噻吩-2-甲酸酯(11.87g，64.08mmol)与吡啶(5.70mL，70.48mml)在二氯甲烷(140mL)中的混合物中滴加氯甲酸苯基酯(8.90mL，70.71mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用水(200mL)淬灭。水层用二氯甲烷萃取(2×200mL)，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷的己烷溶液研制，得到3-甲基-5-(苯氧基羰基氨基)噻吩-2-甲酸乙基酯，为无色固体(18.89g，96％)：MS(ES+)m/z 306.1(M+1)。
C.向被搅拌的3-甲基-5-(苯氧基羰基氨基)-噻吩-2-甲酸乙基酯(18.89g，61.86mmol)在四氢呋喃(130mL)中的混悬液中加入一水合肼(19.0mL，391.7mmol)。将所得反应混合物搅拌2.5小时，然后在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯研制，得到5-(肼甲酰氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯，为微黄色固体，收率89％(13.30g)：MS(ES+)m/z 244.2(M+1)。
制备例13
2-氨基-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
A.将2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯(6.58g，35.00mmol)与氢氧化钠(5.40g，135.00mmol)在四氢呋喃(60mL)与水(30mL)的混合物中的溶液在回流下加热18小时。在真空中除去四氢呋喃，水溶液用5％HCl溶液中和至pH5-6。过滤收集所沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸，为白色固体，收率94％(5.20g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.63(s，2H)，2.30(s，3H)；MS(ES+)m/z159.1(M+1)。
B.向2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸(8.30g，52.0mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.01g，68.00mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(12.90mL，68.00mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(18.34g，136.0mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入3-(氨基甲基)吡啶(6.30mL，63.00mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。于60℃在真空中除去溶剂，使残余物在水与乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤一次，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯与甲醇的混合物(99/1)研制，得到白色固体(4.60g)。将水层在环境温度下放置24小时。过滤收集所沉淀的固体，干燥，得到白色固体(4.00g)。合并两份固体，得到标题化合物，为白色固体，收率67％(8.60g)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.47(s，1H)，8.41(s，1H)，8.04(t，J＝5.9Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.36(s，2H)，7.34-7.28(m，1H)，4.32(d，J＝5.9Hz，2H)，2.30(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 167.73，162.03，153.79，148.74，147.88，135.47，135.05，123.42，111.74，40.30，17.21；MS(ES+)m/z 249.2(M+1)。
制备例14
嘧啶-4-基甲胺的合成
A.将4-(氯甲基)嘧啶(4.10g，31.9mmol，按照R.W.Carling等，J.Med.Chem.，(2004)，Vol.47，pp.1807-1822制备)与邻苯二酰亚胺钾(5.91g，31.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液加热至110℃达16小时。将反应混合物冷却至环境温度，在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100mL)，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用40-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2-(嘧啶-4-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮，收率40％(3.0g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.13(s，1H)，8.70(br s，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.79-7.75(m，2H)，7.30(d，J＝6.0Hz，1H)，4.99(s，2H)；MS(ES+)m/z240.1(M+1)。
B.使2-(嘧啶-4-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮(1.00g，4.18mmol)在5N氢氧化钠溶液(50mL)中的溶液回流1小时。将所得溶液冷却至环境温度，用二氯甲烷萃取(3×30mL)。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液不经进一步纯化即用于下一步反应：MS(ES+)m/z 110.9(M+1)。
制备例14.1
哒嗪-3-基甲胺的合成
A.遵循制备例14的步骤A所述的操作，酌情进行变化，用3-(氯甲基)哒嗪(按照R.W.Carling等，J.Med.Chem.，(2004)，Vol.47，pp.1807-1822制备)代替4-(氯甲基)嘧啶与邻苯二酰亚胺钾反应，得到2-(哒嗪-3-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为无色固体，收率17％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.12(d，J＝3.0Hz，1H)，7.90-7.85(m，2H)，7.78-7.72(m，2H)，7.51-7.43(m，2H)，5.21(s，2H)；MS(ES+)m/z 240.1(M+1)。
B.遵循制备例14的步骤B所述的操作，酌情进行变化，用2-(哒嗪-3-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮代替2-(嘧啶-4-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮，得到哒嗪-3-基甲胺，为油状物：MS(ES+)m/z 110.0(M+1)。
制备例14.2
吡嗪-2-基甲胺的合成
A.遵循制备例14的步骤A所述的操作，酌情进行变化，用2-(氯甲基)吡嗪(按照R.W.Carling等，J.Med.Chem.，(2004)，Vol.47，pp.1807-1822制备)代替4-(氯甲基)嘧啶与邻苯二酰亚胺钾反应，得到2-(吡嗪-2-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮，为无色固体，收率46％：mp 141-143℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.65(s，1H)，8.47(s，2H)，7.90-7.87(m，2H)，7.76-7.73(m，2H)，5.05(s，2H)；MS(ES+)m/z 240.1(M+1)。
B.遵循制备例14的步骤B所述的操作，酌情进行变化，用2-(吡嗪-2-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮代替2-(嘧啶-4-基甲基)异二氢吲哚-1，3-二酮，得到哒嗪-2-基甲胺，为油状物：MS(ES+)m/z 110.9(M+1)。
制备例15
4-(氯甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯的制备
A.向被搅拌的4-氨基苄基醇(1.50g，12.18mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入在水(30mL)中的氢氧化钠(0.49g，12.2mmol)。将混合物冷却至0℃，逐份加入二碳酸二叔丁基酯(2.93g，13.4mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时，用乙酸乙酯(75mL)稀释。将有机层用10％盐酸水溶液(2×35mL)和水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到4-(羟基甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯，为粘性微黄色液体，收率87％(2.36g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37-7.26(m，4H)，6.52(br s，1H)，4.63(s，2H)，1.52(s，9H)；MS(ES+)m/z 246.3(M+23)。
B.向被搅拌的4-(羟基甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(0.50g，2.24mmol)的二氯甲烷溶液中加入吡啶(3滴)，然后滴加亚硫酰氯(0.35mL，4.98mmol)。将所得反应混合物搅拌30分钟，然后用水(25mL)淬灭。水层用二氯甲烷(50mL)萃取，将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到4-(氯甲基)-苯基氨基甲酸叔丁基酯，为橙色固体，收率50％(0.27g，50％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.38-7.28(m，4H)，6.51(br s，1H)，4.55(s，2H)，1.52(s，9H)。
制备例16
氯化喹啉-3-基甲铵的制备
A.在0℃下，向被搅拌的3-喹啉甲腈(1.00g，6.49mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(2.83g，12.97mmol)，然后加入氯化镍六水合物(0.15g，0.65mmol)。然后历经20分钟分小份加入硼氢化钠。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时。加入二亚乙基三胺(0.70mL)，将混合物搅拌30分钟。在真空中除去溶剂。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)吸收，用二氯甲烷萃取(2×100mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，然后用二氯甲烷研制。滤出不溶物，在真空中浓缩滤液，得到喹啉-3-基氨基甲酸叔丁基酯，为无色固体，收率13％(0.21g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.59-7.51(m，1H)，5.04(br s，1H)，4.51(d，J＝5.8Hz，2H)，1.47(s，9H)；MS(ES+)m/z 259.2(M+1)。
B.将喹啉-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.21g，0.81mmol)与三氟乙酸(1mL)在二氯甲烷(4mL)中的混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷(4mL)吸收，用氯化氢(4.0M二噁烷溶液，0.5mL)酸化。在真空中除去溶剂，将残余物溶于甲醇，用乙酸乙酯研制，得到氯化喹啉-3-基甲铵，为米黄色固体，收率95％(0.15g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.35(d，J＝1.7Hz，1H)，9.03(s，1H)，8.85(br s，3H)，8.32(d，J＝8.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，8.10-8.03(m，1H)，7.92-7.85(m，1H)，4.36(d，J＝5.6Hz，2H)；MS(ES+)m/z 159.1(M+1)。
制备例17
(S)-3-苯基丙烷-1，2-二胺的制备
A.将L-苯丙氨酸甲基酯盐酸盐(6.50g，30.1mmol)与氢氧化铵溶液(28％水溶液，15mL)在水(60mL)中的混合物在环境温度下搅拌64小时。水层用二氯甲烷萃取(6×100mL)，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中干燥，得到(S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺，为无色固体，收率59％(2.92g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.38-7.21(m，5H)，7.12(br s，1H)，5.44(br s，1H)，3.63(dd，J＝9.5，3.9Hz，1H)，3.28(dd，J＝13.7，3.9Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.7，9.5Hz，1H)，1.41(br s，2H)。
B.在0℃、氮气氛下，向被搅拌的(S)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(2.92g，17.78mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中滴加氢化铝锂(18.0mL 2.0M四氢呋喃溶液，36.0mmol)。将所得反应混合物在回流下搅拌2小时，然后冷却至0℃，用硫酸钠十水合物淬灭。过滤所得沉淀，滤饼用乙酸乙酯(250mL)洗涤。在真空中浓缩滤液，得到(S)-3-苯基丙烷-1，2-二胺，为微黄色油状物，收率97％(2.60g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35-7.17(m，5H)，3.02-2.92(m，1H)，2.85-2.74(m，2H)，2.60-2.45(m，2H)，1.47(br s，4H)。
制备例18
(5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲胺的制备
A.在0℃下，向乙酸(5-甲酰基呋喃-2-基)甲基酯(6.70g，39.8mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中滴加(二乙氨基)三氟化硫(5.22mL，39.85mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取(3×50mL)。合并有机溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(3/7)洗脱，得到乙酸(5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基酯，为无色的油状物，收率55％(4.21g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.61-6.59(m，1H)，5.57(t，JH-F＝54.4Hz，1H)，6.45-6.30(m，1H)，5.04(s，2H)，2.07(s，3H)。
B.向碳酸钾的无水甲醇混悬液(10％，50mL)中加入乙酸(5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基酯(4.21g，22.16mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌20分钟，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(3/7)洗脱，得到(5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲醇，为黄色的油状物，收率96％(3.15g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.55(t，JH-F＝54.2Hz，1H)，6.58-6.55(m，1H)，6.34-6.26(m，1H)，4.59(d.J＝5.9Hz，2H)。
C.向(5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲醇(0.55g，3.72mmol)、三苯膦(1.07g，4.09mmol)与偶氮二甲酸二乙酯(0.64mL，4.09mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入叠氮基磷酸二苯酯(0.88mL，4.09mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，用二氯甲烷(40mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1/9)洗脱，得到2-(叠氮基甲基)-5-(二氟甲基)呋喃，为黄色的油状物，收率77％(0.50g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.61(d，J＝3.3Hz，1H)，6.58(t，J＝54.3Hz，1H)，6.37(d，J＝3.3Hz，1H)，4.30(s，2H)；MS(ES+)m/z 172.2(M+1)。
D.向2-(叠氮基甲基)-5-(二氟甲基)呋喃(0.50g，2.92mmol)在四氢呋喃(10mL)与水(1mL)的混合物中的溶液中加入三苯膦(1.15g，4.39mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。在真空中除去溶剂，在强阳离子交换柱上纯化残余物，得到(5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲胺，为黄色的油状物，收率70％(0.30g)：MS(ES+)m/z 3148.2(M+1)。
制备例19
2-溴-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
在0℃下，向2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸(10.00g，45.00mmol)与4-甲基吗啉(6.5mL，59.0mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁基酯(6.5mL，49.6mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，加入3-(氨基甲基)吡啶(5.2mL，51.4mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时，然后在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到2-溴-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺，收率52％(7.3g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.39-8.80(m，2H)，7.80-7.72(m，1H)，7.40-7.35(m，1H)，6.47(br s，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，2.64(s，3H)；MS(ES+)m/z 312.1(M+1)，314.1(M+1)。
制备例20
2-溴-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
向2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸(2.00g，9.00mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.41g，12.6mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(4.67mL，27.0mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(1.70g，12.6mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌30分钟，加入4-氟苄基胺(1.43mL，12.6mmol)。将反应混合物在环境温度下保持搅拌17小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到2-溴-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，收率81％(2.38g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.26(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，5.99-5.87(m，1H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)。
实施例1
N-苄基-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺和N-苄基-2-(3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01171
在环境温度下，向N-苄基-2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苯基)脲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.48g，1.01mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入2.0M硫酸(5.00mL)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌53小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化，得到两种产物。第一级分：N-苄基-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.31g，69％)：mp162-163℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.59(t，J＝6.0Hz，1H)，7.64-7.59(m，2H)，7.34-7.17(m，7H)，5.90(d，J＝6.6Hz，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，4.21(dd，J＝10.8，6.6Hz，1H)，3.92(d，J＝10.8Hz，1H)，3.41(s，3H)，2.48(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.0，160.5，157.3，156.5，152.5，151.1，140.0，135.2，135.1，128.7，127.6，127.1，120.8，120.7，119.8，116.2，115.9，82.7，55.7，50.2，43.1，17.6；MS(ES+)m/z 441.2(M+1)。第二级分：N-苄基-2-(3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.10g，23％)：mp 186-187℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(t，J＝5.7Hz，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.34-7.15(m，7H)，7.09(d，J＝7.2Hz，1H)，6.01(t，J＝6.6Hz，1H)，4.36(d，J＝6.0Hz，2H)，4.24(dd，J＝10.5，6.6Hz，1H)，3.71(d，J＝10.5Hz，1H)，2.49(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.1，160.3，157.1，156.3，152.3，151.3，140.0，135.6，135.5，128.7，127.7，127.1，120.5，120.4，119.4，116.2，115.9，75.7，52.8，43.1，17.6；MS(ES+)m/z 427.2(M+1)。
实施例2
N-苄基-2-(3-(4-氟苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01181
在环境温度下，向2-[3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-4-甲基噻唑-5-甲酸苄基酰胺(0.07g，0.17mmol)与四丙基过钌酸铵(0.003g，0.008mmol)在氯仿(15mL)中的溶液中加入4-甲基吗啉N-氧化物(0.03g，0.22mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时，通过硅藻土床过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，收率18％(0.14g)：mp 217-219℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.54-7.07(m，9H)，6.12(t，J＝5.1Hz，1H)，4.55(d，J＝5.1Hz，2H)，4.47(s，2H)，2.70(s，3H)；MS(ES+)m/z 425.3(M+1)。
实施例3
4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01182
在环境温度下，向2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯(9.31g，49.99mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入异氰酸2-氯乙基酯(5.50mL，64.0mmol)。将所得反应混合物加热至回流达7小时，然后加入碳酸钾(8.30g，60.0mmol)和四正丁基碘化铵(0.50g，1.35mmol)，将所得混合物加热至回流达23小时。在真空中除去溶剂，残余物用水(200mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤，得到标题化合物，收率71％(9.10g)：mp 197-199℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.83(s，1H)，4.20-3.93(m，4H)，3.49-3.43(m，2H)，2.46(s，3H)，1.20(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)m/z 256.3(M+1)。
实施例3.1
2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸甲基酯的合成
Figure A200780030366D01191
遵循实施例3所述的操作，酌情进行变化，用2-氨基噻唑-5-甲酸甲基酯代替2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯与异氰酸2-氯乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率44％：mp 205-208℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.02(s，1H)，5.55(s，1H)，4.25-4.19(m，2H)，3.84(s，3H)，3.72-3.67(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.8，162.5，157.0，145.1，122.2，52.1，44.4，38.1；MS(ES+)m/z 228.2(M+1)。
实施例3.2
2-(2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
遵循实施例3所述的操作，酌情进行变化，用2-氨基-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯与异氰酸2-氯乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率30％：mp 185-187℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 5.54(s，1H)，4.36-4.21(m，4H)，3.74-3.68(m，2H)，1.36-1.31(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 159.8，157.0，125.4，122.6，121.8，118.2，62.0，44.2，43.8，14.0；MS(ES+)m/z 310.2(M+1)。
实施例3.3
1-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D01193
遵循实施例3所述的操作，酌情进行变化，用2-氨基-4-甲基噻唑代替2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯与异氰酸2-氯乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率90％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.41(s，1H)，5.79(br s，1H)，4.20-4.14(m，2H)，3.67-3.61(m，2H)，2.29(s，3H)；MS(ES+)m/z184.1.1(M+1)。
实施例3.4
4-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01201
遵循实施例3所述的操作，酌情进行变化，用异氰酸3-氯丙基酯代替异氰酸2-氯乙基酯与2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为棕色固体，收率32％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.21(s，1H)，4.75(q，J＝7.1Hz，2H)，4.57(t，J＝5.9Hz，2H)，3.80-3.75(m，2H)，3.05(s，3H)，2.54-2.46(m，2H)，1.81(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 270.2(M+1)。
实施例4
4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
向被脱气的4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯(1.28g，5.00mmol)、碘苯(0.70mL，6.15mmol)、碳酸钾(0.83g，6.00mmol)与外消旋-反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(0.08mL，0.50mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入碘化亚铜(I)(0.10g，0.50mmol)。将反应混合物加热至回流达16小时。在真空中除去溶剂，将残余物混悬在水中，过滤。收集固体，用水(200mL)和叔丁基甲基醚(100mL)洗涤，得到标题化合物，收率89％(1.49g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.69-7.08(m，5H)，4.28-4.13(m，6H)，2.62(s，3H)，1.30(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)m/z 332.4(M+1)。
实施例5
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
向4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯(0.51g，2.00mmol)与碳酸钾(0.49g，3.54mmol)在丙酮(30mL)中的混悬液中加入苄基溴(0.30mL，0.25mmol)。将反应混合物加热至回流达16小时。在真空中除去溶剂，残余物用水(100mL)和己烷(30mL)洗涤，得到标题化合物，收率93％(0.65g)：mp 122-124℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.35-7.26(m，5H)，4.40(s，2H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.97(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 346.0(M+1)。
实施例5.1
4-甲基-2-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01212
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用(2-碘乙基)苯代替苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率35％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.31-7.20(m，5H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02(t，J＝7.8Hz，2H)，3.57(t，J＝7.2Hz，2H)，3.42(t，J＝7.8Hz，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 360.2(M+1)。
实施例5.2
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01221
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用4-(三氟甲基)苄基溴代替苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率92％：mp 126-127℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.17(q，J＝6.9Hz，2H)，4.00(t，J＝8.1Hz，2H)，3.47(t，J＝8.1Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)m/z 414.1(M+1)。
实施例5.3
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01222
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用4-氟苄基溴代替苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率98％：MS(ES+)m/z 364.2(M+1)。
实施例5.4
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01223
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用4-(三氟甲氧基)苄基溴代替苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率90％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.08(t，J＝7.8Hz，2H)，3.46(t，J＝7.8Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 430.2(M+1)。
实施例5.5
2-(3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01231
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用4-(二氟甲氧基)苄基溴代替苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率88％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，6.48(t，JF-H＝73.8Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.07(t，J＝7.8Hz，2H)，3.45(t，J＝7.8Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 412.2(M+1)。
实施例5.6
2-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01232
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用碘乙烷代替苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率58％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.29-4.04(m，4H)，3.64-3.33(m，4H)，2.63(s，3H)，1.38-1.05(m，6H)；MS(ES+)m/z 284.3(M+1)。
实施例5.7
4-甲基-2-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01241
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用1-碘丙烷代替苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率60％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.07-3.94(m，2H)，3.53-3.48(m，2H)，3.20(t，J＝7.2Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.58-1.46(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 298.3(M+1)。
实施例5.8
2-(3-丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01242
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用1-碘丁烷代替苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率73％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.99-3.85(m，2H)，3.47-3.33(m，2H)，3.11(t，J＝7.5Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.41-1.22(m，7H)，0.74(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 312.3(M+1)。
实施例5.9
4-甲基-2-(2-氧代-3-戊基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01243
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用1-碘戊烷代替苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率69％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11-3.87(m，2H)，3.64-3.43(m，2H)，3.26(t，J＝7.5Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.61-1.18(m，9H)，0.74(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 326.3(M+1)。
实施例5.10
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D01251
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用4-(三氟甲基)苄基溴代替苄基溴与1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮反应，得到标题化合物，收率74％：mp 141-142℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，4.54(s，2H)，4.13-4.07(m，2H)，3.50-3.41(m，2H)，2.66(s，3H)，2.25(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 190.6，159.6，155.9，155.4，139.6，130.2，128.5，126.0，124.8，122.1，47.6，42.0，41.8，30.5，18.2；MS(ES+)m/z 384.1(M+1)。
实施例5.11
4-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯的合成
Figure A200780030366D01252
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用4-(溴甲基)苯甲酸甲基酯代替苄基溴与1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮反应，得到标题化合物，收率60％：mp 174-175℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.02(d，J＝7.5Hz，2H)，7.35(d，J＝7.5Hz，2H)，4.53(s，2H)，4.12-4.03(m，2H)，3.96(s，3H)，3.49-3.44(m，2H)，2.60(s，3H)，2.39(s，3H)；MS(ES+)m/z 374.1(M+1)。
实施例5.12
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D01261
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用4-氟苄基溴代替苄基溴与1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮反应，得到标题化合物，收率98％：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32-7.22(m，2H)，7.07-6.97(m，2H)，4.45(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.48-3.37(m，2H)，2.67(s，3H)，2.38(s，3H)；MS(ES+)m/z 334.1(M+1)。
实施例5.13
4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯的合成
Figure A200780030366D01262
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用(4-溴甲基)苯甲酸甲基酯代替苄基溴与1-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮反应，得到标题化合物，收率67％：mp 157-158℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.00(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，6.43(s，1H)，4.52(s，2H)，4.14-4.02(m，2H)，3.89(s，3H)，3.63-3.40(m，2H)，2.30(s，3H)；MS(ES+)m/z 332.3(M+1)。
实施例5.14
1-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D01263
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用4-(三氟甲基)苄基溴代替苄基溴与1-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮反应，得到标题化合物，收率42％：mp 102-103℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，6.42(s，1H)，4.51(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.45-3.39(m，2H)，2.29(s，3H).；MS(ES+)m/z 342.2(M+1)。
实施例5.15
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01271
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用1-(氯甲基)-3-(三氟甲基)苯代替苄基溴与1-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮反应，得到标题化合物，为白色固体，收率33％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61-7.43(m，4H)，4.54(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，4.14-4.05(m，2H)，3.52-3.43(m，2H)，2.61(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 414.3(M+1)。
实施例5.16
2-(3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01272
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用溴乙酸乙基酯代替苄基溴与N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率38％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39-7.27(m，5H)，5.87(t，J＝5.4Hz，1H)，4.57(d，J＝5.4Hz，2H)，4.27-4.13(m，4H)，4.08(s，2H)，3.76-3.68(m，2H)，2.63(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 403.2(M+1)。
实施例5.17
3-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯的合成
Figure A200780030366D01281
遵循实施例5所述的操作，进行变化，用3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯代替苄基溴与1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮反应，得到标题化合物，为白色固体，收率64％：mp 122-124℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.99-7.93(m，2H)，7.52-7.40(m，2H)，4.53(s，2H)，4.11-4.05(m，2H)，3.96(s，3H)，3.49-3.43(m，2H)，2.59(s，3H)，2.49(s，3H)；MS(ES+)m/z 374.1(M+1)。
实施例6
4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01282
在环境温度下，向4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯(1.49g，4.49mmol)在四氢呋喃(30mL)、甲醇(10mL)与水(10mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.38g，9.00mmol)。将所得反应混合物加热至回流达14小时。在真空中除去溶剂，残余物用10％盐酸中和至pH4～5。过滤所得沉淀，干燥，得到标题化合物，收率93％(1.27g)：mp 286-289℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.88-7.34(m，5H)，4.10-3.76(m，4H)，2.49(s，3H)；MS(ES+)m/z 304.3(M+1)。
实施例6.1
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01291
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率82％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.96(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(t，J＝7.8Hz，2H)，3.06(d，J＝6.9Hz，2H)，2.52(s，3H)，0.97-0.84(m，1H)，0.53-0.37(m，2H)，0.20-0.11(m，2H)；MS(ES+)m/z 282.2(M+1)。
实施例6.2
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率84％：mp 248-249℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.36-7.22(m，5H)，4.47(s，2H)，3.97(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.49(s，3H)；MS(ES+)m/z 318.3(M+1)。
实施例6.3
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率88％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 4.20-3.04(m，6H)，2.45(s，3H)，1.50-1.41(m，2H)，0.78-0.54(m，1H)，0.43-0.28(m，2H)，0.10--0.96(m，2H)；MS(ES+)m/z296.2(M+1)。
实施例6.4
4-甲基-2-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01301
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率92％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.29-7.14(m，5H)，3.92(t，J＝7.2Hz，2H)，3.53-3.41(m，4H)，2.79(t，J＝7.8Hz，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 332.2(M+1)。
实施例6.5
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01302
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率85％：mp195-197℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.74(d，J＝11.4Hz，2H)，7.60(d，J＝11.4Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.00(t，J＝8.1Hz，2H)，3.47(t，J＝8.1Hz，2H)，2.47(s，3H)；MS(ES+)m/z 386.2(M+1)。
实施例6.6
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率97％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.84-7.07(m，4H)，4.32(s，2H)，3.93(t，J＝8.1Hz，2H)，3.22(t，J＝8.1Hz，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 336.2(M+1)。
实施例6.7
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01312
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率64％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.98(t，J＝8.1Hz，2H)，3.44(t，J＝8.1Hz，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 402.1(M+1)。
实施例6.8
2-(3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01313
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率88％：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.43-6.94(m，5H)，4.39(s，2H)，3.97(t，J＝8.1Hz，2H)，3.42(t，J＝8.1Hz，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 384.2(M+1)。
实施例6.9
(R)-2-(4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01321
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用(R)-2-(4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率83％：MS(ES+)m/z 318.1(M+1)。
实施例6.10
2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率59％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.86(s，1H)，8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.98(d，J＝3.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.45-7.41(m，1H)，4.69(s，2H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z408.1(M+1)。
实施例6.11
2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01331
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率86％：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.89(s，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，1H)，7.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.09-6.95(m，2H)，3.98(t，J＝6.0Hz，2H)，3.61-3.50(m，4H)，2.94(t，J＝6.0Hz，2H)，2.49(s，3H)；MS(ES+)m/z 371.1(M+1)。
实施例6.12
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-苯基丙基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01332
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-苯基丙基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率99％：mp 218-221℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.25-7.10(m，5H)，3.94-3.89(m，2H)，3.53-3.48(m，2H)，3.22(t，J＝6.9Hz，2H)，2.55(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.83-1.73(m，2H)；MS(ES+)m/z 346.2(M+1)。
实施例6.13
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率96％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，7.29(d，J＝7.2Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.06-3.91(m，2H)，3.51-3.39(m，2H)，2.53(s，3H)；MS(ES+)m/z 352.2(M+1)，354.2(M+1)。
实施例6.14
2-(3-(环己基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环己基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率86％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 4.06-3.82(m，2H)，3.52-3.42(m，2H)，2.98(d，J＝6.9Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.73-1.52(m，6H)，1.27-1.08(m，3H)，0.90-0.72(m，2H)；MS(ES+)m/z 324.2(M+1)。
实施例6.15
4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01343
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率84％：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.96-3.91(m，2H)，3.85-3.78(m，1H)，3.65-3.54(m，2H)，3.46-3.34(m，1H)，3.32-3.24(m，1H)，3.17-3.09(m，2H)，2.47(s，3H)，1.86-1.70(m，1H)，1.49-1.37(m，4H)，1.18-1.04(m，1H)；MS(ES+)m/z 326.3(M+1)。
实施例6.16
2-(3-(环丁基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01351
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环丁基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率77％：MS(ES+)m/z296.2(M+1)。
实施例6.17
2-(3-(环戊基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环戊基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率97％：MS(ES+)m/z310.2(M+1)。
实施例6.18
2-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01361
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率80％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.97-3.91(m，2H)，3.54-3.48(m，2H)，3.23(q，J＝7.2Hz，2H)，2.49(s，3H)，0.98(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 256.3(M+1)。
实施例6.19
4-甲基-2-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01362
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率94％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 3.98-3.89(m，2H)，3.57-3.44(m，2H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.54-1.42(m，2H)，0.79(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z270.2(M+1)。
实施例6.20
2-(3-丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01363
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率94％：MS(ES+)m/z 284.2(M+1)。
实施例6.21
4-甲基-2-(2-氧代-3-戊基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01371
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-戊基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率65％：MS(ES+)m/z 298.3(M+1)。
实施例6.22
4-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸的合成
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用4-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率85％：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.89(br s，1H)，7.90(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39(d，J＝7.5Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.05-3.90(m，2H)，3.52-3.40(m，2H)，2.51(s，3H)，2.42(s，3H)；MS(ES+)m/z 360.1(M+1)。
实施例6.23
4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸的合成
Figure A200780030366D01373
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，收率65％：mp 222-224℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(s，1H)，4.52(s，2H)，3.98-3.93(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，2.19(s，3H)；MS(ES+)m/z 318.2(M+1)。
实施例6.24
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01381
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为白色固体，收率96％：MS(ES+)m/z 386.3(M+1)。
实施例6.25
2-(3-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01382
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为白色固体，收率58％：MS(ES+)m/z 358.2(M+1)。
实施例6.26
3-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸的合成
Figure A200780030366D01391
遵循实施例6所述的操作，酌情进行变化，用3-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯代替4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为白色固体，收率89％：MS(ES+)m/z 360.1(M+1)。
实施例7
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01392
在0℃下，向4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸(0.30g，1.00mmol)与4-甲基吗啉(0.15mL，1.10mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁基酯(0.15mL，1.3mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时，加入苄基胺(0.20mL，1.80mmol)。将反应混合物在环境温度下保持搅拌17小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色粉末，收率7％(0.030g)：mp 234-236℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.54(d，J＝5.7Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，2H)，7.39-7.12(m，8H)，4.35(d，J＝5.7Hz，2H)，4.14-3.92(m，4H)，2.46(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 161.6，156.7，152.7，150.7，139.5，138.9，128.8，128.1，127.1，126.6，123.3，118.3，117.8，42.4，42.3，41.2，17.0；MS(ES+)m/z 393.3(M+1)。
实施例8
N-苄基-2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01401
在0℃下，向2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.21g，0.66mmol)与4-甲基吗啉(0.08mL，0.72mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入氯甲酸异丁基酯(0.09mL，0.68mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌2小时，加入苄基胺(0.08mL，0.73mmol)。将反应混合物在环境温度下保持搅拌14小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色粉末，收率20％(0.050g)：mp 169-171℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.49(t，J＝5.7Hz，1H)，7.35-7.19(m，10H)，4.39(s，2H)，4.35(d，J＝5.7Hz，2H)，3.96(t，J＝7.5Hz，2H)，3.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.2，157.8，155.5，151.4，140.1，136.7，129.1，128.7，128.2，127.9，127.6，127.1，118.2，47.3，43.0，42.4，42.0，17.5；MS(ES+)m/z 407.3(M+1)。
实施例8.1
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01402
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用3-氟苄基胺代替苄基胺与2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率14％：mp 169-171℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.51(t，J＝5.7Hz，1H)，7.50-7.00(m，9H)，4.54-4.34(m，4H)，3.97(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.44(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 164.2，162.3，161.0，157.8，155.5，151.6，143.1，130.6，129.1，128.2，127.9，123.6，118.0，114.4，114.1，47.3，42.6，42.4，42.0，17.5；MS(ES+)m/z 425.3(M+1)。
实施例8.2
N-乙基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01411
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用乙基胺代替苄基胺与4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率25％：mp 218-219℃(乙酸乙酯/己烷)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，5.60(s，1H)，4.47(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.51-3.35(m，4H)，2.57(s，3H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.3，157.0，155.4，152.3，148.9，134.4，129.7，121.4，120.4，117.8，47.3，42.0，41.8，35.1，34.8，17.0，14.8；MS(ES+)m/z 429.2(M+1)。
实施例8.3
N-(2-环丙基乙基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01412
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用2-环丙基乙基胺代替苄基胺与4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率26％：mp 195-196℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，5.76(s，1H)，4.47(s，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.49-3.42(m，4H)，2.59(s，3H)，1.50-1.43(m，2H)，0.72-0.62(m，1H)，0.47-0.41(m，2H)，0.14-0.02(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.3，157.1，155.4，152.0，148.9，134.3，129.7，121.4，120.4，118.0，47.3，42.1，41.8，40.2，34.3，17.0，8.6，4.1；MS(ES+)m/z 469.3(M+1)。
实施例8.4
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01421
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用1-(2-氨基乙基)吡咯烷代替苄基胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率17％：mp 183-184℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.27-7.22(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，6.33(brs，1H)，4.43(s，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.47-3.32(m，4H)，2.64-2.50(m，9H)，1.85-1.70(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6，162.5(d，JC-F＝245.2Hz)，157.3，155.4，152.0，131.4(d，JC-F＝3.0Hz)，130.0(d，JC-F＝8.2Hz)，118.3，115.8(d，JC-F＝21.0Hz)，54.3，53.8，47.2，42.0，41.6，38.4，23.5，17.1；MS(ES+)m/z 432.4(M+1)。
实施例8.5
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用哌啶代替苄基胺与4-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率54％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.22(m，4H)，4.50(s，2H)，4.15-4.01(m，2H)，3.69-3.32(m，6H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)，1.71-1.20(m，6H)；MS(ES+)m/z 427.1(M+1)。
实施例8.6
4-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01431
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用甲基胺代替苄基胺与4-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率43％：mp 173-175℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，6.12(br s，1H)，4.52(s，2H)，4.12-4.06(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.00(d，J＝4.2Hz，3H)，2.67(s，3H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 373.2(M+1)。
实施例8.7
N-(4-氟苯基)-4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01432
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用4-氟苯胺代替苄基胺与4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率16％：mp 206-207℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.74(d，J＝7.2Hz，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.23(d，J＝7.2Hz，2H)，6.90-6.85(m，2H)，6.33(s，1H)，4.37(s，2H)，3.95-3.90(m，2H)，3.37-3.31(m，2H)，2.16(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 161.0，155.9，146.7，139.5，134.2，127.9，127.8，122.6，115.3，115.1，106.9，47.3，42.2，41.8，16.5；MS(ES+)m/z 411.1(M+1)。
实施例8.8
1-(4-(5-甲基-1H-吡唑-1-羰基)苄基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用3-甲基吡唑代替苄基胺与4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率24％：mp 96-97℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.28(d，J＝2.7Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.42(d，J＝0.9Hz，1H)，6.30(d，J＝2.7Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，2.31(s，3H)，2.30(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 165.5，158.7，155.9，154.6，147.2，141.1，132.1，131.3，131.1，127.7，110.4，106.9，47.7，42.3，42.0，17.3，14.1；MS(ES+)m/z382.2(M+1)。
实施例8.9
N-苄基-4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01442
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率60％：mp185-186℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.76(d，J＝9.0Hz，2H)，7.30-7.28(m，6H)，6.73(t，J＝6.0Hz，2H)，6.41(s，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)，2.29(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 166.8，158.7，155.9，147.2，139.6，138.2，134.0，128.7，128.3，127.9，127.6，127.5，106.9，47.6，44.0，42.3，41.9，17.3；MS(ES+)m/z 407.2(M+1)。
实施例8.10
N-(4-甲基噻唑-2-基)-4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01451
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用2-氨基-4-甲基噻唑代替苄基胺与4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率41％：mp 197-198℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 11.54(br s，1H)，7.87(d，J＝6.0Hz，2H)，7.37(d，J＝6.0Hz，2H)，6.52(s，1H)，6.43(s，1H)，4.53(s，2H)，4.11-4.06(m，2H)，3.46-3.41(m，2H)，2.30(s，3H)，1.97(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.8，158.9，158.7，156.0，147.3，146.9，141.2，132.1，128.5，128.3，108.6，106.9，47.7，42.3，42.0，17.3，16.6；MS(ES+)m/z 414.1(M+1)。
实施例8.11
3-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺的合成
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用甲基胺一盐酸盐代替苄基胺与3-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率85％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.73-7.62(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，6.32(br s，1H)，4.51(s，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.49-3.41(m，2H)，2.97(d，J＝4.8Hz，3H)，2.60(s，3H)，2.45(s，3H)；MS(ES+)m/z 373.1(M+1)。
实施例8.12
N-(环丙基甲基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01461
遵循实施例8所述的操作，酌情进行变化，用2-环丙基甲基胺代替苄基胺与4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率15％：mp 184-186℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，5.70(s，1H)，4.48(s，2H)，4.08(t，J＝8.4Hz，2H)，3.46(t，J＝8.4Hz，2H)，3.24-3.20(m，2H)，2.58(s，3H)，1.03-0.92(m，1H)，0.55-0.44(m，2H)，0.29-0.27(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.3，156.9，155.5，152.7，148.9，134.4，129.7，121.4，120.4，117.6，47.3，44.8，42.0，41.8，17.1，10.6，3.5；MS(ES+)m/z 455.3(M+1)。
实施例9
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01462
向2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.32g，1.00mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.20g，1.30mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(0.50mL，2.80mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.16g，1.20mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌15分钟，加入4-氟苄基胺(0.17mL，1.45mmol)。将反应混合物在环境温度下保持搅拌27小时，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色粉末，收率58％(0.25g)：mp147-148℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.35-7.20(m，7H)，7.02-6.96(m，2H)，6.00(s，1H)，4.55-4.44(m，4H)，4.04(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.59(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 163.8，162.4，160.5，157.3，155.3，153.2，135.5，133.8，129.4，128.9，128.2，117.0，115.7，47.9，43.2，42.0，41.6，17.1；MS(ES+)m/z 425.2(M+1)。
实施例9.1
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01471
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-氟苄基胺代替4-氟苄基胺与2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率44％：mp 167-168℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.39-7.20(m，7H)，7.11-7.00(m，2H)，6.03(s，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.07-4.00(m，2H)，3.46-3.40(m，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.4，159.4157.4，155.4，153.0，135.5，130.3，129.4，129.3，128.9，125.4，124.4，117.2，115.5，115.8，47.9，42.0，41.6，38.7，17.1；MS(ES+)m/z 425.2(M+1)。
实施例9.2
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2，5-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2，5-二氟苄基胺代替4-氟苄基胺与2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率76％：mp 176-177℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.37-6.87(m，8H)，6.06(t，J＝5.7Hz，1H)，4.56(d，J＝5.7Hz，2H)，4.46(s，2H)，4.05(t，J＝8.1Hz，2H)，3.44(t，J＝8.1Hz，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.5，158.4，157.4，155.3，155.2，153.5，135.5，128.9，128.3，128.0，127.0，126.8，116.8，115.4，48.0，42.0，41.6，37.6，17.2；MS(ES+)m/z 443.2(M+1)。
实施例9.3
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3，5-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01481
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用3，5-二氟苄基胺代替4-氟苄基胺与2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率45％：mp 208-209℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.35-7.23(m，5H)，6.82(s，1H)，6.80(s，1H)，6.66(t，J＝8.7Hz，1H)，6.24(t，J＝5.7Hz，1H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.03(t，J＝8.4Hz，2H)，3.43(t，J＝8.4Hz，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 164.6，162.6，161.5，161.4，157.4，155.3，142.3，135.4，128.9，128.2，128.0，116.7，110.3，102.8，47.9，43.0，42.0，41.6，17.2；MS(ES+)m/z443.2(M+1)。
实施例9.4
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01491
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2，4-二氟苄基胺代替4-氟苄基胺与2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率45％：mp 157-158℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.39-7.23(m，6H)，6.84-6.74(m，2H)，6.06(t，J＝5.7Hz，1H)，4.53(d，J＝5.7Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.03(t，J＝8.4Hz，2H)，3.43(t，J＝8.4Hz，2H)，2.57(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 164.1，162.7，160.8，157.4，155.3，153.3，135.5，131.2，128.9，128.3，128.0，121.2，117.0，111.5，103.9，47.9，42.0，41.6，37.4，17.2；MS(ES+)m/z 443.2(M+1)。
实施例9.5
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用3，4-二氟苄基胺代替4-氟苄基胺与2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率43％：mp 152-153℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.36-7.00(m，8H)，6.05(s，1H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.05(t，J＝8.4Hz，2H)，3.44(t，J＝8.4Hz，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.5，157.3，155.3，153.6，152.0，148.6，135.2，128.9，128.2，128.1，123.6，117.5，116.8，116.7，116.6，47.9，42.9，42.0，41.6，17.2；MS(ES+)m/z 443.0(M+1)。
实施例9.6
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3-氯苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用3-氯苄基胺代替4-氟苄基胺与2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率46％：mp 178-179℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.33-7.19(m，9H)，6.10(s，1H)，4.51(d，J＝5.7Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.03(t，J＝8.4Hz，2H)，3.43(t，J＝8.4Hz，2H)，2.59(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.5，157.3，155.3，153.4，140.2，135.5，134.5，130.0，128.9，128.3，128.0，127.8，127.7，125.8，116.9，47.9，43.3，42.0，41.6，17.2；MS(ES+)m/z 441.0(M+1)，443.0(M+1)。
实施例9.7
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01502
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用3-(氨基甲基)吡啶代替4-氟苄基胺与2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率57％：mp 153-154℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.56-8.40(m，3H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.19(m，6H)，4.46-4.35(m，4H)，3.96(t，J＝7.5Hz，2H)，3.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.50(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.3，157.8，155.5，151.7，149.3，148.4，136.7，135.6，135.5，129.1，128.2，127.9，123.9，117.9，47.3，42.9，42.4，40.8，14.5；MS(ES+)m/z 408.1(M+1)。
实施例9.8
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(氨基甲基)吡啶代替4-氟苄基胺与2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率43％：mp 149-151℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.52-8.46(m，2H)，7.72(t，J＝5.7Hz，1H)，7.39-7.19(m，7H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，3.97(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42(t，J＝7.5Hz，2H)，2.46(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.4，159.1，157.9，155.5，151.5，149.2，137.1，136.7，129.1，128.2，127.9，122.4，121.2，118.2，47.3，45.0，42.4，42.0，17.6；MS(ES+)m/z 408.3(M+1)。
实施例9.9
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01512
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-(氨基甲基)吡啶代替4-氟苄基胺与2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率49％：mp 96-97℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.47(d，J＝4.8Hz，2H)，7.31-7.19(m，7H)，6.52(t，J＝5.7Hz，1H)，4.53(d，J＝5.7Hz，2H)，4.35(s，2H)，4.02(t，J＝7.5Hz，2H)，3.41(t，J＝7.5Hz，2H)，2.56(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.8，157.5，155.3，153.7，149.7，147.7，135.4，128.9，128.2，128.0，122.3，116.7，47.9，42.6，42.0，41.6，17.3；MS(ES+)m/z 408.3(M+1)。
实施例9.10
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01521
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用5-甲基糠胺代替4-氟苄基胺与2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率29％：mp 138-139℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.36-7.25(m，5H)，6.10(d，J＝2.7Hz，1H)，5.90-5.86(m，2H)，4.50-4.44(m，4H)，4.04(t，J＝8.1Hz，2H)，3.43(t，J＝8.1Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.24(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.1，157.3，155.4，153.1，152.1，148.9，135.5，128.8，128.3，128.0，117.1，108.5，106.3，47.9，42.0，41.6，37.0，17.1，13.5；MS(ES+)m/z 411.3(M+1)。
实施例9.11
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01522
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率26％：mp156-157℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.36-7.18(m，10H)，5.93(s，1H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，3.99(t，J＝7.8Hz，2H)，3.54(t，J＝7.2Hz，2H)，3.41(t，J＝7.8Hz，2H)，2.87(t，J＝7.2Hz，2H)，2.59(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.4，157.3，155.3，153.0，151.7，138.2，137.9，128.7，128.6，127.8，127.6，126.7，117.1，45.3，44.0，42.7，42.0，34.0，17.2；MS(ES+)m/z421.2(M+1)。
实施例9.12
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01531
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶而非苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率49％：mp 107-108℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.44(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23-7.19(m，1H)，5.59(s，1H)，4.55(d，J＝5.7Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.04(t，J＝8.1Hz，2H)，3.43(t，J＝8.1Hz，2H)，2.55(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6，157.2，155.4，153.5，149.1，148.6，139.6，135.8，134.1，130.5，128.4，125.8，123.6，122.1，117.1，47.5，42.0，41.8，41.3，17.2；MS(ES+)m/z 476.3(M+1)。
实施例9.13
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01532
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率44％：mp 127-128℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.26(m，7H)，5.90(t，J＝5.7Hz，1H)，4.55(d，J＝5.7Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.09(t，J＝8.1Hz，2H)，3.46(t，J＝8.1Hz，2H)，2.60(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 162.2，157.2，155.4，152.8，139.6，137.9，130.2，128.8，128.5，127.8，127.6，125.8，122.1，117.5，47.6，44.0，42.1，41.9，17.1；MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。
实施例9.14
N-苄基-2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01541
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率26％：mp142-143℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.36-7.25(m，5H)，5.90(s，1H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，4.09(t，J＝8.4Hz，2H)，3.67(t，J＝8.4Hz，2H)，3.15(d，J＝7.2Hz，2H)，2.60(s，3H)，0.97-0.86(m，1H)，0.58-0.49(m，2H)，0.25-0.19(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.4，157.4，155.2，153.0，137.9，128.7，127.8，127.6，117.0，48.6，44.0，42.2，42.1，17.1，8.9，3.4；MS(ES+)m/z 371.1(M+1)。
实施例9.15
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01542
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与4-氟苄基胺而非苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率76％：mp 146-147℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.27-7.23(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，6.01(t，J＝5.4Hz，1H)，4.48(d，J＝5.4Hz，2H)，4.06(t，J＝8.4Hz，2H)，3.67(t，J＝8.4Hz，2H)，3.13(d，J＝7.2Hz，2H)，2.57(s，3H)，0.95-0.84(m，1H)，0.56-0.48(m，2H)，0.23-0.18(m，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.5，162.1，157.4，155.2，153.2，133.9，129.5，116.8，115.6，48.6，43.2，42.2，42.1，17.2，8.9，3.4；MS(ES+)m/z 389.2(M+1)。
实施例9.16
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01551
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶而非苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率33％：mp 157-158℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.47(m，2H)，8.42-8.40(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.33-7.29(m，1H)，4.34(d，J＝5.7Hz，2H)，3.99(t，J＝7.2Hz，2H)，3.61(t，J＝7.2Hz，2H)，3.05(d，J＝6.9Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.03-0.88(m，1H)，0.53-0.37(m，2H)，0.25-0.12(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.3，157.9，155.2，151.7，149.3，148.5，135.6，135.5，123.9，117.7，48.2，42.5，42.3，41.5，17.6，9.3，3.6；MS(ES+)m/z 372.3(M+1)。
实施例9.17
N-苄基-2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01561
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率15％：mp 137-138℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.36-7.25(m，5H)，5.88(s，1H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，4.09(t，J＝7.8Hz，2H)，3.58(t，J＝8.7Hz，2H)，3.37(t，J＝7.8Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.46(m，2H)，0.70-0.58(m，1H)，0.46-0.37(m，2H)，0.13-0.03(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.4，155.3，153.0，137.9，128.7，127.8，127.6，44.8，44.0，42.5，42.0，32.4，17.1，8.4，4.3；MS(ES+)m/z 385.2(M+1)。
实施例9.18
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01562
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与4-氟苄基胺而非苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率34％：mp 122-123℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.27-7.23(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，5.98(s，1H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，4.05(t，J＝7.8Hz，2H)，3.56(t，J＝8.7Hz，2H)，3.35(t，J＝7.8Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.47-1.40(m，2H)，0.67-0.56(m，1H)，0.46-0.37(m，2H)，0.06-0.01(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.8，162.5，157.4，155.3，153.2，133.9，129.5，116.8，115.6，44.0，43.2，42.7，42.0，32.4，17.2，8.4，4.3；MS(ES+)m/z403.2(M+1)。
实施例9.19
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01571
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶而非苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率33％：mp 177-179℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.50(d，J＝3.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.21(m，3H)，7.04-6.97(m，2H)，6.26(t，J＝5.7Hz，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.04(t，J＝8.1Hz，2H)，3.43(t，J＝8.1Hz，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 164.1，162.6，160.8，157.3，155.3，153.6，148.5，136.0，134.1，131.3，129.9，123.7，116.9，115.9，115.6，47.2，42.0，41.6，41.3，17.2；MS(ES+)m/z 475.0(M+1)。
实施例9.20
N-(4-氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01572
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与4-氟苄基胺而非苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率38％：mp 177-178℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.29-7.21(m，4H)，7.04-6.96(m，4H)，5.98(s，1H)，4.50(d，J＝5.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.03(t，J＝8.1Hz，2H)，3.42(t，J＝8.1Hz，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 164.1，162.4，160.8，155.3，153.2，133.8，131.3，129.9，129.5，117.2，115.7，115.4，47.2，43.2，42.0，41.6，17.2；MS(ES+)m/z 443.2(M+1)。
实施例9.21
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01581
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率16％：mp192-193℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37-7.21(m，7H)，7.04-6.98(m，2H)，5.95(s，1H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.03(t，J＝8.1Hz，2H)，3.42(t，J＝8.1Hz，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.1，162.3，157.2，155.3，152.9，137.9，133.8，131.3，129.9，128.7，127.7，117.3，115.9，47.2，44.0，42.0，41.6，17.2；MS(ES+)m/z 425.2(M+1)。
实施例9.22
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01582
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶而非苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率77％：mp 165-166℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.46(d，J＝4.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29-7.14(m，5H)，6.46(t，J＝5.4Hz，1H)，4.56(d，J＝5.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.04(t，J＝8.1Hz，2H)，3.43(t，J＝8.1Hz，2H)，2.56(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6，157.2，155.4，153.5，149.0，148.0，135.8，134.3，129.6，118.6，117.0，47.2，42.0，41.7，41.3，17.2；MS(ES+)m/z 492.3(M+1)。
实施例9.23
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01591
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率54％：mp 197-198℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.36-7.16(m，9H)，5.97(t，J＝5.4Hz，1H)，4.54(d，J＝5.4Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.05(t，J＝8.1Hz，2H)，3.44(t，J＝8.1Hz，2H)，2.59(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.3，157.2，155.4，152.9，148.9，137.9，134.3，129.7，128.7，127.8，127.6，121.4，120.8，117.4，47.2，44.0，42.0，41.7，17.2；MS(ES+)m/z 491.3(M+1)。
实施例9.24
2-(3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶而非苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率65％：mp 166-167℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55-8.40(m，3H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43-6.94(m，6H)，4.45-4.35(m，4H)，3.97(t，J＝8.1Hz，2H)，3.39(t，J＝8.1Hz，2H)，2.46(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.3，157.8，155.5，151.7，150.7，149.3，148.4，135.6，133.8，130.0，123.9，120.1，119.4，117.9，115.0，46.6，42.4，42.0，40.8，17.5；MS(ES+)m/z 474.3(M+1)。
实施例9.25
(R)-N-苄基-2-(4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01601
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用(R)-2-(4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与苄基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率10％：mp212-214℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.43(t，J＝5.7Hz，1H)，8.02(br s，1H)，7.30-7.01(m，10H)，4.31(d，J＝5.7Hz，2H)，4.14-4.05(m，1H)，3.91(t，J＝10.2Hz，1H)，3.69-3.64(m，1H)，2.90-2.73(m，2H)，2.39(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.1，157.4，156.2，151.4，140.1，136.9，129.8，128.8，128.6，127.6，127.1，127.0，118.0，50.4，48.9，43.0，41.1，17.4；MS(ES+)m/z 407.0(M+1)。
实施例9.26
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01602
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率40％：mp 146-147℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)d8.54(s，1H)，8.43(d，J＝3.0Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.17(m，1H)，6.55(t，J＝5.7Hz，1H)，4.52(d，J＝5.7Hz，2H)，4.06-3.99(m，2H)，3.57-3.52(m，2H)，3.32(t，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.44-1.37(m，2H)，0.65-0.54(m，1H)，0.43-0.35(m，2H)，0.06--0.01(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)d 162.7，157.5，155.3，153.5，149.0，148.6，135.7，134.1，123.6，116.7，44.0，42.4，42.0，41.2，32.4，17.2，8.4，4.3；MS(ES+)m/z 386.3(M+1)
实施例9.27
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-苯基丙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01611
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-苯基丙基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率62％：mp 127-128℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.45(d，J＝4.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.22-7.07(m，6H)，6.51(t，J＝5.7Hz，1H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，3.98-3.92(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，3.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.61-2.50(m，5H)，1.91-1.82(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.7，157.4，155.3，153.6，149.0，148.6，141.0，135.8，134.2，128.4，128.2，126.1，123.6，116.7，43.6，42.1，41.9，41.3，33.0，28.7，17.3；MS(ES+)m/z 436.3(M+1)。
实施例9.28
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01621
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率32％：mp 178-179℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.48(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.16(m，5H)，6.42(t，J＝5.7Hz，1H)，4.56(d，J＝5.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.09-3.97(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，2.57(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)d 162.6，157.3，155.4，153.6，149.0，148.5，135.9，134.0，133.9，129.6，129.0，123.7，117.0，47.3，42.0，41.7，41.3，17.2；MS(ES+)m/z 442.3(M+1)，444.3(M+1)。
实施例9.29
(R)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01622
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与(R)-(-)-2-氨基-1-苯基乙醇反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率67％：mp 149-151℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.38-7.16(m，9H)，6.24(br s，1H)，4.92-4.89(m，1H)，4.44(s，2H)，4.28-4.02(m，2H)，3.85-3.41(m，2H)，3.57-3.38(m，3H)，2.54(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.6，157.5，155.4，152.8，148.9，141.7，134.3，129.7，128.5，127.8，125.8，121.4，117.6，73.5，47.8，47.2，42.0，41.7，17.1；MS(ES+)m/z 521.3(M+1)。
实施例9.30
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01631
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与苯胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率67％：mp 187-188℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.54(d，J＝6.0Hz，2H)，7.42(br s，1H)，7.36-7.28(m，4H)，7.19(d，J＝6.0Hz，2H)，7.15-7.08(m，1H)，4.47(s，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.50-3.44(m，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 160.6，157.3，155.4，154.1，149.0，137.8，134.3，129.7，129.0，124.4，121.4，120.3，120.2，117.5，47.3，42.0，41.8，17.3；MS(ES+)m/z 477.3(M+1)。
实施例9.31
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-苯乙基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01632
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与苯乙基胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率7％：mp 184-185℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32-7.17(m，9H)，5.62(br s，1H)，4.47(s，2H)，4.09-4.03(m，2H)，3.67-3.60(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，2.88(d，J＝6.9Hz，2H)，2.52(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.5，157.2，155.4，152.3，148.9，138.7，134.4，129.7，128.8，128.7，126.6，122.1，121.4，118.0，47.3，42.0，41.8，41.1，35.7，17.1；MS(ES+)m/z 505.4(M+1)。
实施例9.32
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(2-氨基乙基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率21％：mp 172-173℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.46(s，2H)，7.53(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.16(m，5H)，5.81(br s，1H)，4.46(s，2H)，4.08-4.03(m，2H)，3.65-3.59(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，2.92-2.87(m，2H)，2.53(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDC13)δ 162.6，157.2，155.4，152.8，150.1，148.9，148.1，136.2，134.3，134.2，129.6，123.5，121.4，117.5，47.2，42.0，41.8，40.9，33.0，17.1；MS(ES+)m/z 506.4(M+1)。
实施例9.33
4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01642
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率42％：mp 172-173℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.49(s，1H)，8.36(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，6.77(t，J＝4.8Hz，1H)，4.68(d，J＝4.8Hz，2H)，4.59(s，2H)，4.11-4.05(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，2.59(s，3H)，2.47(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.5，157.5，155.5，153.0，152.6，148.7，143.4，142.7，139.7，130.6，130.2，128.5，125.9，125.8，122.1，117.7，47.6，42.3，42.0，41.9，21.2，17.3；MS(ES+)m/z 491.2(M+1)。
实施例9.34
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01651
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率43％：mp 161-163℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.46(s，1H)，8.33(s，1H)，6.77(t，J＝4.8Hz，1H)，4.64(d，J＝4.8Hz，2H)，4.09-4.01(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.14(d，J＝7.2Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.50(s，3H)，0.96-0.85(m，1H)，0.55-0.49(m，2H)，0.23-0.18(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.7，157.7，155.2，153.1，152.5，148.8，143.4，142.7，117.2，48.6，42.3，42.2，42.1，21.2，17.3，8.9，3.5；MS(ES+)m/z 387.2(M+1)。
实施例9.35
2-(3-(环己基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01661
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环己基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率52％：mp 134-136℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57-8.47(m，2H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.31(br s，1H)，4.55(d，J＝5.7Hz，2H)，4.11-4.03(m，2H)，3.57(m，2H)，3.09(d，J＝7.2Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.84-1.56(m，5H)，1.24-0.84(m6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.7，157.5，155.6，153.6，148.9，148.5，135.9，134.2，123.7，116.5，50.3，43.0，42.0，41.3，36.0，30.7，26.2，25.6，17.2；MS(ES+)m/z 414.3(M+1)。
实施例9.36
4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01662
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率40％：mp 174-175℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.51-8.40(m，2H)，7.61-7.59(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，6.58(br s，1H)，4.53(s，2H)，4.06-3.86(m，3H)，3.74-3.58(m，2H)，3.44-3.29(m，3H)，3.17-3.09(m，1H)，2.52(s，3H)，1.79-1.74(m，1H)，1.51-1.32(m，4H)，1.27-1.14(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.7，157.5，155.5，153.4，149.2，148.7，135.5，134.1，123.5，116.7，76.6，68.2，49.0，44.0，42.2，41.2，28.9，25.6，22.8，17.2；MS(ES+)m/z 416.3(M+1)。
实施例9.37
2-(3-(环丁基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01671
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环丁基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率32％：mp 136-137℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53-8.41(m，2H)，7.63-7.61(m，1H)，7.20-7.16(m，1H)，6.51-6.17(m，1H)，4.60-4.46(m，2H)，4.08-3.93(m，2H)，3.53-3.41(m，2H)，3.39-3.20(m，2H)，2.60-2.45(m，4H)，2.03-1.98(m，2H)，1.88-1.79(m2H)，1.74-1.65(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.7，157.5，155.5，153.5，149.2，148.7，135.5，134.0，123.5，116.7，49.3，42.5，42.0，41.3，33.7，26.2，18.3，17.2；MS(ES+)m/z 386.3(M+1)。
实施例9.38
2-(3-(环戊基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01672
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环戊基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率61％：mp 142-143℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54-8.43(m，2H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27-7.18(m，1H)，6.45(br s，1H)，4.53(d，J＝5.7Hz，2H)，4.09-4.00(m，2H)，3.58-3.52(m，2H)，3.17(d，J＝7.2Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.16-1.98(m，1H)，1.68-1.49(m，6H)，1.19-1.17(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.7，157.5，155.5，153.6，149.2，148.8，135.5，134.0，123.5，116.6，48.9，42.6，42.0，41.3，37.9，30.3，25.6，17.2；MS(ES+)m/z 400.3(M+1)。
实施例9.39
2-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01681
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率16％：mp 163-164℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.56-8.48(m，2H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.17(m，1H)，6.23(t，J＝5.7Hz，1H)，4.55(d，J＝5.7Hz，2H)，4.12-4.03(m，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.35(q，J＝7.2Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.7，157.5，155.1，153.6，149.2，148.8，135.6，133.9，123.6，116.6，42.0，41.5，41.3，38.5，17.2，12.5；MS(ES+)m/z 346.3(M+1)。
实施例9.40
4-甲基-2-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率46％：mp 109-111℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.52-8.42(m，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.54(t，J＝6.0Hz，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.55-3.49(m，2H)，3.20(t，J＝7.5Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.59-1.49(m，2H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.8，157.5，155.4，153.5，149.1，148.6，135.6，134.1，123.6，116.7，45.4，42，1，42.0，41.2，20.5，17.2，11.1；MS(ES+)m/z 360.3(M+1)。
实施例9.41
2-(3-丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率33％：mp 109-111℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDC13)δ 8.55-8.45(m，2H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24-7.19(m，1H)，6.45(br s，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.55-3.49(m，2H)，3.31-3.18(m，2H)，2.55(s，3H)，1.53-1.20(m，4H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.7，157.5，155.4，153.6，149.2，148.8，135.5，134.0，123.6，116.6，43.5，42.1，42.0，41.3，29.3，19.8，17.2，13.6；MS(ES+)m/z 374.3(M+1)。
实施例9.42
4-甲基-2-(2-氧代-3-戊基咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01701
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-戊基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率40％：mp 102-103℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.54-8.43(m，2H)，7.63(d，J＝7.5Hz，1H)，7.21-7.17(m，1H)，6.50(br s，1H)，4.54(J＝5.8Hz，2H)，4.05-3.97(m，2H)，3.55-3.47(m，2H)，3.26-3.14(m，2H)，2.55(s，3H)，1.52-1.46(m，2H)，1.30-1.20(m，4H)，0.84(t，J＝6.6Hz，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 162.7，157.5，155.4，153.6，149.2，148.8，135.5，134.0，123.6，116.6，43.8，42.1，42.0，41.3，28.8，26.9，22.3，17.3，14.0；MS(ES+)m/z 388.3(M+1)。
实施例9.43
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01702
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率81％：mp 175-176℃(乙醚)；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.58(s，1H)，8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.53-7.44(m，3H)，7.29-7.21(m，1H)，6.21(t，J＝5.6Hz，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.14-4.02(m，2H)，3.52-3.41(m，2H)，2.59(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6，157.2，155.5，153.7，149.3，149.0，136.7，135.6，133.9，131.6，131.5，131.1，129.5，125.0，124.9，123.6，117.1，47.7，42.0，41.9，41.4，17.3；MS(ES+)m/z 476.4(M+1)。
实施例9.44
N-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01711
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与(5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲胺反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率47％：mp 173-174℃(乙醚)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.22(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，6.59-6.56(m，1H)，6.55(t，JH-F＝54.4Hz，1H)，6.32-6.29(m，1H)，6.01(t，J＝5.4Hz，1H)，4.56(d，J＝5.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.46-3.40(m，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 164.2，162.3，160.9，157.5，155.4，153.6，153.3，146.2，130.3，116.9，115.8，111.3，108.4，105.3，47.3，42.0，41.7，36.6，17.3；MS(ES+)m/z465.3(M+1)。
实施例9.45
2-(3-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例9所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为白色粉末，收率59％：mp 142-143℃(乙醚)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.60-8.53(m，1H)，8.51-8.44(m，1H)，7.72-7.62(m，1H)，7.28-7.19(m，1H)，6.59-6.57(m，1H)，6.54(t，JH-F＝54.2Hz，1H)，6.33-6.59(m，1H)，4.56(d，J＝5.8Hz，2H)，4.46(s，2H)，4.10-4.03(m，2H)，3.61-3.53(m，2H)，2.57(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6，157.2，155.1，153.5，151.4，149.2，148.8，135.6，133.9，123.6，117.1，111.3，109.7，108.1，105.0，42.3，42.0，41.3，40.4，17.2；MS(ES+)m/z 448.3(M+1)。
实施例10
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01721
向4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯(1.02g，4.00mmol)、四正丁基碘化铵(0.10g)与碳酸钾(0.90g，6.50mmol)在丙酮(80mL)中的混悬液中加入环丙基甲基溴(0.6mL，6.18mmol)。将反应混合物加热至回流达72小时。在真空中除去溶剂，将残余物用水(100mL)和己烷(30mL)洗涤，得到标题化合物，收率96％(1.20g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.23(q，J＝7.2Hz，2H)，4.07(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(t，J＝7.8Hz，2H)，3.16(d，J＝6.9Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.97-0.88(m，1H)，0.59-0.42(m，2H)，0.25-0.12(m，2H)；MS(ES+)m/z 310.3(M+1)。
实施例10.1
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01731
遵循实施例10所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基苯磺酸2-环丙基乙基酯代替环丙基甲基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率60％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.65(t，J＝7.4Hz，2H)，3.43(t，J＝7.8Hz，2H)，3.22(t，J＝7.8Hz，2H)，2.34(s，3H)，1.44-1.15(m，5H)，0.57-0.51(m，1H)，0.32-0.22(m，2H)、-0.07--0.11(m，2H)；MS(ES+)m/z 324.3(M+1)。
实施例10.2
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-苯基丙基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
遵循实施例10所述的操作，酌情进行变化，用1-溴-3-苯基丙烷代替环丙基甲基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率61％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.27-7.13(m，5H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02-3.96(m，2H)，3.52-3.46(m，2H)，3.37(t，J＝7.2Hz，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.95-1.88(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)m/z 374.2(M+1)。
实施例10.3
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01733
遵循实施例10所述的操作，酌情进行变化，用4-氯苄基氯代替环丙基甲基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率84％：mp 117-119℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.31(d，J＝7.2Hz，2H)，7.22(d，J＝7.2Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.27(q，J＝7.8Hz，2H)，4.09-4.04(m，2H)，3.44-3.41(m，2H)，2.59(s，3H)，1.25(t，J＝7.8Hz，3H)；MS(ES+)m/z 380.2(M+1)，382.2(M+1)。
实施例10.4
2-(3-(环己基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01741
遵循实施例10所述的操作，酌情进行变化，用(溴甲基)环己烷代替环丙基甲基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率76％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，4.09-3.99(m，2H)，3.57-3.40(m，2H)，3.11(d，J＝6.9Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.86-1.55(m，5H)，1.31-1.11(m，7H)，0.97-0.82(m，2H)；MS(ES+)m/z352.3(M+1)。
实施例10.5
4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01742
遵循实施例10所述的操作，酌情进行变化，用(溴甲基)四氢-2H-吡喃代替环丙基甲基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率39％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11-4.05(m，2H)，3.97-3.92(m，1H)，3.83-3.62(m，2H)，3.55-3.34(m，2H)，3.22-3.15(m，1H)，2.60(s，3H)，1.85-1.82(m，1H)，1.57-1.44(m，4H)，1.31-1.22(m，5H)；MS(ES+)m/z 354.3(M+1)。
实施例10.6
2-(3-(环丁基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01751
遵循实施例10所述的操作，酌情进行变化，用(溴甲基)环丁烷代替环丙基甲基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率88％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.29-3.96(m，4H)，3.60-3.23(m，4H)，2.63-2.48(m，4H)，2.09-2.02(m，2H)，1.93-1.83(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.26(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES+)m/z 324.3(M+1)。
实施例10.7
2-(3-(环戊基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01752
遵循实施例10所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基苯磺酸环戊基甲基酯代替环丙基甲基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，收率62％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 4.20(q，J＝7.2Hz，2H)，4.04-3.99(m，2H)，3.52-3.41(m，2H)，3.17(d，J＝7.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.16-1.08(m，12H)；MS(ES+)m/z 338.3(M+1)。
实施例11
(R)-2-(4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01753
在0℃下，向(R)-2-(3-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)脲基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯(3.20g，8.80mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(2.70mL，115.50mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.82mL，10.50mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。向该反应混合物中加入碳酸钾(1.38g，10.00mmol)，加热至回流达17小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)，用水和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，收率47％(1.43g)：mp 102-103℃；1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ 9.38(s，1H)，7.37-7.23(m，5H)，4.60-4.17(m，5H)，3.07-2.95(m，2H)，2.44(s，3H)1.26(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，丙酮-d6)δ 174.9，162.1，161.7，157.1，136.9，129.2，128.7，126.8，113.0，70.4，60.1，56.4，40.3，16.6，13.7；MS(ES+)m/z 346.4(M+1)。
实施例12
3-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01761
将5-(3-(2-氯乙基)脲基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯(6.11g，21.02mmol)与碳酸钾(2.91g，21.0mmol)在无水乙腈(60mL)中的混合物在70℃、氮气氛下搅拌5小时，然后冷却至环境温度，在乙酸乙酯(200mL)与水(100mL)之间分配。水层用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取(2×100mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物用20％乙酸乙酯的己烷溶液研制，得到标题化合物，为奶油状固体，收率88％(4.70g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.16(s，1H)，5.15(br s，1H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.97-3.89(m，2H)，3.71-3.64(m，2H)，2.50(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 255.2(M+1)。
实施例13
3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01771
在氮气氛下，向被搅拌的3-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯(3.00g，11.8mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混悬液中一次性加入氢化钠(60％，在矿物油中，0.57g，14.15mmol)。将混合物搅拌1小时，然后加入4-(三氟甲基)苄基溴(3.39g，14.16mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。将所得反应混合物搅拌16小时，然后在乙酸乙酯(200mL)、水(100mL)与盐水(50mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物用10％乙酸乙酯的己烷溶液研制，得到标题化合物，为奶油状固体，收率89％(4.32g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，6.17(s，1H)，4.53(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.50-3.43(m，2H)，2.50(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 413.3(M+1)。
实施例13.1
5-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01772
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用苄基溴代替4-(三氟甲基)苄基溴与3-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39-7.25(m，5H)，6.15(s，1H)，4.48(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.49(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z345.3(M+1)。
实施例13.2
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01781
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用4-氟苄基溴代替4-(三氟甲基)苄基溴与3-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率95％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31-7.25(m，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，6.15(s，1H)，4.44(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.49(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 363.2(M+1)。
实施例13.3
5-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01782
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用(溴甲基)环丙烷代替4-(三氟甲基)苄基溴与3-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率80％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.14(s，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.87-3.79(m，2H)，3.72-3.64(m，2H)，3.18(d，J＝7.1Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.02-0.87(m，1H)，0.60-0.52(m，2H)，0.28-0.21(m，2H)；MS(ES+)m/z 309.2(M+1)。
实施例13.4
3-甲基-5-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01783
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基苯磺酸苯乙基酯代替4-(三氟甲基)苄基溴与3-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率63％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35-7.19(m，5H)，6.12(s，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.56(t，J＝7.4Hz，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.90(t，J＝7.4Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 359.3(M+1)。
实施例13.5
2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用3-(溴甲基)-5-氯苯并[b]噻吩代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率65％：MS(ES+)m/z 436.1(M+1)。
实施例13.6
2-(3-(异喹啉-1-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01792
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用1-(溴甲基)异喹啉代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率85％：MS(ES+)m/z 397.2(M+1)。
实施例13.7
4-甲基-2-(2-氧代-3-(喹啉-8-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01801
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用8-(溴甲基)喹啉代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率82％：MS(ES+)m/z 397.3(M+1)
实施例13.8
4-甲基-2-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01802
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率78％：MS(ES+)m/z 351.2(M+1)。
实施例13.9
4-甲基-2-(3-((3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01803
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用4-(溴甲基)-3-甲基-5-苯基异噁唑代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率87％：MS(ES+)m/z 427.2(M+1)。
实施例13.10
4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-苯基噁唑-4-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01811
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用4-(溴甲基)-5-苯基噁唑代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率81％：MS(ES+)m/z 413.1(M+1)。
实施例13.11
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01812
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用5-(溴甲基)苯并[c]-[1，2，5]噁二唑代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率92％：MS(ES+)m/z 388.1(M+1)。
实施例13.12
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用5-(溴甲基)苯并[c][1，2，5]噻二唑代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率82％：MS(ES+)m/z404.1(M+1)。
实施例13.13
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01822
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用2-(溴甲基)吡啶盐酸盐代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率55％：MS(ES+)m/z 347.2(M+1)。
实施例13.14
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用4-(溴甲基)吡啶代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，以定量收率得到标题化合物，为无色固体：MS(ES+)m/z 347.1(M+1)。
实施例13.15
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01831
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用3-(溴甲基)吡啶盐酸盐代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率68％：MS(ES+)m/z 347.1(M+1)。
实施例13.16
2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用3-(2-溴乙基)-1H-吲哚代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率40％：1H NMR(300MHz，CDC3)δ 8.09(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.36(m，1H)，7.24-7.09(m，3H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，4.04-3.99(m，2H)，3.69(t，J＝7.2Hz，2H)，3.52-3.46(m，2H)，3.08(t，J＝7.1Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 399.3(M+1)。
实施例13.17
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01833
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用1-(溴甲基)-4-氟苯代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率69％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.31-7.28(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，4.47(s，2H)，4.29(q，J＝6.0Hz，2H)，4.08(t，J＝9.0Hz，2H)，3.46(t，J＝9.0Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.34(t，J＝6.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 364.1.0(M+1)。
实施例13.18
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01841
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用1-(溴甲基)-4-氟苯代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，以定量收率得到标题化合物，为无色固体：MS(ES+)m/z 378.2(M+1)。
实施例13.19
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D01842
遵循实施例13所述的操作，酌情进行变化，用(溴甲基)环丙烷代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，以定量收率得到标题化合物，为无色固体：MS(ES+)m/z 324.2(M+1)。
实施例14
3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸的合成
将3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯(4.31g，10.5mmol)与1N氢氧化钠水溶液(60mL，60mmol)在乙醇(120mL)中的混合物在回流下搅拌1.5小时，然后冷却至0℃，用10％盐酸水溶液酸化至pH～2。过滤白色沉淀，用水和乙醇洗涤，然后在真空中干燥，得到标题化合物，为无色固体，收率91％(3.68g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.37(br s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，6.30(s，1H)，4.50(s，2H)，3.90-3.81(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，2.40(s，3H)；MS(ES+)m/z 385.2(M+1)。
实施例14.1
5-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D01852
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率91％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.36(br s，1H)，7.41-7.26(m，5H)，6.29(s，1H)，4.40(s，2H)，3.87-3.80(m，2H)，3.48-3.41(m，2H)，2.40(s，3H)；MS(ES+)m/z 317.2(M+1)。
实施例14.2
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D01861
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率90％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.34(br s，1H)，7.35(dd，J＝8.6，5.6Hz，2H)，7.19(t，J＝8.6Hz，2H)，6.29(s，1H)，4.39(s，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.40(s，3H)；MS(ES+)m/z 335.2(M+1)。
实施例14.3
5-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D01862
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率80％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.32(br s，1H)，6.27(s，1H)，3.89-3.78(m，2H)，3.69-3.58(m，2H)，3.06(d，J＝6.9Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.00-0.86(m，1H)，0.53-0.44(m，2H)，0.25-0.18(m，2H)；MS(ES+)m/z281.2(M+1)。
实施例14.4
3-甲基-5-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D01863
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用3-甲基-5-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率78％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.47-7.17(m，5H)，6.25(s，1H)，3.83-3.74(m，2H)，3.56-3.40(m，4H)，2.82(t，J＝7.4Hz，2H)，2.38(s，3H)；MS(ES+)m/z 331.3(M+1)。
实施例14.5
2-(3-(异喹啉-1-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01871
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(异喹啉-1-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率75％：MS(ES+)m/z 369.1(M+1)。
实施例14.6
4-甲基-2-(2-氧代-3-(喹啉-8-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01872
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(喹啉-8-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率88％：MS(ES+)m/z 369.1(M+1)。
实施例14.7
4-甲基-2-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01881
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率85％：MS(ES+)m/z 323.1(M+1)。
实施例14.8
4-甲基-2-(3-((3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(3-((3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率88％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.64-7.61(m，2H)，7.49-7.47(m，3H)，4.40(s，2H)，3.87-3.82(m，2H)，3.28-3.23(m，2H)，2.48(s，6H)；MS(ES+)m/z 399.1(M+1)。
实施例14.9
4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-苯基噁唑-4-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01883
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-苯基噁唑-4-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率20％：MS(ES+)m/z 385.1(M+1)。
实施例14.10
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01891
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率89％：MS(ES+)m/z 360.1(M+1)。
实施例14.11
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01892
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率85％：MS(ES+)m/z 376.1(M+1)。
实施例14.12
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01901
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率97％：MS(ES+)m/z 319.1(M+1)。
实施例14.13
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，以定量收率得到标题化合物，为无色固体：MS(ES+)m/z 319.2(M+1)。
实施例14.14
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01903
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，以定量收率得到标题化合物，为无色固体：MS(ES+)m/z 319.1(M+1)。
实施例14.15
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01911
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率80％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.39-7.34(m，2H)，7.22-7.17(m，2H)，4.43(s，2H)，4.01-3.98(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 336.1(M+1)。
实施例14.16
2-(3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸的合成
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率89％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37-7.27(m，5H)，6.06(t，J＝5.4Hz，1H)，4.56(d，J＝5.4Hz，2H)，4.17-4.07(m，4H)，3.70(t，J＝8.1Hz，2H)，2.59(s，3H)；MS(ES+)m/z 258.2(M+1)。
实施例14.17
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01913
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率96％：MS(ES+)m/z 350.1(M+1)。
实施例14.18
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D01921
遵循实施例14所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率78％：MS(ES+)m/z 296.2(M+1)。
实施例15
3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01922
向被搅拌的3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸(3.68g，9.56mmol)、1-羟基苯并三唑(1.94g，14.36mmol)与1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(2.75g，14.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(5.00mL，5。00mmol)，然后加入3-(氨基甲基)吡啶(0.97mL，9.57mmol)。将所得反应混合物搅拌16小时，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。合并水/盐水层，用二氯甲烷(200mL)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过50％乙酸乙酯的己烷溶液重结晶纯化，得到标题化合物，为无色固体(2.48g，55％)：mp 102-104℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.52(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29-7.22(m，1H)，6.20(t，J＝5.6Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，4.50(s，2H)，3.85-3.77(m，2H)，3.50-3.42(m，2H)，2.48(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.5，155.8，149.1，148.7，142.3，141.4，140.1，135.5，134.2，130.1(d，JC-F＝32.6Hz)，128.4，125.7(q，JC-F＝3.8Hz)，123.5，122.1，119.2，112.5，47.7，42.7，41.6，41.1，16.0；MS(ES+)m/z 475.3(M+1)。
实施例15.1
5-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01931
遵循实施例15所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率46％：mp 130-131℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.51(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.22(m，6H)，6.18(t，J＝5.6Hz，1H)，6.07(s，1H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.81-3.74(m，2H)，3.47-3.40(m，2H)，2.48(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDC13)δ 163.5，155.9，149.2，148.8，142.6，141.8，135.9，135.5，128.8，128.2，127.9，123.6，118.9，112.3，48.1，42.7，41.5，41.2，16.1；MS(ES+)m/z 407.3(M+1)。
实施例15.2
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01941
遵循实施例15所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率79％：mp 119-120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.52(d，J＝4.7Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.23(m，3H)，7.06-6.99(m，2H)，6.14(t，J＝5.7Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.58(d，J＝5.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.48(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 163.5，162.4(d，JC-F＝246.4Hz)，155.8，149.2，148.8，142.5，141.7，135.5，134.1，131.7，(d，JC-F＝3.1Hz)，130.0(d，JC-F＝8.2Hz)，123.6，119.0，115.7(d，JC-F＝21.5Hz)，112.4，47.4，42.7，41.4，41.2，16.1；MS(ES+)m/z 425.3(M+1)。
实施例15.3
5-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
遵循实施例15所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率59％：mp 157-159℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.50(d，J＝4.1Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.21(m，1H)，6.14(t，J＝5.6Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，3.85-3.77(m，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.14(d，J＝7.1Hz，2H)，2.48(s，3H)，0.99-0.84(m，1H)，0.58-0.50(m，2H)，0.25-0.19(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ163.6，155.8，149.2，148.8，142.8，141.8，135.5，134.2，123.5，118.6，112.1，48.8，42.9，42.1，41.2，16.1，9.0，3.4；MS(ES+)m/z 371.3(M+1)。
实施例15.4
3-甲基-5-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
遵循实施例15所述的操作，酌情进行变化，用3-甲基-5-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率74％：mp 95-97℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.18(m，6H)，6.12(t，J＝5.6Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，3.77-3.70(m，2H)，3.54(t，J＝7.4Hz，2H)，3.46-3.39(m，2H)，2.88(t，J＝7.4Hz，2H)，2.48(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.6，155.8，149.2，148.8，142.6，141.8，138.4，135.5，134.1，128.6，126.6，123.6，118.7，112.2，45.5，42.8，42.6，41.2，34.1，16.0；MS(ES+)m/z 421.3(M+1)。
实施例15.5
N-苄基-2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01961
遵循实施例15所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与4-氟苄基胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率75％：mp 232-234℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.64(t，J＝5.9Hz，1H)，8.52(t，J＝5.9Hz，1H)，7.37-7.12(m，9H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，4.29(d，J＝5.9Hz，2H)，4.05-3.98(m，2H)，3.93(s，2H)，3.65-3.57(m，2H)，2.48(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.4，161.7，161.1(d，JC-F＝242.0Hz)，157.3，155.4，150.8，139.6，135.3(d，JC-F＝2.9Hz)，129.1(d，JC-F＝8.1Hz)，128.2，127.2，126.6，117.8，115.0(d，JC-F＝21.3Hz)，46.2，42.8，42.5，42.0，41.3，17.0；MS(ES+)m/z 482.1(M+1)。
实施例16
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01962
在环境温度下，向N-苄基-2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苄基)脲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.47g，0.96mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入水(5mL)和三氟乙酸(5mL)。将所得反应混合物加热至回流达5小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，收率76％(0.32g)：mp 133-134℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35-6.97(m，9H)，6.10(t，J＝5.7Hz，1H)，5.99(d，J＝5.9Hz，1H)，5.03(s，1H)，4.53(d，J＝5.7Hz，2H)，4.41(s，2H)，3.60-3.54(m，1H)，3.27-3.23(m，1H)，2.52(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.4，162.1，160.8，157.0，153.5，152.4，137.9，131.1，129.9，128.7，127.8，117.9，115.9，115.7，49.3，46.6，44.0，17.0；MS(ES+)m/z 441.3(M+1)。
实施例16.1
2-(3-(4-氟苯乙基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01971
遵循实施例16所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苯乙基)脲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺代替N-苄基-2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苄基)脲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，得到标题化合物，为无色固体，收率21％：mp 182-184℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.61-8.48(m，2H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28(br s，1H)，7.18-7.03(m，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，6.12-5.93(m，2H)，4.72(brs，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，2H)3.65-3.45(m，3H)，3.34-3.29(m，1H)，2.85(t，J＝7.2Hz，2H)，2.57(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.3，160.1，157.1，153.4，153.3，149.2，149.0，135.6，133.6，130.1，130.0，117.2，115.7，115.4，77.2，50.2，44.8，41.4，33.1，17.2；MS(ES+)m/z 456.3(M+1)。
实施例16.2
2-(3-(4-氟苄基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01972
遵循实施例16所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苄基)脲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺代替N-苄基-2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苄基)脲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，得到标题化合物，为无色固体，收率96％：mp 64-66℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.64-8.45(m，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.30-7.10(m，3H)，7.05-6.97(m，2H)，6.57(br s，1H)，6.04-5.75(m，2H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，4.48(s，2H)，3.62-3.56(m，1H)，3.29-3.25(m，1H)，2.52(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.5，162.4，157.0，153.7，148.9，135.7，135.0，133.9，131.0，129.9，123.6，117.4，116.0，115.7，60.4，49.5，46.7，41.4，17.2；MS(ES+)m/z 442.3(M+1)。
实施例16.3
2-(5-羟基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01981
遵循实施例16所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)-苄基)脲基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺代替N-苄基-2-(3-(2，2-二甲氧基乙基)-3-(4-氟苄基)脲基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，得到标题化合物，为无色固体，收率98％：mp 171-172℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.45-8.42(m，2H)，7.69-7.62(m，2H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27-7.22(m，1H)，6.08-6.05(m，1H)，4.56-4.37(m，4H)，3.65-6.59(m，1H)，3.33-3.25(m，1H)，2.51(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6，157.1，154.0，153.1，148.4，139.4，135.8，135.0，134.2，130.1，128.6，125.9，123.7，121.8，117.5，50.2，46.9，41.4，17.2；MS(ES+)m/z 492.2(M+1)。
实施例17
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01991
在环境温度下，向N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.22g，0.50mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(10mL)。将所得反应混合物加热至回流达8小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，收率64％(0.12g)：mp167-168℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34-6.96(m，10H)，6.30-6.29(m，1H)，6.12(s，1H)，4.76(s，2H)，4.55(d，J＝5.4Hz，2H)，2.59(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6，162.0，153.4，152.9，150.5，131.4，129.8，128.8，127.8，117.7，120.0，116.1，115.8，113.0，107.6，46.7，44.1，17.2；MS(ES+)m/z 423.2(M+1)。
实施例17.1
2-(3-(4-氟苯乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D01992
遵循实施例17所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苯乙基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺代替N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，得到标题化合物，为无色固体，收率14％：mp 160-162℃(乙酸乙酯/己烷)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.72(d，J＝5.8Hz，1H)，8.50-8.49(m，1H)，8.42(dd，J＝4.7，1.8Hz，1H)，7.68(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，7.22-7.17(m，3H)，7.11-7.03(m，2H)，6.84(d，J＝3.2Hz，1H)，4.38(d，J＝5.8Hz，2H)，3.83(t，J＝7.1Hz，2H)，2.92(t，J＝7.1Hz，2H)，2.48(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 163.0，161.9，159.8，153.8，151.6，150.3，149.3，148.5，135.6，135.3，134.6，131.0，123.9，120.7，115.7，106.7，44.6，40.9，33.8，17.4；MS(ES+)m/z 438.3(M+1)。
实施例17.2
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02001
遵循实施例17所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺代替N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，得到标题化合物，为无色固体，收率81％：mp 158-159℃(乙酸乙酯/己烷)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.58(d，J＝1.5Hz，1H)，8.49(dd，J＝4.5，1.5Hz，1H)，7.69-7.65(m，1H)，7.26-7.16(m，4H)，7.04-6.97(m，2H)，6.47(t，J＝5.7Hz，1H)，6.29(d，J＝3.3Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.58(d，J＝5.7Hz，2H)，2.62(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6，162.2，153.5，150.5，149.2，149.0，135.6，133.7，131.3，129.8，123.6，119.5，116.1，115.8，113.1，107.6，46.7，41.5，17.2；MS(ES+)m/z 424.3(M+1)。
实施例17.3
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02002
遵循实施例17所述的操作，酌情进行变化，用2-(5-羟基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺代替N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，得到标题化合物，为无色固体，收率81％：mp 163-164℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.58-8.48(m，2H)，7.71-7.67(m，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29-7.21(m，3H)，6.29(d，J＝3.3Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.53(d，J＝5.7Hz，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.2，153.5，153.4，150.5，149.2，148.9，139.5，135.8，133.7，130.8，128.4，128.1，126.0，122.0，119.6，113.1，107.9，46.9，41.5，17.3；MS(ES+)m/z 474.3(M+1)。
实施例18
4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02011
使2-(肼甲酰氨基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯(0.50g，2.05mmol)、原甲酸三甲基酯(0.25mL，2.28mmol)与对-甲苯磺酸一水合物(10mg)在甲醇(10mL)中的溶液在90℃(30psi)下受到微波照射10分钟。在真空中除去溶剂，将残余物混悬在二氯甲烷中。过滤收集固体，用饱和碳酸氢钠和水洗涤，干燥，得到标题化合物，收率73％(0.38g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.33(s，1H)，4.32(q，J＝6.9Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ES+)m/z 255.2(M+1)。
实施例19
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02021
向4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯(0.17g，0.68mmol)与碳酸钾(0.14g，1.03mmol)在丙酮(10mL)中的溶液中加入4-(三氟甲基)苄基溴(0.21g，0.89mmol)。将反应混合物加热至回流达3小时。在真空中除去溶剂，将残余物用水和己烷洗涤，得到标题化合物，收率60％(0.17g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.29(s，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，5.07(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 413.2(M+1)。
实施例19.1
4-甲基-2-(5-氧代-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02022
遵循实施例19所述的操作，酌情进行变化，用2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为白色固体，收率56％：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.26(s，1H)，6.69-6.62(m，1H)，6.29-6.20(m，1H)，5.03(s，2H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 403.3(M+1)。
实施例19.2
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02031
遵循实施例19所述的操作，酌情进行变化，用1-(溴甲基)-4-氟苯代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为白色固体，收率84％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.27(s，1H)，7.47-7.30(m，2H)，7.11-6.97(m，2H)，4.98(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 363.1(M+1)。
实施例19.3
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02032
遵循实施例19所述的操作，酌情进行变化，用(溴甲基)环丙烷代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为白色固体，收率83％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.27(s，1H)，4.31(q，J＝7.1Hz，2H)，3.63(d，J＝7.1Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.19-1.04(m，1H)，0.53-0.42(m，2H)，0.36-0.27(m，2H)；MS(ES+)m/z 309.2(M+1)。
实施例19.4
2-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02033
遵循实施例19所述的操作，酌情进行变化，用1-(溴甲基)-4-(二氟甲氧基)苯代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为白色固体，收率79％：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.27(s，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.14-7.06(m，2H)，6.47(t，JH-F＝73.8Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.32(q，J＝7.0Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 411.2(M+1)。
实施例19.5
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
遵循实施例19所述的操作，酌情进行变化，用4-溴-1，1，1-三氟丁烷代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为白色固体，收率32％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.28(s，1H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，3.92(t，J＝6.6Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.99-1.96(m，4H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z365.3(M+1)。
实施例19.6
2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02042
遵循实施例19所述的操作，酌情进行变化，用1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为白色固体，收率48％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.26(s，1H)，6.93-6.84(m，2H)，6.81-6.75(m，2H)，4.32-4.15(m，6H)，2.62(s，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 393.3(M+1)。
实施例19.7
2-(1-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02051
遵循实施例19所述的操作，酌情进行变化，用4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率45％：mp 233-234℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.74(br s，1H)，8.60(br s，1H)，8.22(s，1H)，7.87-7.80(m，1H)，7.52-7.31(m，1H)，6.51(t，J＝5.8Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.48(s，3H)，2.32(s，3H)；MS(ES+)m/z 426.1(M+1)。
实施例19.8
4-甲基-2-(1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02052
遵循实施例19所述的操作，酌情进行变化，用4-(氯甲基)-2-甲基噻唑盐酸盐代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率34％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.57(br s，14H)，8.46(br s，14H)，8.26(s，1H)，7.72-7.63(m，1H)，7.30-7.17(m，1H)，7.05(s，1H)，6.83(t，J＝5.8Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.58(d，J＝5.8Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.61(s，3H)；MS(ES+)m/z 428.1(M+1)。
实施例19.9
2-(1-(2-羟基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例19所述的操作，酌情进行变化，用2-溴乙醇代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率76％：mp201-202℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.87(t，J＝5.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.51(br s，1H)，8.47-8.39(m，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.37-7.30(m，1H)，4.83(t，J＝5.8Hz，1H)，4.40(d，J＝5.8Hz，2H)，3.78(t，J＝5.5Hz，2H)，3.68-3.58(m，2H)，2.53(s，3H)；MS(ES+)m/z 361.2(M+1)。
实施例19.10
2-(1-(2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02062
遵循实施例19所述的操作，酌情进行变化，用2-溴-N-(4-氯苯基)乙酰胺代替4-(三氟甲基)苄基溴与4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率25％：mp 255-256℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.39(s，1H)，8.90(t，J＝5.8Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.52(br s，1H)，8.44(brs，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.61-7.49(m，2H)，7.39-7.28(m，3H)，4.67(s，2H)，4.40(d，J＝5.8Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 484.2(M+1)。
实施例20
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D02071
在环境温度下，向4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯(0.16g，0.39mmol)在四氢呋喃(8mL)与水(2mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.08g，1.99mmol)。将所得反应混合物加热至回流达17小时。在真空中除去有机溶剂，用10％盐酸中和残余物至pH4～5。过滤所得沉淀，干燥，得到标题化合物，收率99％(0.15g)：MS(ES+)m/z 385.2(M+1)。
实施例20.1
2-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D02072
遵循实施例20所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为白色固体，收率91％：MS(ES-)m/z 381.1(M-1)。
实施例20.2
4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D02081
遵循实施例20所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为白色固体，收率94％：MS(ES-)m/z：225.0(M-1)。
实施例20.3
2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D02082
遵循实施例20所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为白色固体，收率90％：MS(ES-)m/z 363.1(M-1)。
实施例20.4
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D02083
遵循实施例20所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为白色固体，收率99％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.40(br s，1H)，8.74(s，1H)，7.37-7.31(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，4.96(s，2H)，2.57(s，3H)；MS(ES-)m/z 333.0(M-1)。
实施例20.5
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-14，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D02091
遵循实施例20所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为白色固体，收率92％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.39(br s，14H)，8.72(s，1H)，3.63(d，J＝7.1Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.19-1.04(m，14H)，0.53-0.42(m，2H)，0.36-0.27(m，2H)；MS(ES-)m/z 279.0(M-1)。
实施例20.6
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D02092
遵循实施例20所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(5-氧代-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为白色固体，收率84％：MS(ES-)m/z 335.2(M-1)。
实施例20.7
4-甲基-2-(5-氧代-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D02101
遵循实施例20所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(5-氧代-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为白色固体，收率84％：MS(ES-)m/z373.0(M-1)。
实施例21
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02102
向4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸(0.15g，0.39mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.97g，0.51mmol)与N，N-二异丙基乙基胺(0.09mL，0.51mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.07g，0.51mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌15分钟，然后加入3-(氨基甲基)吡啶(0.05mL，0.05mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为白色粉末，收率59％(0.11g)：mp 156-158℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.58(s，1H)，8.51(s，1H)，8.27(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31-7.19(m，1H)，6.46(t，J＝5.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.4，153.4，150.9，149.9，149.3，149.2，138.9，135.7，131.2，128.7，125.8，123.7，121.8，49.1，41.6，17.2；MS(ES+)m/z 475.3(M+1)。
实施例21.1
2-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02111
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率49％：mp 151-152℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.55(br s，2H)，8.23(s，1H)，7.72-7.63(m，1H)，7.43-7.30(m，2H)，7.29-7.20(m，1H)，7.12-7.00(m，2H)，6.78(t，J＝5.6Hz，1H)，6.46(t，JH-F＝73.8Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，2.61(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 161.7，153.4，151.1，150.9，149.9，149.2，148.9，135.8，132.2，130.0，129.9，121.7，119.9，119.2，115.7，112.3，48.9，41.6，17.2；MS(ES+)m/z 473.3(M+1)。
实施例21.2
2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02112
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率45％：mp 154-155℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.58(br s，1H)，8.53-8.45(m，1H)，8.26(s，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.30-7.21(m，1H)，6.98-6.86(m，2H)，6.85-6.75(m，2H)，6.61(t，J＝5.8Hz，1H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，4.28-4.15(m，4H)，2.63(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 161.7，157.6，154.2，153.4，151.0，149.3，149.1，135.8，133.6，131.0，123.7，121.6，116.0，115.9，115.8，65.5，45.3，41.6，17.2；MS(ES+)m/z 455.3(M+1)。
实施例21.3
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02121
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率68％：mp 178-179℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDC13)δ 8.58(br s，1H)，8.51(br s，1H)，8.27(s，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.51-7.42(m，2H)，7.33-7.21(m，1H)，6.46(t，J＝5.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，2.63(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 164.3，161.7，161.0，153.4，150.9，149.9，149.3，149.1，135.7，130.9，130.3，130.2，121.6，115.9，115.7，48.9，41.6，17.2；MS(ES+)m/z 425.3(M+1)。
实施例21.4
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02131
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率49％：mp 116-117℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.57(br s，1H)，8.47(br s，1H)，8.24(s，1H)，7.79-7.71(m，1H)，7.44-7.27(m，1H)，6.38(t，J＝5.8Hz，1H)，4.62(d，J＝5.8Hz，2H)，3.70(d，J＝7.2Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.34-1.14(m，1H)，0.63-0.52(m，2H)，0.46-0.31(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 161.8，153.4，151.2，149.9，149.2，148.9，135.8，130.5，123.8，121.4，117.9，50.6，41.6，17.2，10.2，3.7；MS(ES+)m/z 371.3(M+1)。
实施例21.5
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02132
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(5-氧代-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率35％：mp 184-185℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.57(br s，1H)，8.49(br s，1H)，8.27(s，1H)，7.75-7.63(m，1H)，7.32-7.20(m，1H)，6.62(t，J＝5.6Hz，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，3.91(t，J＝6.5Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.28-1.96(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 161.7，153.4，150.9，150.0，149.2，149.1，135.8，131.0，128.5，124.8，121.2，44.5，41.2，31.3，30.9，21.3，17.2；MS(ES+)m/z 427.3(M+1)。
实施例21.6
4-甲基-2-(5-氧代-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02141
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(5-氧代-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率57％：mp124-125℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.63(s，2H)，8.28(s，1H)，7.82-7.75(m，1H)，7.36(s，1H)，6.77-6.72(m，1H)，6.52(t，J＝5.5Hz，1H)，6.47-6.42(m，1H)，5.04(s，2H)，4.66-4.60(m，2H)，2.64(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 161.6，115.4，150.9，150.8，149.7，149.3，149.2，135.7，131.4，123.7，121.8，120.5，116.9，112.6，112.5，110.4，42.1，41.6，17.2；MS(ES+)m/z 465.3(M+1)。
实施例21.7
4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率65％：mp 278-279℃(乙酸乙酯/己烷)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.87(t，J＝5.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.53-8.48(m，1H)，8.45-8.39(m，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.37-7.29(m，1H)，4.39(d，J＝5.8Hz，2H)，2.53(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 161.6，151.9，151.8，149.4，148.6，135.7，135.2，133.4，123.9，122.3，41.0，17.4；MS(ES+)m/z 317.2(M+1)。
实施例21.8
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02152
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与噁唑-2-基甲胺盐酸盐反应，得到标题化合物，为白色固体，收率57％：mp 152-153℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.26(s，1H)，7.65(s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.09(s，1H)，7.07-6.98(m，2H)，6.54(t，J＝5.2Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.73(d，J＝5.2Hz，2H)，2.67(s，3H)；MS(ES+)m/z 415.1(M+1)。
实施例21.9
N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02161
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与(1H-吡唑-3-基)甲胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率49％：mp 178-179℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.23(s，1H)，7.59(br s，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.06-6.96(m，2H)，6.88(t，J＝4.7Hz，1H)，6.33(br s，1H)，6.05(brs，1H)，4.95(s，2H)，4.64(d，J＝4.7Hz，2H)，2.63(s，3H)；MS(ES+)m/z414.2(M+1)。
实施例21.10
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02162
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率63％：mp 205-206℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.24(s，1H)，7.45(s，1H)，7.41-7.32(m，3H)，7.07-6.98(m，2H)，5.88(t，J＝5.3Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.42(d，J＝5.3Hz，2H)，3.88(s，3H)，2.62(s，3H)；MS(ES+)m/z 428.2(M+1)。
实施例21.11
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02171
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与(2-甲基噻唑-5-基)甲胺盐酸盐反应，得到标题化合物，为白色固体，收率68％：mp 176-177℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.25(s，1H)，7.41-7.31(m，2H)，7.07-6.97(m，3H)，6.49(t，J＝5.3Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.62(d，J＝5.3Hz，2H)，2.70(s，3H)，2.64(s，3H)；MS(ES+)m/z 445.1(M+1)。
实施例21.12
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02172
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与噻唑-2-基甲胺盐酸盐反应，得到标题化合物，为白色固体，收率66％：mp 189-190℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.25(s，1H)，7.74(br s，1H)，7.40-7.31(m，3H)，7.06-6.97(m，2H)，6.78(t，J＝5.4Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.92(d，J＝5.4Hz，2H)，2.67(s，3H)；MS(ES+)m/z 431.1(M+1)。
实施例21.13
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噁唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02181
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与噁唑-4-基甲胺盐酸盐反应，得到标题化合物，为白色固体，收率51％：mp 183-184℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.25(s，1H)，7.88(s，1H)，7.67(s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.08-6.97(m，2H)，6.31(t，J＝5.3Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.52(d，J＝5.3Hz，2H)，2.63(s，3H)；MS(ES+)m/z 415.2(M+1)。
实施例21.14
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率71％：mp 225-226℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.24(s，1H)，7.55(s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.08-6.97(m，2H)，6.91(s，1H)，6.78(t，J＝5.3Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.53(d，J＝5.3Hz，2H)，3.70(s，3H)，2.64(s，3H)；MS(ES+)m/z 428.2(M+1)。
实施例21.15
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02191
遵循实施例21所述的操作，酌情进行变化，用2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻唑-5-甲酸与(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺反应，得到标题化合物，为白色固体，收率64％：mp 188-189℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.53(s，1H)，8.40(s，1H)，8.26(s，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.10-6.99(m，2H)，6.97(t，J＝4.8Hz，1H)，4.98(s，2H)，4.72(d，J＝4.8Hz，2H)，2.66(s，3H)，2.58(s，3H)；MS(ES+)m/z 440.2(M+1)。
实施例22
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
在环境温度下，向2-氨基-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(3.00g，12.1mmol)在四氢呋喃(70mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(3.13g，24.3mmol)，然后加入异氰酸2-氯乙基酯(1.66g，15.76mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌2天。在真空中除去溶剂，将残余物用水(100mL)和叔丁基甲基醚(200mL)洗涤。将所得白色固体加入到碳酸钾(2.01g，14.55mmol)与四丁基碘化铵(0.16g，0.44mmol)在二噁烷(50mL)中的混悬液中。使反应混合物回流24小时。在真空中除去溶剂，残余物用水(200mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤。使残余物在甲醇中重结晶，得到标题化合物，为无色固体，收率60％(2.3g)：mp 226-228℃(甲醇)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.45(t，J＝5.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.31-7.16(m，5H)，4.33(d，J＝5.8Hz，2H)，3.99(m，2H)，3.46(m，2H)，2.43(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.2，157.6，157.1，151.4，140.1，128.6，127.6，127.1，118.1，44.5，43.0，37.7，17.5；MS(ES+)m/z 317.2(M+1)。
实施例23
N-苄基-2-(3-(4-氰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02201
向N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.63mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.10g，0.69mmol)，然后加入4-(氯甲基)苄腈(0.11g，0.69mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌4小时。在真空中浓缩溶剂至四分之一，然后用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为无色固体，收率40％(0.11g)：mp 176-178℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.65-7.63(m，2H)，7.40-7.24(m，7H)，5.88(t，J＝5.6Hz，1H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.13-4.07(m，2H)，3.50-3.44(m，2H)，2.60(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.2，157.0，155.5，152.8，141.1，137.8，132.7，129.0，128.8，128.7，127.8，118.3，117.6，112.1，47.7，44.1，42.0，17.2；MS(ES+)m/z 432.3(M+1)。
实施例23.1
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(2-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02202
遵循实施例23所述的操作，酌情进行变化，用1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯代替4-(氯甲基)苄腈与N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率34％：mp 138-140℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDC13)δ 7.67-7.65(m，1H)，7.59-7.46(m，2H)，7.42-7.27(m，6H)，5.89(t，J＝5.5Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.56(d，J＝5.5Hz，2H)，4.11-4.05(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，2.61(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)；162.3，157.2，155.7，153.2，137.9，134.7，132.5，130.0，128.8，127.8，126.1，125.9，122.3，117.4，44.0，43.9，42.0，41.9，17.2；MS(ES+)m/z475.3(M+1)。
实施例23.2
3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02211
遵循实施例23所述的操作，酌情进行变化，用4-(溴甲基)苯甲酸乙基酯代替4-(氯甲基)苄腈与N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率20％：mp 118-120℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.35-7.27(m，7H)，5.88(t，J＝5.5Hz，1H)，4.56(d，J＝5.5Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，2.60(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 166.1，162.3，157.1，155.4，153.1，140.5，137.9，130.3，130.1，128.8，128.1，127.8，127.6，117.3，61.1，47.7，44.0，42.0，41.8，17.2，14.3；MS(ES+)m/z 479.4(M+1)。
实施例23.3
N-苄基-2-(3-(3-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02221
遵循实施例23所述的操作，酌情进行变化，用1-(溴甲基)-3-氟苯代替4-(氯甲基)苄腈与N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率8％：mp 155-156℃(乙酸乙酯)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 7.40-7.27(m，6H)，7.06-6.96(m，3H)，5.87(t，J＝5.7Hz，1H)，4.56(d，J＝5.7Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，2.60(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.2，157.8，155.5，151.4，140.1，136.7，129.1，128.7，128.2，127.9，127.6，127.1，118.2，47.3，43.0，42.4，42.0，17.5；MS(ES+)m/z 425.3(M+1)。
实施例23.4
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02222
遵循实施例23所述的操作，酌情进行变化，用2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃代替4-(氯甲基)苄腈与N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率27％：mp 143-145℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35-7.28(m，5H)，6.76-6.75(m，1H)，6.39(d，J＝3.0Hz，1H)，5.90(t，J＝6.0Hz，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.11(t，J＝9.0Hz，2H)，3.64(t，J＝9.0Hz，2H)，2.62(s，3H)；MS(ES+)m/z 465.3(M+1)。
实施例23.5
N-苄基-4-甲基-2-(3-((5-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02231
遵循实施例23所述的操作，酌情进行变化，用3-(溴甲基)-5-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑代替4-(氯甲基)苄腈与N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率17％：mp139-141℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.98(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49-7.29(m，8H)，5.88(s，1H)，4.62(s，2H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，4.13-4.08(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，2.63(s，3H)，2.41(s，3H)；MS(ES+)m/z 488.3(M+1)。
实施例23.6
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02232
遵循实施例23所述的操作，酌情进行变化，用2-(溴甲基)四氢-2H-吡喃代替4-(氯甲基)苄腈与N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率27％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34-7.30(m，5H)，5.86(s，1H)，4.56(d，J＝3.0Hz，2H)，4.08(t，J＝9.0Hz，2H)，3.98-3.94(m，1H)，3.84-3.3.63(m，2H)，3.55-3.35(m，3H)，3.18-3.16(m，1H)，2.62(s，3H)，1.86-1.83(m，1H)，1.60-1.22(m，5H)；MS(ES+)m/z 415.3(M+1)。
实施例23.7
2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02241
遵循实施例23所述的操作，酌情进行变化，用3-(2-溴乙基)-1H-吲哚代替4-(氯甲基)苄腈与N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率22％：mp 215-217℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 10.86(s，1H)，8.50(t，J＝6.0Hz，1H)，7.57(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36-7.20(m，7H)，7.10-6.96(m，2H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，3.96(t，J＝9.0Hz，2H)，3.61-3.51(m，4H)，2.95(t，J＝9.0Hz，2H)，2.47(s，3H)；MS(ES+)m/z 460.2(M+1)。
实施例23.8
N-苄基-2-(3-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例23所述的操作，酌情进行变化，用2-(溴甲基)-2，3-二氢苯并[d][1，4]二噁烯代替4-(氯甲基)苄腈与N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为油状物，收率3％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.35-7.31(m，5H)，6.88-6.87(m，4H)，5.89(br s，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，4.43-4.39(m，1H)，4.33-4.28(m，1H)，4.17-3.97(m，3H)，3.86-3.53(m，4H)，2.63(s，3H)；MS(ES+)m/z 465.2(M+1)。
实施例23.9
3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯的合成
Figure A200780030366D02251
遵循实施例23所述的操作，酌情进行变化，用3-(溴甲基)苯甲酸甲基酯代替4-(氯甲基)苄腈与N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率43％：mp 49-51℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.01-7.94(m，2H)，7.53-7.31(m，7H)，5.91(br s，1H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，4.53(s，2H)，4.12-4.06(m，2H)，3.92(s，3H)，3.50-3.44(m，2H)，2.62(s，3H)；MS(ES+)m/z 465.2(M+1)。
实施例23.10
2-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯的合成
Figure A200780030366D02252
遵循实施例23所述的操作，酌情进行变化，用2-(溴甲基)苯甲酸甲基酯(按照Dvornikovs，V.和Smithrud，D.B.，J.Org.Chem.，(2002)，67，2160-2167制备)代替4-(氯甲基)苄腈与N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率52％：mp130-133℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.97-7.94(m，1H)，7.51-7.27(m，8H)，5.95(br s，1H)，4.90(s，2H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.90(s，3H)，3.56-3.51(m，2H)，2.62(s，3H)；MS(ES+)m/z465.2(M+1)。
实施例24
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸甲基酯的合成
Figure A200780030366D02261
在0℃下，向2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸甲基酯(0.50g，2.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氢化钠(0.084g，3.52mmol，60％，在矿物油中)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后加入(溴甲基)环丙烷(0.36g，2.64mmol)和催化量的四正丁基碘化铵。将反应混合物在环境温度下搅拌20小时。在真空中浓缩溶剂，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(2/3)反应，得到标题化合物，为无色固体，收率24％(0.15g)：mp 124-126℃(乙酸乙酯/己烷)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.01(s，1H)，4.15-4.10(m，2H)，3.83(s，3H)，3.73-3.68(m，2H)3.20(d，J＝7.1Hz，2H)，0.97-0.92(m，1H)，0.61-0.53(m，2H)，0.30-0.20(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.4，162.6，155.0，145.2，121.6，52.0，48.6，42.2，42.1，8.9，3.4；MS(ES+)m/z 282.2(M+1)。
实施例24.1
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02262
遵循实施例24所述的操作，酌情进行变化，用2-(2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸酯与1-(溴甲基)-4-氟苯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28-7.25(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，4.46(s，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13-4.07(m，2H)，3.50-3.44(m，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 418.1(M+1)。
实施例25
3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸的合成
Figure A200780030366D02271
在环境温度下，向3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸乙基酯(0.093g，0.19mmol)在四氢呋喃(5mL)与水(2.5mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(0.032g，0.77mmol)。将所得反应混合物加热至回流达14小时。在真空中除去溶剂，用10％盐酸溶液中和残余物至pH3～4。过滤所得沉淀，用水(30mL)、己烷(30mL)洗涤，干燥，得到标题化合物，为无色固体，收率97％(0.083g)：mp 120-123℃(水)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.10(br s，1H)，8.49(t，J＝6.0Hz，1H)，7.91-7.88(m，2H)，7.40-7.38(m，2H)，7.32-7.16(m，5H)，4.48(s，2H)，4.35-4.33(m，2H)，4.01-3.96(m，2H)，3.48-3.42(m，2H)，2.44(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.5，162.2，157.8，155.6，151.3，142.0，140.1，130.4，130.1，128.7，128.2，127.6，127.1，118.3，47.1，43.0，42.4，42.2，17.5；MS(ES+)m/z 451.2(M+1)。
实施例25.1
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
遵循实施例25所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸甲基酯代替3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率93％：mp 250-252℃(水)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.97(s，1H)，7.93(s，1H)，4.03-3.96(m，2H)，3.66-3.61(m，2H)，3.08(d，J＝7.1Hz，2H)，0.96-0.87(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.21-0.16(m，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ 163.3，162.8，155.0，145.2，122.4，48.2，42.5，42.4，9.27，3.62；MS(ES+)m/z 268.2(M+1)。
实施例25.2
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure A200780030366D02281
遵循实施例25所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸乙基酯代替3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率69％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 13.74(br s，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，4.41(s，2H)，4.02-3.97(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)；MS(ES+)m/z 390.1(M+1)。
实施例25.3
3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸的合成
Figure A200780030366D02282
遵循实施例25所述的操作，酌情进行变化，用3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯代替3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率85％：mp 143-145℃(甲醇/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.55(t，J＝5.9Hz，1H)，7.89-7.87(m，2H)，7.58-7.46(m，2H)，7.37-7.20(m，5H)，4.51(s，2H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，4.04-3.98(m，2H)，3.50-3.3.45(m，2H)，2.47(s，3H)；MS(ES+)m/z451.2(M+1)。
实施例25.4
2-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸的合成
Figure A200780030366D02291
遵循实施例25所述的操作，酌情进行变化，用2-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯代替3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率76％：mp 153-156℃(甲醇/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.49(t，J＝6.0Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.40-7.19(m，7H)，4.78(s，2H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，4.01(t，J＝9.0Hz，2H)，3.50(t，J＝9.0Hz，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 451.2(M+1)。
实施例26
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02292
向2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸(0.10g，0.37mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.17mL，1.34mmol)，然后加入1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g，0.59mmol)。将反应物在环境温度下搅拌0.5小时。加入1-羟基苯并三唑(0.07g，0.52mmol)，然后加入吡啶-3-基甲胺(0.06g，0.56mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时。在真空中浓缩溶剂。将残余物用二氯甲烷(150mL)稀释，用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物在二氯甲烷与己烷中结晶，得到标题化合物，为无色固体，收率40％(0.065g)：mp190-192℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.98(t，J＝5.8Hz1H)，8.49(m，1H)，8.43-8.39(m，1H)，7.98(s，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.34-7.30(m，1H)，4.40(d，J＝5.8Hz，2H)，4.01-3.95(m，2H)，3.65-3.59(m，2H)，3.07(d，J＝7.1Hz，2H)，1.01-0.85(m，1H)，0.53-0.39(m，2H)，0.21-0.16(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 161.5，161.3，155.1，149.3，148.6，140.1，135.7，135.3，127.1，123.9，48.2，42.5，42.3，9.31，3.63；MS(ES+)m/z358.2(M+1)。
实施例26.1
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02301
遵循实施例26所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率37％：mp 161-162℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56-8.52(m，2H)，7.69-7.66(m，1H)，7.31-7.22(m，3H)，7.05-7.00(m，2H)，6.55-6.47(m，1H)，4.61(d，J＝5.8Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.09-4.03(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 164.2，160.9，159.5，159.0，155.2，149.2，135.6，132.9，131.0，130.1，127.2，123.7，122.2，118.6，116.0，47.3，41.9，41.6，30.9；MS(ES+)m/z 480.5(M+1)。
实施例27
N-苄基-2-(3-苄基-2-(氰基亚氨基)咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02311
将N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.25g，0.80mmol)、N-(1-苄基咪唑烷-2-亚基)氨腈(0.18g，0.88mmol)、碘化亚铜(I)(0.030g，0.16mmol)、环己烷-1，2-二胺(0.018g，0.16mmol)与碳酸钾(0.17g，1.20mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的混合物在100℃、氮气氛下加热16小时。在真空中除去溶剂，用乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。使残余物从乙酸乙酯与己烷中重结晶。过滤收集固体，用甲醇和己烷洗涤，得到标题化合物，为无色固体，收率8％(0.030g)：mp 226-228℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.59(t，J＝5.9Hz，1H)，7.49-7.17(m，10H)，4.99(s，2H)，4.35(d，J＝5.9Hz，2H)，4.14-4.08(m，2H)，3.66-3.60(m，2H)，2.44(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 161.9，156.1，153.3，151.5，140.0，135.4，129.3，128.7，128.4，128.1，127.7，127.1，119.8，113.9，49.0，46.6，44.72，43.1，17.5；MS(ES+)m/z 431.3(M+1)。
实施例27.1
N-苄基-2-(5-苄基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02312
遵循实施例27所述的操作，酌情进行变化，用2-苄基-1，2，5-噻二唑烷1，1-二氧化物代替N-(1-苄基咪唑烷-2-亚基)氨腈与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率78％：mp 135-137℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37-7.26(m，10H)，5.99(t，J＝5.6Hz，1H)，4.55(d，J＝5.6Hz，2H)，4.25(s，2H)，4.00(t，J＝6.6Hz，2H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，2.57(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 161.5，156.6，153.4，137.7，133.7，128.9，128.8，128.6，127.8，127.7，119.4，51.4，45.0，44.1，43.9，17.3；MS(ES+)m/z 443.2(M+1)。
实施例27.2
2-(5-苄基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02321
遵循实施例27所述的操作，酌情进行变化，用2-苄基-1，2，5-噻二唑烷1，1-二氧化物代替N-(1-苄基咪唑烷-2-亚基)氨腈与2-溴-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率79％：mp140-142℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.68(t，J＝5.8Hz，1H)，8.49-8.43(m，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.28(m，6H)，4.37(d，J＝5.8Hz，2H)，4.26(s，2H)，3.46(t，J＝6.6Hz，2H)，3.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.46(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 161.3，157.2，152.9，149.3，148.5，135.6，135.2，129.6，129.0，128.8，128.5，124.0，119.6，51.3，46.0，44.7，40.9，17.5；MS(ES+)m/z 444.3(M+1)。
实施例27.3
N-苄基-2-(3-苄基-2-亚氨基咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02322
遵循实施例27所述的操作，酌情进行变化，用1-苄基咪唑烷-2-亚胺代替N-(1-苄基咪唑烷-2-亚基)氨腈与N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率4％：mp 125-126℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.37-7.26(m，10H)，5.89(t，J＝5.5Hz，1H)，5.56(br s，1H)，4.54(d，J＝5.5Hz，2H)，4.33(s，2H)，4.15-4.01(m，2H)，3.44(t，J＝7.7Hz，2H)，2.62(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 159.4，138.0，128.9，128.7，128.0，127.9，127.6，127.5，105.6，53.4，49.3，44.0，43.8，17.3；MS(ES+)m/z 406.4(M+1)。
实施例27.4
2-(3-苄基-2-亚氨基咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02331
遵循实施例27所述的操作，酌情进行变化，用1-苄基咪唑烷-2-亚胺代替N-(1-苄基咪唑烷-2-亚基)氨腈与2-溴-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率7％：mp 142-144℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.35(br s，1H)，8.16(t，J＝5.9Hz，1H)，7.36-7.23(m，7H)，7.13-7.07(m，2H)，4.45(s，2H)，4.29(d，J＝5.9Hz，2H)，3.56-3.50(m，2H)，3.32-3.26(m，2H)，2.41(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 163.1，162.4，159.9，159.0，152.8，137.4，136.5，129.6，129.0，128.1，127.7，115.5，115.2，47.6，45.2，42.3，40.9，17.8；MS(ES+)m/z424.2(M+1)。
实施例27.5
2-(3-苄基-2-亚氨基咪唑烷-1-基)-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02332
遵循实施例27所述的操作，酌情进行变化，用1-苄基咪唑烷-2-亚胺代替N-(1-苄基咪唑烷-2-亚基)氨腈与2-溴-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率5％：mp 140-142℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.41(t，J＝5.8Hz，1H)，7.39-7.23(m，7H)，7.12-7.08(m，1H)，6.68(m，1H)，4.43(s，2H)，4.30(d，J＝5.8Hz，2H)3.94(m，2H)，3.35-3.27(m，2H)，2.42(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.8，158.3，153.5，151.1，150.4，148.0，147.9，138.2，137.2，129.0，128.2，127.8，124.4，117.7，116.5，48.4，44.4，43.9，42.1，17.6；MS(ES+)m/z 442.2(M+1)。
实施例28
3-甲基-5-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02341
将5-(肼甲酰氨基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯(12.80g，52.61mmol)、原甲酸三甲基酯(6.33mL，57.86mmol)与对-甲苯磺酸一水合物(0.260g，1.367mmol)在乙醇(130mL)中的混合物在回流下搅拌30分钟。使反应混合物冷却至环境温度，保持在+5℃下达16小时。过滤所得固体，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，将残余物用乙醇研制。合并产物，干燥，得到标题化合物，为奶油状固体，收率70％(9.37g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.35(s，1H)，8.66(s，1H)，7.27(s，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.47(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 254.2(M+1)。
实施例29
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02342
将3-甲基-5-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯(0.15g，0.59mmol)、碳酸钾(0.16g，1.19mmol)与4-氟苄基溴(0.11mL，0.90mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在80℃下搅拌18小时。使反应混合物冷却至环境温度，然后在乙酸乙酯(75mL)与水(35mL)之间分配。将有机层用盐水(35mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为奶油状固体，收率81％(0.17g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(s，1H)，7.42-7.36(m，2H)，7.08-7.01(m，2H)，6.93(s，1H)，4.98(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z362.2(M+1)。
实施例29.1
5-(1-苄基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02351
遵循实施例29所述的操作，酌情进行变化，用苄基溴代替4-氟苄基溴与3-甲基-5-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为微黄色固体，收率82％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(s，1H)，7.43-7.31(m，5H)，6.94(s，1H)，5.01(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 344.2(M+1)。
实施例29.2
5-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02352
遵循实施例29所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基苯磺酸2-环丙基乙基酯代替4-氟苄基溴与3-甲基-5-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为微黄色固体，收率80％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.74(s，1H)，6.94(s，1H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.54(s，3H)，3.94(t，J＝7.1Hz，2H)，1.72-1.63(m，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，0.77-0.63(m，1H)，0.49-0.41(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)；MS(ES+)m/z 322.3(M+1)。
实施例29.3
3-甲基-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02361
遵循实施例29所述的操作，酌情进行变化，用4-(三氟甲基)苄基溴代替4-氟苄基溴与3-甲基-5-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为微黄色固体，收率94％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.75(s，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.07(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 412.2(M+1)。
实施例29.4
3-甲基-5-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02362
遵循实施例29所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基磺酰基苄基溴代替4-氟苄基溴与3-甲基-5-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为微黄色固体，收率81％：1H NMR(300MHz，CDC13)δ 7.94(d，J＝7.9Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，2H)，6.95(s，1H)，5.10(s，2H)，4.32(q，J＝7.1Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.55(s，3H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 444.3(M+23)。
实施例30
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D02371
将5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯(0.17g，0.47mmol)与1N氢氧化钠水溶液(3.0mL，3.0mmol)在乙醇(6mL)中的混合物在回流下搅拌1小时，冷却至0℃，用10％盐酸水溶液酸化至pH～2。过滤所得沉淀，用水和己烷洗涤，在真空中干燥，得到标题化合物，为无色固体，收率82％(0.13g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.94(br s，1H)，8.70(s，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.23(s，1H)，7.19-7.11(m，2H)，4.92(s，2H)，2.43(s，3H)；MS(ES-)m/z 332.1(M-1)。
实施例30.1
5-(1-苄基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D02372
遵循实施例30所述的操作，酌情进行变化，用5-(1-苄基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯代替5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率86％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.99(br s，1H)，8.75(s，1H)，7.40-7.24(m，6H)，4.97(s，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES-)m/z314.2(M-1)。
实施例30.2
5-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D02381
遵循实施例30所述的操作，酌情进行变化，用5-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯代替5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率96％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.96(br s，1H)，8.72(s，1H)，7.26(s，1H)，3.81(t，J＝6.5Hz，2H)，2.46(s，3H)，1.62-1.52(m，2H)，0.75-0.60(m，1H)，0.40-0.32(m，2H)，0.05--0.05(m，2H)；MS(ES-)m/z 292.3(M-1)。
实施例30.3
3-甲基-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D02382
遵循实施例30所述的操作，酌情进行变化，用3-甲基-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)-苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯代替5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率78％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.98(br s，1H)，8.78(s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.28(s，1H)，5.09(s，2H)，2.47(s，3H)；MS(ES-)m/z 382.2(M-1)。
实施例30.4
3-甲基-5-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D02391
遵循实施例30所述的操作，酌情进行变化，用3-甲基-5-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸乙基酯代替5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为米黄色固体，收率74％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.02(br s，1H)，8.79(s，1H)，7.92(d，J＝7.1Hz，2H)，7.56(d，J＝7.1Hz，2H)，7.29(s，1H)，5.11(s，2H)，3.20(s，3H)，2.47(s，3H)；MS(ES-)m/z 392.2(M-1)。
实施例31
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
向被搅拌的5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸(0.13g，0.38mmol)、1-羟基苯并三唑(0.077g，0.57mmol)与1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.11g，0.57mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.20mL，1.14mmol)和3-(氨基甲基)吡啶(0.04mL，0.39mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(75mL)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×35mL)和水(35mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷的己烷溶液研制，得到标题化合物，为无色固体，收率87％(0.14g)：mp 180-182℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.52(d，J＝4.1Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.87(s，1H)，6.43(t，J＝5.6Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，2.50(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.64(d，JC-F＝247.1Hz)，162.6，150.4，149.3，149.1，140.8，135.7，134.5，133.7，132.3，131.2(d，JC-F＝3.2Hz)，130.3(d，JC-F＝8.3Hz)，125.3，123.7，120.2，115.8(d，JC-F＝21.6Hz)，49.0，41.5，16.0；MS(ES+)m/z 424.3(M+1)。
实施例31.1
5-(1-苄基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02401
遵循实施例31所述的操作，酌情进行变化，用5-(1-苄基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率89％：mp 180-181℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.54(s，1H)，7.73(s，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.25(m，6H)，6.88(s，1H)，6.48(t，J＝5.6Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.61(d，J＝5.6Hz，2H)，2.52(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6，150.4，149.2，149.0，140.8，135.6，135.3，134.5，132.2，128.8，128.4，128.2，125.1，120.0，49.8，41.4，16.0；MS(ES+)m/z 406.2(M+1)。
实施例31.2
5-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02411
遵循实施例31所述的操作，酌情进行变化，用5-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸与3-(氨基甲基)-吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率87％：mp 148-150℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.58(s，1H)，8.52(s，1H)，7.74(s，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.87(s，1H)，6.44(t，J＝5.7Hz，1H)，4.60(d，J＝5.7Hz，2H)，3.91(t，J＝7.0Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.70-1.61(m，2H)，0.75-0.60(m，1H)，0.47-0.39(m，2H)，0.06--0.02(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.6，150.5，149.2，149.0，140.8，135.6，134.7，131.6，125.0，123.7，119.9，46.0，41.4，33.4，16.0，8.1，4.0；MS(ES+)m/z 384.4(M+1)。
实施例31.3
3-甲基-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02412
遵循实施例31所述的操作，酌情进行变化，用3-甲基-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)-苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸代替5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率87％：mp 176-178℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.58(s，1H)，8.52(d，J＝3.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(dd，J＝7.9，3.2Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.45(t，J＝5.5Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.59(d，J＝5.5Hz，2H)，2.49(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.5，150.5，149.2，149.0，140.7，139.2，135.6，134.4，133.7，132.6，130.3，128.6，125.8(q，JC-F＝3.8Hz)，125.5，123.6，120.4，49.1，41.4，16.0；MS(ES+)m/z 474.4(M+1)。
实施例31.4
3-甲基-5-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
遵循实施例31所述的操作，酌情进行变化，用3-甲基-5-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)噻吩-2-甲酸代替5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率61％：mp 208-210℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.75(s，1H)，8.64(t，J＝5.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.46(d，J＝4.4Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，2H)，7.72(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(dd，J＝7.7，4.4Hz，1H)，7.22(s，1H)，5.11(s，2H)，4.43(d，J＝5.6Hz，2H)，3.21(s，3H)，2.43(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.1，150.0，148.8，148.0，142.0，140.1，138.6，135.0，134.9，134.3，134.1，128.4，127.3，125.6，123.4，119.4，47.9，43.4，40.4，15.6；MS(ES+)m/z 484.4(M+1)。
实施例31.5
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02422
遵循实施例31所述的操作，酌情进行变化，用2-(氨基甲基)-5-甲基吡嗪代替3-(氨基甲基)吡啶与5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸反应，得到标题化合物，为无色固体，收率76％：mp189-191℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.52(s，1H)，8.40(s，1H)，7.72(s，1H)，7.41-7.34(m，2H)，7.07-6.99(m，2H)，6.98(t，J＝4.7Hz，1H)，6.92(s，1H)，4.96(s，2H)，4.71(d，J＝4.7Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.53(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6(d，JC-F＝246.9Hz)，162.4，152.7，150.4，148.4，143.4，142.8，140.1，134.8，132.4，131.2(d，JC-F＝3.2Hz)，130.3(d，JC-F＝8.3Hz)，126.1，120.5，115.7(d，JC-F＝21.7Hz)，49.0，42.3，21.2，16.0；MS(ES+)m/z 439.2(M+1)。
实施例31.6
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02431
遵循实施例31所述的操作，酌情进行变化，用噁唑-2-基-甲基胺盐酸盐代替3-(氨基甲基)吡啶与5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸反应，得到标题化合物，为无色固体，收率50％：mp163-165℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(s，1H)，7.64(s，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.08(s，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.91(s，1H)，6.64(br s，1H)，4.96(s，2H)，4.72(d，J＝5.2Hz，2H)，2.53(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6(d，JC-F＝247.0Hz)，162.3，150.4，140.6，139.3，135.0，132.3，131.2(d，JC-F＝3.3Hz)，130.3(d，JC-F＝8.3Hz)，127.1，125.4，120.4，115.7(d，JC-F＝21.6Hz)，48.9，37.3，16.0；MS(ES+)m/z 414.1(M+1)。
实施例31.7
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02441
遵循实施例31所述的操作，酌情进行变化，用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基胺代替3-(氨基甲基)吡啶与5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸反应，得到标题化合物，为无色固体，收率80％：mp 168-170℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.71(s，1H)，7.44(s，1H)，7.39(s，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.06-6.98(m，2H)，6.86(s，1H)，6.02(t，J＝5.0Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.41(d，J＝5.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.48(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6(d，JC-F＝247.1Hz)，162.2，150.4，140.0，138.7，134.3，132.3，131.2(d，JC-F＝3.3Hz)，130.3(d，JC-F＝8.3Hz)，129.5，125.9，120.2，118.1，115.7(d，JC-F＝21.7Hz)，48.9，38.9，34.4，15.9；MS(ES+)m/z 427.1(M+1)。
实施例31.8
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02442
遵循实施例31所述的操作，酌情进行变化，用1-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基胺二盐酸盐代替3-(氨基甲基)吡啶与5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸反应，得到标题化合物，为无色固体，收率80％：mp 148-150℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.71(s，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.07-6.99(m，2H)，7.03(s，1H)，6.89(s，1H)，6.50(t，J＝4.9Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.62(d，J＝4.9Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.50(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 166.7，162.6(d，JC-F＝247.1Hz)，162.2，151.8，150.4，140.0，134.5，132.4，131.2(d，JC-F＝3.3Hz)，130.3(d，JC-F＝8.3Hz)，126.1，120.4，115.7(d，JC-F＝21.7Hz)，115.0，48.9，40.0，19.1，16.0；MS(ES+)m/z 444.1(M+1)。
实施例32
2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
向2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.55g，1.35mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.22g，1.62mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(0.31g，1.62mmol)、二异丙基乙基胺(0.85mL，4.87mmol)和3-(氨基甲基)吡啶(0.17mL，1.62mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用55-75％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色固体，收率45％(0.30g)：mp 185-187℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.61(s，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.78(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.0Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.36-7.28(m，2H)，6.09(br s，1H)，4.70(s，2H)，4.60(d，J＝3.0Hz，2H)，4.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47(t，J＝6.0Hz，2H)，2.61(s，3H)；MS(ES+)m/z 498.1(M+1)。
实施例32.1
2-(3-(异喹啉-1-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02461
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(异喹啉-1-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)-吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率43％：mp 151-153℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.53(d，J＝3.0Hz，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(d，J＝6.0Hz，1H)，7.74-7.63(m，4H)，7.31-7.28(m，1H)，6.06(br s，1H)，5.12(s，2H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，3.61(t，J＝6.0Hz，2H)，2.61(s，3H)；MS(ES+)m/z 459.3(M+1)。
实施例32.2
4-甲基-2-(2-氧代-3-(喹啉-8-基甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02462
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(喹啉-8-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率44％：mp 225-228℃(甲醇)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.98-8.96(m，1H)，8.59-8.53(m，2H)，8.46-8.39(m，2H)，7.96-7.93(m，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.38-7.33(m，1H)，5.09(s，2H)，4.40(d，J＝5.8Hz，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.63-3.58(m，2H)，2.48(s，3H)；MS(ES+)m/z 459.3(M+1)。
实施例32.3
4-甲基-2-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02471
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率57％：mp 185-188℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59-8.58(m，1H)，8.51(d，J＝4.7Hz，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.22-6.19(m，1H)，5.98(s，1H)，4.58(d，J＝5.8Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.12-4.06(m，2H)，3.61-3.55(m，2H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)；MS(ES+)m/z 413.2(M+1)。
实施例32.4
4-甲基-2-(3-((3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02472
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(3-((3-甲基-5-苯基异噁唑-4-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率50％：mp 109-111℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.53-8.51(m，1H)，7.74-7.70(m，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.47-7.42(m，3H)，7.32-7.28(m，1H)，6.13(br s，1H)，4.58(d，J＝5.8Hz，2H)，4.45(s，2H)，3.91-3.85(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，2.58(s，3H)，2.51(s，3H)；MS(ES+)m/z 489.3(M+1)。
实施例32.5
4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-苯基噁唑-4-基)甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02481
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-苯基噁唑-4-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)-吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率13％：mp 78-81℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.54(d，J＝4.8Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.72-7.69(m，3H)，7.50-7.36(m，3H)，7.30-7.27(m，1H)，6.04-6.00(m，1H)，4.68(s，2H)，4.58(d，J＝5.8Hz，2H)，4.11-4.05(m，2H)，3.73-3.67(m，2H)，2.62(s，3H)；MS(ES+)m/z 475.2(M+1)。
实施例32.6
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02482
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率34％：mp 110-112℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.60(s，1H)，8.54-8.52(m，1H)，7.85(d，J＝9.0Hz，1H)，7.72-7.69(m，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，6.14(br s，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，4.57(s，2H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.56(t，J＝6.0Hz，2H)，2.62(s，3H)；MS(ES+)m/z 450.2(M+1)。
实施例32.7
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02491
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率44％：mp 105-107℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.57(s，1H)，8.50-8.48(m，1H)，7.96-7.93(m，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.57-7.55(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，6.18(br s，1H)，4.96(s，2H)，4.57(d，J＝5.8Hz，2H)，4.09-4.04(m，2H)，3.68-3.62(m，2H)，2.58(s，3H)；MS(ES+)m/z 466.2(M+1)。
实施例32.8
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02492
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体，收率12％：mp 58-61℃(二氯甲烷/己烷)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.56-8.48(m，3H)，7.69-7.64(m，2H)，7.31-7.18(m，3H)，6.21(br s，1H)，4.58(s，2H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，4.09(t，J＝9.0Hz，2H)，3.62(t，J＝9.0Hz，2H)，2.59(s，3H)；MS(ES+)m/z 409.2(M+1)。
实施例32.9
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02501
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与苄基胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率13％：mp 110-113℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.58-8.56(m，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.28(m，6H)，6.02(br s，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.11-4.06(m，2H)，3.51-3.45(m，2H)，2.61(s，3H)；MS(ES+)m/z 408.2(M+1)。
实施例32.10
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02502
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率38％：mp 191-193℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.52(s，1H)，8.40(s，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，6.76(br s，1H)，4.70(d，J＝3.0Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.09(t，J＝9.0Hz，2H)，3.46(t，J＝9.0Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.57(s，3H)；MS(ES+)m/z 441.2(M+1)。
实施例32.11
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02511
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与噁唑-2-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率32％：mp 187-189℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.09-7.02(m，3H)，6.35(br s，1H)，4.70(d，J＝3.0Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.10(t，J＝9.0Hz，2H)，3.46(t，J＝9.0Hz，2H)，2.64(s，3H)；MS(ES+)m/z 416.2(M+1)。
实施例32.12
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02512
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与(2-甲基噻唑-5-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率45％：mp 213-215℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.25(m，2H)，7.07-7.01(m，3H)，6.29(br s，1H)，4.62(d，J＝5.3Hz，2H)，4.46(s，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.483.43(m，2H)，2.71(s，3H)，2.61(s，3H)；MS(ES+)m/z 446.1(M+1)。
实施例32.13
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02521
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率44％：mp 173-175℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.29(t，J＝6.0Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.38-7.32(m，3H)，7.23-7.17(m，2H)，4.42(s，2H)，4.18(d，J＝6.0Hz，2H)，3.99(t，J＝9.0Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.45(t，J＝9.0Hz，2H)，2.45(s，3H)；MS(ES+)m/z 429.2(M+1)。
实施例32.14
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与嘧啶-4-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率71％：mp 175-176℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.18(s，1H)，8.69(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35-7.25(m，3H)，7.07-7.02(m，2H)，6.94(br s，1H)，4.70(d，J＝6.0Hz，2H)，4.47(s，2H)，4.10(t，J＝9.0Hz，2H)，3.47(t，J＝9.0Hz，2H)，2.64(s，3H)；MS(ES+)m/z 427.2(M+1)。
实施例32.15
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(哒嗪-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02531
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与哒嗪-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率52％：mp 222-225℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.15(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.67(t，J＝5.7Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，4.69(d，J＝5.7Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.05-4.00(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 427.2(M+1)。
实施例32.16
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与嘧啶-2-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率70％：mp 205-207℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.76(d，J＝4.8Hz，2H)，8.42-8.38(m，1H)，7.41-7.7.34(m，3H)，7.23-7.17(m，2H)，4.58(d，J＝5.7Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.04-3.99(m，2H)，3.49-3.43(m，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 427.2(M+1)。
实施例32.17
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02541
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡嗪-2-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率42％：mp 185-187℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.53-8.51(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，6.83(br s，1H)，4.76(d，J＝6.0Hz，2H)，4.46(s，2H)，4.09(t，J＝9.0Hz，2H)，3.46(t，J＝9.0Hz，2H)，2.63(s，3H)；MS(ES+)m/z 427.2(M+1)。
实施例32.18
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与氯化铵反应，得到标题化合物，为无色固体，收率43％：mp 201-203℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38-7.31(m，4H)，7.23-7.17(m，2H)，4.42(s，2H)，3.99(t，J＝9.0Hz，2H)，3.45(t，J＝9.0Hz，2H)，2.46(s，3H)；MS(ES+)m/z 335.1(M+1)。
实施例32.19
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02551
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与甲基胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率41％：mp 225-227℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.25(m，2H)，7.07-7.01(m，2H)，5.66(br s，1H)，4.46(s，2H)，4.08(t，J＝9.0Hz，2H)，3.45(t，J＝9.0Hz，2H)，2.94(d，J＝3.0Hz，3H)，2.60(s，3H)；MS(ES+)m/z 349.2(M+1)。
实施例32.20
2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02552
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率36％：mp 198-201℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.60-8.52(m，2H)，8.27(s，1H)，7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.06(m，5H)，6.26-6.23(m，1H)，4.56(d，J＝5.4Hz，2H)，3.99(t，J＝7.8Hz，2H)，3.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.48(t，J＝7.8Hz，2H)，3.05(t，J＝6.9Hz，2H)，2.60(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.7，155.4，153.7，149.0，148.9，148.6，136.3，135.9，127.2，122.2，121.9，119.5，118.4，116.6，112.3，111.3，44.2，42.5，42.1，41.3，23.5，17.3；MS(ES+)m/z 341.2(M+1)；MS(ES+)m/z 461.3(M+1)。
实施例32.21
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02561
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[d]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-2-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率54％：mp 183-185℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.60-8.56(m，2H)，7.85-7.80(m，1H)，7.45-7.23(m，6H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.07(t，J＝9.0Hz，2H)，3，52(t，J＝9.0Hz，2H)2.55(s，3H)；MS(ES+)m/z 426.2(M+1)。
实施例32.22
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N，N，4-三甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02562
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[d]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与二甲基胺盐酸盐反应，得到标题化合物，为无色固体，收率34％：mp 162-164℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.29-7.25(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，4.45(s，2H)，4.06(t，J＝9.0Hz，2H)，3.45(t，J＝9.0Hz，2H)，3.07(s，6H)，2.34(s，3H)；MS(ES+)m/z 363.3(M+1)。
实施例32.23
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02571
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-4-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率60％：mp 146-149℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，J＝6.0Hz，2H)，7.29-7.24(m，4H)，7.07-7.01(m，2H)，6.21(br s，1H)，4.59(d，J＝6.0Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.08(t，J＝9.0Hz，2H)，3.46(t，J＝9.0Hz，2H)，2.61(s，3H)；MS(ES+)m/z 426.3(M+1)。
实施例32.24
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02572
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[d]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率64％：mp 148-151℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.54(d，J＝4.9Hz，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.31-7.23(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.11-7.09(m，1H)，4.69(d，J＝4.9Hz，2H)，4.15-4.09(m，2H)，3.73-3.67(m，2H)，3.19(d，J＝7.1Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.00-0.91(m，1H)，0.60-0.54(m，2H)，0.27-0.22(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 162.6，157.8，155.9，155.2，152.4，148.8.136.8，122.4，122.0，117.8，48.6，44.6，42.3，42.1，17.2，8.9，3.4；MS(ES+)m/z 372.3(M+1)。
实施例32.25
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02581
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率15％：mp 48-50℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.60-8.54(m，2H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31-7.25(m，3H)，7.04-6.99(m，2H)，6.05-6.01(m，1H)，4.59-4.57(m，4H)，4.17(t，J＝5.8Hz，2H)，3.32(t，J＝5.8Hz，2H)，2.62(s，3H)，2.11-2.04(m，2H)；MS(ES+)m/z 440.2(M+1)。
实施例32.26
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02582
遵循实施例32所述的操作，酌情进行变化，用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率22％：mp 142-145℃(二氯甲烷/己烷)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.57(s，1H)，8.52-8.51(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.07(m，1H)，4.56(d，J＝5.8Hz，2H)，4.15(t，J＝5.9Hz，2H)，3.48(t，J＝5.9Hz，2H)，3.31(d，J＝7.0Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.16-2.09(m，2H)，1.05-0.98(m，1H)，0.55-0.49(m，2H)，0.28-0.23(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.0，159.2，152.9，152.7，149.0，148.6，135.6，133.9，123.6，117.6，52.8，45.6，45.5，41.2，21.3，17.3，9.3，3.4；MS(ES+)m/z 386.2(M+1)。
实施例33
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02591
向4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸(0.67g，2.12mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(0.94g，2.12mmol)、二异丙基乙基胺(1.12mL，6.35mmol)和3-(氨基甲基)吡啶(0.22mL，2.12mmol)。将所得溶液在环境温度下搅拌24小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。分离有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用10-20％甲醇的乙酸乙酯溶液作为洗脱剂，得到标题化合物，为无色固体(10％，0.092g)：mp 233-235℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.57-8.49(m，4H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.26-7.17(m，3H)，6.36(br s，1H)，4.56(d，J＝5.8Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.12-4.07(m，2H)，3.50-3.45(m，2H)，2.58(s，3H)；MS(ES+)m/z 409.2(M+1)。
实施例34
N-苄基-2-(3-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02601
向N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺(0.30g，0.95mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，0.38g，0.95mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟。向所得溶液加入4-氟苯甲酰氯(0.11mL，0.95mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时，在真空中浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(50mL)，用水洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用60-80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，收率23％(0.10g，23％)：mp 130-132℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.66-7.61(m，2H)，7.29-7.23(m，5H)，7.10-7.04(m，2H)，5.86(br s，1H)，4.49(d，J＝5.5Hz，2H)，4.21-4.15(m，4H)，2.60(s，3H)，MS(ES+)m/z 439.2(M+1)。
实施例35
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02602
向5-乙酰基-2-氨基-4-甲基噻唑(5.50g，35.20mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入三乙胺(15.0mL，107.6mmol)和异氰酸2-氯乙基酯(3.90mL，45.70mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后加热至回流达27小时。在真空中除去溶剂，将残余物用水(200mL)和乙酸乙酯/己烷(1/1，50mL)洗涤，得到标题化合物，收率99％(7.9g)：MS(ES+)m/z226.1(M+1)。
实施例36
(E)-1-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02611
向1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-2-酮(1.00g，2.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.45mL，3.17mmol)。将反应混合物在110℃下加热18小时。在真空中除去溶剂，残余物用水洗涤，得到标题化合物，收率98％(1.12g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝12.0Hz，1H)，5.28(d，J＝12.0Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.01-3.95(m，2H)，3.48-3.43(m，2H)，3.08(s，3H)，2.81(s，3H)，2.48(s，3H)；MS(ES+)m/z 439.1(M+1)。
实施例37
(E)-1-(5-(3-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02612
向1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-2-酮(1.00g，2.60mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中的溶液中加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(1.0mL，6.15mmol)。将反应混合物在110℃下加热20小时。在真空中除去溶剂，残余物用水洗涤，得到标题化合物，为无色固体，收率90％(1.07g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，5.23(s，1H)，4.49(s，2H)，3.99-3.91(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.98(s，6H)，2.49-2.43(m，6H)；MS(ES+)m/z 453.1(M+1)。
实施例38
1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02621
向(E)-1-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮(0.44g，1.00mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入一水合肼(0.12mL，1.58mmol)。将反应混合物加热至回流达3小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体，收率72％(0.30g)：mp 212-213℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3 & CD3OD)δ 7.54-7.20(m，5H)，6.24(s，1H)，4.39(s，2H)，3.98-3.89(m，2H)，3.35-3.30(m，2H)，2.27(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3 & CD3OD)δ 156.9，155.8，139.8，130.2，129.8，129.3，128.2，125.6，125.5，122.0，103.8，47.2，41.9，41.8，15.7；MS(ES+)m/z 408.1(M+1)。
实施例38.1
1-(5-(异噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02622
遵循实施例38所述的操作，酌情进行变化，用盐酸羟胺代替一水合肼与(E)-1-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮反应，得到标题化合物，为无色固体，收率76％：mp 153-154℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，6.23(d，J＝1.8Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.17-4.04(m，2H)，3.54-3.41(m，2H)，2.53(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.2，158.4，155.5，150.5，148.1，139.7，128.5，125.9，125.8，122.1，111.8，99.4，47.6，42.1，41.9，17.1；MS(ES+)m/z 409.1(M+1)。
实施例38.2
1-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02631
遵循实施例38所述的操作，酌情进行变化，用(E)-1-(5-(3-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮代替(E)-1-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮与一水合肼反应，得到标题化合物，为无色固体，收率67％：mp238-239℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.53(d，J＝7.8Hz，2H)，7.34(d，J＝7.8Hz，2H)，6.08(s1H)，4.52(s，2H)，4.04-3.99(m，2H)，3.42-3.36(m，2H)，2.36(s，3H)，2.24(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ156.8，155.8，143.1，139.9，130.3，129.9，128.3，125.8，125.7，122.1，103.6，47.5，41.9，41.8，16.0，10.8.；MS(ES+)m/z 422.1(M+1)。
实施例38.3
1-(4-甲基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02632
遵循实施例38所述的操作，酌情进行变化，用(E)-1-(5-(3-(二甲氨基)丁-2-烯酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮代替(E)-1-(5-(3-(二甲氨基)丙烯酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮与盐酸羟胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率53％：mp201-203℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，6.07(s，1H)，4.54(s，2H)，4.12-4.06(m，2H)，3.50-3.44(m，2H)，2.51(s，3H)，2.24(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.4，160.8，158.2，155.5，147.8，139.8，130.5，128.5，125.9，122.1，112.0，101.0，47.6，42.0，41.9，17.0，11.4；MS(ES+)m/z 423.1(M+1)。
实施例39
1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
向1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮(0.43g，1.00mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.20mL，1.50mmol)。将反应混合物在110℃下加热20小时，加入一水合肼(0.25mL，5.14mmol)。将反应混合物在110℃下加热另外10分钟，然后冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体，收率54％(0.26g)：mp 156-157℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45-7.22(m，4H)，4.50(s，2H)，4.15-4.01(m，2H)，3.69-3.32(m，6H)，2.60(s，3H)，2.40(s，3H)，1.71-1.20(m，6H)；MS(ES+)m/z 427.1(M+1)。
实施例40
1-(4-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
向1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮(0.43g，1.00mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(0.5mL，3.40mmol)。将反应混合物在110℃下加热24小时，加入一水合肼(0.30mL，6.18mmol)。将反应混合物在110℃下加热另外10分钟，然后冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体，收率46％(0.25g)：mp 182-183℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.38-7.30(m，4H)，6.16(s，1H)，4.49(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.68(br s，2H)，3.46-3.31(m，4H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)，1.56-1.49(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 169.9，156.6，155.8，143.6，137.3，136.1，128.2，127.4，104.2，48.7，47.7，41.8，26.5，25.6，24.5，21.1，16.5；MS(ES+)m/z 465.2(M+1)。
实施例40.1
1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02651
遵循实施例40所述的操作，酌情进行变化，用1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮代替1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛反应，进一步与一水合肼反应，得到标题化合物，为无色固体，收率46％：mp 218-221℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.28-7.23(m，2H)，7.05-6.97(m，2H)，6.15(s，1H)，4.44(s，2H)，4.09-4.02(m，2H)，3.43-3.38(m，2H)，2.52(s，3H)，2.24(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 164.1，160.8，156.5，155.7，143.4，131.7，130.1，129.9，115.8，115.6，103.7，47.3，42.0，41.7，16.5，11.4；MS(ES+)m/z 372.2(M+1)。
实施例40.2
N-甲基-4-((3-(4-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02661
遵循实施例40所述的操作，酌情进行变化，用4-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺代替1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛反应，进一步与一水合肼反应，得到标题化合物，为无色固体，收率80％：mp 236-238℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40(d，J＝4.2Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，6.16(s，1H)，4.44(s，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，2.67(d，J＝4.2Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.22(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.7，155.8，144.0，142.3，140.1，134.1，128.0，127.8，102.7，102.6，47.1，42.4，42.3，42.2，26.7，16.9.；MS(ES+)m/z 411.1(M+1)。
实施例40.3
N-甲基-3-((3-(4-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02662
遵循实施例40所述的操作，酌情进行变化，用3-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)-N-甲基苯甲酰胺代替1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛反应，进一步与一水合肼反应，得到标题化合物，为无色固体，收率54％：mp 259-261℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.62(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，6.32(br s，1H)，4.51(s，2H)，4.13-4.04(m，2H)，3.49-3.41(m，2H)，2.97(d，J＝4.8Hz，3H)，2.60(s，3H)，2.45(s，3H)；MS(ES+)m/z 373.1(M+1)。
实施例41
1-(5-(羟基甲基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02671
向4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯(1.00g，2.41mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入硼氢化锂(2.7mL2.0M四氢呋喃溶液，5.4mmol)和甲醇(0.10mL，2.47mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌22小时，用水淬灭。将所得溶液用氯仿萃取，用水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，收率56％(0.51g)：mp 153-154℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，4.69(d，J＝5.1Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.13-4.02(m，2H)，3.45-3.40(m，2H)，2.26(s，3H)；MS(ES+)m/z 372.1(M+1)。
实施例42
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲醛的合成
Figure A200780030366D02672
向1-(5-(羟基甲基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮(0.40g，1.07mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入戴斯-马丁过碘烷(0.60g，1.40mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌6小时，然后用乙酸乙酯稀释，用10％硫代硫酸钠溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，收率80％(0.32g)：MS(ES+)m/z 370.1(M+1)。
实施例43
1-(4-甲基-5-(噁唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02681
向4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲醛(0.32g，0.86mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.30g，2.17mmol)和甲苯磺酰基甲基异氰化物(0.23g，1.17mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，加热至回流达1小时，然后冷却至环境温度。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体，收率47％(0.32g)：mp 160-162℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.85(s，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(s，1H)，4.53(s，2H)，4.12-4.06(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.43(s，3H)；1H NMR(75MHz，CDCl3)δ 157.5，155.6，149.8，145.4，145.1，139.8，130.5，128.5，125.9，122.4，122.1，111.7，47.6，42.1，42.0，16.7；MS(ES+)m/z409.1(M+1)。
实施例44
1-(4-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02682
向4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸(0.39g，1.00mmo1)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(0.24g，1.50mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟，加入N-羟基乙脒(0.08g，1.1mmol)。继续在环境温度下搅拌6小时，加入另一份N-羟基乙脒(0.08g，1.1mmol)。将反应混合物在110℃下加热23小时，冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，收率15％(0.06g)：mp 163-164℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，4.55(s，2H)，4.15-4.09(m，2H)，3.51-3.45(m，2H)，2.68(s，3H)，2.41(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 170.8，167.3，160.5，155.3，154.5，139.6，128.5，125.9，125.8，122.1，109.0，47.6，42.1，41.9，17.5，11.6；MS(ES+)m/z 424.1(M+1)。
实施例45
1-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02691
向1-(4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)-咪唑烷-2-酮(1.40g，4.10mmol)在乙腈(40mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.73g，4.10mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，用10％硫代硫酸钠溶液(10mL)淬灭，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体，收率69％(1.20g)：mp 107-108℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，4.51(s，2H)，4.08-3.99(m，2H)，3.47-3.41(m，2H)，2.25(s，3H)；MS(ES+)m/z420.1(M+1)，422.1(M+1)。
实施例46
甲磺酸2-(4-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基酯的合成
Figure A200780030366D02701
在0℃下，向2-(1-(2-羟基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.56mmol)与三乙胺(0.15mL，1.11mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(0.08g，0.67mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为黄色固体，收率70％(0.17g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.60(s，1H)，8.55-8.51(m，1H)，8.31(s，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.31-7.25(m，1H)，6.26(t，J＝5.8Hz，1H)，4.60(d，J＝5.8Hz，2H)，4.54(t，J＝5.1Hz，2H)，4.19(t，J＝5.1Hz，2H)，3.02(s，3H)，2.65(s，3H)；MS(ES+)m/z 439.2(M+1)。
实施例47
2-(1-(2-(4-氟苄基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02702
将甲磺酸2-(4-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基酯(0.10g，0.23mmol)与(4-氟苯基)甲胺(0.09g，0.69mmol)在无水甲醇(5mL)中的溶液在回流下加热6小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率66％(0.07g)：mp 106-107℃(乙酸乙酯/己烷)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(br s，1H)，8.56-8.47(m，1H)，8.25(s，1H)，7.73-7.65(m，1H)，7.32-7.18(m，3H)，7.00-6.89(m，2H)，6.44(t，J＝5.8Hz，1H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，3.98(t，J＝5.8Hz，2H)，3.77(s，2H)，3.00(t，J＝5.8Hz，2H)，2.64(s，3H)；MS(ES+)m/z 468.2(M+1)。
实施例47.1
2-(1-(2-(4-氟苯基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
遵循实施例47所述的操作，酌情进行变化，用4-氟苯胺代替(4-氟苯基)甲胺与甲磺酸2-(4-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率66％：mp 163-164℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.56(br s，1H)，8.51-8.41(m，1H)，8.22(s，1H)，7.71-7.62(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，6.91-6.75(m，3H)，6.54-6.47(m，2H)，4.57(d，J＝5.8Hz，2H)，4.09-3.92(m，3H)，3.53-3.39(m，2H)，2.61(s，3H)；MS(ES+)m/z 454.1(M+1)。
实施例48
4-氟苄基氨基甲酸2-(4-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基酯的合成
Figure A200780030366D02712
向甲磺酸2-(4-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基酯(0.40g，0.91mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.32g，2.28mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1分钟，然后加入(4-氟苯基)甲胺(0.10mL，0.91mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时，然后在乙酸乙酯与盐水之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率77％(0.36g)：mp 149-150℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(br s，1H)，8.49(br s，1H)，8.22(s，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.31-7.14(m，3H)，7.00-6.89(m，2H)，6.54(t，J＝5.8Hz，1H)，5.33(t，J＝5.9Hz，1H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)，4.38(t，J＝5.1Hz，2H)，4.25(d，J＝5.9Hz，2H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，2.62(s，3H)；MS(ES+)m/z 512.4(M+1)。
实施例49
2-(1-(2-(4-氟苄氧基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02721
在0℃下，向2-(1-(2-羟基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺(0.11g，0.31mmol)在无水四氢呋喃中的溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中，0.015g，0.35mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入1-(溴甲基)-4-氟苯(0.04mL，0.31mmol)。将所得混合物在环境温度下搅拌17小时，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率46％(0.06g)：mp235-236℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.14(br s，1H)，9.11-9.06(m，1H)，8.95(t，J＝5.5Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.56-8.48(m，1H)，8.15-8.08(m，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，5.81(s，2H)，4.57(d，J＝5.5Hz，2H)，3.79(t，J＝5.4Hz，2H)，3.64(t，J＝5.4Hz，2H)，2.54(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.0，161.4，152.6，152.1，150.6，145.1，143.8，143.7，141.1，131.9，131.9，131.0，128.7，121.9，116.6，62.9，58.6，48.3，40.7，17.5；MS(ES+)m/z 469.2(M+1)。
实施例50
5-(3-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02731
在氮气氛下，向被搅拌的3-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯(0.85g，3.33mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的混悬液中一次性加入氢化钠(60％，在矿物油中，0.16g，4.00mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后加入(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.86mL，4.01mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌16小时，然后在乙酸乙酯(100mL)、水(35mL)与盐水(35mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色固体，收率79％(1.09g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.13(s，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，3.85-3.69(m，6H)，3.41(t，J＝5.2Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)；MS(ES+)m/z 413.4(M+1)。
实施例50.1
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02732
遵循实施例50所述的操作，酌情进行变化，用2-溴苯乙酮代替(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷与3-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为无色固体，收率39％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.95(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60-7.56(m，1H)，7.52-7.44(m，2H)，6.18(s，1H)，4.73(s，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，3.94-3.86(m，2H)，3.76-3.68(m，2H)，2.48(s，3H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 373.2(M+1)。
实施例50.2
5-(3-(4-氰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02741
遵循实施例50所述的操作，酌情进行变化，用4-(氯甲基)苄腈代替(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷与3-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为奶油状固体，收率86％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.66(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，6.18(s，1H)，4.53(s，2H)，4.28(q，J＝7.1Hz，2H)，3.89-3.81(m，2H)，3.52-3.43(m，2H)，2.50(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 370.2(M+1)。
实施例50.3
5-(3-(4-(叔丁氧羰基氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02742
遵循实施例50所述的操作，酌情进行变化，用4-(氯甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷与3-甲基-5-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯反应，得到标题化合物，为灰白色固体，收率80％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34(d，J＝8.2Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，6.49(br s，1H)，6.14(s，1H)，4.41(s，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81-3.73(m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，2.49(s，3H)，1.51(s，9H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 482.5(M+23)。
实施例51
5-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02751
在40℃下，将5-(3-(2-(叔丁基二甲基硅烷氧基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯(1.09g2.63mmol)在乙酸(10mL)中搅拌64小时。使反应混合物冷却至环境温度，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯、再用5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色固体，收率78％(0.62g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.15(s，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.89-3.82(m，4H)，3.74-3.67(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，2.49(s，3H)，2.34(t，J＝5.3Hz，1H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 299.2(M+1)。
实施例52
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
在0℃下，向被搅拌的5-(3-(2-羟基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯(0.61g，2.04mmol)在二氯甲烷(6mL)与吡啶(0.25mL)中的溶液中加入甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(1mL)。使所得混合物升温至环境温度，搅拌18小时，用二氯甲烷(100mL)稀释。将有机层先后用10％盐酸水溶液(2×50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用0-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色固体，收率56％(0.52g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.77(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，6.11(s，1H)，4.31-4.20(m，4H)，3.77-3.61(m，4H)，3.54(t，J＝4.8Hz，2H)，2.49(s，3H)，2.36(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 453.3(M+1)。
实施例53
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02761
将3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-(甲苯磺酰氧基)乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯(0.16g，0.35mmol)、苯酚(0.03g，0.36mmol)与碳酸钾(0.05g，0.35mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时，冷却至环境温度，在乙酸乙酯(75mL)与水(35mL)之间分配。将有机层用盐水(35mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为无色固体72％(0.10g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.32-7.26(m，2H)，7.00-6.94(m，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，2H)，6.14(s，1H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，4.17(t，J＝4.9Hz，2H)，3.81(br s，4H)，3.72(t，J＝4.9Hz，2H)，2.49(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 375.2(M+1)。
实施例54
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D02762
将3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯(0.09g，0.24mmol)与1N氢氧化钠水溶液(1.5mL，1.5mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却至0℃，用10％盐酸水溶液酸化至pH～2。水层用二氯甲烷萃取(2×50mL)，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为无色固体，收率99％(0.08g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.33(br s，1H)，7.29(dd，J＝8.8，7.2Hz，2H)，6.99-6.93(m，3H)，6.28(s，1H)，4.13(t，J＝5.3Hz，2H)，3.87-3.79(m，2H)，3.72-3.64(m，2H)，3.58(t，J＝5.3Hz，2H)，2.39(s，3H)；MS(ES+)m/z347.3(M+1)。
实施例54.1
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D02771
遵循实施例54所述的操作，酌情进行变化，用3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)-噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为黄色固体，收率58％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.36(br s，1H)，8.02(d，J＝7.3Hz，2H)，7.74-7.67(m，1H)，7.61-7.54(m，2H)，6.34(s，1H)，4.85(s，2H)，3.97-3.88(m，2H)，3.67-3.58(m，2H)，2.41(s，3H)；MS(ES+)m/z 345.3(M+1)。
实施例54.2
5-(3-(4-氨甲酰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D02772
遵循实施例54所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)-噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为无色固体，收率77％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.97(br s，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，2H)，7.36(d，J＝7.9Hz，2H)，6.30(s，1H)，4.45(s，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.54-3.42(m，4H)，2.40(s，3H)；MS(ES+)m/z 382.3(M+23)。
实施例54.3
5-(3-(4-(叔丁氧羰基氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸的合成
Figure A200780030366D02781
遵循实施例54所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-(叔丁氧羰基氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)-噻吩-2-甲酸乙基酯，得到标题化合物，为带粉红色的固体，收率64％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 9.35(br s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，6.27(s，1H)，4.31(s，2H)，3.85-3.76(m，2H)，3.45-3.36(m，2H)，2.39(s，3H)，1.46(s，9H)；MS(ES-)m/z 430.4(M-1)。
实施例55
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02782
向3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸(0.08g，0.23mmol)、1-羟基苯并三唑(0.05g，0.35mmol)与1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.07g，0.35mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.12mL，0.70mmol)，然后加入3-(氨基甲基)吡啶(0.02mL，0.24mmol)。将所得反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(75mL)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×35mL)和水(35mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯的己烷溶液研制，得到标题化合物，为无色固体，收率79％(0.08g)：mp 78-80℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.59(s，1H)，8.52(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.32-7.23(m，3H)，6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，2H)，6.15(t，J＝5.7Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，2H)，4.15(t，J＝4.9Hz，2H)，3.80(br s，4H)，3.69(t，J＝4.9Hz，2H)，2.48(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.5，158.2，156.0，149.2，148.8，142.5，141.7，135.5，129.6，123.6，121.2，118.9，114.3，112.4，66.9，43.8，43.0，41.2，16.1；MS(ES+)m/z 437.4(M+1)。
实施例55.1
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为奶油状固体，收率61％：mp 174-176℃；1H NMR(300MHz，CDC13)δ 8.58(s，1H)，8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.67(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.23(dd，J＝7.8，4.4Hz，1H)，6.24(t，J＝5.7Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.72(s，2H)，4.56(d，J＝5.7Hz，2H)，3.93-3.85(m，2H)，3.75-3.67(m，2H)，2.48(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 193.8，163.5，156.2，149.2，148.7，142.4，141.6，135.5，134.6，134.2，134.0，128.9，127.9，123.5，112.6，50.0，43.0，42.7，41.1，16.1；MS(ES+)m/z435.4(M+1)。
实施例55.2
5-(3-(4-氨甲酰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02801
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氨甲酰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为奶油状固体，收率71％：mp 188℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.53(s，1H)，8.45(d，J＝4.0Hz，1H)，8.31，(t，J＝5.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.32(m，4H)，6.24(s，1H)，4.44(s，2H)，4.39(d，J＝5.8Hz，2H)，3.84(t，J＝7.8Hz，2H)，3.45(t，J＝7.8Hz，2H)，2.37(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.5，162.9，155.5，148.8，147.8，140.0，139.0，135.4，135.0，133.4，127.7，127.4，123.3，119.9，112.0，46.8，42.5，41.5，15.7；MS(ES+)m/z 450.4(M+1)。
实施例55.3
4-((3-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻吩-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯的合成
Figure A200780030366D02802
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-(叔丁氧羰基氨基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与3-(氨基甲基)吡啶反应，得到标题化合物，为米黄色固体，收率75％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.60(s，1H)，8.53(d，J＝4.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，2H)，7.27(dd，J＝7.8，4.5Hz，1H)，7.21(d，J＝8.3Hz，2H)，6.51(br s，1H)，6.08(br s，2H)，4.58(d，J＝5.8Hz，2H)，4.40(s，2H)，3.82-3.73(m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，2.50(s，3H)，1.51(s，9H)；MS(ES+)m/z 522.5(M+1)。
实施例55.4
N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02811
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐反应，得到标题化合物，为无色固体，收率80％：mp 265-267℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 12.19(br s，1H)，8.23(t，J＝5.5Hz，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.24-7.10(m，4H)，6.25(s，1H)，4.60(d，J＝5.5Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.48-3.39(m，2H)，2.42(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 163.1，159.9，155.5，152.5，142.9，139.2，132.9(d，JC-F＝3.0Hz)，129.9(d，JC-F＝8.2Hz)，121.3，120.0，115.3(d，JC-F＝21.2Hz)，112.1，46.3，42.5，41.3，37.7，15.8；MS(ES+)m/z 464.4(M+1)。
实施例55.5
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02821
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与噻吩-2-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率82％：mp 128-131℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.20(m，3H)，7.06-6.93(m，4H)，6.08(s，1H)，6.01(t，J＝5.4Hz，1H)，4.73(d，J＝5.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.82-3.74(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.49(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ 163.1，162.4(d，JC-F＝246.4Hz)，155.8，142.5，141.4，140.9，131.8(JC-F＝3.1Hz)，130.0(JC-F＝8.2Hz)，126.9，126.1，125.2，119.3，115.7(JC-F＝21.5Hz)，112.4，47.4，42.7，41.4，38.5，16.1；MS(ES+)m/z 452.3(M+23)。
实施例55.6
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02822
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率63％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.70(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.08-6.99(m，2H)，6.20(t，J＝5.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.65(d，J＝5.8Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.85-3.77(m，2H)，3.49-3.40(m，2H)，2.49(s，3H)；MS(ES+)m/z 493.2(M+1)。
实施例55.7
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02831
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(3-甲基噻吩-2-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率73％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.23(m，2H)，7.13(d，J＝5.0Hz，1H)，7.08-6.99(m，2H)，6.82(d，J＝5.0Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.83(br s，1H)，4.65(d，J＝5.0Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.49(s，3H)，2.24(s，3H)；MS(ES+)m/z 444.2(M+1)。
实施例55.8
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与2，3-二氢-1H-茚-2-胺反应，得到标题化合物，为灰白色固体，收率84％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.15(m，6H)，7.07-6.98(m，2H)，6.06(s，1H)，5.90(d，J＝7.2Hz，1H)，4.92-4.80(m，1H)，4.42(s，2H)，3.84-3.74(m，2H)，3.47-3.32(m，4H)，2.90(d，J＝4.7Hz，1H)，2.85(d，J＝4.7Hz，1H)，2.47(s，3H)；MS(ES+)m/z 450.2(M+1)。
实施例55.9
N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02841
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与苯并[b]噻吩-2-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率78％：1H NMR(300MHz，CDC13)δ 7.78(d，J＝7.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.22(m，5H)，7.08-6.99(m，2H)，6.14(t，J＝5.4Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.82(d，J＝5.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.51(s，3H)；MS(ES+)m/z 480.2(M+1)。
实施例55.10
N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02842
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与苯并[d]噻唑-2-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率81％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.00(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.41-7.34(m，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.07-6.98(m，2H)，6.63(t，J＝5.5Hz，1H)，6.13(s，1H)，5.01(d，J＝5.5Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.53(s，3H)；MS(ES+)m/z 481.2(M+1)。
实施例55.11
N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02851
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率82％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.23(m，2H)，7.07-6.98(m，2H)，6.85-6.73(m，3H)，6.09(s，1H)，5.95(s，2H)，5.92(t，J＝5.5Hz，1H)，4.46(d，J＝5.5Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.49(s，3H)；MS(ES+)m/z 468.2(M+1)。
实施例55.12
N-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02861
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与苯并[d]噁唑-2-基甲胺盐酸盐反应，得到标题化合物，为灰白色固体，收率85％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.74-7.68(m，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.40-7.24(m，4H)，7.09-6.99(m，2H)，6.50(t，J＝4.6Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.88(d，J＝4.6Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.85-3.76(m，2H)，3.49-3.39(m，2H)，2.53(s，3H)；MS(ES+)m/z 465.2(M+1)，487.2(M+23)。
实施例55.13
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02862
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(1H-吲哚-2-基)甲胺甲磺酸盐反应，得到标题化合物，为灰白色固体，收率75％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 9.18(br s，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.19-6.98(m，4H)，6.36(s，1H)，6.28(t，J＝5.9Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.62(d，J＝5.9Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.81-3.73(m，2H)，3.45-3.38(m，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 463.2(M+1)，485.2(M+23)。
实施例55.14
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02871
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率26％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.23(m，2H)，7.07-6.99(m，2H)，6.61(s，1H)，6.13-6.03(m，3H)，5.71(t，J＝4.6Hz，1H)，4.55(d，J＝4.6Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.61(s，3H)，3.47-3.39(m，2H)，2.48(s，3H)；MS(ES+)m/z 427.2(M+1)。
实施例55.15
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02872
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲胺草酸盐反应，得到标题化合物，为无色固体，收率67％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06-8.01(m，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.30-7.24(m，2H)，7.07-6.98(m，2H)，6.45(t，J＝5.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.90(d，J＝5.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 514.1(M+23)。
实施例55.16
5-((5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰氨基)甲基)呋喃-2-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D02881
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与5-(氨基甲基)呋喃-2-甲酸乙基酯盐酸盐反应，得到标题化合物，为无色固体，收率59％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.30-7.23(m，2H)，7.11(d，J＝3.4Hz，1H)，7.07-6.99(m，2H)，6.41(d，J＝3.4Hz，1H)，6.10(br s，2H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.47-3.40(m，2H)，2.48(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 508.15(M+23)。
实施例55.17
N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02882
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(6-氯吡啶-3-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率80％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.08-6.99(m，2H)，6.13(t，J＝5.8Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.55(d，J＝5.8Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.48(s，3H)；MS(ES+)m/z 459.1(M+1)。
实施例55.18
N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(1H-吡唑-3-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率72％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.54(s，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.07-6.98(m，2H)，6.46(t，J＝5.0Hz，1H)，6.28(s，1H)，6.09(s，1H)，5.70(br s，1H)，4.60(d，J＝5.0Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.48(s，3H)；MS(ES+)m/z 436.2(M+23)。
实施例55.19
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02892
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(5-甲基呋喃-2-基)甲胺反应，得到标题化合物，为微黄色固体，收率78％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.23(m，2H)，7.08-6.98(m，2H)，6.12(d，J＝2.4Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.93(t，J＝4.8Hz，1H)，5.89(d，J＝2.4Hz，1H)，4.49(d，J＝4.8Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.49-3.39(m，2H)，2.48(s，3H)，2.27(s，3H)；MS(ES+)m/z 450.1(M+23)。
实施例55.20
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((4-甲基噻吩-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02901
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(4-甲基噻吩-2-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率80％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.24(m，2H)，7.08-6.98(m，2H)，6.82(s，1H)，6.78(s，1H)，6.09(s，1H)，5.96(t，J＝5.2Hz，1H)，4.66(d，J＝5.2Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.49(s，3H)，2.22(s，3H)；MS(ES+)m/z 444.1(M+1)。
实施例55.21
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02902
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与噻唑-2-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率48％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.72(d，J＝3.3Hz，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.07-6.99(m，2H)，6.50(t，J＝5.4Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.90(d，J＝5.4Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 453.1(M+23)。
实施例55.22
N-((1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02911
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲胺反应，得到标题化合物，为米黄色固体，收率57％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.23(m，2H)，7.07-6.98(m，2H)，6.08(s，1H)，6.00(d，J＝3.2Hz，1H)，5.81(d，J＝3.2Hz，1H)，5.67(t，J＝4.4Hz，1H)，4.53(d，J＝4.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.49-3.39(m，5H)，2.48(s，3H)，2.21(s，3H)；MS(ES+)m/z 463.1(M+23)。
实施例55.23
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02912
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(5-甲基噻吩-2-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率41％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.23(m，2H)，7.07-6.98(m，2H)，6.78(d，J＝3.2Hz，1H)，6.58(d，J＝3.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.94(t，J＝5.1Hz，1H)，4.64(d，J＝5.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H)；MS(ES+)m/z 466.2(M+23)。
实施例55.24
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02921
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率75％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.48(s，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.08-6.98(m，3H)，6.08(s，1H)，5.86(t，J＝5.0Hz，1H)，4.59(d，J＝5.0Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.84-3.75(m，2H)，3.65(s，3H)，3.49-3.40(m，2H)，2.48(s，3H)；MS(ES+)m/z 428.2(M+1)。
实施例55.25
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02922
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺反应，得到标题化合物，为微黄色固体，收率74％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.39(s，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.07-6.98(m，2H)，6.87(s，1H)，6.28(t，J＝5.0Hz，1H)，6.11(s，1H)，4.49(d，J＝5.0Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.82-3.74(m，2H)，3.66(s，3H)，3.46-3.38(m，2H)，2.47(s，3H)；MS(ES+)m/z 428.2(M+1)。
实施例55.26
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02931
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率78％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.52(s，1H)，8.40(s，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.08-6.99(m，2H)，6.72(t，J＝4.6Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.70(d，J＝4.6Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.48-3.39(m，2H)，2.57(s，3H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 440.2(M+1)。
实施例55.27
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(2-甲基噻唑-4-基)甲胺二盐酸盐反应，得到标题化合物，为无色固体，收率71％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.23(m，2H)，7.07-6.99(m，3H)，6.28(t，J＝5.2Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.63(d，J＝5.2Hz，2H)，4.43(s，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.71(s，3H)，2.49(s，3H)；MS(ES+)m/z 445.2(M+1)。
实施例55.28
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02942
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率76％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.45(s，1H)，7.39(s，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.07-6.98(m，2H)，6.08(s，1H)，5.84(t，J＝4.0Hz，1H)，4.44-4.39(m，4H)，3.88(s，3H)，3.83-3.75(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.48(s，3H)；MS(ES+)m/z 428.2(M+1)。
实施例55.29
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02951
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与噁唑-2-基甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率35％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.63(s，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.09-7.00(m，3H)，6.34(t，J＝5.0Hz，1H)，6.12(s，1H)，4.71(d，J＝5.0Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.84-3.76(m，2H)，3.47-3.40(m，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 437.1(M+23)。
实施例55.30
N-((3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02952
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺二草酸盐一水合物反应，得到标题化合物，为无色固体，收率24％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.23(m，2H)，7.07-6.99(m，2H)，6.08(s，1H)，5.61(t，J＝4.6Hz，1H)，4.42(s，2H)，4.35(d，J＝4.6Hz，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.48(s，3H)，2.28(s，6H)；MS(ES+)m/z 442.2(M+1)。
实施例55.31
N-((5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02961
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与(5-叔丁基-1H-吡唑-3-基)甲胺反应，得到标题化合物，为无色固体，收率41％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.30-7.23(m，2H)，7.07-6.99(m，2H)，6.42(t，J＝5.4Hz，1H)，6.10(s，1H)，6.05(s，1H)，4.55(d，J＝5.4Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.83-3.75(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，2.49(s，3H)，1.32(s，9H)；MS(ES+)m/z 470.2(M+1)。
实施例55.32
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(喹啉-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
遵循实施例55所述的操作，酌情进行变化，用5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸代替3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)噻吩-2-甲酸与氯化喹啉-3-基甲铵反应，得到标题化合物，为无色固体，收率50％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.91(s，1H)，8.15-8.08(m，2H)，7.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.07-6.98(m，2H)，6.22(t，J＝5.6Hz，1H)，6.09(s，1H)，4.74(d，J＝5.6Hz，2H)，4.42(s，2H)，3.83-3.74(m，2H)，3.47-3.38(m，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 475.2(M+1)。
实施例56
4-((3-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻吩-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸的合成
Figure A200780030366D02971
将5-(3-(4-氨甲酰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺(0.16g，0.36mmol)与5N氢氧化钾水溶液(5.0mL，25.0mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在回流下搅拌2小时，冷却至0℃，用冰乙酸酸化至pH～6。将混合物用水(25mL)稀释，用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物用乙醚的己烷溶液研制，得到标题化合物，为无色固体，收率50％(0.08g)：mp 120℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.53(s，1H)，8.46(s，1H)，8.30(t，J＝5.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，2H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44-7.32(m，2H)，6.24(s，1H)，4.47(s，2H)，4.39(d，J＝5.8Hz，2H)，3.88-3.79(m，2H)，3.51-3.43(m，2H)，2.37(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 167.0，162.9，155.5，148.8，147.8，142.5，141.7，139.0，135.0，130.0，129.6，127.7，123.4，119.9，113.8，112.1，46.8，42.5，41.5，15.7；MS(ES+)m/z 450.4(M+1)。
实施例57
5-(3-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02972
在氮气氛下，向在0℃下被搅拌的3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺(0.09g，0.20mmol)在甲醇(3mL)与氯仿(1.5mL)中的溶液中加入硼氢化钠(0.01g，0.29mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后用水(25mL)淬灭。水层用二氯甲烷萃取(2×50mL)，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷的己烷溶液研制，得到标题化合物，为带棕色的固体，收率92％(0.08g)：mp 75℃(分解)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.52(s，1H)，8.43(s，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39-7.17(m，6H)，6.37(t，J＝5.5Hz，1H)，5.98(s，1H)，4.94(dd，J＝7.7，3.3Hz，1H)，4.52(d，J＝5.5Hz，2H)，3.87(br s，1H)，3.75-3.35(m，6H)，2.43(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ 163.6，156.6，149.0，148.5，142.4，141.7，141.6，135.6，134.3，128.5，127.9，125.8，123.6，119.0，112.4，72.8，52.3，43.8，43.1，41.1，16.1；MS(ES+)m/z437.4(M+1)。
实施例58
5-(3-(4-氨基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D02981
将4-((3-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)-噻吩-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(0.18g，0.34mmol)与三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时，浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)吸收，用二氯甲烷萃取(2×50mL)。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液研制，得到标题化合物，为奶油状固体，收率46％(0.07g)：mp 118-120℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 8.52(s，1H)，8.44(s，1H)，8.30(t，J＝5.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(d，J＝8.4Hz，2H)，6.18(s，1H)，5.09(br s，2H)，4.38(d，J＝5.9Hz，2H)，4.18(s，2H)，3.80-3.72(m，2H)，3.40-3.32(m，2H)，2.36(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ 162.9，155.3，148.8，148.0，147.8，142.7，139.1，135.4，135.0，128.9，123.4，123.0，119.7，113.8，111.8，46.8，42.4，40.9，15.7；MS(ES+)m/z 422.2(M+1)。
实施例59
1-(5-(4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02991
在0℃、氮气氛下，向被搅拌的(S)-3-苯基丙烷-1，2-二胺(0.37g，2.48mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中滴加三甲基铵(1.24mL 2.0M甲苯溶液，2.48mmol)。当发烟停止时，缓慢加入5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸乙基酯(0.60g，1.66mmol)在甲苯(5mL)中的溶液。将所得混合物在回流下搅拌18小时，冷却至环境温度，在乙酸乙酯(75mL)与水(50mL)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取(3×75mL)，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(9/1/0.1)反应，得到标题化合物，为棕色粘性的油状物，收率29％(0.06g)：MS(ES+)m/z 449.2(M+1)。
实施例60
1-(5-(4-苄基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮的合成
Figure A200780030366D02992
在-78℃、氮气氛下，向被搅拌的草酰氯(0.05mL，0.62mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中滴加N，N-二甲基亚砜(0.06mL，0.83mmol)。10分钟后，滴加1-(5-(4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮(0.06g，0.14mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。将所得混合物在-78℃下搅拌40分钟，然后加入三乙胺(0.23mL，1.66mmol)，除去冷却浴。搅拌1小时后，使反应混合物在水(25mL)与二氯甲烷(50mL)之间分配。水层用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过离子交换色谱纯化，先后用甲醇、2.0M氨的甲醇溶液洗脱，进一步经过制备型薄层色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(95/5/0.5)洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体，收率9％(0.01g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.34-7.21(m，8H)，7.06-6.99(m，2H)，6.72(s，1H)，6.13(s，1H)，4.41(s，2H)，3.98(s，2H)，3.81-3.73(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，2.42(s，3H)；MS(ES+)m/z 447.2(M+1)。
实施例61
2-(3-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙基酯的合成
Figure A200780030366D03001
在0℃下，向4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酸乙基酯(0.35g，1.37mmol)与(5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲醇(0.20g，1.37mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中滴加三丁基膦(0.51mL，2.06mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入1，1’-偶氮双(N，N-二甲基甲酰胺)(0.35g，2.06mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取(4×20mL)。合并有机溶液，经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1/4)洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率53％(0.25g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 6.60-6.50(m，1H)，6.52(t，JH-F＝54.2Hz，1H)，6.37-6.29(m，1H)，4.45(s，2H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，4.09-3.98(m，2H)，3.60-3.49(m，2H)，2.54(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 386.3(M+1)。
实施例62
2-(1-(2-(4-氟苯基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N，4-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure A200780030366D03011
在环境温度下，将2-(1-(2-(4-氟苯基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺(0.10g，0.40mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液用氢化钠(60％，在矿物油中，0.02g，0.47mmol)处理30分钟，然后加入碘甲烷(0.015mL，0.24mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物，为白色固体，收率25％(0.03g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.60-8.49(m，2H)，8.24(s，1H)，7.69-7.59(m，1H)，7.35-7.27(m，1H)，6.91-6.77(m，2H)，6.59-6.49(m，2H)，4.69(s，2H)，4.15-4.04(m，2H)，3.99-3.87(m，1H)，3.54-3.44(m，2H)，2.98(s，3H)，2.39(s，3H)；MS(ES+)m/z 468.18(M+1)。
实施例63
使用小鼠肝微粒体测量供试化合物的硬脂酰-CoA去饱和酶抑制活性
利用Shanklin J.和Summerville C.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，Vol.88，pp.2510-2514中所述的SCD微粒体测定法操作容易地鉴别了本发明地化合物是SCD抑制剂。
小鼠肝微粒体的制备：
在高酶活性期间借助放血法处死处在轻微氟烷(15％，在矿物油中)麻醉下的、接受高碳水化合物低脂肪饲料的雄性ICR远系繁殖(outbread)小鼠。将肝脏立即用冷的0.9％NaCl溶液冲洗，称重，用剪刀剪碎。除非另有规定，所有操作都是在4℃下进行的。利用4冲程Potter-Elvehjem组织匀浆器在溶液(1/3w/v)中对肝脏进行匀化，所述溶液含有0.25M蔗糖、62mM磷酸钾缓冲液(pH7.0)、0.15M KCl、15mM N-乙酰基半胱氨酸、5mM MgCl2和0.1mM EDTA。将匀化物在10,400×g下离心20分钟，以消除线粒体和细胞碎屑。使上清液通过3层干酪包布(cheesecloth)过滤，在105,000×g下离心60分钟。将微粒体沉淀用小玻璃/特富龙匀浆器温和地重新混悬在相同的匀化溶液中，贮存在-70℃下。根据酶法估计没有线粒体污染的存在。使用牛血清白蛋白作为标准物测量蛋白质浓度。
小鼠肝微粒体与供试化合物一起孵育：
根据3H2O从[9，10-3H]硬脂酰-CoA中的释放测量去饱和酶活性。每一测定点的反应条件如下：2μL1.5mM硬脂酰-CoA，0.25μL 1mCi/mL3H硬脂酰CoA，10μL 20mM NADH，36.75μL 0.1M PK缓冲液(K2HPO4/NaH2PO4，pH 7.2)。加入1μL体积的供试化合物或对照溶液。通过加入50μL微粒体(1.25mg/mL)开始反应。将板混合，在加热模块(25℃)上孵育15分钟后，通过加入10μL60％PCA终止反应。然后转移100μL的等分试样至预先用炭处理过的过滤板上，将板在4000rpm下离心1分钟。向闪烁流体加入含有由SCD1去饱和反应释放出的3H2O的流量产物，在Packard TopCount中测量放射性。分析数据，以鉴别供试化合物和参照化合物的IC50。当在本测定法中测试时，代表性的本发明的化合物显示出作为SCD抑制剂的活性。活性被定义为在所需供试化合物浓度下剩余的％SCD酶活性或者IC50浓度。实施例化合物对硬脂酰-CoA去饱和酶的IC50(亲和性)在约20mM与0.0001μM之间或者在约5μM与0.0001μM之间或者在约1μM与0.0001μM之间。
下表提供的数据例举了代表性化合物和它们的微粒体IC50(μM)数据。
实施例活性数据
 
实施例 化合物名称 微粒体IC50(μM)
9.39 2-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺                           0.124
26.1 2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺                 0.039
 
55.8 N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺                0.027
32.8 4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺          0.267
60 1-(5-(4-苄基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮              0.428
38.1 1-(5-(异噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮                          1.243
44 1-(4-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮             0.152
23.6 N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺                 0.495
19.10 2-(1-(2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺                                 0.577
27.3 N-苄基-2-(3-苄基-2-亚氨基咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺                                0.025
17.3 4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺   0.012
23.2 4-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸乙基酯                   0.061
45 1-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮                                       0.459
本领域技术人员知晓本测定法的多种变化都能够用于测量供试化合物抑制微粒体中或细胞中的硬脂酰-CoA去饱和酶的活性。
在本申请中提到的和/或在申请数据单中列举的全部美国专利、美国专利申请公布、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物都完整引用在此作为参考。
从上述内容应当理解的是，尽管本文出于阐述的目的已经描述了发明的具体实施方案，但是可以在不背离本发明的精神和范围的情况下进行各种变化。因此，本发明仅受所附的权利要求书的限制。

Claims (21)

1.式(I)化合物：
Figure A200780030366C00021
其中：
X是N或CH；
Y是NH、O、S或N-CH3；
Q是
或
Figure A200780030366C00023
W选自-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-S-、-N(R6)-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-R8-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
V选自-C(O)N(R6)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R6)-、-C(O)-、-R8-C(O)O-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
n是1、2或3；
p是0、1、2至2n；
t是1或2；
R1选自下组：卤代基、氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或者R1是具有2至4个环的多环结构，其中这些环独立地选自下组：环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中一些或全部环可以彼此稠合；
R2选自下组：氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或者R2是具有2至4个环的多环结构，其中这些环独立地选自下组：环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中一些或全部环可以彼此稠合；
R3选自下组：氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基或-N(R6)2；
R4和R4a各自独立地选自下组：氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或者R4和R4a一起构成氧代基(＝O)或环烷基；
R5选自下组：烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基、芳烷基、-N(R6)C(O)R2、-C(O)N(R6)R2、-OC(O)N(R6)R2、-N(R6)C(O)OR2、-N(R6)C(O)N(R6)R2、-OR2、-SR2-、-N(R6)R2、-S(O)tR2、-N(R6)S(O)2R2、-S(O)2N(R6)R2、-OS(O)2N(R6)R2、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)R2、-N(R6)C(＝S)N(R6)R2、-N(R6)((R6a)N＝)CR2或-C(＝N(R6a))N(R6)R2；
每个R6独立地选自下组：氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；
每个R6a独立地选自下组：氢、烷基、环烷基烷基或氰基；
每个R7独立地选自下组：氢、烷基、三氟甲基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；且
每个R8独立地是直连键、任选地被取代的直链或支链亚烷基链、任选地被取代的直链或支链亚链烯基链或者任选地被取代的直链或支链亚炔基链；
其立体异构体、对映体或互变体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前体药物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物如式(II)所示：
Figure A200780030366C00041
其中：
V选自芳基或直连键；
W选自-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直连键；
X是N或CH；
Y是S；
R1选自下组：卤代基、氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R2选自下组：芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R6是氢或C1-4烷基；且
R8是直连键或者任选地被取代的直链或支链亚烷基链。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物如式(II)所示：
Figure A200780030366C00042
其中：
V选自芳基或直连键；
W选自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；
X是N或CH；
Y是S；
R1选自下组：芳烷基和杂芳基烷基；
R2选自下组：芳基和芳烷基；且
R6是氢。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
V是直连键；
W是-N(R6)C(O)-；
X是N或CH；
Y是S；
R1是芳烷基或杂芳基烷基；
R2选自下组：芳基和芳烷基；且
R6是氢。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物如式(III)所示：
Figure A200780030366C00051
其中：
V选自芳基或直连键；
W选自-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-C(O)O-或直连键；
X是N或CH；
Y是S；
R1选自下组：卤代基、氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R2选自下组：芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R6是氢或C1-4烷基；且
R8是直连键或者任选地被取代的直链或支链亚烷基链。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物如式(III)所示：
Figure A200780030366C00052
其中：
V选自芳基或直连键；
W选自-N(R6)C(O)-或-C(O)O-；
X是N或CH；
Y是S；
R1选自下组：芳烷基和杂芳基烷基；
R2选自下组：芳基和芳烷基；且
R6是氢。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组：
N-苄基-2-(3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(4-氟苯基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2，5-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3，5-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3-氯苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
(R)-N-苄基-2-(4-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-(二氟甲氧基)苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
3-甲基-5-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-苄基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸
5-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
3-甲基-5-(2-氧代-3-苯乙基咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺
2-(3-((5-异丙基呋喃-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-苯基丙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((5-(二氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-环丙基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(3-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氯苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(4-氰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-(环丙基甲基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-乙基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(2-环丙基乙基)-4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-苯基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环己基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(2-(吡啶-3-基)乙基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-苯乙基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丁基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-丙基咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环戊基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(2-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(5-苄基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-丁基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(5-羟基-2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-苄基-2-亚氨基咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-苯氧基乙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-戊基咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
3-甲基-5-(2-氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氨甲酰基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
4-((3-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻吩-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸；
5-(3-(2-羟基-2-苯基乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
2-(5-苄基-1，1-二氧化-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1，3-噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-乙基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸乙基酯；
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-(4，4，4-三氟丁基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
5-(1-苄基-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(1-(2-环丙基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(3-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
3-甲基-5-(5-氧代-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-亚氨基咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
5-(3-(4-氨基苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苯乙基)-5-羟基-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-苄基-2-亚氨基咪唑烷-1-基)-N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
3-甲基-5-(1-(4-(甲基磺酰基)苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(噻吩-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苯乙基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(3-((5-甲基-1-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1-((5-(三氟甲基)呋喃-2-基)甲基)-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯-2-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
3-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯；
2-(3-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((3-甲基噻吩-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
2-(1-(2-羟基乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-(苯并[d]噁唑-2-基甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-((1H-吲哚-2-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
2-(1-(2-(4-氯苯基氨基)-2-氧代乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-氟苄基氨基甲酸2-(4-(4-甲基-5-(吡啶-3-基甲基氨甲酰基)噻唑-2-基)-5-氧代-4，5-二氢-1H-1，2，4-三唑-1-基)乙基酯；
2-(3-(异喹啉-1-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(喹啉-8-基甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(3-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
5-((5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰氨基)甲基)呋喃-2-甲酸乙基酯；
N-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((4-甲基噻吩-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
2-(1-(2-(4-氟苯基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-((5-苯基噁唑-4-基)甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((5-甲基噻吩-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噁二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(苯并[c][1，2，5]噻二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
N-((3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；
5-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-((3-(5-(苄基氨甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯；
N-苄基-4-甲基-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(2-(4-氟苄基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(2-(4-氟苯基氨基)乙基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N，4-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
1-(5-(4-苄基-1H-咪唑-2-基)-4-甲基噻吩-2-基)-3-(4-氟苄基)咪唑烷-2-酮；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
1-(5-溴-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
1-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
2-(3-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(4-氟苯基)-4-((3-(4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
1-(5-(异噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-5-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻吩-2-甲酰胺；
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
5-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-3-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(3-甲基异噁唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
4-甲基-2-(1-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噁唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-((3-(5-乙酰基-4-甲基噻唑-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)甲基)苯甲酸甲基酯；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噻唑-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-(噁唑-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-4-甲基-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡嗪-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
1-(5-(羟基甲基)-4-甲基噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(哒嗪-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(噁唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(嘧啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(2-(4-氟苄基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
1-(4-甲基-5-(1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(哌啶-1-羰基)苄基)咪唑烷-2-酮；
1-(4-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)噻唑-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-2-酮；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N，4-二甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(3-(4-氟苯甲酰基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
1-(4-氟苄基)-3-(4-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)噻唑-2-基)咪唑烷-2-酮；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
8.药物组合物，其包含：
根据权利要求1所述的式(I)化合物，和
药学上可接受的赋形剂或载体。
9.抑制人硬脂酰-CoA去饱和酶(hSCD)活性的方法，其包括使hSCD源与式(I)化合物、其立体异构体、对映体或互变体、其药学上可接受的盐、其药物组合物或其前体药物接触，
其中：
X是N或CH；
Y是NH、O、S或N-CH3；
Q是
Figure A200780030366C00182
或
Figure A200780030366C00183
W选自-N(R6)C(O)-、-R8-C(O)N(R6)-、-R8-OC(O)N(R6)-、-N(R6)C(O)O-、-N(R6)C(O)N(R6)-、-O-、-S-、-N(R6)-、-S(O)t-、-N(R6)S(O)t-、-S(O)tN(R6)-、-OS(O)tN(R6)-、-R8-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)-、-N(R6)((R6a)N＝)C-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
V选自-C(O)N(R6)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R6)-、-C(O)-、-R8-C(O)O-、-C(＝N(R6a))N(R6)-或直连键；
n是1、2或3；
p是0、1、2至2n；
t是1或2；
R1选自下组：卤代基、氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或者R1是具有2至4个环的多环结构，其中这些环独立地选自下组：环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中一些或全部环可以彼此稠合；
R2选自下组：氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
或者R2是具有2至4个环的多环结构，其中这些环独立地选自下组：环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中一些或全部环可以彼此稠合；
R3选自下组：氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤代基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基或-N(R6)2；
R4和R4a各自独立地选自下组：氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或者R4和R4a一起构成氧代基(＝O)或环烷基；
R5选自下组：烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基、芳烷基、-N(R6)C(O)R2、-C(O)N(R6)R2、-OC(O)N(R6)R2、-N(R6)C(O)OR2、-N(R6)C(O)N(R6)R2、-OR2、-SR2-、-N(R6)R2、-S(O)tR2、-N(R6)S(O)2R2、-S(O)2N(R6)R2、-OS(O)2N(R6)R2、-C(O)R2、-OC(O)R2、-C(O)OR2、-N(R6)C(＝N(R6a))N(R6)R2、-N(R6)C(＝S)N(R6)R2、-N(R6)((R6a)N＝)CR2或-C(＝N(R6a))N(R6)R2；
每个R6独立地选自下组：氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；
每个R6a独立地选自下组：氢、烷基、环烷基烷基或氰基；
每个R7独立地选自下组：氢、烷基、三氟甲基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；且
每个R8独立地是直连键、任选地被取代的直链或支链亚烷基链、任选地被取代的直链或支链亚链烯基链或者任选地被取代的直链或支链亚炔基链。
10.在哺乳动物中治疗由硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病或病症的方法，其包括：
对需要其的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1所述的式(I)化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病症是代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重障碍、体重减轻、体重指数或瘦蛋白相关性疾病。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述代谢综合征是血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、微白蛋白血症、高尿酸血症和凝固性过高。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述体重障碍是肥胖、超重、恶病质和食欲缺乏。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病症是皮肤障碍。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述皮肤障碍是湿疹、痤疮、银屑病或瘢痕瘤瘢痕形成或预防。
16.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物与治疗有效量的以下物质的组合：胰岛素、胰岛素衍生物或拟似物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素增敏剂；双胍类；α-葡糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或拟似物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合成酶抑制剂；FXR或LXR配体；考来烯胺；贝特类；烟酸；或阿司匹林。
17.根据权利要求1所述的式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于在个体中治疗由硬脂酰-CoA去饱和酶的抑制所介导的障碍或疾病。
18.用作药物的根据权利要求1所述的式(I)化合物。
19.根据权利要求1所述的式(I)化合物在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于在个体中治疗由硬脂酰-CoA去饱和酶的抑制所介导的障碍或疾病。
20.用作药物的根据权利要求8所述的药物组合物。
21.根据权利要求10、16或20所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在个体中治疗由硬脂酰-CoA去饱和酶的抑制所介导的障碍或疾病。
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