CN101506170A

CN101506170A - 6-(杂环取代的苄基)-4-氧代喹啉化合物和其作为hiv整合酶抑制剂的用途

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Publication number: CN101506170A
Application number: CNA2007800311668A
Authority: CN
Inventors: 佐藤元秀; 荒卷久晃; 山下正树; 井上昌文; 川上浩; 新海久; 中村洋; 松崎裕儿; 和卷修一
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2006-06-23
Filing date: 2007-06-22
Publication date: 2009-08-12
Anticipated expiration: 2027-06-22
Also published as: ZA200900129B; CN101506170B

Abstract

本发明涉及式[I]代表的化合物或其可药用盐或其溶剂化物。其中各个符号为如在说明书中定义的，和包含这样的化合物的药物组合物、抗HIV药剂和HIV整合酶抑制剂。本发明的化合物具有HIV整合酶抑制活性，用作抗HIV药剂或用作预防或治疗AIDS的药剂。另外，通过与其它抗HIV药剂比如蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂等组合使用可以成为更有效的抗HIV药剂。因为其显示出整合酶－特异性高抑制活性，所述化合物可以是对人体安全的药剂，其仅引起很少的副作用。

Description

6-(杂环取代的苄基)-4-氧代喹啉化合物和其作为HIV整合酶抑制剂的用途

技术领域

本发明涉及新的4-氧代喹啉化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其用作抗HIV药剂。另外，本发明涉及包括4-氧代喹啉化合物或其可药用盐或其溶剂化物和可药用载体的药物组合物；抗HIV药剂、HIV整合酶抑制剂等，其包括作为活性成分的4-氧代喹啉化合物或其可药用盐或其溶剂化物；抗HIV药剂，其包括4-氧代喹啉化合物或其可药用盐或其溶剂化物与一种或多种其它类型的抗HIV活性物质的组合；等。

背景技术

属于逆转录酶病毒的HIV(人类免疫缺陷性病毒(I型))是引起AIDS(获得性免疫缺陷综合症)的病毒。

HIV以CD4阳性细胞群比如辅助T细胞、巨噬细胞和树突状细胞为目标，并且破坏这些免疫活性细胞而导致免疫缺陷。

因此，根除活体内HIV或抑制其生长的药剂可有效地治疗或预防AIDS。

HIV的外壳(shell)中具有双分子RNA基因，且其覆盖有包膜蛋白。RNA编码特征为病毒等的几种酶(蛋白酶、逆转录酶、整合酶)。翻译的逆转录酶和整合酶存在于外壳中，蛋白酶存在于外壳内和外壳外。

HIV接触并侵袭宿主细胞，引起脱壳，并将RNA和整合酶等的复合物释放到细胞质中。逆转录酶由RNA转录DNA，并产生全长的双链DNA。DNA被引入宿主细胞核，并通过整合酶整合到宿主细胞的DNA中。整合的DNA被宿主细胞的聚合酶转化成mRNA，HIV蛋白酶等由该mRNA合成形成病毒所需的各种蛋白质，并最终形成病毒颗粒，然后进行该病毒颗粒的出芽和释放。

这些病毒特异酶被认为是HIV生长所必需的。这些酶作为开发抗病毒药的目标吸引了人们的注意力，而且已经开发出几种抗HIV药剂。

例如，已经作为逆转录酶抑制剂出售的齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定等，及作为蛋白酶抑制剂出售的印地那韦、那非那韦等。

另外，已经采用同时使用这些药剂的多种药物联合疗法(通常也称为HAART(高效抗逆转录病毒疗法))。例如，临床上已经使用“两种逆转录酶抑制剂(齐多夫定和去羟肌苷，或泰诺福韦和恩曲他滨)”，和“非核苷转录酶抑制剂(依法韦仑)”或“蛋白酶抑制剂(洛匹那韦、福沙那韦或阿扎那韦)与利托那韦的组合”的三种药剂的联合使用。这种多种药物联合疗法正在变为AIDS疗法的主流。

然而，已知这些药剂中的某些会导致比如肝功能衰竭、中枢神经错乱(如眩晕)等副作用。另外，获得对药剂的耐药性也是问题。更糟糕的是，已知HIV突出体在多种药物联合疗法中表现出多重耐药性。

在这种情况下，需要进一步地开发新的药剂，特别是开发基于新机制的抗HIV药剂，其中期望开发具有整合酶抑制活性的抗HIV药剂，因为逆转录酶病毒的整合酶是HIV生长所必需的酶。

然而，至今尚未发现有效的整合酶抑制剂。

下面描述具有整合酶抑制活性的化合物。

WO2004/046115(专利同族：US2005/239819)描述了下述化合物[A]等，其作为抗HIV药剂，具有整合酶抑制活性(参见专利文献1)。

化合物[A]

其中环Cy为任选地取代的C_3-10碳环基或任选地取代的杂环基；R¹为任选地取代的C_1-10烷基、任选地取代的C_3-10碳环基等；R²为氢原子等；R³¹为氢原子等；X为C-R³²或氮原子；和Y为C-R³³或氮原子(其中R³²和R³³独立地为氢原子等)。

WO2004/046115也描述了下述化合物[B]等，其作为抗HIV药剂，具有整合酶抑制活性。

化合物[B]

WO2005/087759描述了下述化合物[C]等，其作为抗HIV药剂，具有逆转录病毒整合酶抑制活性(参见专利文献2)。

化合物[C]

其中R₁为H、C_1-6烷基或取代的C_1-6烷基；Z为-C(O)OR₂或-C(O)CH₂C(O)X；X为5或6-元芳环或杂环或-C(O)OR₂；R₂为H或C_1-6烷基；R₃、R₄、R₅和R₆各自为H、卤素、C_1-6烷氧基、-N(R₈)(R₉)，-C(O)CH₃、-C(O)CH₂C(O)X、-S(O)_n-R₁₀其中n为0、1或2、杂烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基；R₈和R₉各自为H或C_1-2烷基；和R₁₀为C_1-6烷基等，条件是如果Z为-C(O)OR₂，那么R₃、R₄、R₅和R₆中至少一个为-C(O)CH₂C(O)X。

另外，WO2005/113509(专利同族：US2006/019906)描述了下述化合物[D]等，其作为抗HIV药剂，具有整合酶抑制活性(参见专利文献3)。

化合物[D]

其中环Cy为选自下述的基团：

R为氢原子等；R¹为

其中R¹¹为-(C_mH_2m)-OR¹²、-(C_mH_2m)-SR¹²、-(C_mH_2m)-SO₂R¹²(其中R¹²为C_1-4烷基和m为1至4的整数)，饱和的杂环基、异丙基或叔丁基等；R³²为氢原子、乙基、甲氧基等；R³³为氢原子等；和R⁷为氢原子或羟基。

然而，这些出版物没有公开在4-氧代喹啉环的6-位具有被杂环基取代的苄基的化合物，或者甚至没有其的暗示性描述。

另外，WO2006/033422(专利同族：US2006/084665)描述了下述化合物[E]等，其作为抗HIV药剂，具有整合酶抑制活性(参见专利文献4)。

化合物[E]

其中环Cy为任选地取代的C_3-10碳环基或任选地取代的杂环基；R¹为氢原子、任选地取代的C_1-10烷基等；R²为氢原子等；Z为C-R³¹或氮原子，其中R³¹为氢原子等；X为C-R³²或氮原子；和Y为C-R³³或氮原子，其中R³²和R³³各自为氢原子等。

然而，该出版物没有包括本发明说明书中公开4-氧代喹啉化合物，或者甚至没有其暗示性描述。

专利文献1：WO2004/046115(第133页，实施例1-88)

专利文献2：WO2005/087759

专利文献3：WO2005/113509

专利文献4：WO2006/033422

发明内容

本发明要解决的问题

根据迄今所得的药理研究和临床结果发现，抗HIV药剂可以有效地预防或治疗AIDS，特别是具有整合酶抑制作用的化合物可能是有效的抗HIV药剂。

因此，本发明的目的是提供一种具有抗HIV活性的化合物，特别是具有整合酶抑制活性的化合物。

解决问题的方式

本发明人在努力发现具有抗HIV活性的化合物，特别是具有整合酶抑制活性的化合物方面进行了认真的研究，完成了本发明。

即就是，本发明涉及具有整合酶抑制活性的下式[I]代表的化合物(有时在本说明书中缩写为化合物[I])、其可药用盐、其溶剂化物及其用途。

[1]下式[I]代表的化合物或其可药用盐或其溶剂化物：

其中

环A为任选地被1至5个选自下述组A的取代基取代的单环杂环基，其中所述单环杂环基包含除了碳原子之外的至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；

组A为由卤原子、C_1-4烷基、-(CH₂)_n-OR^a1、-NR^a3R^a4、-COR^a2和-CONR^a3R^a4组成的组，其中R^a1、R^a2、R^a3和R^a4相同或不同，各自为氢原子或C_1-4烷基，和n为0或1至4的整数；

R¹为氢原子，

任选地被1至3个选自下述组B的取代基取代的C_1-6烷基，

任选地被1至5个选自上述组A的取代基取代的C_3-10碳环基，或

任选地被1至5个选自上述组A的取代基取代的杂环基，其中所述杂环基包含除了碳原子之外的至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；

组B为由下述组成的组：

任选地被1至5个选自上述组A的取代基取代的C_3-10碳环基，

任选地被1至5个选自上述组A的取代基取代的杂环基，其中所述杂环基为如上定义的，

卤原子、氰基，

-OR^b1、-SR^b1、-NR^b2R^b3，

-CONR^b2R^b3、-SO₂NR^b2R^b3、-COR^b1，

-NR^b2COR^b1、-SO₂R^b1、-NR^b2SO₂R^b1，

-COOR^b1、-NR^b2COOR^b1和-NR^b4CO-NR^b2R^b3

其中R^b1、R^b2、R^b3和R^b4相同或不同，各自为氢原子、C_1-4烷基、任选地被1至5个选自上述组A的取代基取代的C_3-10碳环基，或任选地被1至5个选自上述组A的取代基取代的杂环基，其中所述杂环基为如上定义的；

R²为氢原子、C_1-4烷基或-OR¹¹，其中R¹¹为氢原子或C_1-4烷基；

R³和R⁴相同或不同，各自为氢原子、卤原子、C_1-4烷基或-OR¹²，其中R¹²为氢原子或C_1-4烷基；

R⁵各自独立地为卤原子、C_1-4烷基或-OR¹³，其中R¹³为氢原子或C_1-4烷基；

m为0、1或2；和

R⁶为氢原子，或者R¹和R⁶与其键合的碳原子一起形成任选地被1至5个选自上述组A的取代基取代的C_3-10环烷基。

[2]上述[1]的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中环A为包含至少一个氮原子的单环杂环基，所述单环杂环基任选地被1至5个选自组A的取代基取代，并经由氮原子键合至苯环。

[3]上述[2]的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中环A为选自下述的杂环基：1-吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶-1-基、1-哌嗪基、吗琳子基、硫代吗啉子基、3-氧代吗啉-4-基、1，1-二氧异噻唑烷-2-基、2-氧代噁唑烷-3-基和3-氧代吡唑烷-1-基，其中所述杂环基任选地被1至5个选自上述组A的取代基取代。

[4]上述[1]的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中R¹为任选地被1至3个选自下述组B的取代基取代的C_1-6烷基，并且R⁶为氢原子。

[5]上述[1]的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中R²为C_1-4烷基或-OR¹¹，其中R¹¹为氢原子或C_1-4烷基。

[6]上述[1]的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中R²氢原子。

[7]上述[1]的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中R³和R⁴相同或不同，各自为卤原子。

[8]上述[1]的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中m为1，并且R⁵为卤原子。

[9]上述[1]的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中m为0。

[10]上述[1]的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其选自：

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羟基乙基)-7-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例1)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例2)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例3)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例4)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例5)，

6-[3-氯-2-氟-5-(哌啶-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例6)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例7)，

6-[3-氯-2-氟-5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例8)，

6-[3-氯-2-氟-5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例9)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-甲基-3-氧代吡唑烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例10)，

6-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-氯-2-氟苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例11)，

6-[3-氯-5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氟苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例12)，

6-[3-氯-2-氟-5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例13)，

6-[3-氯-2-氟-5-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例14)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((1R，2R)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例15)，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例16)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例17)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例18)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羟基乙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例19)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-[(R)-2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例20)，

6-[3-氯-5-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-2-氟苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例21)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-[(R)-2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例22)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例23)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例24)，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例25)，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例26)，

6-[3-氯-2-氟-5-(硫代吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例27)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((1R，2S)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例28)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-3-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例29)，

6-[3-氯-2-氟-5-(4-羟基哌啶-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例32)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((1R，2R)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例34)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((1R，2S)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例35)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吡啶-2-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例36)，

6-[3-氯-2-氟-5-(噻唑-2-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例37)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羟基甲基)丙基]-7-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例38)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羟基乙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例39)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羟基甲基)丙基]-7-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例40)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-7-乙基-1-((1R，2R)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例41)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((R)-1-羟基甲基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例42)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((R)-1-羟基甲基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例43)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例44)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例45)，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例46)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-3-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例47)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((1R，2R)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例48)，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例49)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羟基甲基)丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例50)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例51)，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例52)，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例53)，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例54)，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例55)，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例56)，

6-[3-氯-2-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例57)

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(3-氧代吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例58)，和

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例59)。

[11]一种药物组合物，其包含上述[1]至[10]中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物和可药用载体。

[12]一种抗HIV药剂，其包含作为活性成分的上述[1]至[10]中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物。

[13]一种HIV整合酶抑制剂，其包含作为活性成分的上述[1]至[10]中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物。

[14]一种抗HIV药剂，其包含上述[1]至[10]中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物与一种或多种其它类型的抗HIV活性物质的组合。

[15]上述[1]至[10]中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物在制备抗HIV药剂中的用途

[16]上述[1]至[10]中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物在制备HIV整合酶抑制剂中的用途。

[17]一种用于预防或治疗哺乳动物中HIV传染病的方法，其包括给所述哺乳动物施用有效量的上述[1]至[10]中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物。

[18]上述[17]的方法，其进一步包括给哺乳动物施用有效量的一种或多种其它类型的抗HIV活性物质。

[19]一种用于抑制哺乳动物中HIV整合酶的方法，其包括给所述哺乳动物施用有效量的上述[1]至[10]中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物。

[20]一种抗HIV组合物，其包括上述[1]至[10]中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物和可药用载体。

[21]一种用于抑制HIV整合酶的药物组合物，其包括上述[1]至[10]中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物和可药用载体

本发明的化合物显示出抗HIV整合酶的高抑制活性。

因此，这些化合物可以是具有HIV整合酶抑制活性，用于例如预防或治疗AIDS、作为整合酶抑制剂、抗病毒药、抗HIV药剂等有效的药剂。另外，通过与其它们抗HIV药剂比如蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂等组合使用，它们可以是更有效的抗HIV药剂。而且，由于对整合酶具有高抑制活性特异性，它们可以是用于人体安全、副作用很少的药剂。

实施本发明的最佳方式

在本说明书中所使用的各取代基、各符号和各部分的定义如下。

所述“卤原子”为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子、氯原子或溴原子。

所述“C_1-4烷基”为具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，特别地可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。

所述“C_1-6烷基”为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，特别地可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、叔戊基、己基、异己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基等。

所述“C_3-10环烷基”为具有3至10个碳原子，优选3至6个碳原子的环烷基，特别地可以提及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。

所述“C_3-10碳环”为具有3至10个碳原子的饱和的或不饱和的环烃基，指芳基、环烷基、环烯基或其稠环。

对于所述“芳基”，特别地可以提及苯基、萘基、并环戊二烯基(pentalenyl)、薁基(azulenyl)等，优选苯基和萘基，特别优选苯基。

对于所述“环烷基”，特别地可以提及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、降莰烷基等，优选环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

所述“环烯基”包含至少一个，优选地1或2个双键，特别地可以提及环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基(2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等)、环庚烯基、环辛烯基等。

对于这些“芳基”、“环烷基”或“环烯基”的稠环，特别地可以提及茚基、茚满基、1，4-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基(1，2，3，4-四氢-2-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基等)、全氢萘基等。优选地苯基和另一个环的稠环，更优选茚基、茚满基、1，4-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基等，特别优选茚满基。

所述“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的C_3-10碳环基”为上述定义的“任选地被1至5个，优选1至3个选自下述组A的取代基取代的C_3-10碳环基”，其包括未取代的“C_3-10碳环基”。

所述“组A”为由上述定义的“卤原子”、上述定义的“C_1-4烷基”、-(CH₂)_n-OR^a1、-NR^a3R^a4、-COR^a2和-CONR^a3R^a4组成的组，其中R^a1、R^a2、R^a3和R^a4相同或不同，各自为氢原子或上述定义的“C_1-4烷基”，和n为0或1至4的整数。

对于所述“-(CH₂)_n-OR^a1”，特别地可以提及羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-(甲氧基)乙基等。

对于所述“-NR^a3R^a4”，特别地可以提及氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基等。

对于所述“-COR^a2”，特别地可以提及甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、2，2-二甲基丙酰基等。

对于所述“-CONR^a3R^a4”，特别地可以提及氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、叔-丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基等。

对于所述“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的C_3-10碳环基”，特别地可以提及苯基、萘基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、3-丙氧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、2-(甲基氨基)苯基、3-(甲基氨基)苯基、2-(二甲基氨基)苯基、3-(二甲基氨基)苯基、2-(二乙基氨基)苯基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基、2-(N-异丙基-N-甲基氨基)苯基、2-乙酰基苯基、3-乙酰基苯基、2-(氨基甲酰基)苯基、3-(氨基甲酰基)苯基、2-(甲基氨基甲酰基)苯基、3-(甲基氨基甲酰基)苯基、2-(二甲基氨基甲酰基)苯基、3-(二甲基氨基甲酰基)苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-氯-3-羟基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、2-氯-3-氨基苯基、2-氯-5-氨基苯基、2-氯-3-(甲基氨基)苯基、2-氯-5-(甲基氨基)苯基、2-氯-3-(二甲基氨基)苯基、2-氯-5-(二甲基氨基)苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-3，4-二氟苯基、2-氯-3，5-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氯-4，5-二氟苯基、2-氯-4，6-二氟苯基、3-氯-2，4-二氟苯基、3-氯-2，5-二氟苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2，3-二氯-4-氟苯基、2-氯-3，5，6-三氟苯基、3-氯-2，4，5-三氟苯基、3-氯-2，4，6-三氟苯基、2，3-二氯-4，5，6-三氟苯基、3，5-二氯-3，4，6-三氟苯基、2，6-二氯-3，4，5-三氟苯基、全氟苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-羟基环丙基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、4-茚满基、1H-茚-4-基等。

所述“杂环基”是包含除碳原子之外至少一个，优选1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和的或不饱和的(包括部分不饱和的和完全不饱和的)单环4至6-元(优选5-元或6-元)杂环基、这些杂环的稠环、或这些杂环和选自苯、环戊烷和环己烷的C_3-10碳环的稠环。

对于所述“饱和的单环杂环基”，可以提及氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-氧硫杂环戊基(oxathiolanyl)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二噁烷基、吗啉基、3-氧代吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代氮杂环丁烷基、2-氧代吡咯烷基、3-氧代吡唑烷基、2-氧代噁唑烷基、1，1-二氧代异噻唑烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基，2，6-二氧代哌啶基等。

对于所述“不饱和的单环杂环基”，可以提及吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、1，2-二氢-2-氧代咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、呋咱基(furazanyl)、吡啶基、嘧啶基、3，4-二氢-4-氧代嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基(2-噁唑啉基、3-噁唑啉基、4-噁唑啉基)、异噁唑啉基、噻唑啉、异噻唑啉基、吡喃基、2-氧代吡喃基、2-氧代-2，5-二氢呋喃基、1，1-二氧代-1H-异噻唑基等。

对于所述“稠合的杂环基”，可以提及吲哚基(例如2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基等)、异吲哚基、1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚基、苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基等)、吲唑基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基等)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基等)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基等)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基、4苯并噻唑基、7-苯并噻唑基等)、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氢-2-氧代喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹嗪基、嘌呤基、蝶呤基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、5，6，7，8-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、3，4-亚甲基二氧代吡啶基、4，5-亚乙基二氧代嘧啶基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基等。优选单环5-元或6-元杂环和苯环的稠环。

所述“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的杂环基”为上述定义的“任选地被1至5个，优选1至3个选自上述定义的组A的取代基取代的杂环基”，包括未取代的“杂环基”。

对于所述“杂环基”，优选包含1或2个杂原子的单环杂环基，或者其与苯环稠合成环的杂环基。

对于所述“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的杂环基”，特别地可以提及1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉子基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4，5-二氯硫代苯-3-基、2-氧代-2，5二氢呋喃-3-基、1，1-二氧代-1H-异噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、1-咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-噁唑基、3-异噁唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-吡啶基、3-氟吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-氯-4-氟吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基、3-吡啶基、2-氟吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯-4-氟吡啶-3-基、2-氯-5-氟吡啶-3-基、2，5-二氯吡啶-3-基、2-氯-6-氟吡啶-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、4-吡啶基、2-氟吡啶-4-基、2-氯吡啶-4-基、2-氯-3-氟吡啶-4-基、2，3-二氟吡啶-4-基、2，3-二氯吡啶-4-基、2，5-二氯吡啶-4-基、2-氯-6-氟吡啶-4-基、2，6-二氯吡啶-4-基、2-氯-3，6-二氟吡啶-4-基、2-氯-3，5-二氟吡啶-4-基、2，3，6-三氟吡啶-4-基、2，3，5，6-四氟吡啶-4-基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、2-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、7苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、7苯并噻吩基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、四氢吡喃-2-基等。

所述“任选地被1至3个选自组B的取代基取代的C1-6烷基”为上述定义的的“任选地被1至3个选自下述定义的组B的取代基取代的C1-6烷基”，包括未取代的“C_1-6烷基”。

所述“组B”为由下述组成的组：上述定义的“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的C3-10碳环基”、上述定义的“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的杂环基”、上述定义的“卤原子”、氰基，

-OR^b1、-SR^b1、-NR^b2R^b3，

-CONR^b2R^b3、-SO₂NR^b2R^b3、-COR^b1，

-NR^b2COR^b1、-SO₂R^b1、-NR^b2SO₂R^b1，

-COOR^b1、-NR^b2COOR^b1和-NR^b4CO-NR^b2R^b3。

R^b1、R^b2、R^b3和R^b4相同或不同，各自为氢原子、上述定义的“C_1-4烷基”、上述定义的“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的C_3-10碳环基”或上述定义的“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的杂环基”。

对于所述“-OR^b1”，特别地可以提及羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、吡啶-2-基氧基、四氢吡喃-2-基甲基等。

对于“-SR^b1”，特别地可以提及氢硫基、甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、叔-丁基硫烷基等。

对于所述“-NR^b2R^b3”，特别地可以提及氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、苯基氨基、吡啶-2-基氨基、N-甲基-N-苯基氨基等。

对于所述“-CONR^b2R^b3”，特别地可以提及氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基等。

对于所述“-SO₂NR^b2R^b3”，特别地可以提及氨磺酰基、甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、丙基氨磺酰基、异丙基氨磺酰基、叔丁基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基、苯基氨磺酰基等。

对于所述“-COR^b1”，特别地可以提及甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、2，2-二甲基丙酰基、苯甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、2-氟吡咯烷-1-基羰基、2-氧代吡咯烷-1-基羰基、哌啶子基羰基、4-氧代哌啶-1-基羰基、2，6-二甲基哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、吗啉子基羰基等。

对于“-NR^b2COR^b1”，特别地可以提及甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、2，2-二甲基丙酰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、苯甲酰基氨基、吡咯烷-1-基羰基氨基、2-氟吡咯烷-1-基羰基氨基、2-氧代吡咯烷-1-基羰基氨基、哌啶子基羰基氨基、4-氧代哌啶-1-基羰基氨基、2，6-二甲基哌啶-1-基羰基氨基、哌嗪-1-基羰基氨基、吗啉子基羰基氨基等。

对于“-SO₂R^b1”，特别地可以提及甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基等。

对于所述“-NR^b2SO₂R^b1”，特别地可以提及甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲基磺酰基)氨基等。

对于所述“-COOR^b1”，特别地可以提及羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。

对于“-NR^b2COOR^b1”，特别地可以提及甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基氨基等。

对于所述“-NR^b4CO-NR^b2R^b3”，特别地可以提及脲基、3-甲基脲基、3-乙基脲基、1，3-二甲基脲基等。

对于所述“任选地被1至3个选自下述组B的取代基取代的C_1-6烷基”，特别地可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、2，2-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、叔戊基、己基、异己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、氟甲基、三氟甲基、1-氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基、2-氯丙基、2，2，2-三氟乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、苯氧基甲基、吡啶-2-基氧代甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基、2-丙氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-异丁氧基乙基、2-仲丁氧基乙基、2-叔丁氧基乙基、2-苯氧基乙基、2-(吡啶-2-基氧基)乙基、2-羟基丙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、1-(羟基甲基)丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基戊基、5-羟基戊基、2，3-二羟基-丙基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、2-羟基-2-甲基丙基、1-(羟基甲基)丁基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、1-(羟基甲基)-2，2-二甲基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丁基、2-羟基-1-苯基乙基、2-羟基-2-苯基乙基、1-(羟基甲基)-2-苯基乙基、1-(羟基甲基)-3-甲基丁基、3-羟基-1-甲基丙基、1，1-二甲基-3-羟基丙基、1，2-二甲基-3-羟基丙基、1-异丙基-3-羟基丙基、1-乙基-3-羟基丙基、2-羟基-1-异丙基丙基、1-乙基-1-(羟基甲基)丙基、1，1-二甲基-2-羟基丙基、1，2-二甲基-2-羟基丙基、1-乙基-2-羟基丙基、4-羟基-1-甲基丁基、1-(羟基甲基)戊基、氨基甲基、(甲基氨基)甲基、(乙氨基)甲基、(二甲基氨基)甲基、(N-乙基-N-甲基氨基)甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基、1-(甲基氨基)乙基、2-(甲基氨基)乙基、1-(乙基氨基)乙基、2-(乙基氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、甲基硫烷基甲基、2-(甲基硫烷基)乙基、羧基甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、氨基甲酰基甲基、2-(氨基甲酰基)乙基、甲基氨基甲酰基甲基、二甲基氨基甲酰基甲基、2-(苯基氨基甲酰基)乙基、2-氧代丙基、甲基磺酰基甲基、2-(甲基磺酰基)乙基、氨磺酰基甲基、甲基氨磺酰基甲基、二甲基氨磺酰基甲基、叔丁基氨磺酰基甲基、2-(乙酰基氨基)乙基、2-(甲基磺酰基氨基)乙基、2-(乙氧基羰基氨基)乙基、苄基、苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、3，4-二氯苄基、2-羟基-2-苯基乙基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环己基乙基、1-环己基-2-羟基乙基、1-环己基甲基-2-羟基乙基、苯基氨基甲酰基甲基、2-(吡啶-2-基)乙基、2-(咪唑-1-基)乙基、2-(苯并苯硫-2-基)乙基、2-吗琳子基乙基、2-(4-甲基噻唑啉-5-基)乙基、1-羧基乙基、1-(氨基甲酰基)乙基、1-羧基-2-甲基丙基、1-(氨基甲酰基)-2-甲基丙基、2-羟基-1-(羟基甲基)丙基、1-(羟基甲基)-2-巯基乙基、1-(羟基甲基)-3-(甲基硫烷基)丙基、2-羧基-1-(羟基甲基)乙基、2-氨基甲酰基-1-(羟基甲基)乙基、2-(吲哚-3-基)-1-(羟基甲基)乙基、2-(咪唑-4-基)-1-(羟基甲基)乙基、2-(4-羟基苯基)-1-(羟基甲基)乙基、3-氨基甲酰基-1-(羟基甲基)丙基、5-氨基-1-(羟基甲基)戊基、2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、氨磺酰基甲基、(叔丁氧基羰基氨基)甲基、(2，2-二甲基丙酰基氨基)甲基、(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)甲基、丙酰基氨基甲基、丁酰基氨基甲基、异丁酰基氨基甲基、苯甲酰基氨基甲基、乙氧基羰基氨基甲基、(吗啉子基羰基氨基)甲基、(3-甲基脲基)甲基、(3-乙基脲基)甲基等。

对于R¹，优选地可以提及甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、1-乙氧基乙基、1-甲氧基-1-甲基乙基等。

所述“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的C_3-10环烷基”，其由R₁和R₆与其键合的碳原子形成，为上述定义的任选地被1至5个，优选1至3个选自上述定义的“组A”的取代基取代的“C_3-10环烷基”，且包括未取代的“C_3-10环烷基”。

对于所述“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的C_3-10环烷基”，特别地可以提及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基等。

所述“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的单环杂环基”的“单环杂环基”为包含除了碳原子之外至少一个，优选1至4个选自氮原子、氧原子和硫原子的饱和的或不饱和的(包括部分不饱和的和完全不饱和的)单环4-至6-元(优选地5-元或6-元)杂环基。

对于所述“单环杂环基”，特别地可以提及下述杂环基。

所述“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的单环杂环基”为上述定义的任选地被1至5个，优选1至3个选自上述定义的“组A”的取代基取代的“单环杂环杂环基”，包括未取代的“单环杂环基”。

对于环A的所述“任选地被1至5个选自组A的取代基取代的单环杂环基”，特别地可以提及1-吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-氟吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶-1-基，4-羟基哌啶-1-基、1-哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、吗啉子基、3-氧代吗啉-4-基、硫代吗啉子基、1，1-二氧代异噻唑烷-2-基、2-氧代噁唑烷-3-基、3-氧代吡唑烷-1-基、2-甲基-3-氧代吡唑烷-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基、1，2，4-噁二唑-3-基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基等。

环A优选地为包含至少一个氮原子的单环杂环基，所述单环杂环基任选地被1至5个选自组A的取代基取代，并经由氮原子键合至在式[1]中由下式代表的苯环

对于环A，选自下述的杂环基是更优选的：1-吡咯烷基，2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶-1-基、1-哌嗪基、吗啉子基、3-氧代吗啉-4-基、硫代吗啉子基、1，1-二氧代异噻唑烷-2-基、2-氧代噁唑烷-3-基和3-氧代吡唑烷-1-基，其中所述杂环基任选地被1至5个选自组A的取代基取代。对于环A，选自下述的杂环基是进一步更优选的：2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代哌啶-1-基、吗琳子基和3-氧代吗啉-4-基，其中所述杂环基任选地被1至5个选自组A的取代基取代。

对于环A，最优选的实施方案之一为2-氧代吡咯烷-1-基，另一个最优选的实施方案是吗琳子基。

对于环A的另一个优选的实施方案，可以提及选自下述的杂环基：1-吡咯烷基，2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶-1-基、1-哌嗪基、吗啉子基、3-氧代吗啉-4-基、硫代吗啉子基、1，1-二氧代异噻唑烷-2-基、2-氧代噁唑烷-3-基、3-氧代吡唑烷-1-基、2-吡啶基、2-噻唑基和1，2，4-噁二唑-3-基，其中所述杂环基任选地被1至5个选自组A的取代基取代。

对于用于环A的组A，卤原子、C_1-4烷基、-OR^a1和-COR^a2是优选的，其中R^a1和R^a2相同或不同，各自为氢原子或C_1-4烷基。

优选地，R¹为任选地被1至3个选自组B的取代基取代的C_1-6烷基，R⁶为氢原子。更优选地，R1为任选地被1至3个-OR^b1取代的C_1-6烷基，其中R^b1为氢原子或C_1-4烷基，和R⁶为氢原子。

R²优选地为C_1-4烷基或-OR¹¹，其中R¹¹为氢原子或C_1-4烷基。对于R²的另一个优选的实施方案，可以提及氢原子。

优选地，R³和R⁴相同或不同，各自为卤原子，更优选地，R³为氟原子和R⁴为氯原子。

m优选地为0或1，更优选1。当m为1时，则R⁵优选地为卤原子，更优选氟原子。

对于下式代表的基团

优选地可以提及

等。当R¹不是氢原子时，则R¹优选地为具有下式代表的构型的基团

对于式[I]代表的化合物或其可药用盐，下述化合物是优选的。

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-[(R)-2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(参考实施例30)，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-[(R)-2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(参考实施例31)，

6-[3-氯-2-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(参考实施例33)，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(3-氧代吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(实施例58)，

所述“可药用盐”可以是任何盐，只要其是与上述式[I]代表的化合物形成无毒盐。其实例包括与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与氨基酸的盐等。

对于与无机酸的盐，可以提及例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等的盐。

对于与有机酸的盐，可以提及例如与草酸、丙二酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸等的盐。

对于与无机碱的盐，可以提及例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐等。

对于与有机碱的盐，可以提及例如与甲胺、二乙胺、三甲胺、三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟基甲基)甲胺、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺、胍、吡啶、甲基吡啶、胆碱、辛可宁、吗啉、葡甲胺等的盐。

对于与氨基酸的盐，可以提及例如与赖氨酸、精氨酸、门冬氨酸、谷氨酸等的盐。

每种盐可以根据本身已知的方法通过由式[I]代表的化合物与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸或氨基酸反应获得。

在本发明中，式[I]代表的化合物的可药用盐优选钠盐或钾盐。

所述“溶剂化物”为其中溶剂的分子与其配位的式[I]代表的化合物或其可药用盐，其也包括水合物(也称为含水化合物)。所述溶剂化物优选地为可药用溶剂化物，比如式[I]代表的化合物的一水合物、1/2水合物、二水合物、钠盐的一水合物、一甲醇化物、一乙醇化物、一乙腈化物、二盐酸化物的2/3乙醇化物等。

式[I]代表的化合物或其可药用盐的溶剂化物可以根据本身已知的方法获得。

另外，上述式[I]代表的化合物具有各种异构体。例如，当存在不对称的碳原子时，可以存在对映异构体和非对映异构体，如基于其的立体异构体。因此，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。对于本发明的化合物，从各种异构体、副产物、代谢物或前药中分离出来并纯化的是优选的，具有不少于90％的纯度的是优选的，具有不少于95％的纯度的是更优选的。

式[I]代表的化合物可以是晶体或非晶形形式。

另外，式[I]代表的化合物可以用同位素(例如³H、¹⁴C、³⁵S等)标记。

在本发明中，式[I]代表的化合物的前药也可以是有用的药剂。

所述“前药”是指本发明的化合物的衍生物，其具有可化学或代谢分解的基团，并且在给药至体内之后回复到原始的化合物，以显示其固有的功效，包括不含共价键的络合物和盐。

所述前药用于例如改善口服给药的吸收和靶向目标位点。

作为要改性的位点，在本发明的化合物中高度反应性的官能基可以提及比如羟基、羧基、氨基、硫醇基等。

羟基改性的基团的实例包括乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、二甲基氨甲酰基、磺基等。羧基改性的基团的实例包括乙基、新戊酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、1-(乙氧基羰氧基)乙基、1-(环己氧基羰氧基)乙基、羧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代1-4-基)甲基、苯基、邻甲苯基等。氨基改性的基团的实例包括己基氨甲酰基、3-甲硫基-1-(乙酰氨基)丙基羰基、1-磺基-1-(3-乙氧基-4-羟基苯基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧代-4-基)甲基等。

本发明的化合物可以作为抗HIV药剂或组合物、整合酶抑制剂、抗病毒药剂等给药于哺乳动物(人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、牛、羊、猴子等)。

当本发明的化合物用作药物组合物或药物制剂时，其通常与可药用载体、赋形剂、稀释剂、增量剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、乳化剂、调味剂、着色剂、甜味剂、增稠剂、矫正剂、增溶剂及其它添加剂混合，所述其它添加剂本身是已知的，比如水、植物油、醇(例如乙醇或苄醇等)、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、糖类(如乳糖、淀粉等)、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、矿脂等，并通过常规方法形成片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、液体、胶囊、锭剂、气雾剂、酏剂、混悬剂、乳剂、糖浆等，且经口或非经胃肠全身或局部给药。

尽管剂量随年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法等而变化，但是对于成人，其通常为每次0.01mg至1g，其经口服或以注射剂型比如静脉注射等每日给药一次至多次。

抗HIV药剂通常需要长时间保持其作用，以便不仅可以有效地暂时抑制病毒生长，而且可以有效地抑制病毒再生长。这意味着需要长期给药，也意味着为了整夜保持较长时间的作用常常不可避免地使用高的单剂量。这种长期高剂量的给药增加了导致副作用的危险。

鉴于此，本发明的化合物的优选的实施方案之一是这样的化合物允许口服给药的高吸收，并且这样的化合物能够长时间保持给药化合物的血药浓度。

除了上述之外，作为本发明的化合物的优选的实施方案，可以提及具有良好的药理学活性的化合物(例如，具有强HIV整合酶抑制活性的化合物具有高抗HIV活性的化合物)、具有良好的生物利用度的化合物(例如，具有高细胞膜渗透性的化合物、对代谢酶稳定的化合物、具有低的结合蛋白能力的化合物)、高度安全的化合物(例如，显示出低P450(CYP)-抑制活性的化合物等)。

在本发明的化合物中，具有高药理学活性(具体地，HIV整合酶抑制活性的IC₅₀低于0.1μM，优选低于0.01μM)和高口服吸收的化合物是更优选的，其血药浓度在给药后保持很长时间。

使用上述化合物，预期可减少给药人类本发明的化合物的剂量和/或频率。优选的给药频率不超过一天两次，更优选地一天一次(例如一天一次、两天一次等)。

本发明的新的4-氧代喹啉可用于改善由HIV引起的病毒血症和/或保持其改善的状况、治疗病毒感染特别是HIV传染病和/或保持其改善的状况。

作为“治疗”、“改善”或“影响”的指数，可以采用体内特别是血液内病毒水平或HIV RNA水平的减少。

“预防AIDS”是指例如将药剂给药于试验HIV阳性但尚未发展AIDS疾病状态的个体；将药剂给药于治疗后表现出改善的AIDS疾病状态但仍然携带需要根除的HIV、担心AIDS复发的个体；由于担心可能的感染而将药剂在感染HIV之前给药；等。

用于多种药物联合疗法的“其它抗HIV药剂”及“其它抗HIV活性物质”的实例包括抗HIV抗体或其它抗体、HIV疫苗或其它疫苗、免疫刺激剂比如干扰素、干扰素激动剂等、抗HIV的核酶、HIV反义药物、HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、病毒识别的宿主细胞的结合受体(CD4，CXCR4，CCR5等)与该病毒之间的结合抑制剂(CCR5拮抗剂等)、DNA聚合酶抑制剂或DNA合成抑制剂、作用于HIVp24的药剂、HIV融合抑制剂、IL-2激动剂或拮抗剂、TNF-α拮抗剂、α-糖苷酶抑制剂、嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂、细胞凋亡激动剂或抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、免疫调节剂等。

所述HIV逆转录酶抑制剂的具体实例包括Retrovir(R)(齐多夫定)、Epivir(R)(拉米夫定)、Zerit(R)(sanilvudine)、Videx(R)(去羟肌苷)、Hivid(R)(扎西他滨)、Ziagen(R)(硫酸阿巴卡韦)、Viramune、(R)(奈韦拉平)、Stocrin、(R)(依法韦仑)、Rescriptor(R)(地拉韦定甲磺酸盐)、Combivir(R)(齐多夫定+拉米夫定)、Trizivir(R)(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定)、Coactinon(R)(乙米韦林)、Phosphonovir(R)、Coviracil(R)、阿洛夫定(3′-氟-3′-脱氧胸腺嘧啶核苷)、Thiovir(硫代磷酰甲酸)、Capravirin(5-[(3，5-二氯苯基)硫代]-4-异丙基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑-2-甲醇氨基甲酸)、富马酸替诺福韦disoproxil(富马酸(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二(异丙氧基羰氧基甲基)酯)、DPC-083((4S)-6-氯-4-[(1E)-环丙基乙烯基]-3，4-二氢-4-三氟甲基-2(1H)-喹唑啉酮)、DPC-961((4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-3，4-二氢-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮)、DAPD((-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊环)、Immunocal、MSK-055、MSA-254、MSH-143、NV-01、TMC-120、DPC-817、GS-7340、TMC-125、SPD-754、D-A4FC、卡普韦林、UC-781、恩曲他滨、阿洛夫定、Phosphazid、BCH-10618、DPC-083、Etravirine、BCH-13520、MIV-210、硫酸阿巴卡韦/拉米夫定、GS-7340、GW-5634、GW-695634等，其中(R)是指注册商标(下同)，其它药剂的名称为通用名称。

所述HIV蛋白酶抑制剂的具体实例包括Crixivan(R)(硫酸乙醇酸茚地那韦)、沙奎那韦、Invirase(R)(甲磺酸沙喹那韦)、Norvir(R)(利托那韦)、Viracept(R)(甲磺酸那非那韦)、洛匹那韦、Prozei(R)(安泼那韦)、Kaletra(R)(利托那韦+洛匹那韦)、二甲磺酸mozenavir([4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮杂庚因-2-酮二甲磺酸盐)、替拉那韦(3′-[(1R)-1-[(6R)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-苯基乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺)、拉西那韦(N-[5(S)-(叔丁氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(2，3，4-三甲氧基苄基)己酰基]-L-缬氨酸2-甲氧基乙烯酰胺)、KNI-272((R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-N-[(R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲基硫代丙酰基]氨基-4-苯基丁酰基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺)、GW-433908、TMC-126、DPC-681、球烯(buckminsterfullerene)、MK-944A(MK944(N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-[4-(2-苯并[b]呋喃甲基)-2(S)-(叔丁基氨甲酰基)哌嗪-1-基]戊酰胺)+硫酸茚地那韦)、JE-2147([2(S)-氧代-4-苯基甲基-3(S)-[(2-甲基-3-氧基)苯基羰基氨基]-1-氧杂丁基]-4-[(2-甲基苯基)甲氨基]羰基-4(R)-5，5-二甲基-1，3-噻唑)、BMS-232632((3S，8S，9S，12S)-3，12-二(1，1-二甲基乙基)-8-羟基-4，11-二氧代-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二羧酸二甲酯)、DMP-850((4R，5S，6S，7R)-1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基甲基)-4，7-二苄基-3-丁基-5，6-二羟基全氢-1，3-二氮杂庚因-2-酮)、DMP-851、RO-0334649、Nar-DG-35、R-944、VX-385、TMC-114、替拉那韦、福沙那韦钠、福沙那韦钙、Darunavir、GW-0385、R-944、RO-033-4649、AG-1859等。

所述HIV整合酶抑制剂的示例性实例为S-1360、L-870810等，所述DNA聚合酶抑制剂或DNA合成抑制剂的实例为Foscavir(R)、ACH-126443(L-2′，3′-二脱氢-二脱氧-5-氟胞啶)、恩替卡韦((1S，3S，4S)-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]鸟嘌呤)、胡桐素(calanolide)A([10R-(10α，11β，12α)]-11，12-二氢-12-羟基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-2H，6H，10H-苯并[1，2-b：3，4-b′：5，6-b”]三吡喃-2-酮)、胡桐素B、NSC-674447(1，1′-偶氮二甲酰胺)、Iscador(槲寄生(viscum alubm)提取物)、Rubutecan等，所述HIV反义药物的示例性实例为HGTV-43、GEM-92等，所述抗HIV抗体或其它抗体的示例性实例为NM-01、PRO-367、KD-247、Cytolin(R)、TNX-355(CD4抗体)、AGT-1、PRO-140(CCR5抗体)、抗-CTLA-4MAb等，所述HIV疫苗或其它疫苗的示例性实例为ALVAC(R)、AIDSVAX(R)、Remune(R)、HIV gp41疫苗、HIV gp120疫苗、HIV gp140疫苗、HIV gp160疫苗、HIV p17疫苗、HIVp24疫苗、HIV p55疫苗、AlphaVax Vector System、canarypox gp160疫苗、AntiTat、MVA-F6Nef疫苗、HIV rev疫苗、C4-V3多肽、p2249f、VIR-201、HGP-30W、TBC-3B、PARTICLE-3B等、Antiferon(干扰素-α疫苗)等，所述干扰素或干扰素激动剂的示例性实例为Sumiferon(R)、MultiFeron(R)、干扰素-τ、Reticulose、人白细胞干扰素α等，所述CCR5拮抗剂的示例性实例为SCH-351125等，所述作用于HIV p24的药剂的示例性实例为GPG-NH2(甘氨酰-脯氨酰-甘氨酰胺)等，所述HIV融合抑制剂的示例性实例为FP-21399(1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二钠磺酰基]萘基-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙)、T-1249、SyntheticPolymeric Construction No3、喷他夫西、FP-21399、PRO-542、Enfuvirtide等，所述IL-2激动剂或拮抗剂的示例性实例为白细胞介素-2、Imunace(R)、Multikine(R)、Ontak(R)，Ontak(R)等，所述TNF-α拮抗剂的示例性实例为Thalomid(R)(沙利度胺)、Remicade(R)(英夫利昔单抗)、硫酸凝胶多糖等，所述α-葡萄糖苷酶抑制剂的示例性实例为Bucast(R)等，所述嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂的示例性实例为peldesine(2-氨基-4-氧代-3H，5H-7-[(3-吡啶基)甲基]吡咯并[3，2-d]嘧啶)等，所述细胞凋亡激动剂或抑制剂的示例性实例为Arkin Z(R)、Panavir(R)、辅酶Q10(2-十(3-甲基-2-亚丁烯基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-对苯醌)等，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂的示例性实例为Cognex(R)等，所述免疫调节剂的示例性实例为Imunox(R)、Prokine(R)、Met--脑啡肽(6-de-L-精氨酸-7-de-L-精氨酸-8-de-L-valinamide-adrenorphin)、WF-10(10-倍稀释的tetrachlorodecaoxide溶液)、Perthon、PRO-542、SCH-D、UK-427857、AMD-070、AK-602等。

另外，其它示例性的实例为Neurotropin(R)、Lidakol(R)、Ancer20(R)、Ampligen(R)、Anticort(R)、Inactivin(R)、PRO-2000、Rev M10基因、HIV特异性的细胞毒T淋巴细胞(CTL免疫疗法、ACTG规程080疗法、CD4-ζ基因疗法)、SCA结合蛋白、RBC-CD4复合物、莫特沙芬钆、GEM-92、CNI-1493、(±)-FTC、Ushercell、D2S、BufferGel(R)、VivaGel(R)、Glyminox阴道凝胶、月桂基硫酸钠、2F5、2F5/2G12、VRX-496、Ad5gag2、BG-777、IGIV-C、BILR-255等。

作为与本发明的化合物一起使用的多种药物联合疗法的“其它抗HIV药剂”和“其它抗HIV活性物质”，优选其为逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂。两种或三种甚至更多种药剂可以组合使用，其中组合使用具有不同作用机理的药剂是优选的实施方式之一。另外，优选选择无加倍副作用的药剂。

所述药剂组合的具体实例包括下列组合：依法韦仑、替诺福韦、恩曲他滨、茚地那韦、那非那韦、阿扎那韦(atazanavir)、利托那韦+茚地那韦、利托那韦+洛匹那韦、利托那韦+沙奎那韦、去羟肌苷+拉米夫定、齐多夫定+去羟肌苷、司他夫定+去羟肌苷、齐多夫定+拉米夫定、司他夫定+拉米夫定和替诺福韦+恩曲他滨及本发明的化合物[I](Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adultsand Adolescents.August 13，2001)。特别优选的是与依法韦仑、茚地那韦、那非那韦、替诺福韦、恩曲他滨、齐多夫定及拉米夫定的两种药剂的组合使用，以及与齐多夫定+拉米夫定、替诺福韦+拉米夫定、替诺福韦+齐多夫定、替诺福韦+依法韦仑、替诺福韦+那非那韦、替诺福韦+茚地那韦、替诺福韦+恩曲他滨、恩曲他滨+拉米夫定、恩曲他滨+齐多夫定、恩曲他滨+依法韦仑、恩曲他滨+那非那韦、恩曲他滨+茚地那韦、那非那韦+拉米夫定、那非那韦+齐多夫定、那非那韦+依法韦仑、那非那韦+茚地那韦、依法韦仑+拉米夫定、依法韦仑+齐多夫定或依法韦仑+茚地那韦的三种药剂的组合使用。

在组合给药的情况下，本发明的化合物可以与组合(下文称为组合药物)中要使用的药剂同时给药或按一定的时间间隔给药。在组合给药的情况下，可以给药包含本发明的化合物和组合药物的药物组合物。可选地，可以分别给药包含本发明的化合物的药物组合物和包含组合药物的药物组合物。本发明的化合物与所述组合药物的的给药途经可以相同或不同。

在组合给药的情况下，本发明的化合物可以按0.01mg至1g的单剂量给药一天一次或一天几次，或者可以按最小最小剂量给药。所述组合药物可以按通常用于预防或治疗HIV传染病的剂量给药，例如0.01mg至0.3g的单剂量。可选地，可以按最小剂量给药。

下面给出本发明实施方案所用化合物的制备方法的一些实例。然而，本发明化合物的制备方法并不限于这些实例。

即使在制备方法中没有说明，也可以在需要时比如引入下列方法进行有效的制备：将保护基引入到官能团中，接着在后续步骤中去保护；使官能团作为前体进行每个步骤，并在适当的步骤中将该基团转化成所需的官能团；交换相应制备方法和步骤的顺序；等。

每一步骤中中的处理均可应用常规方法进行，其中分离和纯化是根据需要通过选择或组合常规方法，比如结晶、重结晶、蒸馏、分配、硅胶色谱、制备HPLC等来进行的。

制备方法1

其中Hal1为卤原子，优选溴原子或碘原子，Hal²为卤原子，优选氟原子或氯原子，R^C1和R^C2相同或不同，各自为C_1-4烷基，比如甲基、乙基等，R^7A为羧基-保护基比如C_1-4烷基(例如，甲基、乙基等)、苄基等，R^P1为羟基-保护基比如乙酰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基等，其它符号为如上定义的。

步骤1

可以通过常规卤化从化合物[2]得到化合物[3]。

例如，可以通过在溶剂比如三氟甲烷磺酸、乙酸、浓硫酸、二甲基甲酰胺等中，在冷却至加热下，用化合物[2]与卤化剂比如溴、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等反应，得到化合物[3]。

步骤2

可以根据常规方法从化合物[3]得到酰基卤，例如，通过在溶剂比如烃熔剂(例如甲苯、二甲苯等)；卤化烃溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等)；酯溶剂(例如乙酸乙酯等))等中，在冷却至加热下，化合物[3]与卤化剂比如草酰氯、亚硫酰氯等反应。

例如，当亚硫酰氯用作卤化剂时，可以加入催化量的二甲基甲酰胺。

可以通过在室温至加热下，在碱比如三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钾、吡啶等的存在下，在溶剂中酰基卤与化合物[4]反应，并在室温至加热下，将得到的化合物与化合物[5]反应，得到化合物[6]。化合物[6]可以是E形式、Z形式或其混合物。

作为溶剂，可以提及烃熔剂比如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤化烃溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂比如1，4-二噁烷、乙醚、1，2、二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂比如乙腈等；酯溶剂比如乙酸乙酯等；其混合溶剂等。

可选地，也可以通过酰基卤与在两个步骤中代替化合物[4]的丙二酸二乙酯和二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，将得到的化合物与化合物[5]反应，得到化合物[6]。

步骤3

可以通过在溶剂中，在碱比如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等的存在下，环化化合物[6]，得到化合物[7]。

作为优选的制备方法之一，可以通过在溶剂中，在1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯存在下，在室温至加热下环化化合物[6]，得到化合物[7]。

作为溶剂，可以提及烃熔剂比如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；卤化烃溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂比如1，4-二噁烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂比如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈等；其混合溶剂等。

步骤4

可以根据常规方法通过烷氧基化化合物[7]以引入R²，得到化合物[8]。

例如，当R²为-OR^11’(其中R^11’为C_1-4烷基)时，可以通过在加热下，在溶剂比如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等中，使化合物[7]与金属醇盐反应，得到化合物[8]。

选择与期望的烷氧基对应的溶剂和金属醇盐。当R²为甲氧基时，反应可以在甲醇溶剂中用甲醇钠或甲醇钾进行。当R²为乙氧基时，反应可以在乙醇溶剂中用乙醇钠或乙醇钾进行。

也可以不用该步骤，通过使用其中化合物[2]或化合物[3]的氟原子被R²取代的化合物，得到化合物[8]。

步骤5

可以根据常规方法通过向化合物[8]的羟基引入保护基得到化合物[9]。

可选地，也可以根据常规方法按如下步骤得到化合物[9]：通过向化合物[6]的羟基引入保护基，使得到的化合物按照与步骤3相同的方法进行环化，使得到的化合物按照与步骤4相同的方法进行烷氧基化。

例如，当R^P1为叔-丁基二甲基甲硅烷基时，化合物[8]可以在室温下，在咪唑存在下，在二甲基甲酰胺或甲苯溶剂中与氯化叔丁基二甲基甲硅烷基反应。

当R^P1为甲氧基羰基时，化合物[8]可以在冷却至室温下，在吡啶存在下，于氯仿溶剂中与氯甲酸甲酯反应。

在本发明的制备方法中，也可以使用其中化合物[2]的氟原子被氢原子或甲氧基取代的化合物代替化合物[2]得到其中R²为氢原子或甲氧基的化合物[3]、化合物[6]、化合物[7]、化合物[8]和化合物[9]。

制备方法2

其中Hal为卤原子比如氯原子、溴原子等，-B(OR^C3)(OR^C4)为-B(OH)₂、-B(OCH₃)₂、-B(OCH(CH₃)₂)₂、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolan)-2-基、5，5-二甲基-1，3，2-dioxaborinan-2-基等，其它符号为如上定义的。

步骤1

可以通过在氩气或氮气氛及加热下，在碱和催化剂存在下，由化合物[9]与频哪醇硼烷、硼酸酯或二硼酯反应，得到化合物[10]。

作为所述的二硼酯，可以提及二(neopentylglycolato)二硼、二(频哪醇基(pinacolato))二硼等。

作为所述的催化剂，可以提及钯催化剂比如Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppb)、PdCl₂(dppf)、PdCl₂(dppf)CH₂Cl₂、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(OAc)₂、PdCl₂、钯黑、钯碳等。

作为所述的碱，通常可以提及乙二胺、碳酸钠、氢氧化钡、磷酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、乙酸钾等。

作为配体，可以加入三苯基膦、三(2-甲苯酰基)膦、2-(二环己基膦基)联苯基等。

可选地，化合物[9]可以在正丁基锂存在下与硼酸酯比如硼酸三异丁酯、硼酸三甲酯等反应。

作为所述的溶剂，可以提及二甲亚砜、1，4-二噁烷、四氢呋喃、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷、水等。

步骤2

可以通过化合物[10]和化合物[11]进行Suzuki反应，得到化合物[12]。

例如，可以在加热下，在溶剂比如二甲基甲酰胺、乙腈、醇溶剂(例如甲醇、乙醇等)、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、甲苯、水、其混合溶剂等中，在催化剂比如钯催化剂(例如四(三苯基甲基膦)合钯、二氯二(三苯基甲基膦)合钯(II)、乙酸钯-三苯基膦等)、镍催化剂例如氯化镍、氯化1，3-双(二苯膦基)丙烷镍(II)等)和碱比如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、三乙胺、磷酸氢钠、碳酸铯等存在下，使化合物[10]与化合物[11]反应，得到化合物[12]。

该反应可以通过加入氯化锂等增强。

步骤3

可以根据常规方法通过消去化合物[12]的羟基保护基得到化合物[I-1]。

例如，当R^P1为乙酰基或甲氧基羰基时，可以通过用浓盐酸处理比如加热化合物[12]；在浓氨水中加热化合物[12]等进行去保护。

例如，当R^P1为叔丁基二甲基甲硅烷基时，可以通过如下方法进行去保护：在室温下在四氢呋喃中用氟化四丁基铵处理化合物[12]；在四氢呋喃中用氢氧化钠处理化合物[12]；在室温至加热下用乙酸-水-四氢呋喃处理化合物[12]等。

当R^P1为乙酰基或甲氧基羰基时，可以通过在加热下，使化合物[12]与碱比如氢氧化钠、氢氧化钾等反应，得到化合物[I-2]。

步骤4

可以通过在室温至加热下，在溶剂中，在碱性条件比如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、等或在酸性条件比如盐酸、硫酸等下使化合物[I-1]进行水解，得到化合物[I-2]。

作为所述溶剂，可以提及醇溶剂比如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃熔剂比如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；醚溶剂比如1，4-二噁烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；水；其混合溶剂等。

步骤5

可以通过如下方法得到化合物[46]：在加热下，在溶剂中使1，2-二溴乙烷与反应，使得到的化合物与三甲基氯硅烷反应，并向该反应混合物中加入化合物[11]的水溶液进行反应。

作为所述的溶剂，可以提及醚溶剂比如1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；烃熔剂比如苯、甲苯、己烷、二甲苯等；等。

步骤6

可以通过在冷却至加热下，在溶剂中，在催化剂和当需要时在配体比如三苯基膦、三(2-呋喃基)膦等的存在下，使化合物[46]与化合物[9]反应，得到化合物[12]。

作为所述的催化剂，可以提及钯催化剂比如二(二亚苄基丙酮)合钯、三(二亚苄基丙酮)合二钯、二氯二(三苯基膦)合钯、二氯二(苄腈)合钯、二氯乙二胺合钯、乙酸钯、四(三苯基膦)合钯等；镍催化剂等。

制备方法3

化合物[11]的制备实施例

其中Hal³为卤原子，优选溴原子或碘原子，R^P2为羟基-保护基比如乙酰基、甲氧基羰基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等，环A’为含NH作为环组成部分的环A，比如吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、异噻唑烷、噁唑烷、吡唑烷等；其它符号为如上定义的，条件是取代基R⁵不能键合到*位。

步骤1

按照与制备方法1的步骤1相同的方法，可以根据常规方法通过卤化化合物[13]得到化合物[14]。

步骤2

可以根据常规方法通过还原化合物[14]得到化合物[15]。

例如，可以在溶剂比如四氢呋喃等中，在还原剂比如氢化铝锂、四氢化硼钠、硼烷-四氢呋喃复合物等存在下，在冷却至加热下使化合物[14]反应，得到化合物[15]。

该还原也可以通过经由经由混合酸酸酐的方法或经由酰基卤的方法进行。

步骤3

按照与制备方法1的步骤5相同的方法，可以根据常规方法通过向化合物[15]的羟基引入保护基得到化合物[16]。

步骤4

可以通过使化合物[16]与化合物[17]反应得到化合物[18]。

例如，可以通过在氩气或氮气氛下，在冷却至加热下，在溶剂中，在催化剂和碱存在下，使化合物[16]与化合物[17]反应，得到化合物[18]。

作为所述的催化剂，可以提及钯催化剂比如Pd₂(dba)₃●CHCl₃、四(三苯基膦)合钯、二氯二(三苯基膦)合钯(II)、乙酸钯、等；铜催化剂比如铜、氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)等；等。

作为所述的碱，可以提及碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、三乙胺、氟化钾、氟化铯、磷酸氢钠、碳酸铯等。

当使用钯催化剂时，可以加入三苯基膦、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联二萘等作为配体。作为所述的溶剂，可以提及二甲基甲酰胺、乙腈、醇溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、甲苯、水、其混合溶剂等。

当使用铜催化剂时，可以使用乙二醇(CH₃)₂N-(CH₂)₂-OH；二胺比如(CH₃)₂N-(CH₂)₂-NH₂、(CH₃)₂N-(CH₂)₂-N(CH₃)₂、CH₃NH-(CH₂)₂-NHCH₃等作为配体。作为所述的溶剂，可以提及二甲基甲酰胺、乙腈、醇溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、甲苯、二甲苯等。

步骤5

按照与制备方法2的步骤3相同的方法，可以根据常规方法通过消去化合物[18]的羟基-保护基得到化合物[19]。

步骤6

可以根据常规方法通过卤化化合物[19]的羟基得到化合物[20]。

例如，可以通过在冷却至室温下，在溶剂中，使化合物[19]与卤化剂比如亚硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷、四溴化碳-三苯基膦、N-溴代琥珀酰亚胺等反应，得到化合物[20]。

作为所述的溶剂，可以提及卤化烃溶剂比如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂比如1，4-二噁烷、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；等。

制备方法4

化合物[11]的制备实施例

其中各个符号为如上定义的。

步骤1

按照与制备方法2的步骤2相同的方法，可以使化合物[16]和化合物[21]进行Suzuki反应得到化合物[22]。

步骤2

按照与制备方法2的步骤3相同的方法，可以根据常规方法通过消去化合物[22]的羟基-保护基得到化合物[23]。

步骤3

按照与制备方法3的步骤6相同的方法，可以根据常规方法通过卤化化合物[23]的羟基得到化合物[24]。

制备方法5

其中R²为乙基的化合物[9]的制备实施例

其中R^C5为羧基-保护基比如C_1-4烷基(例如，甲基、乙基等)等，R^P3为保护基比如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等，其它符号为如上定义的。

步骤1

可以根据常规方法通过向化合物[25]的羧基引入保护基得到化合物[26]。

例如，可以通过在溶剂比如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯等中，在碱比如碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢化钾等存在下，使化合物[25]与烷化剂比如碘代甲烷等反应，得到化合物[26]。

步骤2

可以通过在室温至加热下，在溶剂比如二甲基甲酰胺、乙腈、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、甲苯、水等中，在催化剂比如钯催化剂(例如四(三苯基膦)合钯、二氯二(三苯基膦)合钯(II)、乙酸钯-三苯基膦等)、铜催化剂(例如碘化铜(I)等)或其混合物和碱比如碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、三乙胺等存在下，使化合物[26]与化合物[27]反应，得到化合物[28]。

步骤3

可以根据常规方法通过消去化合物[28]的保护基R^P3得到化合物[29]。

例如，当R^P3为三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔丁基二苯基甲硅烷基时，可以通过如下方法得到化合物[29]：在冷却至室温下，在四氢呋喃中用氟化四丁基铵处理化合物[28]；在四氢呋喃中用氢氧化钠处理化合物[28]；在室温至加热下，用乙酸-水-四氢呋喃处理化合物[28]等。

步骤4

可以根据常规方法比如在氢气氛下催化还原等通过还原化合物[29]得到化合物[30]。

例如，可以通过在室温下，在氢气氛下，在溶剂比如四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、其混合溶剂等中，在催化剂比如钯-碳等存在存在下，使化合物[29]反应得到化合物[30]。

步骤5

按照与制备方法1的步骤1相同的方法，可以根据常规方法通过卤化化合物[30]得到化合物[31]。

步骤6

按照与制备方法2的步骤4相同的方法，可以根据常规方法通过消去化合物[31]的羧基保护基得到化合物[32]。

步骤7

按照与制备方法1的步骤2相同的方法，可以使化合物[32]和化合物[4]反应，并使得到的化合物与化合物[5]反应，得到化合物[33]。

步骤8

按照与制备方法1的步骤3相同的方法，可以通过环化化合物[33]得到化合物[34]。

步骤9

按照与制备方法1的步骤5相同的方法，可以通过向化合物[34]的羟基引入保护基得到化合物[35]。

制备方法6

其中R^P4为氨基-保护基比如苯甲酰基、叔丁基、叔丁基羰基、叔丁氧基羰基等，其它符号为如上定义的，条件是取代基R⁵不能键合到*位。

步骤1

可以根据常规方法通过硝化化合物[13]得到化合物[36]。

例如，可以通过在冷却至室温下，用硝化剂(例如硝酸、发烟硝酸、浓硝酸和浓硫酸的混合酸等)硝化化合物[13]得到化合物[36]。

步骤2

按照与制备方法3的步骤2相同的方法，可以根据常规方法通过还原化合物[36]得到化合物[37]。

步骤3

可以根据如下常规方法得到化合物[38]：比如通过在中性或碱性条件下用锌或铁；用铁和酸；用锡或氯化(II)和浓盐酸；用硫化碱；在碱性条件下用亚硫酸氢盐等还原化合物[37]，在氢气氛下使化合物[37]进行催化还原等。

例如，可以通过在室温至加热下，在溶剂比如乙醇、四氢呋喃、水、其混合溶剂等中，使化合物[37]与还原铁和氯化铵反应。得到化合物[38]。可选地，可以通过在冷却下向化合物[37]中加入乙酸和锌粉末使在室温下反应，得到化合物[38]。可选地，可以通过在室温下，在氢气氛下，在溶剂比如四氢呋喃、甲醇、乙酸乙酯、其混合溶剂等中，在催化剂比如钯-碳等存在存在下，使化合物[37]反应，得到化合物[38]。

步骤4

可以根据常规方法通过向化合物[38]的氨基引入保护基得到化合物[39]。

例如，当R^P4为叔丁氧基羰基时，可以通过在室温至加热下，在溶剂比如四氢呋喃等使化合物[38]与二叔丁基碳酸氢钠反应，得到化合物[39]。

步骤5

按照与制备方法3的步骤6相同的方法，可以根据常规方法通过卤化化合物[39]的羟基得到化合物[40]。

制备方法7

其中Q为-CO-、-COO-或-SO₂-，p为2至4的整数，其它符号为如上定义的。

步骤1

按照与制备方法2的步骤2相同的方法，可以使化合物[10]和化合物[40]进行Suzuki反应，得到化合物[41]。

步骤2

可以根据常规方法通过消去化合物[41]的氨基-保护基得到化合物[42]。

例如，当R^P4为叔丁氧基羰基时，可以通过如下方法进行去保护：比如在室温下，用在盐酸在乙酸乙酯中的溶液处理在乙酸乙酯中的化合物[41]；在室温下，用在四氢呋喃中的盐酸处理化合物[41]；在室温下，用在盐酸在1，4-二噁烷中的溶液处理在1，4-二噁烷中的化合物[41]；用三氟乙酸处理化合物[41]在氯仿中的溶液，等。

步骤3

可以通过在冷却至加热下，在溶剂比如二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯等中，在碱比如三乙胺、碳酸钠、吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶等存在下，使化合物[42]与化合物[43]反应，得到化合物[44]。

步骤4

可以通过在冷却至加热下，在溶剂比如二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、甲苯等中，在碱比如碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾等存在下，使化合物[44]进行环化，得到化合物[45]。

步骤5

按照与制备方法2的步骤3相同的方法，可以根据常规方法通过消去化合物[45]的羟基-保护基得到化合物[I-3]。

步骤6

按照与制备方法2的步骤4相同的方法，可以根据常规方法通过消去化合物[I-3]的羧基保护基得到化合物[I-4]。

实施例

现在，举例详细阐述本发明的式[I]代表的4-氧代喹啉化合物、其可药用盐或其溶剂化物及其制备方法，其不应当被解释为是限制性的。

实施例1

步骤1

将3-氯-2-氟苯甲酸(25.00g，143.21mmol)溶于浓硫酸(100ml)中，并在5℃或更低温度下滴加N-碘代琥珀酰亚胺(32.20g，143.21mmol)。在加入完成后，在相同温度下搅拌该混合物3小时，并在室温下搅拌13小时。将该反应混合物倾入加入硫酸钠(14.90g，143.19mmol)的冰水(约500ml)中，在搅拌后，过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤。在65℃下，减压干燥得到的固体8小时，得到呈淡褐色(pale-brown)固体的目标化合物(41.02g，产率95％)。

¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)(δ)ppm：8.06(1H，dd，J＝6.1，2.2Hz)，8.22(1H，dd，J＝6.4，2.2Hz)

MS(ESI)：M-299

步骤2

将在步骤1中得到的化合物(2.00g，6.66mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中。在氮气流下，在0℃下滴加硼烷-四氢呋喃复合物在四氢呋喃(20.00ml，20.00mmol)中的1.0M溶液。在滴加完成后，加热该混合物至室温，搅拌2小时，并加热回流2小时。在冰冷却下，向该反应混合物中滴加2N盐酸(11ml)，在搅拌后，用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝6:1至5:1)纯化得到的残余物，得到呈白色固体的目标化合物(1.70g，产率89％)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：1.83-1.84(1H，m)，4.74-4.76(2H，m)，7.65-7.70(2H，m)

步骤3

将在步骤2中得到的化合物(1.70g，5.93mmol)溶于二甲基甲酰胺(17ml)中，加入咪唑(606mg，8.90mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.07g，7.10mmol)，并在室温下搅拌该混合物3小时。将水加入到该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(单独的己烷)纯化得到的残余物，得到呈无色油状的目标化合物(2.31g，产率97％)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：0.12(6H，s)，0.95(9H，s)，4.74(2H，s)，7.60-7.62(1H，m)，7.68-7.69(1H，m)

步骤4

将乙酸钯(II)(448mg，2.00mmol)、(±)-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联二萘(2.49g，4.00mmol)和碳酸铯(9.76g，29.96mmol)加入到1，4-二噁烷(40ml)中，在氩气流下，向前述混合物(用1，4-二噁烷(40ml)洗涤的)中滴加在步骤3中得到的化合物(8.00g，19.96mmol)和吗啉(2.62ml，29.95mmol)在叔丁醇(40ml)中的溶液。加热回流该混合物24小时。在使其冷却后，将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝8:1)纯化得到的残余物，得到目标化合物(4.29g，产率60％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：0.12(6H，s)，0.95(9H，s)，3.08-3.10(4H，m)，3.84-3.86(4H，m)，4.76(2H，s)，6.79(1H，dd，J＝5.9，3.1Hz)，6.95(1H，dd，J＝5.4，3.1Hz)

步骤5

将在步骤4中得到的化合物(537mg，1.49mmol)溶于四氢呋喃(1ml)中，加入氟化四丁铵在四氢呋喃(2.99ml，2.99mmol)中的1.0M溶液，并在室温下搅拌该混合物2小时。将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，用饱和盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到的残余物，得到呈浅褐色固体的目标化合物(308mg，产率84％)。

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)(δ)ppm：1.90(1H，t，J＝6.0Hz)，3.08-3.12(4H，m)，3.83-3.86(4H，m)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，6.83(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝5.3，3.0Hz)

MS(ESI)：M+246

步骤6

将在步骤5中得到的化合物(1.00g，4.07mmol)溶于氯仿(10ml)中，加入3mmol/g的三苯基膦树脂(2.04g，6.11mmol)。而且，在冰冷却下加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.03g，6.11mmol)，并在室温下搅拌该混合物40分钟。过滤该反应混合物，并在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化得到的残余物，得到呈白色固体的目标化合物(1.10g，产率88％)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：3.09-3.11(4H，m)，3.83-3.86(4H，m)，4.46(2H，d，J＝1.2Hz)，6.79(1H，dd，J＝5.4，3.1Hz)，6.86(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz)

步骤7

将Boc-D-Ser(Bzl)-ol(Boc-O-苄基-D-丝氨醇)(10.00g，35.54mmol)溶于甲苯(50ml)中，加入四-正-丁基硫酸氢铵(1.28g，3.56mmol)、8N的氢氧化钠水溶液(50ml)和溴乙烷(7.96ml，106.65mmol)，并在室温下搅拌该混合物20小时。加入溴乙烷(2.65ml，35.54mmol)，并在室温下进一步搅拌该混合物3.5小时。用甲苯萃取该反应混合物，用饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化得到的残余物，得到目标化合物(10.49g，产率95％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44(9H，s)，3.49-3.57(6H，m)，3.90-3.92(1H，m)，4.53(2H，s)，4.92-4.94(1H，m)，7.27-7.37(5H，m)

步骤8

将在步骤7中得到的化合物(10.49g，33.90mmol)溶于甲醇(100ml)中，加入4.5％的钯-碳(1.10g)，在标准压力下加入氢，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。用硅藻土(celite)过滤该反应混合物，并在减压下浓缩滤液，得到粗产物(8.06g)。

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)(δ)ppm：1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，1.46(9H，s)，2.76-2.78(1H，m)，3.47-3.84(7H，m)，5.17-5.22(1H，m)

步骤9

将在步骤8中得到的粗产物(8.06g)溶于1，4-二噁烷(20ml)中，加入4N盐酸-1，4-二噁烷(34ml，136mmol)，并在室温下搅拌该混合物3.5小时。在减压下浓缩该反应混合物，得到粗产物(5.86g)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，3.53-3.61(2H，m)，3.69-3.71(3H，m)，3.89-3.94(2H，m)，8.04(3H，br s)

MS(ESI)：M+120(游离化合物)

步骤10

将4-溴-2-氟苯甲酸(25.24g，115.24mmol)溶于二甲基甲酰胺(300ml)中，加入碳酸钾(23.89g，172.86mmol)，在冰冷却下进一步加入碘代甲烷(9.33ml，149.81mmol)，并在室温下搅拌该混合物4小时。将该反应混合物加入含乙酸的水中(15)，并用乙酸乙酯萃取该混合物三次。依次用水(四次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈浅黄色固体的粗产物(24.90g)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：3.93(3H，s)，7.33-7.38(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝7.7，8.6Hz)

步骤11

将在步骤10中得到的粗产物(2.50g)溶于1，4-二噁烷(20ml)中，依次加入三乙胺(20ml)、三甲基甲硅烷基乙炔(1.97ml，13.95mmol)、二氯二(三苯基膦)合钯(II)(377mg，0.537mmol)和碘化铜(I)(61mg，0.322mmol)，并在60℃的加热下进一步搅拌该混合物1小时。在使其冷却后，用硅藻土过滤该反应混合物，用乙醚洗涤，并在减压下浓缩滤液。将乙酸乙酯和水加入得到的残余物中，分离层，用乙酸乙酯萃取水层。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝15:1)纯化得到的残余物，得到呈黄色油状的目标化合物(3.04g，产率定量，2步)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：0.26(9H，s)，3.93(3H，s)，7.20-7.28(2H，m)，7.87(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)

步骤12

将在步骤11中得到的化合物(2.46g，9.81mmol)溶于四氢呋喃(25ml)中。在0℃下，加入水(353μl，9.61mmol)和氟化四丁铵在四氢呋喃(490μl，0.490mmol)中的1.0M，并在相同温度下搅拌该混合物30分钟。将水和乙酸乙酯加入到该反应混合物中，并分离层。依次用水(两次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝10:1)纯化得到的残余物，得到呈淡褐色固体的目标化合物(1.52g，产率91％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：3.26(1H，s)，3.94(3H，s)，7.24-7.33(2H，m)，7.90(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)

步骤13

将在步骤12中得到的化合物(2.23g，12.53mmol)溶于乙酸乙酯(20ml)中，加入5％的钯-碳(wet)(200mg)，在标准压力下加入氢，，并在室温下搅拌该混合物22小时。用硅藻土过滤该反应混合物，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝20:1至15:1)纯化得到的残余物，得到呈无色油状的目标化合物(1.94g，产率85％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.25(3H，t，J＝7.6Hz)，2.69(2H，q，J＝7.6Hz)，3.92(3H，s)，6.95-7.04(2H，m)，7.85(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)

步骤14

将在步骤13中得到的化合物(1.94g，10.65mmol)溶于浓硫酸(15ml)中，在冰冷却下滴加N-碘代琥珀酰亚胺(2.40g，10.67mmol)。在冰冷却下，搅拌该混合物20分钟，并在室温下搅拌2小时。加入N-碘代琥珀酰亚胺(120mg，0.532mmol)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。将该反应混合物倾入包含硫酸钠(2.0g，15.87mmol)的冰水中，并在搅拌后，用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷至己烷:乙酸乙酯＝15:1)纯化得到的残余物，得到呈无色固体的目标化合物(3.20g，产率98％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.23(3H，t，J＝7.5Hz)，2.73(2H，q，J＝7.5Hz)，3.92(3H，s)，7.02(1H，d，J＝11.8Hz)，8.35(1H，d，J＝7.2Hz)

步骤15

将在步骤14中得到的化合物(3.20g，10.39mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)中，加入4N氢氧化钠水溶液(5.20ml，20.77mmol)，并在室温下搅拌该混合物14小时。在减压下浓缩该反应混合物，将6N盐酸和乙酸乙酯加入该残余物中，并分离层。用乙酸乙酯萃取水层。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体的粗产物(3.03g)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.76(2H，q，J＝7.5Hz)，7.06(1H，d，J＝11.8Hz)，8.44(1H，d，J＝7.2Hz)

步骤16

将在步骤15中得到的粗产物(2.84g)溶于甲苯(30ml)中，加入亚硫酰氯(1.06ml，14.49mmol)和二甲基甲酰胺(催化量)，并在100℃的加热下搅拌该混合物2小时。在使其冷却后，在减压下浓缩该反应混合物，使其与甲苯进行共沸蒸馏两次。将得到的残余物溶于甲苯(15ml)中，将该溶液滴加至3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(1.45g，10.14mmol)和二异丙基乙胺(2.19ml，12.56mmol)在甲苯(15ml)的中溶液中，在90℃的加热下搅拌该混合物14小时。在使其冷却后，将水加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。依次用水(两次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1至1:2)纯化得到的残余物，得到呈黄褐色油状的目标化合物(2.85g，产率70％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.71(2H，q，J＝7.5Hz)，2.88(3H，br s)，3.29(3H，br s)，4.00(2H，q，J＝7.1Hz)，6.90(1H，d，J＝11.4Hz)，7.76(1H，s)，8.02(1H，br s)

步骤17

将三乙胺(349μl，2.51mmol)和在步骤9中得到的粗产物(312mg)溶于氯仿中，加入在步骤16中得到的化合物(700mg，1.67mmol)，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。在减压下浓缩该反应混合物。将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水(两次)和饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈浅黄色油状的粗产物(898mg)。

步骤18

将在步骤17中得到的粗产物(898mg)溶于二甲基甲酰胺(8ml)中，加入碳酸钾(692mg，5.01mmol)，并在80℃的加热下搅拌该混合物21小时。在使其冷却后，将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体的粗产物(758mg)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.17(3H，t，J＝6.9Hz)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.84-3.01(2H，m)，3.50-3.62(2H，m)，3.97-4.08(2H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.26-4.41(3H，m)，4.81-4.88(1H，m)，5.62(1H，t，J＝6.9Hz)，7.37(1H，s)，7.98(1H，s)，8.61(1H，s)

步骤19

将在步骤18中得到的粗产物(758mg)溶于二甲基甲酰胺(8ml)中，加入咪唑(171mg，2.51mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(302mg，2.00mmol)，并在室温下搅拌该混合物1小时。将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:3)纯化得到的残余物，得到呈无色油状的目标化合物(820mg，产率84％，3步)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.02(3H，s)，-0.01(3H，s)，0.82(9H，s)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.28(3H，t，J＝7.5Hz)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.85(2H，q，J＝7.5Hz)，3.54(2H，q，J＝7.0Hz)，3.89(2H，d，J＝5.3Hz)，4.04(2H，d，J＝4.9Hz)，4.34-4.42(2H，m)，4.75-4.81(1H，m)，7.38(1H，s)，8.74(1H，s)，8.95(1H，s)

步骤20

将在步骤19中得到的化合物(100mg，0.170mmol)溶于1，4-二噁烷(1ml)中，依次加入乙酸钯(II)(2mg，0.0085mmol)、2-(二环己基瞵)联苯基(12mg，0.034mmol)、三乙胺(95μl，0.68mmol)和频哪醇硼烷(pinacolborane)在四氢呋喃(511μl，0.511mmol)中的1M溶液，并在80℃的加热下搅拌该混合物1小时。在使其冷却后，将饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:2)纯化得到的残余物，得到呈无色油状的目标化合物(70mg，产率70％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.02(6H，s)，0.83(9H，s)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35(12H，s)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，3.03(2H，dq，J＝1.6，7.4Hz)，3.54(2H，q，J＝7.1Hz)，3.90(2H，d，J＝5.6Hz)，4.00-4.08(2H，m)，4.37(2H，dq，J＝2.0，7.2Hz)，4.79-4.85(1H，m)，7.28(1H，s)，8.70(1H，s)，8.95(1H，s)

步骤21

将在步骤20中得到的化合物(70mg，0.119mmol和在步骤6中得到的化合物(44mg，0.143mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷(1.5ml)中，加入四(三苯基膦)合钯(0)(7mg，0.006mmol)和2M碳酸钠水溶液(240μl，0.480mmol)，并在80℃的加热下搅拌该混合物50分钟。在使其冷却后，将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，并分离层。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过制备薄层色谱(PTLC)(己烷:乙酸乙酯＝1:3)纯化得到的残余物，得到呈无色油状的目标化合物(66mg，未纯化(crudely purified)的产物)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.03(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.82(9H，s)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.23(3H，t，J＝7.6Hz)，1.40(3H，t，J＝7.0Hz)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2.96(4H，t，J＝4.9Hz)，3.56(2H，q，J＝7.0Hz)，3.76(4H，t，J＝4.9Hz)，3.91(2H，d，J＝5.3Hz)，4.05(2H，d，J＝4.9Hz)，4.09(2H，s)，4.35-4.42(2H，m)，4.80-4.87(1H，m)，6.40-6.42(1H，m)，6.74-6.76(1H，m)，7.36(1H，s)，8.31(1H，s)，8.74(1H，s)

步骤22

将在步骤21中得到的化合物(66mg)溶于四氢呋喃(1ml)中，加入氟化四丁铵在四氢呋喃(144μl，0.144mmol)中的1.0M溶液，并在室温下搅拌该混合物40分钟。将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过PTLC(氯仿:甲醇＝15:1)纯化得到的残余物，得到呈无色油状的目标化合物(53mg，产率77％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.21(3H，t，J＝7.2Hz)，1.22(3H，t，J＝7.5Hz)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.63-2.81(2H，m)，2.88(4H，t，J＝4.7Hz)，3.56-3.63(2H，m)，3.72(4H，t，J＝4.7Hz)，3.98-4.02(1H，m)，4.06-4.18(4H，m)，4.28-4.43(3H，m)，4.54-4.69(1H，m)，4.86-4.92(1H，m)，6.15-6.18(1H，m)，6.71-6.73(1H，m)，7.37(1H，s)，7.66(1H，s)，8.68(1H，s)

步骤23

将在步骤22中得到的化合物(53mg，0.092mmol)溶于四氢呋喃(1ml)和水(0.2ml)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(8mg，0.2mmol)，并在室温下搅拌该混合物3小时。用棕檬酸水溶液酸化该反应混合物。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并在减压下干燥，得到呈白色固体的目标化合物(46mg，产率91％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.91(2H，q，J＝7.5Hz)，3.08(4H，t，J＝4.9Hz)，3.46(2H，q，J＝7.0Hz)，3.71(4H，t，J＝4.9Hz)，3.85-4.01(4H，m)，4.20(2H，s)，5.27(1H，t，J＝5.4Hz)，5.33-5.41(1H，m)，6.91-6.93(1H，m)，7.03-7.05(1H，m)，7.96(1H，s)，8.02(1H，s)，8.90(1H，s)，15.21(1H，s)

MS(ESI)：M+547

实施例2

步骤1

将3-氯-2-氟苯甲酸(5.00g，28.64mmol)溶于浓硫酸(15ml)中，在冰冷却下滴加硝酸(1.50ml，31.50mmol)，并在室温下搅拌该混合物19小时。将该反应混合物倾入冰水(约200ml)中，在搅拌后，过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤。将得到的固体溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈浅橙色固体的目标化合物(4.81g，产率76％)。

¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)(δ)ppm：8.54(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，8.74(1H，dd，J＝5.8，2.8Hz)，14.25(1H，br s)

步骤2

将在步骤1中得到的化合物(500mg，2.28mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，在氩气流下，在冰冷却下滴加三乙胺(0.317ml，2.28mmol)和氯甲酸异丁酯(0.296ml，2.28mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物25分钟。过滤该反应混合物，并用四氢呋喃(5ml)洗涤。用冰冷却滤液，加入四氢化硼钠(129mg，3.42mmol)和水(1.5ml)，并在相同温度下搅拌该混合物25分钟。将饱和的氯化铵水溶液和饱和盐水加入该反应混合物中，分离层，用饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化得到的残余物，得到呈淡褐色油状的目标化合物(357mg，产率76％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：2.06(1H，t，J＝6.4Hz)，4.88(2H，d，J＝6.0Hz)，8.27(1H，dd，J＝6.2，2.9Hz)，8.36(1H，dd，J＝5.5，2.9Hz)

步骤3

向乙醇(10ml)和水(5ml)的混合物中加入还原铁(486mg，8.70mmol)和氯化铵(465mg，8.70mmol)。在80℃下，滴加在步骤2中得到的化合物(357mg，1.74mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，并在相同温度的加热下搅拌该混合物20分钟。在使其冷却后，用硅藻土过滤该反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤滤液，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈黄色固体的粗产物(287mg)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：4.44(2H，d，J＝5.8Hz)，5.20(2H，br s)，5.23(1H，t，J＝5.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，6.61(1H，dd，J＝5.6，2.8Hz)

步骤4

将在步骤3中得到的粗产物(287mg)溶于四氢呋喃(3ml)中，加入二-叔丁基碳酸氢钠(418mg，1.91mmol)，并加热回流该混合物6小时。在减压下浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化得到的残余物，得到呈白色固体的目标化合物(320mg，产率67％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：1.53(9H，s)，1.89(1H，t，J＝6.3Hz)，4.75(2H，d，J＝6.3Hz)，6.46(1H，s)，7.26-7.28(4H，m)，7.51(1H，dd，J＝6.3，2.6Hz)

步骤5

将在步骤4中得到的化合物(608mg，2.21mmol)溶于氯仿(12ml)中，在冰冷却下，依次加入3mmol/g三苯基膦树脂(1.11g，3.32mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(471mg，2.65mmol)，并在室温下搅拌该混合物1.5小时。将乙醇(26μl)加入该反应混合物中，过滤该混合物，并用氯仿洗涤。在减压下浓缩该滤液。将得到的残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝4:1)纯化得到的残余物，得到呈浅黄色固体的目标化合物(369mg，产率49％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.52(9H，s)，4.46(2H，d，J＝1.2Hz)，6.45(1H，br s)，7.31(1H，dd，J＝5.8，3.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝6.1，2.4Hz)

步骤6

将2，4-二氟苯甲酸(600.00g，3.80mol)溶于浓硫酸(2400ml)中，并在5℃或更低温度下滴加N-碘代琥珀酰亚胺(854.40g，3.60mol)。在加入完成后，在相同温度下搅拌该混合物3小时。将该反应混合物倾入冰水(约10L)中，加入10％的硫酸钠水溶液(40ml)，并搅拌该混合物30分钟。过滤收集沉淀的固体，将其悬浮在水(约3L)中，反复洗涤浆液直到pH变成3或更高。从50％的EtOH/水(3000ml)中重结晶得到的湿晶体(1677g)，得到呈白色固体的目标化合物(824.70g，产率76％)。

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)(δ)ppm：6.94(1H，dd，J＝10.3，10.3Hz)，8.46(1H，d，J＝7.5Hz)

步骤7

将在步骤6中得到的化合物(650.57g，2.29mol)溶于甲苯(1300ml)中，加入亚硫酰氯(184ml，2.52mol)和二甲基甲酰胺(催化量)，并在90℃下搅拌该混合物2小时。在使其冷却后，在减压下浓缩该反应混合物，使其与甲苯(330ml)进行共沸蒸馏两次。将得到的残余物溶于甲苯(690ml)中，将该溶液滴加至3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(361.52g，2.525mol)和二异丙基乙胺(480ml，2.75mol)在甲苯(690ml)中的溶液中，在90℃的加热下搅拌该混合物3小时。在使其冷却后，将(S)-(+)-缬氨醇(260.00g，2.52mol)加入该反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物1小时。将水(2600ml)加入该反应混合物中，分离层，并用甲苯(680ml)萃取水层。用水(2000ml次)洗涤有机层两次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈棕色油状的粗产物(1180g)。

步骤8

将在步骤7中得到的粗产物(1180g)溶于二甲基甲酰胺(2500ml)中，加入碳酸钾粉末(292.00g，1.06mol)，并在室温下搅拌该混合物22小时。将该反应混合物加入冰水(约10L)中，并搅拌该混合物30分钟。过滤收集沉淀的固体，并用水(2000ml)洗涤。在减压下干燥得到的固体，将其悬浮在乙酸乙酯(5000ml)中，并进行浆液-洗涤(slurry-washing)。在过滤后，在减压下干燥滤液，得到呈黄白色固体的目标化合物(774.63g，产率82％)。

¹H NMR(DMSO-d₆300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.27(1H，br)，3.77(1H，br)，3.86(1H，br)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.56(1H，br)，5.12(1H，t，J＝4.9Hz)，8.09(1H，d，J＝11.1Hz)，8.62(1H，d，J＝7.5Hz)，8.68(1H，s)

步骤9

将在步骤8中得到的化合物(25.00g，55.90mmol)溶于甲醇(250ml)中，加入甲醇化钠在甲醇(12.5ml，61.49mol)中的28％的溶液，并加热回流该混合物3小时。在使其冷却后，在减压下浓缩该反应混合物。将得到的残余物溶于二甲基甲酰胺(125ml)中，加入碳酸钾(7.72g，55.90mmol)和碘代甲烷(3.48ml，55.90mmol)，并在室温下搅拌该混合物2小时。将该反应混合物倾入包含6N盐酸的冰水(12ml)中，并用乙酸乙酯萃取两次。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到黄色非晶形的粗产物(24.94g)。

步骤10

将在步骤9中得到的粗产物(24.94g)溶于二甲基甲酰胺(125ml)中，加入咪唑(4.95g，72.66mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(10.10g，67.07mmol)，并在室温下搅拌该混合物15小时。将水加入到该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。用饱和盐水洗涤有机层四次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1至1:2)纯化得到的残余物，得到呈浅黄色固体的目标化合物(21.86g，产率70％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)(δ)ppm：-0.07(3H，s)，-0.04(3H，s)，0.78(9H，s)，0.84(3H，d，J＝6.8Hz)，1.19(3H，d，J＝6.8Hz)，2.38-2.49(1H，m)，3.91(3H，s)，3.99-4.16(6H，m)，6.76(1H，s)，8.66(1H，s)，8.95(1H，s)

步骤11

将在步骤10中得到的化合物(3.50g，6.26mmol)悬浮在二甲亚砜(25ml)中，在氩气流下加入二(频哪醇基)二硼(1.75g，6.89mmol)、乙酸钾(1.84g，18.78mmol)和[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯合钯(II)二氯甲烷(1:1)复合物(153mg，0.188mmol)，并在80℃的加热下搅拌该混合物1.5小时。在使其冷却后，将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到褐色非晶形的粗产物(3.45g)。

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)(δ)ppm：-0.07(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.78(9H，s)，0.82(3H，d，J＝6.4Hz)，1.18(3H，d，J＝6.4Hz)，1.35(12H，s)，2.36-2.51(1H，m)，3.88(3H，s)，3.93(3H，s)，4.03-4.23(3H，m)，6.73(1H，s)，8.64(1H，s)，8.85(1H，s)

步骤12

将在步骤11中得到的粗产物(1.07g)和在步骤5中得到的化合物(433mg，1.28mmol)溶于1，2-二甲氧基乙烷中，加入四(三苯基膦)合钯(0)(44mg，0.038mmol)和2M碳酸钠水溶液(2.60ml，5.12mmol)，并在80℃的加热下搅拌该混合物30分钟。在使其冷却后，将饱和的氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入该反应混合物中，并分离层。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化得到的残余物，得到黄色非晶形的目标化合物(1.21g，产率71％)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：0.00(6H，s)，0.77(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，1.47(9H，s)，2.40-2.50(1H，m)，3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，3.95(1H，dd，J＝11.0，2.7Hz)，4.02(2H，s)，4.03-4.06(1H，m)，4.16-4.21(1H，m)，6.29(1H，s)，6.72(1H，dd，J＝5.4，2.7Hz)，6.78(1H，s)，7.53-7.58(1H，m)，8.29(1H，s)，8.65(1H，s)

步骤13

将在步骤12中得到的化合物(200mg，0.289mmol)溶于氯仿(1ml)中，加入三氟乙酸(1ml)，并在室温下搅拌该混合物30分钟。在减压下浓缩该反应混合物，并将得到的残余物溶于乙酸乙酯中。向该溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并分离层。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到黄色非晶形的粗产物(167mg)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：0.00(6H，s)，0.77(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，2.42-2.48(1H，m)，3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，3.93-3.96(1H，m)，3.98(2H，s)，4.03-4.07(1H，m)，4.15-4.21(1H，m)，6.24(1H，dd，J＝5.4，2.9Hz)，6.54(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，6.78(1H，s)，8.31(1H，s)，8.65(1H，s)

步骤14

将在步骤13中得到的化合物(167mg)溶于氯仿(1.7ml)中，加入吡啶(46μl，0.564mmol)和4-氯丁酰氯(38μl0.338mmol)，并在室温下搅拌该混合物15小时。在减压下浓缩该反应混合物，并将得到的残余物溶于乙酸乙酯中。向该溶液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，并分离层。用乙酸乙酯萃取水层，依次用水、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(氯仿:甲醇＝95:5)纯化得到的残余物，得到呈浅黄色树胶状的目标化合物(164mg，产率82％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：0.00(6H，s)，0.77(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，1.20(3H，d，J＝6.5Hz)，2.11-2.18(1H，m)，2.49(2H，t，J＝7.1Hz)，3.61(2H，t，J＝6.1Hz)，3.89(3H，s)，3.92(3H，s)，3.93-3.96(1H，m)，4.03(2H，s)，4.04-4.08(1H，m)，4.16-4.22(1H，m)，6.79(1H，s)，6.95(1H，dd，J＝5.3，2.6Hz)，7.36(1H，br s)，7.73(1H，dd，J＝6.5，2.8Hz)，8.28(1H，s)，8.67(1H，s)

步骤15

将在步骤14中得到的化合物(164mg，0.236mmol)溶于二甲基甲酰胺(1.7ml)中，在0℃下加入氢化钠(14mg，0.354mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物2小时。将氯化铵水溶液和乙酸乙酯加入该反应混合物中，并分离层。用乙酸乙酯萃取水层，依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈褐色树胶状的粗产物(152mg)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：0.00(6H，s)，0.77(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，2.08-2.15(2H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.55(2H，t，J＝8.1Hz)，3.74(2H，t，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，3.91-3.96(1H，m)，3.94(3H，s)，4.03-4.07(1H，m)，4.07(2H，s)，4.15-4.21(1H，m)，6.78(1H，s)，7.25-7.28(1H，m)，7.59(1H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，8.28(1H，s)，8.65(1H，s)

步骤16

将在步骤15中得到的粗产物(152mg)溶于四氢呋喃(3ml)中，加入氟化四丁铵在四氢呋喃(700μl，0.699mmol)中的1.0M溶液，并在室温下搅拌该混合物1小时。将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过PTLC(氯仿:甲醇＝9:1)纯化得到的残余物，得到呈浅黄色油状的目标化合物(98mg，产率76％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：0.76(3H，d，J＝6.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，2.08-2.15(2H，m)，2.43-2.51(1H，m)，2.55(2H，t，J＝8.1Hz)，3.56-3.61(1H，m)，3.69-3.74(3H，m)，3.85(3H，s)，4.03(3H，s)，4.12-4.27(3H，m)，4.79-4.90(1H，m)，6.92(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝5.7，2.7Hz)，7.43(1H，dd，J＝6.0，2.8Hz)，7.58(1H，br s)，8.57(1H，br s)

步骤17

将在步骤16中得到的化合物(98mg，0.18mmol)溶于四氢呋喃(1ml)和水(0.5ml)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(15mg，0.36mmol)，并在室温下搅拌该混合物3小时。用1N的盐酸酸化该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层两次，用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，从丙酮-己烷中重结晶得到的残余物，得到呈浅黄色固体的目标化合物(61mg，产率64％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.6Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，1.99-2.07(2H，m)，2.31-2.41(1H，m)，2.46-2.50(2H，m)，3.75-3.82(3H，m)，3.95-4.01(1H，m)，4.05(3H，s)，4.11(2H，s)，4.87(1H，br s)，5.19(1H，t，J＝5.2Hz)，7.46(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝6.0，2.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝6.4，2.6Hz)，8.03(1H，s)，8.88(1H，s)，15.42(1H，s)

MS(ESI)：M+531

实施例5

步骤1

向在实施例1的步骤6中得到的化合物(67mg，0.22mmol)、在实施例2的步骤11中得到的化合物(182mg，0.33mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(7.5mg，0.0065mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(2.1ml)的溶液中加入2M的碳酸钠水溶液(434μl，0.87mmol)，并在80℃的加热下搅拌该混合物20分钟。在反应完成后，将乙酸乙酯和水加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤混合的有机层两次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过PTLC(氯仿:丙酮＝6:1，展开两次)纯化得到的残余物，得到呈淡褐色非晶形固体的未纯化的产物(68mg)。

步骤2

在室温下，在四氢呋喃(0.7ml)中搅拌在步骤1中得到的未纯化的产物(68mg)与氟化四丁铵在四氢呋喃(154μl，0.15mmol)中的1.0M溶液1.5小时。将乙酸乙酯和盐水加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤混合的有机层四次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，用乙酸乙酯处理得到的残余物，过滤收集沉淀的固体并过滤，得到呈白色固体的目标化合物(30mg，产率25％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：0.76(3H，d，J＝6.7Hz)，1.24(3H，d，J＝6.5Hz)，2.42-2.52(1H，m)，2.92-2.98(4H，m)，3.57(1H，d，J＝15.0Hz)，3.73-3.78(4H，m)，3.87(3H，s)，3.97(3H，s)，4.07(1H，d，J＝15.0Hz)，4.13-4.30(3H，m)，4.80-4.89(1H，m)，6.42-6.46(1H，m)，6.72(1H，dd，J＝5.9，2.9Hz)，6.84(1H，s)，7.61(1H，s)，8.56(1H，s)

步骤3

在室温下，在四氢呋喃(300μl)和水(150μl)的混合溶剂中，搅拌在步骤2中得到的化合物(30mg，0.055mmol)和氢氧化锂一水合物(3.5mg，0.082mmol)4小时。向该反应混合物中加入5％的硫酸氢钾水溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。用饱和盐水洗涤混合的有机层两次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，用己烷-乙酸乙酯的混合溶剂处理得到的残余物，过滤收集沉淀的固体并在减压下干燥，得到呈白色固体的目标化合物(28mg，产率96％)。

¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，2.31-2.43(1H，m)，3.04-3.10(4H，m)，3.68-3.73(4H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.94-4.03(1H，m)，4.04(2H，s)，4.06(3H，s)，4.83-4.92(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，6.90-6.95(1H，m)，6.98-7.03(1H，m)，7.46(1H，s)，7.95(1H，s)，8.87(1H，s)，15.44(1H，br s)

MS(ESI)：M+533

实施例16

步骤1

将3-氯-2，4-二氟苯甲酸(25g，130mmol)溶于浓硫酸(250ml)中，并在冰浴中的冷却下，经10分钟滴加N-碘代琥珀酰亚胺(30.6g，136mmol)。在加入完成后，在相同温度下搅拌该混合物30分钟，并在室温下搅拌3.5小时。将该反应混合物倾入包含硫酸钠(14.2g，136mmol)的冰水(约1000ml)中，在搅拌后，过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤。在减压下干燥得到的固体，得到呈白色固体的目标化合物(40.4g，产率98％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：8.21-8.27(1H，m)

步骤2

将在步骤1中得到的化合物(40.4g，127mmol)溶于四氢呋喃(200ml)中，并在氩气氛下，在0℃下，经20分钟滴加硼烷四氢呋喃复合物在四氢呋喃(190ml，190mmol)中的1.0M溶液。在滴加完成后，在室温下搅拌该混合物20分钟，然后在50℃的加热下搅拌1小时。在使其冷却后，在冰冷却下，经5分钟将硼烷四氢呋喃复合物在四氢呋喃(100ml，100mmol)中的1.0M溶液滴加至该反应混合物中，在滴加完成后，在室温下搅拌该混合物15分钟，然后在50℃的加热下搅拌1小时。在反应完成后，在冰冷却下滴加1N的盐酸(300ml)。将乙酸乙酯和饱和盐水加入该混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。依次用饱和盐水、饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤混合的有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈浅黄色固体的粗产物(40.0g)。

步骤3

将在步骤2中得到的粗产物(40.0g)溶于二甲基甲酰胺(200ml)中，加入咪唑(11.2g，165mmol)。在冰浴中冷却下，加入叔丁基二甲基氯硅烷(23.0g，152mmol)，并在室温下搅拌该混合物1.3小时。进一步加入咪唑(1.3g，7.9mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.91g，12.5mmol)，并在室温下搅拌该混合物0.7小时。将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，并进一步用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤混合的有机层四次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(单独的己烷)纯化得到的残余物，得到呈白色固体的目标化合物(50.6g，产率95％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：0.12(6H，s)，0.95(9H，s)，4.70-4.74(2H，m)，7.74-7.79(1H，m)

步骤4

将1，4-二噁烷(200ml)加入到三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)氯仿(1∶1)复合物(12.5g，12.1mmol)、(±)-2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(15.3g，26.6mmol)碳酸铯(66.9g，205mmol)中，并在室温下，在氩气氛下搅拌该混合物50分钟。将吗啉(14.8ml，169mmol)加入到该混合物中，加入在步骤3中得到的化合物(50.6g，121mmol在1，4-二噁烷(300ml)中的溶液，并加热回流该混合物20小时。在使其冷却后，将己烷(400ml)加入该反应混合物中，并搅拌该混合物。用硅藻土滤出得到的不溶性物质，并用乙酸乙酯洗涤该不溶性物质。依次用水和饱和盐水(两次)洗涤混合的滤液，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝50:1至30:1，进一步20:1)纯化得到的残余物，得到呈浅黄色油状的目标化合物(22.8g，产率50％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：0.12(6H，s)，0.95(9H，s)，3.02-3.06(4H，m)，3.84-3.89(4H，m)，4.74(2H，s)，6.99-7.05(1H，m)

步骤5

将在步骤4中得到的化合物(22.8g，60.2mmol)溶于四氢呋喃(220ml)中，加入氟化四丁铵在四氢呋喃(90.3ml，90.3mmol)中的1.0M溶液，并在室温下搅拌该混合物1小时。将盐水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。依次用盐水和饱和盐水洗涤混合的有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:1至1:2)纯化得到的残余物，得到呈浅黄色固体的目标化合物(15.2g，产率96％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.79-1.84(1H，m)，3.03-3.09(4H，m)，3.84-3.89(4H，m)，4.74(2H，d，J＝6.0Hz)，6.92-6.99(1H，m)

步骤6

将在步骤5中得到的化合物(2g，7.6mmol)溶于氯仿(20ml)中，在冰冷却下加入三苯基膦(2.39g，9.10mmol)和四溴化碳(3.02g，9.10mmol)，并在室温下搅拌该混合物20分钟。加入三苯基膦(0.597g，2.28mmol)和四溴化碳(0.754g，2.27mmol)，并在室温下搅拌该混合物5分钟。在反应完成后，在减压下浓缩该混合物，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝50:1至2:1)纯化得到的残余物，得到呈白色固体的目标化合物(2.20g，产率89％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：3.02-3.08(4H，m)，3.83-3.89(4H，m)，4.46(2H，s)，6.82-6.88(1H，m)

步骤7

向在步骤6中得到的化合物(55mg，0.17mmol)和在实施例2的步骤11中得到的化合物(141mg，0.25mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(1.7ml)中的溶液中加入四(三苯基膦)合钯(0)(6mg，0.005mmol)和2M的碳酸钠水溶液(337μl，0.67mmol)，并在80℃的加热下搅拌该混合物20分钟。在反应完成后，将乙酸乙酯和盐水加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤混合的有机层两次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(氯仿:丙酮＝5:1)纯化得到的残余物，得到呈黄色非晶形固体的目标化合物(96mg，产率84％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.09(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.76(9H，s)，0.84(3H，d，J＝6.7Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，2.39-2.50(1H，m)，2.93-2.98(4H，m)，3.79-3.83(4H，m)，3.89-4.08(10H，m)，4.15-4.22(1H，m)，6.60-6.66(1H，m)，6.79(1H，s)，8.27(1H，s)，8.65(1H，s)

步骤8

在四氢呋喃(1ml)中搅拌在步骤7中得到的化合物(96mg，0.14mmol)与氟化四丁铵在四氢呋喃(212μl，0.21mmol)中的1.0M溶液，并在室温下搅拌该混合物1.8小时。将乙酸乙酯和盐水加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤混合的有机层两次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(氯仿:丙酮＝10:1至氯仿:甲醇＝10:1)纯化得到的残余物，得到呈浅黄色固体的目标化合物(73mg，产率91％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：0.77(3H，d，J＝6.7Hz)，1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，2.40-2.51(1H，m)，2.88-2.93(4H，m)，3.62(1H，d，J＝14.2Hz)，3.76-3.81(4H，m)，3.87(3H，s)，3.96-4.04(4H，m)，4.15-4.28(3H，m)，4.52-4.61(1H，m)，6.49-6.56(1H，m)，6.86(1H，s)，7.66(1H，s)，8.56(1H，s)

步骤9

在室温下，在四氢呋喃(740μl)和水(370μl)的混合溶剂中搅拌在步骤8中得到的化合物(73mg，0.13mmol)和氢氧化锂一水合物(11mg，0.26mmol)2.3小时。将乙酸乙酯和5％的硫酸氢钾水溶液加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤混合的有机层两次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并用己烷-乙酸乙酯的混合溶剂处理得到的残余物。过滤收集沉淀的固体并干燥，得到呈淡褐色的目标化合物(60mg，产率84％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，2.31-2.45(1H，m)，2.93-3.00(4H，m)，3.70-3.75(4H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.06(3H，s)，4.07(2H，s)，4.83-4.92(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，7.05-7.11(1H，m)，7.46(1H，s)，8.01(1H，s)，8.88(1H，s)，15.44(1H，br s)

MS(ESI)：M+551

实施例17

步骤1

将2-氟-4-甲氧基苯甲酸(25.0g，147mmol)溶于浓硫酸(175ml)中，并在冰冷却下，经30分钟滴加N-碘代琥珀酰亚胺(31.4g，140mmol)。在加入完成后，除去冰浴，并在室温下搅拌该混合物过夜。将该反应混合物倾入包含硫酸钠(1.9g，15mmol)的冰水中，并搅拌该混合物1小时。过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤。风干得到的固体，并在90℃下，在乙醇(250ml)中搅拌1小时。在使其冷却后，过滤收集固体，得到呈白色固体的目标化合物(21.4g，产率49％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：3.92(3H，s)，7.03(1H，d，J＝13.2Hz)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)，13.12(1H，br s)

步骤2

将在步骤1中得到的化合物(21.4g，72.2mmol)悬浮在甲苯(42ml)中，加入亚硫酰氯(15.8ml，217mmol)和二甲基甲酰胺(56μl，0.72mmol)，并在氮气氛下，在75℃的加热下搅拌该混合物2.8小时。在使其冷却后，在减压下浓缩该反应混合物，使其与甲苯进行共沸蒸馏两次，得到残余物。

向乙基丙二酸钾(24.6g，145mmol)和四氢呋喃(125ml)的混合物中加入三乙胺(30.2ml，217mmol)和氯化镁(1.45g，10.14mmol)，并在室温下，在氩气氛下搅拌该混合物1小时，和在70℃下搅拌3.3小时。在相同的温度下，经15分钟，向该混合物中滴加如上获得的残余物在四氢呋喃(50ml)中的溶液，然后，在加热下搅拌30分钟。在使其冷却后，向在冰浴中的该反应混合物中滴加2N的盐酸(175ml)。将甲苯加入到该混合物中，并分离层。依次用水、碳酸氢钠水溶液(两次)和水洗涤有机层。在减压下浓缩该混合物，并与甲苯进行共沸蒸馏两次，得到呈浅黄色固体的目标化合物(26.0g，产率98％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，3.94(3H，s)，4.00(2H，d，J＝3.3Hz)，4.11(2H，q，J＝7.0Hz)，7.09(1H，d，J＝13.7Hz)，8.20(1H，d，J＝8.4Hz)

步骤3

将在步骤2中得到的化合物(26.0g，71.0mmol)悬浮在甲苯(125ml)中，加入二甲基甲酰胺二甲基缩醛(11.3ml，85.1mmol)，并在85℃的加热下搅拌该混合物3.8小时。在使其冷却后，在减压下浓缩该反应混合物，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:1至1:2)纯化得到的残余物，得到呈浅黄色固体的目标化合物(25.0g，产率83％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.95(3H，t，J＝7.1Hz)，2.73(3H，br s)，3.29(3H，br s)，3.84-3.96(5H，m)，6.93(1H，d，J＝12.8Hz)，7.70(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)

步骤4

在室温下，在氯仿(7ml)中搅拌在步骤3中得到的化合物(700mg，1.66mmol)和L-叔-亮氨醇(234mg，1.99mmol)2.7小时。在减压下浓缩该反应混合物，将乙酸乙酯和水加入该残余物中，并分离层。依次用水(两次)和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到白色非晶形的粗产物(873mg)。

步骤5

在80℃的加热下，搅拌在步骤4中得到的粗产物(873mg)与在二甲基甲酰胺(8ml)中的碳酸钾(689mg，4.99mmol)过夜。在反应完成后，将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，并用水洗涤有机层两次。再次用乙酸乙酯萃取水层，混合所有的有机层并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈无色油状的粗产物(931mg)。

步骤6

在室温下，在二甲基甲酰胺(5ml)中搅拌在步骤5中得到的粗产物(931mg)、咪唑(170mg，2.49mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(301mg，1.99mmol)1小时。将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，依次用水(两次)和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:3)纯化得到的残余物，得到呈白色固体的目标化合物(798mg，产率82％，3步)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.09(3H，s)，0.00(3H，s)，0.68(9H，s)，1.06(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.99(3H，s)，4.09-4.20(2H，m)，4.36-4.44(2H，m)，4.52(1H，dd，J＝8.7，4.5Hz)，6.86(1H，s)，8.62(1H，s)，8.94(1H，s)

步骤7

在80℃的加热下，搅拌在步骤6中得到的化合物(200mg，0.340mmol)、二(频哪醇基)二硼(95mg，0.37mmol)、乙酸钾(100mg，1.02mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)二氯甲烷(1:1)复合物(8mg，0.01mmol)在二甲亚砜(2ml)中的混合物1小时。在使其冷却后，将乙酸乙酯和水加入该反应混合物中，分离层，依次用水(两次)和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到黑色-褐色非晶形的粗产物(241mg)。

步骤8

将在步骤7中得到的粗产物(241mg)、在实施例1的步骤6中得到的化合物(126mg，0.408mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(20mg，0.017mmol)与二甲氧基乙烷(4ml)混合，加入2M的碳酸钠水溶液(0.7ml，1.4mmol)，并在80℃的加热下搅拌该混合物30分钟。在使其冷却后，将乙酸乙酯和水加入该反应混合物中，分离层，依次用水(两次)和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(氯仿:丙酮＝5:1)纯化得到的残余物，得到呈棕色油状的目标化合物(217mg，产率93％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.10(3H，s)，0.00(3H，s)，0.67(9H，s)，1.06(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.96-3.01(4H，m)，3.76-3.80(4H，m)，3.91(3H，s)，3.99(1H，d，J＝15.5Hz)，4.04(1H，d，J＝15.5Hz)，4.09-4.20(2H，m)，4.35-4.43(2H，m)，4.54(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，6.51(1H，dd，J＝5.5，2.9Hz)，6.75(1H，dd，J＝5.8，2.9Hz)，6.89(1H，s)，8.28(1H，s)，8.62(1H，s)

步骤9

在室温下，在四氢呋喃(2ml)中搅拌在步骤8中得到的化合物(217mg，0.315mmol)与氟化四丁铵在四氢呋喃(0.47ml，0.47mmol)中的1.0M溶液过夜。将水加入该反应混合物中，进一步加入乙酸乙酯，并分离层。依次用水(两次)和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过PTLC(第一次展开；己烷:乙酸乙酯＝1:5，第二次展开：氯仿:甲醇＝20:1)纯化得到的残余物，得到呈无色油状的目标化合物(166mg，产率92％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.00(9H，s)，1.40(3H，t，J＝6.8Hz)，2.91-2.97(4H，m)，3.62(1H，d，J＝14.4Hz)，3.72-3.80(4H，m)，3.95(3H，s)，4.03(1H，d，J＝14.4Hz)，4.20-4.43(4H，m)，4.54-4.65(2H，m)，6.39-6.43(1H，m)，6.67-6.72(1H，m)，6.94(1H，s)，7.77(1H，s)，8.61(1H，s)

步骤10

在室温下，在四氢呋喃(3ml)和水(0.6ml)的混合溶剂中搅拌在步骤9中得到的化合物(166mg，0.289mmol)和氢氧化锂一水合物(24mg，0.58mmol)4小时。将棕檬酸水溶液和乙酸乙酯加入该反应混合物中，并分离层。依次用水(两次)和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈白色固体的目标化合物(146mg，产率92％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.99(9H，s)，3.08(4H，t，J＝4.8Hz)，3.71(4H，t，J＝4.8Hz)，4.03-4.11(2H，m)，4.05(2H，s)，4.08(3H，s)，5.13(1H，t，J＝4.9Hz)，5.17-5.20(1H，m)，6.90-6.92(1H，m)，7.01-7.03(1H，m)，7.54(1H，s)，7.96(1H，s)，8.79(1H，s)，15.39(1H，s)

MS(ESI)：M+547

实施例25

步骤1

将3-氯-2，4-二氟苯甲酸(5.0g，26mmol)溶于浓硫酸(5.00ml)中，并在冰冷却下，滴加发烟硝酸(1.43ml，33.8mmol)。在滴加完成后，在室温下搅拌该混合物1小时。将该反应混合物倾入冰水中，并在冰冷却下搅拌该混合物。过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤。在50℃下，在减压下干燥得到的固体过夜，得到目标化合物(5.54g，产率90％)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：8.78(1H，dd，J＝8.1，7.2Hz)

步骤2

将在步骤1中得到的化合物(5.0g，21mmol)溶于四氢呋喃(50ml)中，在冰冷却后，加入三乙胺(3.08ml，22.1mmol)。滴加氯甲酸异丁酯(2.87ml，22.1mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物40分钟。将四氢化硼钠(1.19g，31.6mmol)加入得到的混合物中，并经15分钟滴加水(5ml)。在相同温度下搅拌该混合物30分钟，将水加入该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。在分配后，用乙酸乙酯萃取水层。用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤混合的有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到粗产物(2.97g)。

步骤3

向乙醇(15ml)和水(5ml)的混合物中加入还原铁(3.56g，63.7mmol)和氯化铵(3.41g，63.7mmol)。在70℃下，向该混合物中滴加在步骤2中得到的粗产物(2.85g)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，并在80℃的加热下搅拌该混合物30分钟。在使其冷却后，用硅藻土过滤反应混合物，将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液加入滤液中，并分离层。用乙酸乙酯萃取水层，饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤混合的有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:1)纯化得到的残余物，得到目标化合物(1.50g，产率38％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：1.75(1H，br s)，3.69(2H，br s)，4.68(2H，d，J＝3.7Hz)，6.76(1H，dd，J＝9.3，7.0Hz)

步骤4

加热回流在步骤3中得到的化合物(1.5g，7.8mmol)和二叔丁基碳酸氢钠(2.54g，11.6mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液48小时。将二叔丁基碳酸氢钠(508mg，2.32mmol)和四氢呋喃(2ml)加入反应混合物中，并加热回流该混合物30.5小时。加入二-叔丁基碳酸氢钠(2.0g，9.2mmol)，并加热回流该混合物16.5小时。在减压下浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝5:1、4:1、3:1至2:1)纯化得到的残余物，得到目标化合物(2.4g，产率95％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.53(9H，s)，1.98(1H，t，J＝6.4Hz)，4.73(2H，d，J＝6.4Hz)，6.60(1H，br s)，8.08(1H，t，J＝7.8Hz)

步骤5

将在步骤4中得到的化合物(2.14g，7.29mmol)溶于氯仿(20ml)中，加入三苯基膦(2.06g，7.87mmol)和四溴化碳(2.66g，8.02mmol)，并在室温下搅拌该混合物。在减压下浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱(己烷:氯仿＝1:1)纯化得到的残余物，并进一步用己烷处理。过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥，得到呈固体的目标化合物(1.54g，产率59％)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：1.53(9H，s)，4.46(2H，d，J＝1.4Hz)，6.61(1H，br s)，7.88(1H，t，J＝7.9Hz)

步骤6

将氩气通入在步骤5中得到的化合物(497mg，1.39mmol)、在实施例2的步骤11中得到的化合物(600mg，1.07mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(62mg，0.054mmol)和碳酸钠(340mg，3.21mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(4ml)和水(2ml)的混合物中的溶液中2分钟，并在氩气氛下，在100℃的加热下，搅拌该溶液0.5小时。将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤混合的有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:1至1:1)纯化得到的残余物，得到目标化合物(649mg，产率85％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.08(3H，s)，-0.06(3H，s)，0.77(9H，s)，0.84(3H，d，J＝6.7Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，1.48(9H，s)，2.38-2.50(1H，m)，3.89(3H，s)，3.92-3.97(4H，m)，4.00-4.08(3H，m)，4.14-4.21(1H，m)，6.50(1H，br s)，6.73(1H，s)，7.87(1H，br s)，8.18(1H，s)，8.64(1H，s)

步骤7

在室温下，在三氟乙酸(2.5ml)和氯仿(5ml)的混合溶剂中搅拌在步骤6中得到的化合物(645mg，0.909mmol)0.5小时。在减压下浓缩该反应混合物，并将乙酸乙酯加入得到的残余物中。依次用饱和的碳酸氢钠水溶液(两次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(氯仿:甲醇＝10:1)纯化得到的残余物，得到目标化合物(454mg，产率82％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.08(3H，s)，-0.04(3H，s)，0.77(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.5Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，2.40-2.51(1H，m)，3.52(2H，s)，3.88-3.98(9H，m)，4.01-4.09(1H，m)，4.14-4.22(1H，m)，6.34-6.40(1H，m)，6.78(1H，s)，8.30(1H，s)，8.65(1H，s)

步骤8

向在步骤7中得到的化合物(197mg，0.323mmol)和吡啶(53μl，0.65mmol)在氯仿(2ml)中的溶液中加入4-氯丁酰氯(44μl，0.39mmol)，并在室温下搅拌该混合物4.3小时。在减压下浓缩该反应混合物，将乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液加入得到的残余物中，并分离层。用饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到粗产物(233mg)。

步骤9

将在步骤8中得到的粗产物(233mg)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，在0℃下加入氢化钠(60％，19.4mg，0.485mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物15分钟。将硫酸氢钾水溶液和乙酸乙酯加入该反应混合物中，并分离层。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到粗产物。

步骤10

在室温下，在四氢呋喃(3ml)中搅拌在步骤9中得到的粗产物与氟化四丁铵在四氢呋喃(485μl，0.485mmol)和乙酸(55μl，0.97mmol)中的1.0M溶液5小时。在减压下浓缩该反应混合物，通过硅胶色谱(氯仿:甲醇＝15:1)纯化得到的残余物，得到目标化合物(178mg，产率98％，3步)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：0.76(3H，d，J＝6.7Hz)，1.24(3H，d，J＝6.0Hz)，2.12-2.21(2H，m)，2.43-2.53(2H，m)，3.54(1H，d，J＝14.8Hz)，3.71(2H，t，J＝7.1Hz)，3.86(3H，s)，3.99(3H，s)，4.08(1H，d，J＝14.8Hz)，4.14-4.30(3H，m)，6.87(1H，s)，6.96-7.02(1H，m)，7.58(1H，s)，8.56(1H，s)

步骤11

在室温下，在在四氢呋喃(2ml)和水(0.6ml)的混合溶剂中搅拌在步骤10中得到的化合物(175mg，0.311mmol)和氢氧化锂一水合物(26.1mg，0.622mmol)1小时。用2N的盐酸中和该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取该混合物。用饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并用己烷-乙酸乙酯的混合溶剂处理得到的残余物。过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥，得到呈固体的目标化合物(92mg，产率54％)。

¹H NMR(DMSO-d₆300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.10(2H，tt，J＝7.4，7.4Hz)，2.42(2H，t，J＝7.4Hz)，2.31-2.44(1H，m)，3.74(2H，t，J＝7.4Hz)，3.73-3.83(1H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.03(3H，s)，4.10(2H，s)，4.83-4.91(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.45(1H s)，8.12(1H，s)，8.88(1H，s)，15.45(1H，s)

MS(ESI)：M+549

实施例49

步骤1

在氩气氛下，在80℃的加热下，搅拌在实施例17的步骤6中得到的化合物(217mg，0.369mmol)、二(频哪醇基)二硼(103mg，0.406mmol)、乙酸钾(109mg，1.11mmol)和[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯合钯(II)二氯甲烷(1:1)复合物(60mg，0.074mmol)在二甲亚砜(1.6ml)中的混合物2小时。在使其冷却后，将乙酸乙酯和盐水加入该反应混合物中，并在室温下搅拌该混合物。用硅藻土滤出得到的不溶性物质。分离滤液层，用饱和盐水洗涤有机层四次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到褐色非晶形的粗产物(230mg)。

步骤2

将在步骤1中得到的粗产物(230mg)、在实施例16的步骤6中得到的化合物(100mg，0.306mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(10.6mg，0.0092mmol)与1，2-二甲氧基乙烷(2ml)混合。加入2M碳酸钠水溶液(612μl，1.22mmol)，并在80℃的加热下搅拌该混合物25分钟。在使其冷却后，将乙酸乙酯和水加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤混合的有机层两次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:2至氯仿:丙酮＝5:1)纯化得到的残余物两次，得到褐色非晶形的未纯化的产物(40mg)。

步骤3

在室温下，在四氢呋喃(0.4ml)中搅拌在步骤2中得到的未纯化的产物(40mg)与氟化四丁铵在四氢呋喃(85μl，0.085mmol)中的1.0M溶液5分钟。将乙酸乙酯和盐水加入该反应混合物中，分离层，并用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤混合的有机层两次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过PTLC(氯仿:丙酮＝2:1)纯化得到的残余物，得到呈浅褐色非晶形固体的目标化合物(24mg，产率13％，3步)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：1.02(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，2.89-2.93(4H，m)，3.72(1H，d，J＝14.8Hz)，3.76-3.82(5H，m)，3.94-4.00(4H，m)，4.20-4.44(4H，m)，4.63(1H，dd，J＝9.4，3.6Hz)，6.49-6.55(1H，m)，6.95(1H，s)，

7.89(1H，s)，8.60(1H，s)

步骤4

向在步骤3中得到的化合物(24mg，0.040mmol)、四氢呋喃(240μl)和水(120μl)的混合物中加入氢氧化锂一水合物(3.4mg，0.081mmol)，并在室温下搅拌该混合物2.3小时。将5％的硫酸氢钾水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。用饱和盐水洗涤混合的有机层两次，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，用己烷-乙酸乙酯的混合溶剂处理得到的残余物，过滤收集沉淀的固体并干燥，得到呈白色固体的目标化合物(20mg，产率87％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.98(9H，s)，2.93-2.98(4H，m)，3.70-3.74(4H，m)，4.00-4.14(7H，m)，5.11(1H，t，J＝4.8Hz)，5.13-5.19(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.52(1H，s)，8.01(1H，s)，8.78(1H，s)，15.37(1H，s)

MS(ESI)：M+565

实施例51

步骤1

向2-氟-5-碘苯甲酸(4.79g，18.0mmol)和二甲基甲酰胺(69μl，0.90mmol)在甲苯(20ml)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(1.57ml，21.6mmol)，并在110℃的加热下搅拌该混合物1小时。在减压下浓缩该反应混合物，使其与甲苯进行共沸蒸馏两次。将得到的残余物溶于甲苯(15ml)中，在60℃下，经5分钟将该溶液加入3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(2.83g，19.8mmol)和二异丙基乙胺(4.07ml，23.4mmol)在甲苯(15ml)中的溶液中，并在100℃的加热下搅拌该混合物16小时。将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，搅拌该混合物，分离层。依次用水和饱和盐水洗涤得到的有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝3:2至1:2)纯化得到的残余物，得到呈褐色油状的目标化合物(6.48g，产率85％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：0.95(3H，t，J＝7.1Hz)，2.89(3H，br s)，3.32(3H，br s)，3.99(2H，q，J＝7.1Hz)，6.79(1H，dd，J＝10.0，8.5Hz)，7.66(1H，ddd，J＝8.5，4.6，2.4Hz)，7.78(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝6.6，2.4Hz)

步骤2

将在步骤1中得到的化合物(3.20g)溶于四氢呋喃中，加入L-叔-亮氨醇(977mg，8.34mmol)，并在室温下搅拌该混合物15.5小时。在减压下浓缩该反应混合物，并将乙酸乙酯和水加入残余物中。搅拌该混合物，并分离层。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并与甲苯进行共沸蒸馏两次，得到呈褐色油状的粗产物(4.41g)，其为E形式/Z形式的混合物。

¹H NMR(CDCl₃300MHz)(δ)ppm：0.87-0.94(1.6H，m)，0.99-1.06(10.4H，m)，3.05-3.16(1H，m)，3.64-3.73(1H，m)，3.93-4.08(3H，m)，6.74-6.84(1H，m)，7.59-7.74(2H，m)，8.09-8.18(1H，m)

步骤3

在80℃的加热下，搅拌在步骤2中得到的粗产物(4.41g)和碳酸钾(1.57g，11.4mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中的悬浮液6小时。在冰冷却下，将水加入反应混合物中，过滤收集沉淀的固体，并用水洗涤。在室温下风干得到的固体，并在60℃下，在减压下干燥，得到呈褐色固体的粗产物(3.23g)。

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)(δ)ppm：0.98(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.22-4.45(4H，m)，4.68(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，5.14(1H，br s)，7.46(1H，d，J＝9.3Hz)，7.89(1H，dd，J＝9.3，2.2Hz)，8.07(1H，d，J＝2.2Hz)，8.69(1H，s)

步骤4

向在步骤3中得到的粗产物(3.23g)和咪唑(645mg，9.48mmol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.32g，8.75mmol)，并在氩气氛下，在室温下搅拌搅拌该混合物1小时。将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，分离层，依次用水(两次)和饱和盐水洗涤有机层。用乙酸乙酯萃取水层，用水和饱和盐水洗涤得到的有机层。用硫酸钠干燥混合的有机层。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝3:2至2:1)纯化得到的残余物，得到呈浅黄色非晶形固体的目标化合物(3.81g，产率90％，3步)。

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)(δ)ppm：-0.10(3H，s)，-0.01(3H，s)，0.66(9H，s)，1.04(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，4.06-4.19(2H，m)，4.36-4.45(2H，m)，4.60(1H，dd，J＝8.7，4.5Hz)，7.39(1H，d，J＝9.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝9.4，2.3Hz)，8.67(1H，s)，8.88(1H，d，J＝2.3Hz)

步骤5

在80℃的加热下，搅拌在步骤4中得到的化合物(300mg，0.538mmol)、二(频哪醇基)二硼(150mg，0.592mmol)、[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯合钯(II)二氯甲烷(1:1)复合物(22mg，0.027mmol)和乙酸钾(158mg，1.61mmol)在二甲亚砜(3ml)中的溶液20分钟。在使其冷却后，将水和乙酸乙酯加入该反应混合物中，用硅藻土滤出得到的不溶性物质。分离滤液层，依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到呈褐色非晶形固体状的粗产物(366mg)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.10(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.65(9H，s)，1.03(9H，s)，1.35(12H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，4.09-4.19(2H，m)，4.36-4.45(2H，m)，4.71(1H，dd，J＝8.2，5.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝8.8，1.63Hz)，8.67(1H，s)，9.03(1H，d，J＝1.6Hz)

步骤6

向在步骤5中得到的粗产物(366mg)、在实施例2的步骤5中得到的化合物(200mg，0.592mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(31mg，0.027mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(6ml)中的溶液中加入2M碳酸钠水溶液(1.1ml，2.2mmol)，并在80℃下搅拌该混合物。在反应完成后，将反应混合物冷却，并加入乙酸乙酯。分离层，依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝3:2)纯化得到的残余物，得到呈白色非晶形固体的目标化合物(301mg，产率81％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.64(9H，s)，1.05(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48(9H，s)，4.02-4.18(4H，m)，4.36-4.44(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝8.5，4.5Hz)，6.34(1H，s)，6.84(1H，dd，J＝5.6，2.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.9，2.1Hz)，7.52-7.59(2H，m)，8.41(1H，d，J＝2.1Hz)，8.69(1H，s)

步骤7

在室温下，搅拌在步骤6中得到的化合物(301mg，0.437mmol)在三氟乙酸(3ml)和氯仿(3ml)的混合物中的溶液1小时。在减压下浓缩该反应混合物，使其与甲苯进行共沸蒸馏。将碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入得到的残余物中，并分离层。依次用水(二次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:3至氯仿:甲醇＝10:1)纯化得到的残余物，得到呈非晶形固体的目标化合物(196mg，产率76％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.64(9H，s)，1.05(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，3.50(2H，brs)，3.96-4.18(4H，m)，4.36-4.45(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝8.2，4.9Hz)，6.32(1H，dd，J＝5.4，2.8Hz)，6.56(1H，dd，J＝5.6，2.8Hz)，7.48(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，7.56(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)，8.69(1H，s)

步骤8

向在步骤7中得到的化合物(100mg，0.170mmol)和吡啶(27μl，0.34mmol)在氯仿(1ml)中的溶液中加入4-氯丁酰氯(44μl，0.39mmol)，并在室温下搅拌该混合物20分钟。将乙酸乙酯加入该反应混合物中，依次用水(两次)和饱和盐水洗涤该混合物。用硫酸钠干燥有机层。在过滤后，在减压下浓缩滤液，得到白色非晶形的粗产物(122mg)。

步骤9

将在步骤8中得到的粗产物(122mg)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中，在0℃下加入氢化钠(60％，10mg，0.25mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物40分钟。将氯化铵水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，开用硫酸镁干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:9至氯仿:甲醇＝10:1)纯化得到的残余物，得到呈作为白色晶形固体的目标化合物(98mg，产率88％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.64(s，9H)，1.05(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.09-2.18(2H，m)，2.57(2H，t.J＝8.2Hz)，3.73-3.79(2H，m)，4.07-4.18(4H，m)，4.36-4.44(2H，m)，4.61-4.67(1H，m)，7.23-7.29(1H，m)，7.48-7.53(1H，m)，7.57(1H，d，J＝9.2Hz)，7.70(1H，dd，J＝6.3，2.8Hz)，8.40(1H，d，J＝2.2Hz)，8.68(1H，s)

步骤10

在四氢呋喃(1ml)中搅拌在步骤9中得到的化合物(98mg，0.15mmol)与氟化四丁铵在四氢呋喃(224μl，0.224mmol)中的1.0M溶液，并在室温下搅拌该混合物10分钟。将水加入到该反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，通过PTLC(氯仿:甲醇＝15:1)纯化得到的残余物，定量地得到呈白色固体的目标化合物(88mg)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.00(9H，s)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.08-2.19(2H，m)，2.57(2H，t.J＝8.1Hz)，3.76(2H，t，J＝7.5Hz)，3.83(1H，d，J＝14.4Hz)，3.96(1H，d，J＝14.4Hz)，4.16-4.27(2H，m)，4.27-4.43(3H，m)，4.69-4.76(1H，m)，7.29(1H，dd，J＝5.8，2.8Hz)，7.42(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.60-7.66(2H，m)，7.89(1H，d，J＝2.3Hz)，8.68(1H，s)

步骤11

在室温下，在四氢呋喃(1.5ml)和水(0.3ml)的混合溶剂中搅拌在步骤10中得到的化合物(83mg，0.15mmol)和氢氧化锂一水合物(13mg，0.31mmol)2.7小时。将棕檬酸水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并用己烷-乙酸乙酯的混合溶剂处理得到的残余物。过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥，得到呈白色固体的目标化合物(60mg，产率76％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.96(9H，s)，2.05(2H，quint.，J＝7.5Hz)，2.45-2.55(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，4.00-4.12(2H，m)，4.26(2H，s)，5.06-5.13(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝6.1，2.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)，8.37(1H，d，J＝9.2Hz)，8.82(1H，s)，15.17(1H，brs)

MS(ESI)：M+515

实施例53

步骤1

在油浴中，在80℃的加热下，向锌粉末(0.793g，12.1mmol)在四氢呋喃(10ml)的悬浮液中加入1，2-二溴乙烷(0.09ml，1.0mmol)和三甲基氯硅烷(0.27ml，2.1mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物10分钟。在使其冷却后，在水浴中冷却下，经10分钟加入在实施例1的步骤6中得到的化合物(2.88g，9.33mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液，并在室温下搅拌该混合物20分钟。向该混合物中依次加入二(三苯基膦)二氯合钯(II)(252mg，0.359mmol)和在实施例51的步骤4中得到的化合物(4.0g，7.2mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液，并在80℃的加热下搅拌该混合物15分钟。在反应完成后，将反应混合物冷却，并加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯。用硅藻土滤出得到的不溶性物质。分离滤液层，依次用水(两次)和饱和盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝2:3至1:2)纯化得到的残余物，得到呈浅黄白色(pale yellowish-white)非晶形固体的目标化合物(4.71g，产率99％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.64(9H，s)，1.05(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.99-3.05(4H，m)，3.77-3.83(4H，m)，4.02-4.18(4H，m)，4.34-4.46(2H，m)，4.64(1H，dd，J＝8.5，4.8Hz)，6.59(1H，dd，J＝5.5，3.1Hz)，6.76(1H，dd，J＝6.0，3.1Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.1Hz)，7.57(1H，d，J＝9.1Hz)，8.42(1H，d，J＝2.1Hz)，8.68(1H，s)

步骤2

将在步骤1中得到的化合物(5.51g，8.35mmol)溶于乙醇(16ml)中，加入4N氢氧化钠水溶液(8ml，32mmol)，并在80℃的加热下搅拌该混合物2小时。在使其冷却后，将10％的棕檬酸水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物。依次用水(三次)和饱和盐水洗涤有机层，加入硫酸钠和活性碳，并用氯仿稀释该混合物。在45℃的加热下搅拌该混合物15分钟。在使其冷却后，用硅藻土过滤该该混合物，并在减压下浓缩。用己烷-乙酸乙酯的混合溶剂处理得到的残余物，过滤收集沉淀的固体并在减压下干燥，得到呈白色固体的目标化合物(3.86g，产率89％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.96(9H，s)，3.07-3.12(4H，m)，3.69-3.74(4H，m)，4.00-4.12(2H，m)，4.18(2H，s)，5.05-5.13(2H，m)，6.97(1H，dd，J＝5.8，3.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.2，2.1Hz)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.36(1H，d，J＝9.2Hz)，8.82(1H，s)，15.18(1H，br s)

MS(ESI)：M+517

实施例56

步骤1

在氩气氛下，在油浴中，在80℃的加热下，向锌粉末((0.572g，8.76mmol)在四氢呋喃(7.5ml)的悬浮液中加入1，2-二溴乙烷(65μl，0.75mmol)和三甲基氯硅烷(195μl，1.54mmol)，并在相同温度下搅拌该混合物5分钟。在使其冷却后，在水浴中冷却下，经10分钟加入在实施例16的步骤6中得到的化合物(2.20g，6.74mmol)在四氢呋喃(15ml)中的溶液，并在室温下搅拌该混合物15分钟。向该混合物中依次加入二(三苯基膦)二氯合钯(II)(182mg，0.259mmol)和在实施例51的步骤4中得到的化合物(2.89g，5.18mmol)在四氢呋喃(7.5ml)中的溶液，并在80℃的加热下搅拌该混合物15分钟。在反应完成后，将反应混合物冷却，并加入氯化铵水溶液和乙酸乙酯。用硅藻土滤出得到的不溶性物质。分离滤液层，并用乙酸乙酯萃取水层。依次用盐水和饱和盐水洗涤混合的有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝3:4至3:5，进一步为1:2)纯化得到的残余物，得到呈浅黄色非晶形固体的目标未纯化的产物(3.39g)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.11(3H，s)，-0.02(3H，s)，0.63(9H，s)，1.05(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，2.94-2.99(4H，m)，3.79-3.84(4H，m)，4.02-4.18(4H，m)，4.34-4.46(2H，m)，4.65(1H，dd，J＝8.5，4.5Hz)，6.60-6.65(1H，m)，7.47(1H，dd，J＝8.9，2.1Hz)，7.58(1H，d，J＝8.9Hz)，8.40(1H，d，J＝2.1Hz)，8.69(1H，s)

步骤2

将在步骤1中得到的未纯化的产物(3.39g)溶于四氢呋喃(34ml)中，加入氟化四丁铵在四氢呋喃(7.5ml，7.5mmol)中的1.0M溶液，并在室温下搅拌该混合物5分钟。向该反应混合物中加入盐水，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。依次用盐水(两次)和饱和盐水洗涤混合的有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并通过硅胶色谱(己烷:乙酸乙酯＝1:3至氯仿:丙酮＝3:2)纯化得到的残余物，得到呈浅褐色非晶形固体的目标化合物(2.81g，产率96％，2步)。

¹H NMR(CDCl₃400MHz)(δ)ppm：1.00(9H，s)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，2.93-3.00(4H，m)，3.78-3.86(6H，m)，3.95(1H，d，J＝15.3Hz)，4.20-4.45(4H，m)，4.73(1H，dd，J＝9.4，4.1Hz)，6.54-6.60(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝8.9，1.9Hz)，7.63(1H，d，J＝8.9Hz)，7.96(1H，d，J＝1.9Hz)，8.67(1H，s)

步骤3

将在步骤2中得到的化合物(2.81g，4.99mmol)溶于四氢呋喃(1.5ml)和水(0.3ml)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(418mg，9.98mmol)，并在室温下搅拌该混合物2小时。将5％的硫酸氢钾水溶液加入反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取该混合物两次。依次用盐水(两次)和饱和盐水洗涤混合的有机层，并用硫酸钠干燥。在过滤后，在减压下浓缩滤液，并用己烷-乙酸乙酯的混合溶剂处理得到的残余物。过滤收集沉淀的固体，并在减压下干燥，得到呈白色固体的目标化合物(2.43g，产率91％)。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.96(9H，s)，2.97-3.01(4H，m)，3.71-3.76(4H，m)，4.00-4.12(2H，m)，4.21(2H，s)，5.06-5.13(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.2，2.1Hz)，8.24(1H，d，J＝1.9Hz)，8.36(1H，d，J＝9.3Hz)，8.81(1H，s)，15.19(1H，br s)

MS(ESI)：M+535

按照与上述实施例中相同的方法和当需要时根据其它常规方法，得到实施例3、4、6-15、18-24、26-29、32、34-37、38-48、50、52、54、55和57-59的化合物。这些化合物的化学结构式显示表1-7中。另外，也可以按照与上述实施例相同的方法和当需要时根据其它常规方法制备显示在表4中的参考实施例30、31和33化合物。

表1

表2

表3

表4

表5

表6

表7

实施例化合物的NMR和MS数据描述如下。

实施例3

¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)(δ)ppm：0.73(3H，d，J＝6.5Hz)，1.17(3H，d，J＝6.5Hz)，1.94(4H，t，J＝6.6Hz)，2.33-2.42(1H，m)，3.16-3.20(4H，m)，3.76-3.83(1H，m)，3.96-4.01(1H，m)，4.03(2H，s)，4.08(3H，s)，4.90(1H，s)，5.20(1H，t，J＝5.0Hz)，6.45(1H，dd，J＝5.4，2.9Hz)，6.53(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，7.47(1H，s)，7.97(1H，s)，8.89(1H，s)，15.44(1H，s)

MS(ESI)：M+517

实施例4

¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.4Hz)，1.15(3H，d，J＝6.6Hz)，2.33-2.37(1H，m)，3.78-3.80(1H，m)，3.96-4.04(6H，m)，4.11(2H，s)，4.42(2H，dd，J＝8.8，7.1Hz)，4.85-4.87(1H，m)，5.19-5.20(1H，m)，7.45(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，7.68(1H，dd，J＝6.1，2.8Hz)，8.04(1H，s)，8.86(1H，s)，15.43(1H，s)

MS(ESI)：M+533

实施例5

MS(ESI)：M+533

实施例6

¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.7Hz)，1.16(3H，d，J＝6.7Hz)，1.46-1.63(6H，m)，2.31-2.44(1H，m)，3.05-3.12(4H，m)，3.75-3.83(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.02(2H，s)，4.06(3H，s)，4.83-4.92(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，6.86-6.90(1H，m)，6.93-6.97(1H，m)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.87(1H，s)，15.44(1H，br s)

MS(ESI)：M+531

实施例7

¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，1.80-1.83(4H，m)，2.33-2.39(3H，m)，3.57(2H，t，J＝5.6Hz)，3.77-3.80(1H，m)，3.98-3.99(1H，m)，4.03(3H，s)，4.10(2H，s)，4.86-4.88(1H，m)，5.20(1H，t，J＝5.1Hz)，7.23(1H，dd，J＝6.1，2.4Hz)，7.45-7.47(2H，m)，8.09(1H，s)，8.88(1H，s)，15.46(1H，s)

MS(ESI)：M+545

实施例8

¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82-1.91(1H，m)，1.96-2.07(1H，m)，2.31-2.43(1H，m)，2.98-3.03(1H，m)，3.17-3.38(3H，m)，3.75-3.83(1H，m)，3.94-4.02(1H，m)，4.02(2H，s)，4.07(3H，s)，4.33-4.40(1H，m)，4.84-4.92(1H，m)，4.96(1H，d，J＝3.7Hz)，5.17-5.23(1H，m)，6.39-6.44(1H，m)，6.48-6.52(1H，m)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.87(1H，s)，15.44(1H，br s)

MS(ESI)：M+533

实施例9

¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，1.82-1.91(1H，m)，1.96-2.07(1H，m)，2.30-2.43(1H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.17-3.38(3H，m)，3.74-3.83(1H，m)，3.94-4.02(1H，m)，4.02(2H，s)，4.07(3H，s)，4.33-4.40(1H，m)，4.84-4.92(1H，m)，4.96(1H，d，J＝3.9Hz)，5.17-5.23(1H，m)，6.40-6.44(1H，m)，6.48-6.52(1H，m)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.87(1H，s)，15.44(1H，br s)

MS(ESI)：M+533

实施例10

¹H NMR(DMSO-d₆300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.15(3H，d，J＝6.4Hz)，2.43-2.53(3H，m)，2.89(3H，s)，3.75-3.80(3H，m)，3.96-4.03(4H，m)，4.10(2H，s)，4.85-4.87(1H，m)，5.18-5.19(1H，m)，6.87(1H，dd，J＝5.5，2.8Hz)，7.05(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz)，7.45(1H，s)，8.09(1H，s)，8.87(1H，s)，15.44(1H，s)

MS(ESI)：M+546

实施例11

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，2.02(3H，s)，2.31-2.46(1H，m)，3.04-3.10(2H，m)，3.11-3.16(2H，m)，3.51-3.58(4H，m)，3.75-3.83(1H，m)，3.94-4.03(1H，m)，4.04(2H，s)，4.06(3H，s)，4.84-4.92(1H，m)，5.17-5.23(1H，m)，6.92-6.97(1H，m)，7.00-7.05(1H，m)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.88(1H，s)，15.44(1H，br s)

MS(ESI)：M+574

实施例12

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，2.34-2.37(1H，m)，2.49-2.52(2H，m)，3.44(2H，t，J＝7.1Hz)，3.67(2H，t，J＝13.2Hz)，3.77-3.80(1H，m)，3.99-4.04(3H，m)，4.07(3H，s)，4.87-4.89(1H，m)，5.20(1H，t，J＝5.2Hz)，6.57(1H，dd，J＝5.6，3.0Hz)，6.69(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，7.46(1H，s)，7.95(1H，s)，8.88(1H，s)，15.43(1H，s)

MS(ESI)：M+553

实施例13

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.18-2.35(3H，m)，3.28-3.58(4H，m)，3.75-3.81(1H，m)，3.97-4.02(3H，m)，4.07(3H，s)，4.86-4.89(1H，m)，5.20(1H，t，J＝5.1Hz)，5.33-5.51(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.8，2.8Hz)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.87(1H，s)，15.43(1H，s)

MS(ESI)：M+535

实施例14

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.20-2.31(3H，m)，3.34-3.51(4H，m)，3.76-3.82(1H，m)，3.96-4.03(3H，m)，4.07(3H，s)，4.88-4.89(1H，m)，5.20(1H，t，J＝4.7Hz)，5.34-5.52(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝5.5，2.8Hz)，6.60(1H，dd，J＝5.8，3.2Hz)，7.46(1H，s)，7.96(1H，s)，8.87(1H，s)，15.43(1H，s)

MS(ESI)：M+535

实施例15

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：1.18(3H，d，J＝6.0Hz)，3.07(4H，t，J＝4.7Hz)，3.21(3H，s)，3.71(4H，t，J＝4.7Hz)，3.85-4.04(8H，m)，5.18-5.23(2H，m)，6.91(1H，dd，J＝5.8，2.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，7.44(1H，s)，7.95(1H，s)，8.94(1H，s)，15.41(1H，s)

MS(ESI)：M+549

实施例16

MS(ESI)：M+551

实施例17

MS(ESI)：M+547

实施例18

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.98(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.88-2.99(2H，m)，3.08(4H，t，J＝4.8Hz)，3.71(4H，t，J＝4.8Hz)，4.03-4.13(2H，m)，4.19(2H，s)，5.14(1H，t，J＝4.9Hz)，5.18-5.21(1H，m)，6.89-6.91(1H，m)，7.03-7.06(1H，m)，7.94(1H，s)，8.18(1H，s)，8.80(1H，s)，15.22(1H，s)

MS(ESI)：M+545

实施例19

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，3.07(4H，t，J＝4.7Hz)，3.45(2H，q，J＝6.9Hz)，3.70(4H，t，J＝4.7Hz)，3.88-4.00(9H，m)，5.25(1H，t，J＝5.3Hz)，5.34-5.39(1H，m)，6.91(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，7.00(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz)，7.45(1H，s)，7.97(1H，s)，8.85(1H，s)，15.39(1H，s)

MS(ESI)：M+549

实施例20

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，q，J＝7.5Hz)，3.07(4H，t，J＝4.8Hz)，3.26(3H，s)，3.70(4H，t，J＝4.8Hz)，3.80-3.96(4H，m)，4.18(2H，s)，5.26(1H，t，J＝5.4Hz)，5.35-5.42(1H，m)，6.90-6.92(1H，m)，7.01-7.04(1H，m)，7.95(1H，s)，8.00(1H，s)，8.86(1H，s)，15.19(1H，s)

MS(ESI)：M+533

实施例21

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.7Hz)，1.15(3H，d，J＝6.5Hz)，2.34-2.41(3H，m)，3.50-3.54(2H，m)，3.70-3.73(2H，m)，3.74-3.81(1H，m)，3.95-4.02(1H，m)，4.04(3H，s)，4.10(2H，s)，4.87(1H，br s)，5.18-5.20(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝5.7，2.9Hz)，7.25(1H，dd，J＝5.9，2.9Hz)，7.45(1H，s)，8.08(1H，s)，8.88(1H，s)，15.44(1H，s)

MS(ESI)：M+567

实施例22

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：3.07(4H，t，J＝4.7Hz)，3.26(3H，s)，3.70(4H，t，J＝4.7Hz)，3.83-3.94(4H，m)，4.02-4.04(5H，m)，5.27(1H，t，J＝5.5Hz)，5.38-5.42(1H，m)，6.91(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，7.00(1H，dd，J＝5.8，3.2Hz)，7.45(1H，s)，7.97(1H，s)，8.83(1H，s)，15.40(1H，s)

MS(ESI)：M+535

实施例23

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：0.83(3H，d，J＝6.5Hz)，1.23(3H，d，J＝6.5Hz)，1.31(3H，t，J＝7.6Hz)，2.41-2.52(1H，m)，2.83(2H，q，J＝7.6Hz)，3.00(4H，t，J＝4.9Hz)，3.07(1H，br s)，3.77(4H，t，J＝4.9Hz)，4.12-4.27(4H，m)，4.54-4.62(1H，m)，6.44-6.49(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝2.8，6.0Hz)，7.58(1H，s)，8.24(1H，s)，8.86(1H，s)，15.25(1H，br s)

MS(ESI)：M+531

实施例24

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝7.0Hz)，1.15(3H，d，J＝7.0Hz)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.03(2H，tt，J＝7.0，7.0Hz)，2.31-2.43(1H，m)，2.47(2H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，q，J＝7.4Hz)，3.75-3.79(1H，m)，3.79(2H，t，J＝7.0Hz)，3.95-4.03(1H，m)，4.26(2H，s)，4.88-4.95(1H，m)，5.20(1H，t，J＝5.1Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.8，6.2Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.8，6.2Hz)，7.95(1H，s)，8.09(1H，s)，8.91(1H，s)，15.23(1H，s)

MS(ESI)：M+529

实施例25

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.10(2H，tt，J＝7.4，7.4Hz)，2.42(2H，t，J＝7.4Hz)，2.31-2.44(1H，m)，3.74(2H，t，J＝7.4Hz)，3.73-3.83(1H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.03(3H，s)，4.10(2H，s)，4.83-4.91(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，7.45(1H，s)，8.12(1H，s)，8.88(1H，s)，15.45(1H，s)

MS(ESI)：M+549

实施例26

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.71(3H，d，J＝6.5Hz)，1.14(3H，d，J＝6.5Hz)，1.21(3H，t，J＝7.4Hz)，2.09(2H，tt，J＝7.4，7.4Hz)，2.31-2.43(3H，m)，2.87(2H，q，J＝7.4Hz)，3.72(2H，t，J＝7.4Hz)，3.75-3.81(1H，m)，3.94-4.02(1H，m)，4.24(2H，s)，4.90(1H，brs)，5.16-5.22(1H，m)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，8.01(1H，s)，8.08(1H，s)，8.90(1H，s)，15.23(1H，s)

MS(ESI)：M+547

实施例27

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.36-2.43(1H，m)，2.63-2.66(4H，m)，3.47-3.49(4H，m)，3.76-3.83(1H，m)，3.97-3.98(1H，m)，4.03(2H，s)，4.06(3H，s)，4.85-4.90(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.1Hz)，6.90(1H，dd，J＝5.7，3.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz)，7.46(1H，s)，7.97(1H，s)，8.88(1H，s)，15.43(1H，s)

MS(ESI)：M+549

实施例28

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)(δ)ppm：1.21(3H，d，J＝6.4Hz)，2.76-2.98(1H，m)，3.03(4H，t，J＝4.5Hz)，3.43(3H，s)，3.80(4H，t，J＝4.7Hz)，3.83-3.93(1H，m)，3.98(3H，s)，4.04(2H，s)，4.19-4.36(2H，m)，4.64(1H，br s)，6.57-6.64(1H，m)，6.74-6.81(1H，m)，6.98(1H，s)，8.21(1H，s)，8.84(1H，s)，15.25(1H，br s)

MS(ESI)：M+549

实施例29

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)(δ)ppm：2.07-2.21(1H，m)，2.22-2.37(1H，m)，3.03(4H，t，J＝4.7Hz)，3.22-3.31(5H，m)，3.45-3.54(1H，m)，3.79(4H，t，J＝4.7Hz)，3.99(3H，s)，4.04(2H，s)，4.08-4.20(2H，m)，5.09(1H，br s)，6.56-6.63(1H，m)，6.75-6.80(1H，m)，7.22(1H，s)，8.18(1H，s)，8.86(1H，s)，15.46(1H，br s)

MS(ESI)：M+549

实施例32

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.8Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，1.39-1.49(2H，m)，1.78-1.80(2H，m)，2.36-2.41(1H，m)，2.83-2.87(2H，m)，3.42-3.82(4H，m)，3.97-3.99(1H，m)，4.03(2H，br s)，4.06(3H，s)，4.84-4.90(1H，m)，6.88-6.94(1H，m)，6.97-7.02(1H，m)，7.46(1H，br s)，7.97(1H，br s)，8.87(1H，s)

MS(ESI)：M+547

实施例34

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：1.17(3H，d，J＝6.2Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.90(2H，q，J＝7.4Hz)，3.06-3.08(4H，m)，3.19(3H，s)，3.69-3.72(4H，m)，3.83-3.90(1H，m)，3.93-4.01(2H，m)，4.18(2H，s)，5.18-5.23(2H，m)，6.90(1H，dd，J＝5.6，3.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝6.0，3.0Hz)，7.93(1H，s)，8.02(1H，s)，8.96(1H，s)，15.21(1H，s)

MS(ESI)：M+547

实施例35

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz)，2.92(2H，q，J＝7.4Hz)，3.07(4H，t，J＝4.8Hz)，3.25(3H，s)，3.70(4H，t，J＝4.8Hz)，3.78-3.80(1H，br m)，3.98-4.07(2H，m)，4.18(2H，s)，5.12-5.19(1H，m)，5.17(1H，t，J＝5.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝5.8，3.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝5.8，3.0Hz)，7.94(1H，s)，8.04(1H，s)，8.90(1H，s)，15.18(1H，s)

MS(ESI)：M+547

实施例36

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.73(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.4Hz)，2.34-2.39(1H，m)，3.78-3.80(1H，m)，3.98-4.00(1H，m)，4.05(3H，s)，4.21(2H，s)，4.86-4.89(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.1Hz)，7.36-7.40(1H，m)，7.47(1H，br s)，7.89(1H，td，J＝7.7，1.5Hz)，8.01(1H，d，J＝8.3Hz)，8.07(1H，t，J＝3.2Hz)，8.09(1H，br s)，8.19(1H，dd，J＝7.0，2.1Hz)，8.63-8.66(1H，m)，8.88(1H，s)，15.41(1H，br s)

MS(ESI)：M+525

实施例37

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.73(3H，d，J＝6.4Hz)，1.16(3H，d，J＝6.8Hz)，2.33-2.41(1H，m)，3.76-3.82(1H，m)，3.99(1H，t，J＝7.7Hz)，4.05(3H，s)，4.21(2H，s)，4.84-4.90(1H，m)，5.19(1H，t，J＝4.7Hz)，7.48(1H，br s)，7.84(1H，d，J＝3.0Hz)，7.90(1H，dd，J＝6.4，2.3Hz)，7.93(1H，d，J＝3.4Hz)，8.02(1H，dd，J＝6.4，2.3Hz)，8.13(1H，s)，8.89(1H，s)，15.41(1H，s)

MS(ESI)：M+531

实施例38

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.90(3H，t，J＝6.9Hz)，1.18(3H，d，J＝6.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.89(2H，q，J＝7.4Hz)，3.05-3.08(4H，m)，3.19-3.28(1H，m)，3.50-3.57(1H，m)，3.68-3.72(4H，m)，3.84-3.91(1H，m)，3.94-4.08(2H，m)，4.18(2H，s)，5.15-5.24(2H，m)，6.88(1H，dd，J＝5.6，3.0Hz)，7.03(1H，dd，J＝5.8，3.0Hz)，7.93(1H，s)，8.02(1H，s)，9.01(1H，s)，15.21(1H，s)

MS(ESI)：M+561

实施例39

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：1.03(3H，t，J＝7.0Hz)，2.03(2H，tt，J＝7.8，7.5Hz)，2.48(2H，t，J＝7.8Hz)，3.41-3.50(2H，m)，3.79(2H，t，J＝7.5Hz)，3.83-4.02(4H，m)，4.03(3H，s)，4.11(2H，s)，5.26(1H，dd，J＝5.1，5.1Hz)，5.34-5.40(1H，br m)，7.45(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝6.1，2.8Hz)，7.80(1H，dd，J＝6.1，2.8Hz)，8.04(1H，s)，8.86(1H，s)，15.39(1H，s)

MS(ESI)：M+547

实施例40

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.91(3H，t，J＝7.0Hz)，1.18(3H，d，J＝6.0Hz)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.02(2H，tt，J＝7.5，7.7Hz)，2.47(2H，t，J＝7.7Hz)，2.88(2H，q，J＝7.4Hz)，3.20-3.29(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.78(2H，t，J＝7.5Hz)，3.84-4.09(3H，m)，4.26(2H，s)，5.16-5.21(1H，m)，5.23(1H，t，J＝5.0Hz)，7.57(1H，dd，J＝6.2，2.7Hz)，7.86(1H，dd，J＝6.2，2.7Hz)，7.95(1H，s)，8.03(1H，s)，9.01(1H，s)，15.21(1H，s)

MS(ESI)：M+559

实施例41

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：1.16-1.19(3H，m)，1.24(3H，t，J＝7.5Hz)，2.03(2H，tt，J＝7.3，7.3Hz)，2.45-2.51(2H，m)，2.89(2H，q，J＝7.5Hz)，3.20(3H，s)，3.79(2H，t，J＝7.3Hz)，3.83-3.90(1H，m)，3.93-4.01(2H，m)，4.25(2H，s)，5.18-5.25(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，7.85(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，7.95(1H，s)，8.03(1H，s)，8.96(1H，s)，15.20(1H，br s)

MS(ESI)：M+545

实施例42

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.91(3H，s)，1.45(3H，s)，3.04-3.10(4H，m)，3.14(3H，s)，3.66-3.75(4H，m)，3.94-4.05(1H，m)，4.03(2H，s)，4.06(3H，s)，4.11-4.19(1H，m)，4.95-5.01(1H，m)，5.17-5.24(1H，m)，6.88-6.94(1H，m)，6.98-7.03(1H，m)，7.49(1H，s)，7.94(1H，s)，9.09(1H，s)，15.38(1H，br s)

MS(ESI)：M+563

实施例43

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.89(3H，s)，1.24(3H，t，J＝7.6Hz)，1.45(3H，s)，2.85-2.98(2H，m)，3.04-3.10(4H，m)，3.14(3H，s)，3.67-3.74(4H，m)，3.95-4.05(1H，m)，4.10-4.20(1H，m)，4.18(2H，s)，4.97-5.02(1H，m)，5.21-5.27(1H，m)，6.88-6.93(1H，m)，7.01-7.05(1H，m)，7.91(1H，s)，8.14(1H，s)，9.08(1H，s)，15.21(1H，br s)

MS(ESI)：M+561

实施例44

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：1.26(3H，t，J＝7.5Hz)，2.11-2.27(2H，m)，2.90(2H，q，J＝7.4Hz)，3.06(4H，t，J＝4.7Hz)，3.11(3H，s)，3.19-3.22(2H，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.70(4H，t，J＝4.7Hz)，3.81-3.93(2H，m)，4.18(2H，s)，5.19-5.31(1H，m)，5.23(1H，t，J＝5.3Hz)，6.89(1H，dd，J＝5.8，2.7Hz)，7.03(1H，dd，J＝5.8，2.7Hz)，7.94(1H，s)，7.98(1H，s)，8.91(1H，s)，15.25(1H，s)

MS(ESI)：M+547

实施例45

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.98(9H，s)，2.03(2H，tt，J＝8.2，7.2Hz)，2.46(2H，t，J＝8.2Hz)，3.79(2H，t，J＝7.2Hz)，4.02-4.16(4H，m)，4.05(3H，s)，5.10(1H，t，J＝4.7Hz)，5.14-5.18(1H，m)，7.52(1H，s)，7.60(1H，dd，J＝6.0，2.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝6.4，2.6Hz)，8.03(1H，s)，8.78(1H，s)，15.36(1H，br s)

MS(ESI)：M+545

实施例46

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.98(9H，s)，2.10(2H，tt，J＝8.0，7.1Hz)，2.41(2H，t，J＝8.0Hz)，3.73(2H，t，J＝7.1Hz)，4.03(3H，s)，4.05-4.11(4H，m)，5.11(1H，t，J＝4.5Hz)，5.13-5.17(1H，m)，7.42(1H，t，J＝7.9Hz)，7.51(1H，s)，8.11(1H，s)，8.79(1H，s)，15.38(1H，br s)

MS(ESI)：M+563

实施例47

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：1.99-2.07(2H，m)，2.09-2.26(2H，m)，2.47(2H，t，J＝7.6Hz)，3.14(3H，s)，3.21-3.29(1H，m)，3.33-3.41(1H，m)，3.79(2H，t，J＝7.6Hz)，3.79-3.97(2H，m)，4.03(3H，s)，4.12(2H，s)，5.17-5.26(1H，m)，5.25(1H，t，J＝5.3Hz)，7.46(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝6.2，2.7Hz)，7.81(1H，dd，J＝6.2，2.7Hz)，8.03(1H，s)，8.90(1H，s)，15.42(1H，s)

MS(ESI)：M+547

实施例48

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：1.18(3H，d，J＝6.5Hz)，1.99-2.07(2H，m)，2.48(2H，t，J＝7.9Hz)，3.21(3H，s)，3.79(2H，t，J＝7.1Hz)，3.84-3.91(1H，m)，3.93-4.00(2H，m)，4.03(3H，s)，4.11(2H，s)，5.17-5.22(1H，m)，5.21(1H，t，J＝5.3Hz)，7.45(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝6.2，2.8Hz)，7.81(1H，dd，J＝6.2，2.8Hz)，8.03(1H，s)，8.94(1H，s)，15.40(1H，s)

MS(ESI)：M+547

实施例49

MS(ESI)：M+565

实施例50

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.93(3H，t，J＝7.1Hz)，1.19(3H，d，J＝6.0Hz)，3.04-3.10(4H，m)，3.21-3.31(1H，m)，3.50-3.60(1H，m)，3.67-3.73(4H，m)，3.84-4.10(3H，m)，4.04(5H，s)，5.14-5.25(2H，m)，6.88-6.92(1H，m)，6.98-7.02(1H，m)，7.44(1H，s)，7.95(1H，s)，8.97(1H，s)，15.40(1H，br s)

MS(ESI)：M+563

实施例51

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.96(9H，s)，2.05(2H，quint.，J＝7.5Hz)，2.45-2.55(2H，m)，3.82(2H，t，J＝7.1Hz)，4.00-4.12(2H，m)，4.26(2H，s)，5.06-5.13(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝6.1，2.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.2，2.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，8.22(1H，d，J＝2.2Hz)，8.37(1H，d，J＝9.2Hz)，8.82(1H，s)，15.17(1H，br s)

MS(ESI)：M+515

实施例52

¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)(δ)ppm：0.97(9H，s)，1.24(3H，t，J＝7.50Hz)，2.03(2H，tt，J＝7.5，7.5Hz)，2.45-2.51(2H，m)，2.88-2.95(2H，m)，3.78(2H，t，J＝7.5Hz)，4.03-4.11(2H，m)，4.26(2H，s)，5.12(1H，t，J＝5.0Hz)，5.16-5.22(1H，m)，7.57(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，7.86(1H，dd，J＝6.4，2.7Hz)，7.95(1H，s)，8.17(1H，s)，8.80(1H，s)，15.18(1H，br s)

MS(ESI)：M+543

实施例53

MS(ESI)：M+517

实施例54

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.96(9H，s)，2.12(2H，tt，J＝7.9，6.9Hz)，2.43(2H，t，J＝7.9Hz)，3.75(2H，t，J＝6.9Hz)，4.00-4.11(2H，m)，4.24(2H，s)，5.07-5.12(2H，m)，7.62(1H，t，J＝7.9Hz)，7.82(1H，dd，J＝9.1，2.0Hz)，8.26(1H，d，J＝2.0Hz)，8.37(1H，d，J＝9.1Hz)，8.82(1H，s)，15.16(1H，br s)

MS(ESI)：M+533

实施例55

¹H NMR(CHCl₃ 400MHz)(δ)ppm：1.06(9H，s)，1.30(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(2H，tt，J＝7.5，7.9Hz)，2.49(2H，t，J＝7.9Hz)，2.77-2.84(2H，m)，3.75(2H，t，J＝7.5Hz)，4.14(2H，dd，J＝16.5，19.3Hz)，4.28-4.35(2H，m)，4.95(1H，dd，J＝9.0，5.1Hz)，6.94(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(1H，s)，8.25(1H，s)，8.84(1H，s)，15.14(1H，s)

MS(ESI)：M+561

实施例56

MS(ESI)：M+535

实施例57

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.73(1H，d，J＝6.4Hz)，1.16(1H，d，J＝6.4Hz)，2.30-2.46(1H，m)，2.65(3H，s)，3.74-3.85(1H，m)，3.93-4.08(4H，m)，4.22(2H，s)，4.82-4.94(1H，m)，5.19(1H，t，J＝5.3Hz)，7.47(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝6.4，2.3Hz)，8.01(1H，dd，J＝6.8，2.3Hz)，8.16(1H，s)，8.89(1H，s)，15.41(1H，s)

MS(ESI)：M+530

实施例58

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.96(9H，s)，3.70(2H，t，J＝4.9Hz)，3.98(2H，t，J＝5.3Hz)，4.01-4.11(2H，m)，4.24(4H，s)，5.06-5.15(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，7.83(1H，d，J＝9.4Hz)，8.27(1H，s)，8.34(1H，d，J＝9.4Hz)，8.82(1H，s)，15.19(1H，br s)

MS(ESI)：M+549

实施例59

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.96(9H，s)，2.96-3.02(4H，m)，3.70-3.76(4H，m)，4.00-4.12(2H，m)，4.21(2H，s)，5.07-5.12(2H，m)7.22(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.83(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.24(1H，d，J＝2.0Hz)，8.36(1H，d，J＝9.0Hz)，8.82(1H，s)，15.18(1H，br s)

MS(ESI)：M+535

试验实施例1

下面说明评价本发明的化合物的HIV整合酶抑制活性的方法。

(i)重组整合酶基因表达系统的构建

将其中在密码子185的苯丙氨酸苯丙氨酸被组氨酸代替的HIV整合酶全长基因(J.Virol.，67，425-437(1993))嵌入到质粒pET21a(+)(Novagen)的限制酶的NdeI和XhoI位点，由此构建了整合酶表达载体pET21a-IN-F185H。

(ii)整合酶蛋白的制备和纯化

将用得自(i)的质粒pET21a-IN-F185H转化的大肠杆菌重组体BL21(DE3)在包含氨苄青霉素的液体培养基中于30℃下摇动培养。当培养物达到对数生长阶段时，加入异丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷，以促进整合酶基因的表达。继续培养3小时，以促进整合酶蛋白的积聚。通过离心分离收集颗粒状的重组大肠杆菌，并保藏在-80℃下。

将大肠杆菌悬浮在包含1M氯化纳的裂解缓冲液(20mM HEPES(pH

7.5)，5mM DTT，10mM CHAPS，10％甘油)中，进行重复的增压和减压以使之破裂，并在4℃以40000×g离心分离60分钟，以回收水溶性的部分(上清液)。将其用不含氯化纳的裂解缓冲液稀释10倍，与SP-Sepharose(Pharmacia Corporation)混合，并在4℃下搅拌60分钟，以使整合酶蛋白吸附在树脂上。用含100mM氯化纳的裂解缓冲液洗涤树脂，且用含1M氯化纳的裂解缓冲液洗脱整合酶蛋白。

使洗脱的整合酶蛋白溶液用于Superdex75(Pharmacia Corporation)柱子进行凝胶过滤。用含1M氯化纳的裂解缓冲液洗脱蛋白质。

收集得到的整合酶蛋白馏分，并保藏在-80℃下。

(iii)DNA溶液的制备

将下列通过Greiner或FASMAC合成的DNA溶于TE缓冲液(10mMTris-盐酸(pH8.0)，1mM EDTA)中，并与供体DNA、目标DNA和各互补链(+和-链)混合至1μM。在95℃下，加热该混合物5分钟，在80℃下加热10分钟，在70℃下加入10分钟，在60℃下加热10分钟，在50℃下加热10分钟，在40℃下加热10分钟，并保藏于25℃下，得到用于试验的双链DNA。

供体DNA(-链，具有连接在5′端的生物素)

供体+链：5’-Biotin-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTCTAG CA-3’(SEQ ID NO：1)

供体-链：5’-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAAG-3’(SEQ ID NO：2)

目标DNA(+，-链，二者均具有加在3′端的毛地黄毒苷)

目标+链：5’-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3’(SEQ IDNO：3)

目标-链：5’-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3’(SEQ IDNO：4)

(iv)酶(HIV整合酶)抑制活性的测定

将供体DNA用TE缓冲液稀释至10nM，取50μl加入涂有抗生蛋白链菌素的微量滴定板(Roche)的各孔中，并使其在37℃下吸附60分钟。含0.1％吐温20的磷酸盐缓冲液(Dulbecco PBS，Sanko Junyaku Co.，Ltd.)和磷酸盐缓冲液洗涤该板。然后，将酶反应反应混合物(70μl)、用该酶反应混合物稀释的试验物质(10μl)及100μg/ml(或64μg/ml(2μM))的整合酶蛋白(10μl)加到各孔中，并在37℃下反应60分钟。

酶反应混合物的组成：30mM MOPS(吗啉丙烷磺酸)、5mM氯化镁、mM DTT(二硫苏糖醇)、0.1mg/ml BSA(牛血清白蛋白)、5％甘油、10％10％DMSO(二甲亚砜)、0.01％吐温20。

然后，加入50nM(或25nM)的目标DNA(10μl)，在37℃下反应10分钟，并用含0.1％吐温20的磷酸盐缓冲液洗涤来终止反应。

然后，加入100mU/ml过氧化物酶标记的抗-毛地黄毒苷抗体溶液(Roche，100μl)，在37℃下使该混合物反应60分钟，然后用含0.1％吐温20的磷酸盐缓冲液洗涤。

加入过氧化物酶显色溶液(Bio Rad，100μl)，使其在室温下反应4分钟或(或3分钟)。通过加入1N硫酸(100μl)终止显色反应。测量在450nm处的吸光度。

根据下式，由抑制率计算本发明的化合物的HIV整合酶抑制活性(IC₅₀)。

抑制率(％)＝[1-(目标-空白)/(对照-空白)]×100

目标；存在试验化合物的孔的吸光度

对照；不存在试验化合物的孔的吸光度

空白；不存在试验化合物也不存在整合酶蛋白的孔的吸光度

结果显示在表8和9中其中每个符号指IC₅₀落入下述范围内。

A：1μM≤IC₅₀<10μM

B：0.1μM≤IC₅₀<1μM

C：0.01μM≤IC₅₀<0.1μM

D：IC₅₀<0.01μM

表8

实施例编号	HIV整合酶抑制活性(IC₅₀)	实施例编号	HIV整合酶抑制活性(IC₅₀)
实施例编号	HIV整合酶抑制活性(IC₅₀)	实施例编号	HIV整合酶抑制活性(IC₅₀)	1	D	16	D
2	D	17	D	1	D	16	D
2	D	17	D	3	D	18	D
4	D	19	D	3	D	18	D
4	D	19	D	5	D	20	D
6	D	21	D	5	D	20	D
6	D	21	D	7	D	22	D
8	D	23	D	7	D	22	D
8	D	23	D	9	D	24	C
10	D	25	D	9	D	24	C
10	D	25	D	11	D	26	D
12	D	27	D	11	D	26	D
12	D	27	D	13	D	28	D
14	D	29	D	13	D	28	D
14	D	29	D	15	D

表9

实施例编号	HIV整合酶抑制活性(IC₅₀)	实施例编号	HIV整合酶抑制活性(IC₅₀)
实施例编号	HIV整合酶抑制活性(IC₅₀)	实施例编号	HIV整合酶抑制活性(IC₅₀)	32	D	46	D
34	D	47	C	32	D	46	D
34	D	47	C	35	C	48	D
36	D	49	D	35	C	48	D
36	D	49	D	37	C	50	C
38	D	51	D	37	C	50	C
38	D	51	D	39	D	52	C
40	C	53	D	39	D	52	C
40	C	53	D	41	C	54	D
42	D	55	C	41	C	54	D
42	D	55	C	43	D	56	D
44	C	57	D	43	D	56	D
44	C	57	D	45	D	59	C

试验实施例2 抗病毒活性的评价

可以按下述方法测定本发明的化合物与现有的抗HIV药剂组合使用的效果。

例如，可以根据XTT方法，利用HIV-1IIIB-感染的CEM-SS细胞来评价现有的核苷逆转录酶抑制剂(齐多夫定、拉米夫定、替诺福韦)、非核苷逆转录酶抑制剂(依法韦仑)或蛋白酶抑制剂(茚地那韦、那非那韦)及试验物质A等两种药剂组合使用的效果。

另外，评价试验物质A、齐多夫定和拉米夫定，或者试验物质A、替诺福韦和拉米夫定等三种药剂组合使用的效果。

在组合使用试验之前，测定各药剂单独的IC₅₀和CC₅₀。组合5种浓度的药剂A与9种浓度的药剂B来评价两种药剂的组合使用的效果，其是基于这些结果测定的。对于三种药剂的组合使用，将高浓度的药剂B与药剂C混合，并将所获得的各浓度物与药剂A组合来进行评价。

基于Prichard and Shipman MacSynergy II version 2.01和Delta graphversion1.5d程序，分析单独或组合使用的试验物质和组合药物的试验数据。以95％(或68％99％)的置信限度，由各组合药剂浓度下的抑制百分数绘制三维曲线图，所述抑制百分数是由三次试验得到，并根据从中计算出来的μM2％的数值，评价组合使用的效果。评价的标准显示如下。

相互作用的定义 μM²％

强协同作用 >100

弱协同作用 +51-+100

相加作用 +50--50

弱拮抗作用 -51--100

强拮抗作用 <-100

试验实施例3 代谢稳定性试验

在肝微体中的代谢稳定性试验将人类或动物类(大鼠或猴子)肝微体(Xenotech LLC(Lenexa，KS，USA)，20mg蛋白/mL，2.5μL)和NADPH制备体系辅酶溶液(β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸：5.2mM，D-葡萄糖-6-磷酸盐：13.2mM，氯化镁：13.2mM，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶∶1.8U/mL)(50μL)悬浮在100mM的磷酸钾缓冲液(pH7.4，147.5μL)中，将其与溶于含0.5％DMSO的乙腈中的试验物质(2μL)的混合。在37℃下培养该混合物0、10和60分钟，向其中加入含甲酸(最终浓度0.1％)的乙腈，并离心该混合物。通过高效液相色谱/质谱(LC/MS)测量在上清液中的试验物质(无变化的化合物)。使用得到的测量值，按照下式计算残留率(％)：

残留率(％)＝培养后试验物质的量(0、10或60分钟)/在培养0分钟时试验物质的量×100

本发明的化合物在60分钟优选地显示出不低于40％的残留率，更优选地不低于60％，更进一步优选地不低于80％。

制剂实施例如下。该实施例仅仅是示例的目的，而不限制本发明。

制剂实施例

(a)实施例1的化合物 10g

(b)乳糖 50g

(c)玉米淀粉 15g

(d)羧甲基纤维素钠 44g

(e)硬脂酸镁 1g

捏和全部量的(a)、(b)和(c)及30g的(d)与水，在真空中干燥并制粒。将得到的颗粒与14g的(d)和1g的(e)混合，将其用压片机压片加工成片剂，得到1000片，各自包含10mg的(a)。

工业实用性

本发明的化合物显示出抗HIV整合酶的高抑制活性。

因此，这些化合物可以是有效地用于例如预防或治疗AIDS的药剂、整合酶抑制剂、抗病毒药、抗HIV药剂等，其具有HIV整合酶抑制活性。另外，通过与其它们抗HIV药剂比如蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂等组合使用可以成为更有效的抗HIV药剂。而且，由于对整合酶具有高抑制活性特异性，它们可以是用于人体安全、副作用很少的药剂。

本申请是基于在日本申请的专利申请Nos.2006-174331、2006-220082和2006-274143，将其内容引入本文作为参考。

序列表(非文本)

SEQ ID NO：1：供体+链，用于HIV整合酶活性测定

SEQ ID NO：2：供体-链，用于HIV整合酶活性测定

SEQ ID NO：3：目标+链，用于HIV整合酶活性测定

SEQ ID NO：4：目标-链，用于HIV整合酶活性测定

序列表

<110>日本烟草产业株式会社

<120>6-(杂环取代的苄基)-4-氧代喹啉化合物及其作为HIV整合酶抑制剂的用途

<130>091080

<150>JP 2006-174331

<151>2006-06-23

<150>JP 2006-220082

<151>2006-08-11

<150>JP 2006-274143

<151>2006-10-05

<160>4

<170>PatentIn version 3.3

<210>1

<211>32

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于HIV整合酶活性测定的供体+链

<400>1

<210>2

<211>31

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于HIV整合酶活性测定的供体-链

<400>2

<210>3

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于HIV整合酶活性测定的目标+链

<400>3

<210>4

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于HIV整合酶活性测定的目标-链

<400>4

Claims

1.下式[I]代表的化合物或其可药用盐或其溶剂化物：

其中

R¹为氢原子，

任选地被1至3个选自下述组B的取代基取代的C_1-6烷基，

任选地被1至5个选自上述组A的取代基取代的C_3-10碳环基，或

组B为由下述组成的组：

任选地被1至5个选自上述组A的取代基取代的C_3-10碳环基，

卤原子、氰基，

-OR^b1、-SR^b1、-NR^b2R^b3、

-CONR^b2R^b3、-SO₂NR^b2R^b3、-COR^b1、

-NR^b2COR^b1、-SO₂R^b1、-NR^b2SO₂R^b1、

-COOR^b1、-NR^b2COOR^b1和-NR^b4CO-NR^b2R^b3

m为0、1或2；和

2.权利要求1的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中环A为包含至少一个氮原子的单环杂环基，所述单环杂环基任选地被1至5个选自组A的取代基取代，并经由氮原子键合至苯环。

3.权利要求2的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中环A为选自下述的杂环基：1-吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、哌啶子基、2-氧代哌啶-1-基、1-哌嗪基、吗琳子基、硫代吗啉子基、3-氧代吗啉-4-基、1，1-二氧异噻唑烷-2-基、2-氧代噁唑烷-3-基和3-氧代吡唑烷-1-基，其中所述杂环基任选地被1至5个选自上述组A的取代基取代。

4.权利要求1的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中R¹为任选地被1至3个选自下述组B的取代基取代的C_1-6烷基，并且R⁶为氢原子。

5.权利要求1的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中R²为C_1-4烷基或-OR¹¹，其中R¹¹为氢原子或C_1-4烷基。

6.权利要求1的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中R²为氢原子。

7.权利要求1的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中R³和R⁴相同或不同，各自为卤原子。

8.权利要求1的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中m为1，并且R⁵为卤原子。

9.权利要求1的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其中m为0。

10.权利要求1的化合物或其可药用盐或其溶剂化物，其选自：

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羟基乙基)-7-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(哌啶-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代哌啶-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-甲基-3-氧代吡唑烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-氯-2-氟苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氟苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-((S)-3-氟吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((1R，2R)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羟基乙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-[(R)-2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-5-(1，1-二氧代异噻唑烷-2-基)-2-氟苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-[(R)-2-羟基-1-(甲氧基甲基)乙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(硫代吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((1R，2S)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-3-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(4-羟基哌啶-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((1R，2R)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((1R，2S)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吡啶-2-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(噻唑-2-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羟基甲基)丙基]-7-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((R)-1-乙氧基甲基-2-羟基乙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羟基甲基)丙基]-7-乙基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-7-乙基-1-((1R，2R)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((R)-1-羟基甲基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((R)-1-羟基甲基-2-甲氧基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-3-甲氧基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-3-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((1R，2R)-1-羟基甲基-2-甲氧基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-[(1R，2R)-2-乙氧基-1-(羟基甲基)丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)苄基]-7-乙基-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2-氟-5-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(3-氧代吗啉-4-基)苄基]-1-((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸，和

6-[3-氯-2，4-二氟-5-(吗啉-4-基)苄基]-1-((R)-1-羟基甲基-2，2-二甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸。

11.一种药物组合物，其包含权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物和可药用载体。

12.一种抗HIV药剂，其包含作为活性成分的权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物。

13.一种HIV整合酶抑制剂，其包含作为活性成分的权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物。

14.一种抗HIV药剂，其包含权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物与一种或多种其它类型的抗HIV活性物质的组合。

15.权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物在制备抗HIV药剂中的用途。

16.权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物在制备HIV整合酶抑制剂中的用途。

17.一种用于预防或治疗哺乳动物中HIV传染病的方法，其包括给所述哺乳动物施用有效量的权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物。

18.权利要求17的方法，其进一步包括给哺乳动物施用有效量的一种或多种其它类型的抗HIV活性物质。

19.一种用于抑制哺乳动物中HIV整合酶的方法，其包括给所述哺乳动物施用有效量的权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物。

20.一种抗HIV组合物，其包含权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物和可药用载体。

21.一种用于抑制HIV整合酶的药物组合物，其包含权利要求1至10中任一项的化合物或其可药用盐或其溶剂化物和可药用载体。