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CN101437818A - At1和eta受体的新的双重作用受体拮抗剂(dara) - Google Patents

At1和eta受体的新的双重作用受体拮抗剂(dara) Download PDF

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CN101437818A
CN101437818A CNA2007800159088A CN200780015908A CN101437818A CN 101437818 A CN101437818 A CN 101437818A CN A2007800159088 A CNA2007800159088 A CN A2007800159088A CN 200780015908 A CN200780015908 A CN 200780015908A CN 101437818 A CN101437818 A CN 101437818A
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CN
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alkyl
methyl
dimethyl
isoxazol
phenyl
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Application number
CNA2007800159088A
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拉梅什·钱德拉·古普塔
维克兰特·维贾伊库马尔·贾格塔普
阿帕吉·巴布拉奥·曼德哈雷
蒂姆·珀金斯
克里斯特·韦斯特隆德
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Torrent Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Torrent Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

本发明涉及化学式的新化合物，其中R1、R2、R3、以及R31如在本文中所规定。本发明还涉及其制备方法、以及新化合物与先前已知的制剂的组合。本发明还涉及上述化合物和组合在用于制备用于治疗不同种类的高血压、减轻不同种类的器官损伤、治疗或预防糖尿病肾病、治疗内皮素和血管紧张素介导的病症、以及治疗前列腺癌的药物中的应用。

Description

AT1和ETA受体的新的双重作用受体拮抗剂(DARA)
技术领域
本发明涉及新的化合物以及其制备方法。这些化合物是AT1和ETA受体的双重作用受体拮抗剂(DARA)。本发明还涉及新的化合物与先前已知制剂的组合。本发明还涉及上述化合物和组合在用于制备用于治疗不同种类的高血压、减轻不同种类的器官损伤、治疗或预防糖尿病肾病以及治疗内皮素和血管紧张素介导的病症(mediated disorder)的药物中的应用。
背景技术
高血压明显是一种普遍的病症，其对于个体和社会均具有重要的健康和经济意义。尽管市场上有许多种类的抗高血压药，但40％以上的经治疗的高血压患者并没有使他们的血压得到很好的控制。鉴于心血管疾病(包括高血压)的多因素特性，同时针对一种以上的生理机制似乎是一种可行的策略来获得更好的效果。
由于血管紧张素-II(Ang-II)和其受体AT1作为治疗高血压和心力衰竭的已建立的靶，所以增加了对其他血管活性肽的生物效应的关注。心血管稳态涉及肾素-血管紧张素和内皮素系统之间的串话(串扰，cross talk)，每个系统会增大另一个系统的应答。因此，Ang-II会刺激早前内皮素mRNA的合成和内皮素-1(ET-1)释放。ET-1会介导在终末器官损伤中固有的部分Ang II诱导的过量细胞增殖。用ETA受体拮抗剂进行的预先治疗会减弱由输注Ang-II所引起的血压增加。
肾素-血管紧张素和内皮素系统(两个主要血管活性系统)的相互作用因此构成特别具有吸引力的联合靶。混合的内皮素-血管紧张素拮抗剂将不仅增强AT1阻断的抗高血压效应而且减弱终末器官损伤的严重性(如若干高血压的大鼠模型所示)。因此，亚有效剂量的AT1受体拮抗剂氯沙坦，当和ETA拮抗剂联用时，会导致血压的正常化，并且当和单独用氯沙坦进行治疗相比，该联用还降低心脏肥大并增加存活(Bohlender J.et al，Hypertension2000：35：992-7)。
有若干原因促使寻求双重作用受体拮抗剂而不是固定组合。首先，从法规角度考虑，在固定组合中的每种化合物必须在单药治疗中加以证明。其后，必须在析因研究和互补研究中临床上证明固定组合。并且还必须用两种药物组合进行毒理学研究。相反，将以用于新化合物的常规方式来证明双重作用受体拮抗剂。
其次，将ETA拮抗剂包括在固定组合中并不是一种选择方案，因为大多数ETA拮抗剂具有毒理效应。为了避免ETA阻断中固有的有害效应，新的双重作用受体拮抗剂将设计成对于AT1比对于ETA具有更高的亲和力。然而，对于ETA的亲和力不能为零。因此，新的双重作用受体拮抗剂对于AT1和ETA受体均具有活性。此外，为了避免阻断借助于ETB受体(血管舒张，尿钠增多和ET-1清除)以及借助于AT2受体(血管舒张和抗增殖效应)传递的积极作用，新的化合物应该优选选择性地仅靶向AT1和ETA受体。
先前已知的是内皮素拮抗剂和血管紧张素II拮抗剂，不是双重AT1和ETA拮抗剂，用于治疗高血压。例如，授权给TexasBiotechnology Corp.的WO 98/49162披露了杂芳族磺酰胺作为内皮素拮抗剂。同样，授权给Merck和Co.，Inc.的EP 513 979 A1披露了结合有取代的噻吩或呋喃的血管紧张素II拮抗剂。
Bristol-Myers Squibbs已描述了若干系列的双重受体(Jae et al.，Pyrrolidine-3-carboxylic acids as Endothelin antagonist.5.Highlyselective，potent，and orally active ETA antagonist.J.Med.Chem.2001，44：3978-3984；Tellew et al.，Discovery of4′-[(Imidazol-l-yl)methyl]biphenyl-2-sulphonamides as dualendothelin/angiotensin II receptor antagonists.Bio.& Med.Chem.Lett，2003，13：1093-1096，US2002143024，WO00/001389，以及WO01/044239)。
然而，先前并没有披露根据本发明的化合物。此外，已表明，本发明的化合物的选择性对于AT1至ETA具有意想不到的选择性，即对于AT1和ETA的亲合力之间的比率。
发明内容
本发明的一个目的是以下化学式的化合物，包括它们的药用盐(药学上可接受盐)、水合物、溶剂合物、阻转异构体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物以及前药形式，
Figure A200780015908D00321
其中R3具有任何以下化学式
其中R1选自
Figure A200780015908D00331
其中
R2各自独立地是氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳氧基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基，氰基，羟基，羟基-C1-C8烷基，硝基，-(CH2)WNR18R19，其中w是0、1、2、或3，而R18和R19独立地是氢，C1-C8烷基，芳基，芳基-C1-C8烷基，杂芳基，杂芳基-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自氧、硫或氮的一至两个杂原子的五元或六元饱和或不饱和环状结构，并且可以可选地被C1-C8烷基、羟基或氧基取代；
R4是具有选自O、N以及S的一至三个杂原子的五元或六元单或双环环体系(环状体系)，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基以及吡啶并噻唑基，在适当的情况下，其每一种可以可选地被下列中的一种或多种取代：氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、以及-COR32；
R5和R6独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、-COOR13、-CO-NR18R19、氰基以及-NR18R19，或R5和R6可以一起形成五元或六元环烷基、芳基环或具有选自O、N以及S的一至两个杂原子的杂芳基环状结构，其可以进一步用C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或羟基取代；其中R18和R19独立地选自氢、C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子的五元或六元饱和环状结构；
R7和R8各自独立地是C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、羟基取代的C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羟基取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，或R7和R8一起形成环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环，其可以可选地用一个或多个羟基基团取代；
R9独立地是C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、羟基取代的卤代-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基取代的C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羟基取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、羧基、C1-C8烷氧羰基、以及杂芳基-C1-C8烷基；
R9a独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羧基、C1-C8烷氧基以及-COOR13；
R10是氢、C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、或芳基-C1-C8烷基；
R11独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基以及(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基；
R12是氢、卤素、C1-C8烷基、-COOR17、C1-C8烷基-C1-C8硫代烷基、C1-C8烷氧基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、硝基、NHR24；
R13独立地是氢、C1-C8烷基、芳基以及杂芳基；
R14独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、NHCOR13以及NR18R19，其中R18、R19独立地选自氢、C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基，或可以一起可选地形成五元或六元饱和环状结构，其可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子；
E是单键、-(CH2)-或-S-；
R17是氢、可选地用芳基取代的C1-C4烷基；
R21是
(a)C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、或杂芳基-C1-C8烷基，
(b)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，其可选地包含有选自O、N以及S的一个至两个杂原子，
(c)芳基，或
(d)杂芳基；
R22是
(a)-CO2R13、-CO2-C1-C8烷基、-CO-NR18R19，或
(b)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，其可选地包含有选自O、N以及S的一至两个杂原子；
R23是
(a)氢、C1-C8烷基、芳基、C1-C8烷氧基、卤素、杂芳基、杂芳基-C1-C8烷基、C3-C6环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、-CH2COOR13、-CH2CONHR13、或三氟甲基，其中任何芳基和杂芳基残基可选地被氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R13、-SO2NHR13、-COOR13、-CONHR13取代，
或
(b)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，其可选地包含选自氧、硫以及氮的一至两个杂原子，芳基和杂芳基可选地被氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R14、-SO2NHR24、COOH、-COOR17、或-CONHR14取代；
R24是
C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、以及三氟甲基，其中任何芳基和杂芳基残基可选地被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R13、-SO2NHR13、COOR13、-CONHR13、-(CH2)NR18R19单或双取代，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，其可选地具有选自O、N以及S的一至两个杂原子；
R25独立地是C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)-C1-C8烷基；
R27是H、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、O-芳基、O-杂芳基、S-芳基、S-杂芳基或NR18R19，其中R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子的五元或六元饱和环状结构，其可以进一步被C1-C8烷基取代，其中芳基和杂芳基残基可选地被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基单或双取代；
R28和R28a各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷基-C1-C8硫代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，或R28和R28a与它们结合的碳原子一起形成C3-C8环烷基环；
R29是
(a)-(CH2)w-COOR17，
(b)-(CH2)w-(C＝O)NR18R19，其中R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或R18和R19可以一起形成五元或六元饱和环状结构，其包含选自O、N以及S的一个或两个杂原子，
其中芳基或杂芳基残基可以被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、以及三氟甲基单或双取代，
或
(c)-(CH2)W-CH2-OH，
其中w是0、1或2；
R30和R30a各自独立地是氢、C1-C8烷氧基，或一起形成羰基；
R31各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、氰基、羟基、羟基-C1-C8烷基、C2-C8炔基以及卤代-C1-C8烷基；
R32是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基以及杂芳基；以及
R33是C1-C8烷氧羰基。
在另一种具体实施方式中，本发明涉及如上所述的化合物，然而仅包括它的药用盐。
在另一种具体实施方式中，本发明涉及如上所述的化合物，其中R3具有任何以下化学式
Figure A200780015908D00371
其中R1选自
其中
R2各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基、羟基、羟基-C1-C8烷基、-(CH2)WNR18R19，其中w是1，以及R18和R19形成可选地包含选自氧、硫或氮的一至两个杂原子的五元或六元饱和或不饱和环状结构，并且可以可选地被C1-C8烷基或氧基取代；
R4是具有选自O、N以及S的一至三个杂原子的五元或六元单或双环环体系，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基以及吡啶并噻唑基，在适当的情况下，其每一种可以可选地被下列中的一种或多种取代：氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基；
R5和R6独立地是氢、C1-C8烷基，或R5和R6可以一起形成五元或六元环烷基或芳基环，其可以进一步被C1-C8烷基取代；
R7和R8一起形成环丁基、环戊基、或环己基；
R9是C1-C8烷基；
R9a独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羧基以及-COOR13；
R10是氢、C1-C8烷基或(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基；
R11独立地是C1-C8-烷基、C1-C8烷氧基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基以及(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基；
R12是氢、C1-C8烷氧基或-COOR17；
R13是氢、C1-C8烷基、芳基或杂芳基；
E是单键；
R17是氢；
R23是氢、C1-C8烷基、芳基、C1-C8烷氧基、卤素、杂芳基、杂芳基-C1-C8烷基、C3-C6环烷基、或三氟甲基，其中任何芳基和杂芳基残基可选地被氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基取代；
R24是C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、以及三氟甲基，其中任何芳基和杂芳基残基可选地被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或三氟甲基单或双取代；
R25是C1-C6烷基；以及
R27是H、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、O-芳基、O-杂芳基、S-芳基、或NR18R19，其中R18和R19形成可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子的五元或六元饱和环状结构，其可以进一步被C1-C8烷基取代；
R28和R28a各自独立地是氢、卤素或C1-C8烷基；
R29是-COOH；
R30和R30a一起形成羰基；
R31是卤素；以及
R33是C1-C8烷氧羰基。
化合物的具体实例在实例1-104中给出。
本发明的另一个目的是一种用于制备上述化合物的方法，包括以下步骤中的至少之一：
a)噻吩与磺酰卤(sulphuryl halide)反应以产生噻吩基磺酰卤(thienylsulphuryl halide)，
b)噻吩基磺酰卤与伯胺反应以产生磺酰胺(sulphonamide)，
c)对磺酰胺N保护以产生N保护的磺酰胺，
d)对卤化噻吩锂化以产生锂化的噻吩，
e)锂化的噻吩与芳族羧酸的卤素取代的烷基酯或芳族醛偶合以产生芳基噻吩基酯或醛，
f)还原芳基噻吩基酯或醛以产生芳基噻吩基醇，
g)将芳基噻吩基醇的羟基基团转化成具有离去基团的芳基噻吩基衍生物，
h)具有离去基团的芳基噻吩基衍生物与亲核体反应，以及
i)对N保护的磺酰胺去保护(脱保护基，deprotection)。
本发明的另一个目的是一种包含如上所述的化合物与β阻断剂、钙拮抗剂、利尿剂、ACE抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、抗高血压药、以及抗糖尿病药中的至少一种的组合(combination)。
本发明的另一个目的是一种包含如上所述的化合物与β阻断剂、钙拮抗剂、利尿剂、ACE抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、抗高血压药、抗糖尿病药、溶纤维蛋白药、抗血栓药、以及降血脂药中的至少一种的组合。
另一个目的是一种包含与药物佐剂、稀释剂或载体混合的如上所述的化合物的药物组合物。
在另一种具体实施方式中，本发明涉及一种包含与药物佐剂、稀释剂或载体混合的如上所述的组合的药物组合物。
本发明的另一个目的是如上所述的化合物在用于制备用于治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病(糖尿病血管病，diabeticvasculopathy)及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症(包括但不限于血管炎性病症，其包括动脉粥样硬化)，以及治疗前列腺癌的药物中的应用。
本发明的另一个目的是如上所述的组合在用于制备用于治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症(包括但不限于血管炎性病症，其包括动脉粥样硬化)，以及治疗前列腺癌的药物中的应用。
本发明的另一个目的是AT1和ETA受体的双重作用受体拮抗剂(对于AT1比对于ETA具有更高的亲和力)在用于制备用于治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症(包括但不限于血管炎性病症，其包括动脉粥样硬化)，以及治疗前列腺癌的药物中的应用。
本发明的另一个目的是一种通过将如上所述的化合物给予需要其的哺乳动物来治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症(包括但不限于血管炎性病症，其包括动脉粥样硬化)，以及治疗前列腺癌的方法。
本发明的另一个目的是一种通过将如上所述的组合给予需要其的哺乳动物来治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症(包括但不限于血管炎性病症，其包括动脉粥样硬化)，以及治疗前列腺癌的方法。
本发明的另一个目的是一种通过将AT1和ETA受体的双重作用受体拮抗剂(对于AT1比对于ETA具有更高的亲和力)给予需要其的哺乳动物来治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症(包括但不限于血管炎性病症，其包括动脉粥样硬化)，以及治疗前列腺癌的方法。
定义
如在本文中所使用的，术语“C1-C8烷基”是指具有1至8个碳的直链或支链的烷基基团。所述C1-C8烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、以及直链和支链的戊基、己基、庚基、以及辛基。作为范围“C1-C8烷基”的部分，可以设想其子范围如C1-C7烷基、C1-C6烷基、C2-C8烷基、C2-C7烷基、C2-C6烷基、C3-C5烷基、C4-C6烷基、C5-C7烷基等。
如在本文中所使用的，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1至8个碳的直链或支链的烷氧基基团。所述C1-C8烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、以及直链和支链的戊氧基、己氧基、庚氧基(heptoxy)、以及辛氧基。对于范围“C1-C8烷氧基”的部分，可以设想其子范围，如C1-C7烷氧基、C1-C6烷氧基、C2-C8烷氧基、C2-C7烷氧基、C2-C6烷氧基、C3-C5烷氧基、C4-C6烷氧基、C5-C7烷氧基等。
如在本文中所使用的，术语“C2-C8链烯基”是指具有2至8个碳的直链或支链的链烯基基团。所述C2-C8链烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、仲丁烯基，以及直链和支链的戊烯基、己烯基、庚烯基、以及辛烯基。对于范围“C2-C8链烯基”的部分，可以设想其子范围如C2-C7链烯基、C2-C6链烯基、C3-C8链烯基、C3-C7链烯基、C3-C6链烯基、C3-C5链烯基、C4-C6链烯基、C5-C7链烯基等。
如在本文中所使用的，术语“C2-C8炔基”是指具有2至8个碳的直链或支链的炔基基团。所述C2-C8炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基，以及直链和支链的戊炔基、己炔基、庚炔基、以及辛炔基。对于范围“C2-C8炔基”的部分，可以设想其子范围如C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C8炔基、C3-C7炔基、C3-C6炔基、C3-C5炔基、C4-C6炔基、C5-C7炔基等。
如在本文中所使用的，术语“C3-C8环烷基”是指具有3至8个碳的环烷基基团。所述C3-C8环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、以及环辛基。对于范围“C3-C8环烷基”的部分，可以设想其子范围如C3-C7环烷基、C3-C6环烷基、C3-C5环烷基、C4-C6环烷基、C5-C7环烷基等。
如在本文中所使用的，术语“C3-C8环烷氧基”是指结合于环外氧原子的具有3至8个碳的环烷基基团。所述C3-C8环烷氧基的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、以及环辛氧基。对于范围“C3-C8环烷氧基”的部分，可以设想其子范围如C3-C7环烷氧基、C3-C6环烷氧基、C3-C5环烷氧基、C4-C6环烷氧基、C5-C7环烷氧基等。
如在本文中所使用的，术语“C3-C8环烯基”是指具有3至8个碳的环烯基基团。所述C3-C8环烯基的实例包括1-环丙烯基、2-环丙烯基、1-环丁烯基、1-环戊烯基、1-环己烯基、1-环庚烯基、以及1-环辛烯基。对于范围“C3-C8环烯基”的部分，可以设想其子范围如C3-C7环烯基、C3-C6环烯基、C3-C5环烯基、C4-C6环烯基、C5-C7环烯基等。
如在本文中所使用的，术语“芳基”是指单或双环芳族环状体系如苯基、萘基，其可选地被选自氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、以及三氟甲基的基团单取代或双取代。
如在本文中所使用的，术语“杂芳基”是指具有一至三个选自O、N以及S的杂原子的五元或六元单或双环环体系。杂芳基的实例是呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基以及吡啶并噻唑基。
如在本文中所使用的，术语“杂环基(heterocyclyl)”是指具有一至三个选自O、N以及S的杂原子的五元或六元单或双环环饱和或部分饱和的体系。杂环基的实例是四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢噻吩基以及咪唑烷基。
如在本文中所使用的，术语“卤素”是指氟、氯、溴、或碘基团。术语“全卤”是指这样的基团，其具有与其结合的最高可能数目的卤素原子。
如在本文中所使用的，当彼此结合使用两种或多种基团时，意味着每种基团被紧接前面的基团取代。例如，C1-C8烷氧羰基是指羰基基团被C1-C8烷氧基基团取代。同样，杂芳基-C1-C8烷基是指C1-C8烷基基团被杂芳基基团取代。
如在本文中所使用的，术语“预防”是指其通常的含义，因此意味着通过早期检测来避免或减轻疾病的严重后果或副作用。
如在本文中所使用的，术语“哺乳动物”是指人或动物如猴、灵长类、狗、猫、马、母牛等。
如在本文中所使用的，单一对映体、两种对映体的外消旋混合物和不等混合物是在本发明的范围内，其中存在这样的异构体。应当明了，所有可能的非对映体形式(纯对映体、两种对映体的外消旋混合物和不等混合物)、互变异构体、以及阻转异构体是在本发明的范围内。
如在本文中所使用的，术语“阻转异构体”是指旋光异构体，其仅由于围绕单键的旋转受阻或被大大地放慢而可以被分离，在联芳体系中空间受限旋转的情况下经常被提及。
如在本文中所使用的，术语“多晶型物”是指这样的化合物，其具有相同的化学式、相同的盐类型并且具有相同形式的水合物/溶剂合物，但具有不同的结晶性能。
如在本文中所使用的，术语“水合物”是指这样的化合物，其具有结合于该分子的若干水分子。
如在本文中所使用的，术语“溶剂合物”是指这样的化合物，其具有结合于该分子的若干溶剂分子。
本发明还包括本发明的化合物的前药，即第二化合物(secondcompound)，其在体内被转化成第一化合物(first compound)。
体内可分解酯只是母体分子的一种类型的前药。本发明的化合物的体内可水解(或可分解)酯(其包含羧基基团)是，例如，药用酯，其在人或动物体中被水解以产生母体酸。对于羧基的适宜的药用酯包括C1-C8烷氧基甲酯，例如，甲氧基甲基；C1-C8链烷醇氧甲酯(C1-C8链烷醇羟甲酯，C1-C8 alkanoloxymethyl ester)，例如，新戊酰氧甲基(新戊酰羟甲基)；2-苯并[c]呋喃酮基酯(酞基酯，phthalidyl ester)；C3-C8环烷氧基碳酰氧基-C1-C8烷基酯，例如，1-环己基碳酰氧基乙基(1-cyclohexylcarbonyloxyethyl)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯(1，3-dioxolen-2-onylmethyl ester)，例如，5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基；以及C1-C8烷氧基碳酰氧基乙酯，例如，1-甲氧基碳酰氧基甲基；以及可以形成在本发明的化合物中的任何羧基基团。
如在本文中所使用的，术语“药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐。这样的盐可以通过常规方式形成，例如通过本发明的游离酸或游离碱形式的化合物与一个或多个当量的适当的酸或碱的反应，可选地在溶剂中，或在盐不溶于其中的介质中，接着利用标准技术(例如，在真空中或通过冷冻干燥)除去所述溶剂、或所述介质。还可以通过利用适宜的离子交换树脂使本发明的化合物(盐形式)的相反离子与另一种相反离子交换来制备盐。
适宜的酸是无毒的并且包括，例如，但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、乙酸、柠檬酸、抗坏血酸、乳酸、苹果酸、以及酒石酸。适宜的碱是无毒的并且包括，例如，但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、以及三乙胺。
在本说明书的范围内，除非存在相反的具体说明，术语“治疗”还包括“预防”。在本发明的范围内，术语“治疗”进一步包括给予有效量的本发明的化合物，以缓和以前存在的疾病状态(急性或慢性)或复发病症。此定义还包括用于预防复发病症的预防性治疗和用于慢性疾病的持续治疗。
可以以常规药物组合物的形式通过任何途径给予本发明的化合物，其中上述途径包括口服、肌内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、胸内、静脉内、硬膜外、鞘内、侧脑室内以及通过注射到关节中。
在本发明的一种具体实施方式中，给予(给药)途径可以是口服、静脉内或肌内途径。
当确定最适合于特定患者的个体方案和剂量水平时，剂量将取决于给予途径、疾病的严重性、患者的年龄和体重以及通常由主治医师考虑的其他因素。
为了从本发明的化合物制备药物组合物，惰性的药用载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括散剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂、以及栓剂。
固体载体可以是一种或多种物质，其还可以作为稀释剂、增香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、或片剂崩解剂；它还可以是包胶材料(encapsulating material)。
在散剂中，载体是细分散的固体，其与本发明的细分散化合物、或活性成分混合。在片剂中，活性成分以适当的比例与具有必要粘合性能的载体进行混合，然后压制成所期望的形状和尺寸。
为了制备栓剂组合物，首先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物，然后通过例如搅拌将活性组分分散在其中。然后将熔化的均匀混合物方便地注入一定尺寸的模具中并允许冷却和凝固。
适宜的载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语组合物还用来包括活性成分和包胶材料的剂型，其中包胶材料作为提供胶囊剂的载体，在胶囊剂中活性成分(有或没有其他载体)被载体包围，因此载体伴随它。类似地，包括扁囊剂。
片剂、散剂、扁囊剂、以及胶囊剂可以用作适用于口服给予(给药)的固体剂型。
液体形式的组合物包括溶液、悬浮液、以及乳浊液。例如，活性化合物的无菌水或丙二醇溶液可以是适合于肠外给予的液体制剂。还可以将液体组合物配制在聚乙二醇水溶液的溶液中。
可以通过将活性成分溶解在水中并添加适宜的着色剂、增香剂、稳定剂、以及增稠剂(当需要时)来制备用于口服给予的水溶液。可以通过将细分散的活性成分分散在水中连同粘性材料如天然合成橡胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、以及药剂剂型领域已知的其他悬浮剂来制备用于口服用途的水溶液。
取决于给予(给药)方式，药物组合物，根据本发明的一种具体实施方式，将包括0.05％至99％重量(重量百分数)的本发明的化合物，而根据一种可替换的具体实施方式，则为0.10至50％重量，所有重量百分数基于总组合物。
用于实施本发明的治疗有效量可以通过利用已知标准包括个体患者的年龄、体重以及反应加以确定，并由本领域普通技术人员在待治疗或待预防的疾病的范围内加以说明。
关于包含根据本发明的化合物的药物组合物的上述主题类似地适用于包含根据本发明的组合的药物组合物。
在下文，给出反应图解以披露根据本发明的化合物的合成。
图解I
Figure A200780015908D00471
图解I的说明：
化学式X(其中R1、R2、R4、R5以及R6如先前所定义)的化合物，可以由化学式IX(其中PG是适宜的氮保护基团)的化合物去保护而制备。用于去保护的典型(示例性)条件、以及氮保护基团可以参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Inc，New York，1991，pp.309-405。优选的氮保护基团是甲氧基甲基(MOM)、甲氧基乙氧基甲基(MEM)、以及2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)基团，并且不限于例如C1-C6烷氧羰基基团(如甲氧羰基、乙氧羰基或异丁氧羰基)、苄氧羰基(其中苯环可以可选地被取代)。通过用一种或多种去保护剂进行处理可以从化学式IX除去保护基团PG。应当明了，一种去保护剂或多种去保护剂将取决于特定的保护基团。适宜的去保护剂和它们的使用步骤在本领域是众所周知的。例如，在碱性条件下，如在适宜溶剂如甲醇中的氢氧化钠或醇盐(例如甲醇钠)，可以除去烷氧羰基基团；利用酸性条件，如在适宜溶剂如乙醇中的盐酸，可以除去2-甲氧基乙氧基甲基基团；以及通过使用四氢呋喃中的氟化四丁基铵、通过使用三氟乙酸或通过使用盐酸在适宜溶剂如乙醇中的混合物，可以除去三C1-C4烷基甲硅烷基乙氧基甲基基团。
化学式IX的化合物可以利用惰性溶剂中的碱，借助于用化合物R1-H(其中R1如先前所定义)的共轭碱置换离去基团(LG)，由化学式VIII的化合物而制备。典型的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、以及氢化钾或烷基锂。优选的碱是氢化钠。典型的惰性溶剂包括醚(四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷(1，4-二噁烷，1，4-二氧六环)、二乙醚(乙醚))、或N，N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。典型的反应温度在约0℃至120℃之间，优选在约20℃和110℃之间。
化学式VIII(其中LG是(但不限于)下述类型的离去基团：-OSO2CH3、-OSO2PhCH3、-OSO2Ph、-OSO2CF3)的化合物可以在有惰性溶剂中的碱存在的情况下由化学式VII与例如但不限于ClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、或(CF3SO2)2O的反应而制备。典型的惰性溶剂包括醚(四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二乙醚)、或N，N-二甲基甲酰胺。
化学式VII的化合物可以在惰性溶剂中利用碱金属氢化物如氢化铝锂由还原化学式VI的化合物而制备。
化学式VI的化合物可以在有惰性溶剂中的适宜碱存在的情况下由化学式V的化合物与化学式IV的化合物的钯催化偶合而制备。典型的钯催化剂包括四(三苯基膦)合钯(O)、氯化钯(II)。优选的钯催化剂是四(三苯基膦)合钯(O)。典型的碱包括叔胺，如但不限于三乙胺、或含水钾、钠或铯碳酸盐。典型的溶剂包括四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙腈、甲苯、苯、或直链醇、1，2-二甲氧基乙烷或它们的组合。优选的溶剂是甲苯和乙醇的混合物。典型的反应温度在约25℃至125℃之间，优选在约65℃和110℃之间。
化学式V(其中R′是指低级烷基基团如甲基、乙基、异丁基以及苄基，而X是指卤素(氯、溴、碘))的化合物，可以通过本领域技术人员已知的方式由化合物B而制备。
化合物B可商业上获得或通过本领域技术人员已知的方式而获得。
化学式IV(其中Y是适宜的含硼取代基)的化合物可以借助于化学式III(其中X是氢或卤素(氯、溴、碘))的化合物的锂化，以及使获得的杂芳基锂与适当的硼酸盐衍生物进行反应而制备。适当的硼酸盐化合物可商业上获得或通过本领域技术人员已知的方式而获得。
化学式III的化合物可以通过保护化学式II的化合物中的氮而制备。典型的氮保护基团和保护氮的方法类似于用于保护胺的保护基团和方法，如在T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Inc.New York，1991中所描述的那些保护基团和方法。
化学式II的化合物可以由化学式I的化合物与化合物R4-NH2反应而制备。
化学式I的化合物可商业上获得或通过本领域技术人员已知的方式经由化合物A而获得。
化合物A可商业上获得或通过本领域技术人员已知的方式而获得。
图解II
Figure A200780015908D00501
图解II的说明：
化学式XVI(其中R1、R4、R5以及R6如先前所定义)的化合物，可以由化学式XV(其中PG是适宜的氮保护基团)的化合物去保护而制备。通过用一种或多种去保护剂进行处理可以从化学式XV除去保护基团PG。应当明了，一种去保护剂或多种去保护剂将取决于特定的保护基团。适宜的去保护剂和它们的使用步骤在本领域是众所周知的。
化学式XV的化合物可以利用惰性溶剂中的碱，借助于用化合物R1-H(其中R1如先前所定义)的共轭碱置换离去基团(LG)，由化学式XIV的化合物而制备。典型的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、以及氢化钾或烷基锂。优选的碱是氢化钠。典型的惰性溶剂包括醚(四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二乙醚)、或N，N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。典型的反应温度在约0℃至120℃之间，优选在约20℃和110℃之间。
化学式XIV(其中LG是(但不限于)下述类型的离去基团：-OSO2CH3、-OSO2PhCH3、-OSO2Ph、-OSO2CF3)的化合物可以在有惰性溶剂中的碱存在的情况下由化学式XIII与例如但不限于ClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、或(CF3SO2)2O的反应而制备。典型的惰性溶剂包括醚(四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二乙醚)、或N，N-二甲基甲酰胺。
化学式XIII的化合物可以在惰性溶剂中通过使用还原剂如氢化铝锂、硼氢化钠以及氰基硼氢钠由还原化学式XII的化合物而制备。
化学式XII的化合物可以在有惰性溶剂中的适宜碱存在的情况下由化学式XI的化合物与化学式IV的化合物的钯催化偶合而制备。典型的钯催化剂包括四(三苯基膦)合钯(O)、氯化钯(II)。优选的钯催化剂是四(三苯基膦)合钯(O)。典型的碱包括叔胺，如但不限于三乙胺、或含水钾、钠或铯碳酸盐。典型的溶剂包括四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙腈、甲苯、苯、或直链醇、1，2-二甲氧基乙烷或它们的组合。优选的溶剂是甲苯和乙醇的混合物。典型的反应温度在约25℃至125℃之间，优选在约65℃和110℃之间。
化学式XI的化合物可商业上获得或通过本领域技术人员已知的方式而获得。
化学式IV的化合物可以如在图解I中所述来制备。
图解III
Figure A200780015908D00511
图解III的说明
化学式X(其中R1、R2、R4、R5以及R6如先前所定义)的化合物可以由如在图解I中所描述的化学式IX的化合物去保护而制备。
化学式IX的化合物可以在有惰性溶剂中的适宜碱存在的情况下由化学式XIX的化合物与化学式IV的化合物的钯催化偶合而制备。典型的钯催化剂包括四(三苯基膦)合钯(O)、氯化钯(II)。优选的钯催化剂是四(三苯基膦)合钯(O)。典型的碱包括叔胺，如但不限于三乙胺、或含水钾、钠或铯碳酸盐。典型的溶剂包括四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、乙腈、甲苯、苯、或直链醇、1，2-二甲氧基乙烷或它们的组合。优选的溶剂是甲苯和乙醇的混合物。典型的反应温度在约25℃至125℃之间，优选在约65℃和110℃之间。
化学式IV的化合物可以如在图解I中所述来制备。
化学式XIX的化合物可以利用惰性溶剂中的碱，借助于用化合物R1-H(其中R1如先前所定义)的共轭碱置换化学式XVIII的化合物的离去基团(LG)而制备。典型的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、以及氢化钾或烷基锂。优选的碱是氢化钠。典型的惰性溶剂包括醚(四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二乙醚)、或N，N-二甲基甲酰胺。优选的溶剂是N，N-二甲基甲酰胺。典型的反应温度在约0℃至120℃之间，优选在约20℃和110℃之间。
化学式XVIII(其中LG是(但不限于)下述类型的离去基团：-OSO2CH3、-OSO2PhCH3、-OSO2Ph、-OSO2CF3)的化合物可以在有惰性溶剂中的碱存在的情况下由化学式XVII与例如但不限于ClSO2CH3、ClSO2PhCH3、ClSO2Ph、或(CF3SO2)2O的反应而制备。典型的惰性溶剂包括醚(四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、二乙醚)、或N，N-二甲基甲酰胺。
化学式XVII的化合物可以在惰性溶剂中通过使用还原剂如氢化铝锂、硼氢化钠以及氰基硼氢钠由还原化学式V的化合物而制备。
化学式V的化合物可以如在图解I中所述来制备。
通过改变化学式I的取代模式，可替换的异构体，即化学式B，也可以用作图解I、II或III的起点，产生化学式X、以及化学式XVI的异构形式。
Figure A200780015908D00531
化学式B
如在本申请书中提及的其制备没有明确披露的杂环，可以类似于其制备已明确披露的杂环来制备。
在下文中，通过以下非限制性实施例来说明本发明。
当使用时，表达“包含”是指“包括”，但不限于此。因此，可以存在其他组分、载体以及添加剂。
实施例
缩写
ACE-血管紧张素转化酶
Ang II-血管紧张素II
AT1-血管紧张素II受体1
AT2-血管紧张素II受体2
ETA-内皮素受体A
ETB-内皮素受体B
LAH-氢化铝锂
rt或RT-室温
t-三重峰
s-单峰
d-双峰
q-四重峰
qvint-五重峰
m-多重峰
br-宽
bs-宽单峰
dm-多重峰的双峰
bt-宽三重峰
dd-双峰的双峰
一般实验方法
用Thermo Finnigan LC-MS系统(LCQ经典)记录质谱。用BrukerAvance DPX 400MHz记录1H NMR测量结果。以ppm为单位给出化学位移，其中TMS作为内标。
实施例1
Figure A200780015908D00541
3-[4-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-3-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯的合成
在搅拌下，向4-溴-3-甲基苯甲酸(25g，0.116mol)在(100ml)乙醇的冷却(0℃)溶液中加入(8ml)浓硫酸。在完成加入以后，回流反应混合物6小时。冷却反应混合物，然后真空浓缩。在残余物(残留物)中加入(50ml)冷水，接着用二乙醚提取(100ml×2)。用饱和碳酸氢钠溶液、接着用水和盐水溶液洗液洗涤有机层。最后，用硫酸钠干燥醚层并真空蒸发以产生26克4-溴-3甲基苯甲酸乙酯。
步骤02：4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D00551
在室温下，向4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯(25g，0.102mol)在(100ml)四氯化碳的溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(N-溴代琥珀酰亚胺)(20.13g，0.113mol)和(1.24g，0.005mol)过氧化苯甲酰。然后回流反应混合物10小时。冷却反应混合物并过滤。真空浓缩滤液。通过用(100ml)己烷研制如此获得的残余物而对其进行纯化。过滤并抽吸干燥如此获得的固体以产生12克4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯。
步骤03：4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D00552
向4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯(12g，0.037mol)在乙醇(25ml)的冷却(0℃)溶液中加入乙醇钠(5.0g，0.074mol)和(4ml)N，N-二甲基甲酰胺。在室温下，搅拌反应混合物4小时。然后真空浓缩反应混合物并用乙酸乙酯(100ml)稀释残余物。用水和盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，最后用硫酸钠干燥有机层。真空蒸发有机层以产生10.0克4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤04：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后将此混合物冷却至0℃。在1小时内，向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解在热甲苯(200ml)中并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤05：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中，并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后将此反应混合物冷却至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤06：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D00562
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃，并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠的饱和溶液碱化。用二氯甲烷(methylenedichloride)(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤07：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
Figure A200780015908D00571
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(10.5g，0.053mol)在(15ml)亚甲基氯(二氯甲烷，methylene chloride)中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(4g，0.035mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(20ml)中的溶液中。在完成加入以后，将反应混合物的温度缓慢升高至室温并搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，利用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物(提取液)。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生4.0克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤08：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00572
在0℃和搅拌下，将氢化钠(0.800g，0.166mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(4g，0.0146mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着向反应混合物中逐滴加入甲氧基乙氧基甲基氯(2.7g，0.021mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至0℃并向其中加入(90ml)乙酸乙酯，搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化，以提供3.7克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤09：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
Figure A200780015908D00581
在干燥的氮气氛下，将(3.7g，0.010mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(30ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(11ml，0.025mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(3ml，0.015mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃，并搅拌反应混合物1小时。其后将反应混合物冷却至-10℃，将饱和氯化铵溶液缓慢加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层并真空浓缩以产生3.4克作为粘稠油性物质(oilymass)的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤10：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
在氮气氛下，向3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(5.2g，0.0128mol)和4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯(3.7g，0.0128mol)在甲苯(50ml)和乙醇(25ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠(4.0克，在19ml水中)。在氮气氛下搅拌反应混合物15分钟，然后将四(三苯基膦)合钯(0)(0.745g，0.64mmol)加入反应混合物中。加热反应混合物至85℃，时间为6小时。浓缩反应混合物，将乙酸乙酯(25ml)加入残余物中，接着加入冷却水(急冷水，chilled water)，然后用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥，然后在真空下完全浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化，以提供0.300克作为油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤11：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00591
在0℃和干氮气流下，将氢化铝锂(0.100g)加入四氢呋喃(10ml)的搅拌溶液中，接着加入在(15ml)四氢呋喃中的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯(0.300g)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌混合物4小时。在0℃下通过加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)来破坏过量的氢化铝锂，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并在真空下完全浓缩以产生0.240克3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤12：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成
Figure A200780015908D00601
将N-乙基二异丙胺(0.2ml，0.0011mol)加入3-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(0.240g，0.00045mol)在10ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，其后将甲磺酰氯(0.043ml，0.00055mol)缓慢加入反应混合物中。将反应混合物保持在室温3小时，然后倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(25ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以产生0.220克甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯。
步骤13：3-[4-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-3基-甲 基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00602
在-15℃和氮气下，向2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮(0.080g，0.41mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.025g，0.54mmol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯(0.220g，0.36mmol)在2ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中并在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(20ml)、接着用5ml冷水稀释混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发。通过柱色谱法(利用硅胶柱，并使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对残余物进行纯化，以提供0.230克作为粘性油性物质的3-[4-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-3基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤14：1-氨基-环戊烷甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D00611
在0℃下，向1-氨基-环戊烷甲酸(25g，0.193mol)在乙醇(250ml)的搅拌溶液中加入15ml浓硫酸。回流反应混合物24小时，然后冷却并真空蒸发。通过加入固体碳酸氢钠、接着加入50ml冷水来中和残余物。用二氯甲烷(200ml×4)提取混合物。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥然后蒸发，以产生27克1-氨基-环戊烷甲酸乙酯。
步骤15：2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮的合成
向1-氨基-环戊烷甲酸乙酯(7g，0.0445mol)在30ml甲苯中的搅拌溶液中加入戊亚氨酸乙酯(pentanimidic acid ethyl ester)(7g，0.054mol)，接着加入催化量的乙酸(1-2ml)，然后对反应进行回流48小时。冷却反应混合物并真空浓缩，将残余物溶解于乙酸乙酯(50ml)中，然后用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，以产生5克作为浅黄色油的2-丁基-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-4-酮。
步骤16：3-[4-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-3基甲 基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-酰胺
Figure A200780015908D00621
在室温下向3-[4-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-3基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(0.230g，0.32mmol)中加入95％乙醇(5ml)和6N含水盐酸(4ml)。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8。然后用乙酸酸化反应溶液至pH5，并且用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶闪蒸柱色谱法(silica gel flash columnchromatography)利用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗产物进行纯化，以提供50mg的3-[4-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-3基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C31H40N4O5S2
分子量：612.80
1HNMR(DMSOd6)：0.83(t，J＝7.2Hz，3H)1.06(t，J＝7.2Hz，3H)1.28-1.33(m，2H)1.51-1.54(m，2H)1.56(s，3H)1.66-1.71(m，2H)1.84-1.87(m，6H)2.20(s，3H)2.32-2.38(m，2H)2.48(s，3H)3.23-3.27(m，2H)4.07-4.11(m，2H)4.72-4.74(m，2H)6.74(s，1H)6.97-7.03(m，2H)7.17-7.19(m，1H)10.75(s，1H)
质谱：(m+1)613
实施例2
Figure A200780015908D00631
3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)酰胺
步骤01：1-苯基-丁烷-1，3二酮的合成
在-5℃下，将乙醇钠(13.5g，0.198mol)加入干乙酸乙酯(80ml，0.72mol)的搅拌溶液中。在-5℃下，向此反应混合物中加入苯乙酮(20g，0.185mol)，然后将反应混合物的温度保持在0℃，时间为12小时。然后用1N盐酸酸化反应混合物并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层并蒸发以产生21克为黄色固体的1-苯基-丁烷-1，3二酮。
步骤02：3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮的合成
Figure A200780015908D00633
搅拌1-苯基-丁烷-1，3二酮(20g，0.123mol)和乙酸铵(38g，0.49mol)在干甲醇(200ml)中的混合物，并加热至回流24小时。真空浓缩反应混合物，并向残余物中加入冷却水，接着用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发以产生19克为黄色固体的3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮。
步骤03：5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二 酮(5-(1-hydroxy propylidine)2，2-dimethyl-1，3-dioxane-4，6-dione)的合 成
在0℃下在30分钟内将丙酰氯(7ml，0.0763mol)加入梅钟酸(麦德鲁姆酸)(10g，0.069mol)在吡啶(12ml，0.138mol)和亚甲基氯(50ml)中的溶液中，使反应混合物的温度升高至环境温度并搅拌1小时。然后利用1N盐酸酸化反应混合物，并用亚甲基氯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生10克作为结晶固体的5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮。
步骤04：3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的合成
Figure A200780015908D00642
搅拌5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(17.39g，0.087mol)和3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮(10g，0.062mol)的混合物并在120℃下加热2小时。然后通过柱色谱法(经硅胶，使用10％甲醇和乙酸乙酯洗脱所期望的馏分)对反应混合物进行纯化，以产生5.8克作为黄色固体的3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮。
步骤05：(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)苯基-甲酮(methanone) 的合成
在0℃下，将3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮(2.7g，0.011mol)加入磷酰氯(8ml)中。然后搅拌反应混合物并加热至50℃，并且保持反应混合物的温度8小时。通过下述来进行操作(workup)：真空蒸发磷酰氯并用饱和碳酸氢钠溶液将如此获得的残余物碱化至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生2.6克作为黄色油的(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)苯基-甲酮。
步骤06：6-乙基-4-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成
Figure A200780015908D00651
将(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)苯基甲酮(2.5g，0.0096mol)溶解于乙醇(10ml)中并将水合肼(2.3ml，0.048mol)加入反应混合物中。搅拌反应混合物并加热至回流4小时。然后真空蒸发反应混合物。向残余物质中加入冰水，过滤如此获得的固体并抽吸干燥以提供1.8克6-乙基-4-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
步骤07：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D00652
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后冷却此混合物至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)中并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤08：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D00653
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后将此反应混合物冷却至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时将反应混合物的温度保持在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤09：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D00661
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml 0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃，并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤10：3-溴-噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D00662
将3-溴噻吩(10g，0.0617mol)加入亚甲基氯(60ml)中并将此反应混合物冷却至-78℃。然后在-78℃下将氯磺酸(25ml，0.396mol)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物的温度缓慢升高至0℃并保持1小时。将反应混合物缓慢倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(100ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，以产生棕色固体。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供5.4克3-溴-噻吩-2-磺酰氯。
步骤11：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00671
在0℃下，向3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(2g，0.0178mol)在(25ml)吡啶和二甲氨基吡啶(0.230g，0.0019mol)中的溶液中加入3-溴-噻吩-2-磺酰氯(5.0g，0.01912mol)。然后缓慢升高反应混合物的温度至室温(28℃)，接着搅拌反应混合物6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸将残余物酸化至pH1，接着用二氯甲烷(50ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生3.5克作为棕色固体的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤12：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基- 乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00672
在-15℃和干氮气流下，将氢化钠(0.600g，0.0125mol，60％，在矿物油中)分批加入3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(3.5g，0.0103mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后再冷却反应混合物至0℃。在30分钟内，向此反应混合物中逐滴加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.55g，0.0124mol)，保持反应混合物的温度在0℃。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。然后用乙酸乙酯(100ml)、接着加入(30ml)冰冷水来稀释反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供2.7克作为黄色油的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤13：3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00681
在氮气氛下，向2.7克(0.0063mol)3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺和4-甲酰硼酸(1.04g，0.006mol)在甲苯(15ml)和乙醇(12ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠溶液(2克，在16ml水中)。然后搅拌此反应混合物15分钟，其后将四(三苯基膦)合钯(O)加入反应混合物中。加热反应混合物至85℃，时间为6小时。冷却反应混合物至室温并加入乙酸乙酯(50ml)，接着真空蒸发。向残余物质中加入乙酸乙酯(100ml)，接着加入冷却水，然后用乙酸乙酯(100ml×2)进一步提取混合物。用水和盐水洗涤合并的提取物，并用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。借助于硅胶柱使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液对粗化合物进行纯化，以提供1.1克作为油的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤14：3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00682
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(0.100g，0.0029mol)加入四氢呋喃的搅拌溶液中，接着加入在(15ml)四氢呋喃中的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(1.1g，0.0024mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温(28℃)并搅拌4小时。通过下述来进行反应：在0℃下将氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生1.0克作为油的3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤15：3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁 唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00691
向3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.0g，0.0022mol)在(60ml)二氯甲烷的0℃冷却溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.6ml，0.0033mol)，接着向反应混合物中缓慢加入甲磺酰氯(0.2ml，0.0033mol)在(10ml)二氯甲烷中的溶液。然后加热反应混合物并在室温下搅拌3小时。通过下述来进行操作：将冰冷水加入反应混合物中，接着用二氯甲烷(25ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供0.700克作为粘性液体的3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤16：3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基 甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00701
在0℃和干氮气流下，向6-乙基-4-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.344g，0.00145mol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.100g，0.00174mol)。在加入以后，升高反应混合物的温度至室温并保持30分钟。然后再冷却反应混合物至0℃并逐滴加入3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(0.700g，0.00145mol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌混合物24小时。在0℃下用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml水稀释混合物，用乙酸乙酯(50ml×2)提取，然后用水和盐水洗涤合并的有机提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生1.0克作为橡胶的3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤17：3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00702
在室温下向3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.0g，1.48mmol)中加入95％乙醇(10ml)和5ml的6N含水盐酸。然后回流此反应混合物2小时。冷却反应混合物并真空浓缩。用水稀释如此获得的残余物并利用碳酸氢钠溶液将溶液的pH调节到pH5。用乙酸乙酯(50ml×2)提取溶液并用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。借助于硅胶柱使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供200mg无定形淡黄色泡沫。
分子式：C31H29N5O3S2
分子量：583.72
1HNMR(DMSOd6)：1.29(t，J＝7.2Hz，3H)1.44(s，3H)2.08(s，3H)2.47(s，3H)2.80-2.86(m，2H)5.72(s，2H)7.11-7.13(m，1H)7.28-7.31(m，2H)7.40-7.43(m，2H)7.51-7.56(m，4H)7.65-7.68(m，2H)7.90-7.92(m，1H)10.80(bs，1H)
质谱：(m-1)582
实施例3
Figure A200780015908D00711
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯基硫烷基(sulphanyl)-2H-[1，6]萘啶(二氮萘，naphthyridin)-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：3-氨基戊烯酸甲酯的合成
Figure A200780015908D00712
搅拌和回流丙酰乙酸甲酯(50g，0.3842mol)和乙酸铵(148g，1.921mol)在干甲醇(500ml)中的混合物两天。冷却反应混合物并真空浓缩。将如此获得的残余物碱化至pH8并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生50克作为浅黄色液体的3-氨基戊烯酸甲酯。
步骤02：2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯的合成
Figure A200780015908D00721
向3-氨基戊烯酸甲酯(50g，0.387mol)和丙酰乙酸甲酯(50g，0.384mol)在邻二甲苯(200ml)中的混合物中加入40A分子筛(50g)。然后用迪安-斯达克装置搅拌此反应混合物并加热至回流5天。冷却反应混合物至室温并滤出分子筛。浓缩滤液并通过柱色谱法(用硅胶柱，使用50％二氯甲烷:甲醇作为洗脱液)对粗化合物进行纯化，以提供20克作为米色固体的所期望的产物。
步骤03：2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯的合成
Figure A200780015908D00722
在干氮气流下，将甲苯磺酰异氰酸酯(39g，0.197mol)加入2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(25g，0.119mol)在乙腈(250ml)中的搅拌悬浮液中。在最初温升(放热，exotherm)减弱(平息)以后，回流混合物2小时。冷却反应混合物至室温并通过过滤收集悬浮的固体产物以产生20克2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯。
步骤04：4-氨基-2，6-二乙基-烟酸甲酯的合成
Figure A200780015908D00723
在0℃下，将2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯(40g，0.110mol)加入浓硫酸(57ml，1.10mol)中，然后在50℃下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温并倒在冰上。通过固体碳酸钠将此溶液的pH调节至8并用二氯甲烷(200ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生19克作为白色固体的甲基-4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-羧酸酯。
步骤05：5，7-二乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，6]萘啶-3-羧酸 乙酯的合成
Figure A200780015908D00731
将丙二酸二乙酯(15ml，0.093mol)和甲基-4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-羧酸酯(19.0g，0.09mol)加入乙醇钠(7g，0.10mol)在乙醇(60ml)中的溶液中，并在150℃和100psi压力的高压釜中加热此反应混合物20小时。使反应混合物冷却并通过蒸发除去挥发性物质，然后用醚研制获得的半固体以产生白色固体，其通过过滤加以收集并溶解在水中。然后用1N盐酸酸化此溶液以产生白色固体，对其进行过滤和抽吸干燥以产生11克作为米色固体的5，7-二乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯。
步骤06：5，7-二乙基-4-羟基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成
Figure A200780015908D00732
将5，7-二乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯(11g)溶解于水(11ml)、1，4-二氧杂环己烷(22ml)以及浓盐酸(11ml)的混合物中，并加热反应混合物至回流3小时。然后冷却反应混合物并滤出悬浮固体，用乙醇和醚洗涤并抽吸干燥以产生4.3克作为米色固体的5，7-二乙基-4-羟基-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
步骤07：4-氯-5，7-二乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
Figure A200780015908D00741
将(4.3g，0.019mol)5，7-二乙基-4-羟基-1，6-萘啶-2(1H)-酮溶解于(22ml)磷酰氯中并回流反应混合物24小时。浓缩反应混合物并将残余物溶解于浓盐酸(16ml)和22ml水中，然后回流4小时。用水稀释反应混合物并用固体碳酸氢钠加以碱化。通过过滤收集获得的固体，用水洗涤并抽吸干燥以产生3.0克作为橙色固体的4-氯-5，7-二乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
步骤08：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D00742
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后将此混合物冷却至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)中并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤09：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D00743
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后将此反应混合物冷却至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤10：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D00751
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液进行碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤11：3-溴-噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D00752
将3-溴噻吩(10g，0.0617mol)溶解于亚甲基氯(60ml)中并将反应混合物冷却至-78℃。然后在-78℃下逐滴加入氯磺酸(25ml，0.396mol)。缓慢升高反应混合物的温度至0℃并保持1小时。将反应混合物缓慢倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(100ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用无水硫酸钠干燥，真空蒸发以产生棕色固体。借助于硅胶柱使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化，以提供5.4克3-溴-噻吩-2-磺酰氯。
步骤12：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00753
在0℃下，向3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(2g，0.0178mol)在(25m1)吡啶和二甲氨基吡啶(0.230g，0.0019mol)中的溶液中加入3-溴-噻吩-2-磺酰氯(5.0g，0.01912mol)。然后缓慢升高反应混合物的温度至室温(28℃)，接着搅拌反应混合物6小时。然后真空浓缩反应混合物，利用1N盐酸将残余物酸化至pH1，接着用二氯甲烷(50ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生3.5克作为棕色固体的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤13：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基- 乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00761
在-15℃和干氮气流下，将氢化钠(0.600g，0.0125mol，60％，在矿物油中)分批加入3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(3.5g，0.0103mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后将反应混合物再冷却至0℃。在30分钟内向此反应混合物中逐滴加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.55g，0.0124mol)，同时保持反应混合物的温度在0℃。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。然后用乙酸乙酯(100ml)、接着加入(30ml)冰冷水来稀释反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供2.7克作为黄色油的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤14：3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
在氮气氛下，向2.7克(0.0063mol)3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺和4-甲酰硼酸(1.04g，0.006mol)在甲苯(15ml)和乙醇(12ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠溶液(2g，在16ml水中)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(O)。然后加热反应混合物至85℃，时间为6小时。冷却反应混合物至室温，然后加入乙酸乙酯(50ml)。真空浓缩反应混合物并向残余物质中加入乙酸乙酯(100ml)，接着加入冷却水，并用乙酸乙酯(100ml×2)进一步提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩。借助于硅胶柱使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供1.1克作为油的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤15：3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00772
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(0.100g，0.0029mol)加入四氢呋喃(15ml)的搅拌溶液中，接着加入在(15ml)四氢呋喃中的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(1.1g，0.0024mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温(28℃)并搅拌4小时。通过下述来进行反应：在0℃下将氢氧化钠溶液(1g，溶解在100ml水中)加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩，以产生1.0克作为油的3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤16：3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁 唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00781
向3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.0g，0.0022mol)在(60ml)二氯甲烷中的0℃冷却溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.6ml，0.0033mol)，接着向反应混合物中缓慢加入甲磺酰氯(0.2ml，0.0033mol)在(10ml)二氯甲烷中的溶液。然后加热反应混合物并在室温下搅拌3小时。通过下述来进行操作：将冰冷水加入反应混合物中，接着用二氯甲烷(25ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供0.700克作为粘性液体的3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤17：3-[4-(4-氯-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)- 苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00782
在0℃和氮气氛下，将4-氯-5，7-二乙基-1，6-萘啶-2-(1H)-酮(1g，4.22mmol)加入氢化吡钠(0.242g，5.04mmol，50％)在(10ml)N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中，然后在室温下搅拌混合物30分钟。将反应混合物再冷却至0℃并向其中逐滴加入3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(2.4g，4.65mmol)在(10ml)N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后在室温下搅拌反应混合物20小时。用40ml乙酸乙酯、接着用10ml冷水稀释反应混合物，分离有机相并用20ml乙酸乙酯再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供300mg的3-[4-(4-氯-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤18：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯基硫烷基-2H-[1，6]萘啶-1 基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00791
将氢化钠(25mg，0.83mmol 50％)加入苯硫酚(0.04ml，0.44mmol)在2ml DMF中的溶液中，然后搅拌混合物直到起泡停止。然后分批加入3-[4-(4-氯-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(300mg，0.44mmol，点-2(点斑-2，spot-2))的固体物质(固体块，solidmass)。搅拌反应混合物并在50℃下加热2小时，然后倒入水中并搅拌搅拌30分钟。然后用稀盐酸将混合物酸化至pH1并用乙酸乙酯提取。用水和盐水溶液洗涤乙酸乙酯层。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生300mg作为粘性物质(viscous mass)的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯基硫烷基-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤19：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯基硫烷基-2H-[1，6]萘啶-1 基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合成
将3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯基硫烷基-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(0.3g，0.40mmol)加入乙醇(5ml)中，并向其中加入6N盐酸(5ml)，然后在100℃下回流反应混合物2小时。真空浓缩反应混合物，用水稀释如此获得的残余物，然后用饱和碳酸氢钠溶液将溶液的pH调节至5，用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供70mg作为白色固体的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯基硫烷基-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C34H32N4O4S3
分子量：656.84
1HNMR(DMSOd6)：1.19(t，J＝7.2Hz，3H)1.42(t，J＝7.2Hz，3H)1.46(s，3H)2.11(s，3H)2.76-2.78(m，2H)3.47-3.52(m，2H)5.48(s，2H)5.80(s，1H)7.11(d，J＝4.8Hz，1H)7.21(d，J＝8.4Hz，2H)7.37(d，J＝8Hz，2H)7.65-7.75(m，6H)7.94(d，J＝5.2Hz，1H)10.83(s，1H)
质谱：(m+1)657
实施例4
Figure A200780015908D00811
3-[4-(3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-吡啶-4-基氧甲基(基羟甲基，yloxymethyl))-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：1-苯基-丁烷-1，3-二酮的合成
Figure A200780015908D00812
在-5℃下，将乙醇钠(13.5g，0.198mol)加入干乙酸乙酯(80ml，0.72mol)的搅拌溶液中。在-5℃下，向此反应混合物中加入苯乙酮(20g，0.185mol)，然后保持反应混合物的温度在0℃，时间为12小时。然后用1N盐酸酸化反应混合物并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层。然后用硫酸钠干燥有机层并蒸发以产生21克为黄色固体的1-苯基-丁烷-1，3-二酮。
步骤02：3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮的合成
Figure A200780015908D00813
搅拌1-苯基-丁烷-1，3-二酮(20g，0.123mol)和乙酸铵(38g，0.49mol)在干甲醇(200ml)中的混合物并加热至回流24小时。真空浓缩反应混合物并向残余物中加入冷却水，接着用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发以产生19克为黄色固体的3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮。
步骤03：5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4.6-二 酮的合成
Figure A200780015908D00821
在0℃下在30分钟内，将丙酰氯(7ml，0.0763mol)加入梅钟酸(10g，0.069mol)在吡啶(12ml，0.138mol)和亚甲基氯(50ml)中的溶液中，使反应混合物的温度升高至环境温度，然后搅拌1小时。然后利用1N盐酸酸化反应混合物并用亚甲基氯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩，以产生10克作为结晶固体的5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮。
步骤04：3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的合成
Figure A200780015908D00822
搅拌5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(17.39g，0.087mol)和3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮(10g，0.062mol)的混合物并在120℃下加热2小时。冷却反应混合物至室温，然后借助于硅胶柱使用10％甲醇:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供5.8克作为黄色固体的3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮。
步骤05：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D00823
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后冷却此混合物至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)中并在室温下放置2小时以后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤06：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中，并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后将此反应混合物冷却至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤07：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D00832
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤08：3-溴-噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D00833
将3-溴噻吩(10g，0.0617mol)加入亚甲基氯(60ml)中并将此溶液冷却至-78℃。然后在-78℃下将氯磺酸(25ml，0.396mol)逐滴加入反应混合物中。将反应混合物的温度缓慢升高至0℃并保持1小时。然后将混合物缓慢倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(100ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用无水硫酸钠干燥，并且真空蒸发，以产生棕色固体。借助于硅胶柱使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供5.4克3-溴-噻吩-2-磺酰氯。
步骤09：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00841
在0℃下，向3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(2g，0.0178mol)在(25ml)吡啶和二甲氨基吡啶(0.230g，0.0019mol)中的溶液中加入3-溴-噻吩-2-磺酰氯(5.0g，0.01912mol)。然后将反应混合物的温度缓慢升高至室温(28℃)，接着搅拌反应混合物6小时。然后真空浓缩反应混合物，利用1N盐酸将残余物酸化至pH1，接着用二氯甲烷(50ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生3.5克作为棕色固体的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤10：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基- 乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00842
在-15℃和干氮气流下，将氢化钠(0.600g，0.0125mol，60％，在矿物油中)分批加入3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(3.5g，0.0103mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后将反应混合物再冷却至0℃。在30分钟内向此反应混合物中逐滴加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.55g，0.0124mol)，同时保持反应混合物的温度在0℃。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。然后用乙酸乙酯(100ml)、接着加入(30ml)冰冷水来稀释反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供2.7克作为黄色油的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤11：3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00851
在氮气氛下，向(2.7g，0.0063mol)3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺和4-甲酰硼酸(1.04g，0.006mol)在甲苯(15ml)和乙醇(12ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠溶液(2克，在16ml水中)。然后搅拌此反应混合物15分钟，其后将四(三苯基膦)合钯(O)(0.40g，0.00034mol)加入反应混合物中。加热混合物至85℃，时间为6小时，然后冷却至室温，此后加入乙酸乙酯(50ml)。真空浓缩此反应混合物，然后向残余物质中加入乙酸乙酯(100ml)，接着加入冷却水，然后用乙酸乙酯(100ml×2)进一步提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。借助于硅胶柱使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供1.1克作为油的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤12：3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00852
在氮气流下，加入氢化铝锂(0.100g，0.0029mol)并在0℃下搅拌到四氢呋喃(25ml)中，接着加入在(15ml)四氢呋喃中的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(1.1g，0.0024mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温(28℃)并搅拌混合物4小时。通过下述来进行反应：在0℃下加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)，接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩，以产生1.0克作为油的3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤13：3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁 唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00861
向3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.0g，0.0022mol)在(60ml)二氯甲烷中的0℃冷却溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.6ml，0.0033mol)，接着向反应混合物中缓慢加入甲磺酰氯(0.2ml，0.0033mol)在(10ml)二氯甲烷中的溶液。然后加热反应混合物并在室温下搅拌3小时。通过下述来进行操作：将冰冷水加入反应混合物中，接着用二氯甲烷(25ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供0.700克作为粘性液体的3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤14：3-[4-(3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-吡啶-4-基氧甲基)-苯 基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基-(2-甲氧基-乙氧基甲基)- 酰胺的合成
Figure A200780015908D00871
在0℃和干氮气流下，向3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮(0.294g，0.0012mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.070g，0.0014mol)。在加入以后，升高反应混合物的温度至室温并保持30分钟。将混合物再冷却至0℃并逐滴加入3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(0.6g，0.0011mol)在(5ml)二甲基甲酰胺中的溶液，并且在室温下搅拌混合物24小时。然后冷却混合物并在0℃下用乙酸乙酯(40ml)、接着加入水(10ml)来进行稀释，并用乙酸乙酯(50ml×2)进一步提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生0.5克作为橡胶的3-[4-(3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-吡啶-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤15：3-[4-(3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-吡啶-4-基氧甲基)-苯 基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00872
在室温下，向(0.5g，0.73mmol)3-[4-(3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-吡啶-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中加入95％乙醇(5ml)和5ml的6N含水盐酸。回流反应混合物3小时，然后真空浓缩。用水稀释如此获得的残余物并使用碳酸氢钠溶液将溶液的pH调节至5。然后用乙酸乙酯(50ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。利用急骤层析法(快速色谱法，flashchromatography)(用硅胶柱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供70mg为无定形淡黄色泡沫的3-[4-(3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-吡啶-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C31H29N3O5S2
分子量：587.71
1HNMR(DMSOd6)：1.26(t，J＝7.2Hz，3H)1.48(s，3H)2.12(s，3H)2.22(s，3H)2.74-2.81(m，2H)5.19(s，2H)6.98-7.01(m，1H)7.11-7.13(m，3H)7.27-7.29(m，2H)7.55-7.57(m，2H)7.69-7.77(m，3H)7.94(m，1H)10.85(s，1H)
质谱：(m+1)588
实施例5
Figure A200780015908D00881
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D00882
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后将此混合物冷却至0℃。在1小时内，向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)中并在室温下放置2小时以后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤02：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D00891
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并在向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后将此反应混合物冷却至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤03：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D00892
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液进行碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤04：3-溴-噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D00893
将3-溴噻吩(10g，0.0617mol)溶解于亚甲基氯(60ml)中并将溶液冷却至-78℃。然后在-78℃下将氯磺酸(25ml，0.396mol)逐滴加入反应混合物中。缓慢升高反应混合物的温度至0℃并保持1小时。将反应混合物缓慢倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(100ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用无水硫酸钠干燥，真空蒸发以产生棕色固体。借助于硅胶柱使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供5.4克3-溴-噻吩-2-磺酰氯。
步骤05：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成
在0℃下，向3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(2g，0.0178mol)在(25ml)吡啶和二甲氨基吡啶(0.230g，0.0019mol)中的溶液中加入3-溴-噻吩-2-磺酰氯(5.0g，0.01912mol)。然后缓慢升高反应混合物的温度至室温(28℃)，接着搅拌反应混合物6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化残余物至pH1，接着用二氯甲烷(50ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生3.5克作为棕色固体的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤06：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基- 乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00902
在-15℃和干氮气流下，将氢化钠(0.600g，0.0125mol，60％，在矿物油中)分批加入3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(3.5g，0.0103mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后再冷却反应混合物至0℃。在30分钟内，向此反应混合物中逐滴加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.55g，0.0124mol)，保持反应混合物的温度在0℃。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。然后用乙酸乙酯(100ml)、接着加入(30ml)冰冷水来稀释反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供2.7克作为黄色油的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤07：3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00911
在氮气氛下，向2.7克(0.0063mol)3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺和4-甲酰硼酸(1.04g，0.006mol)在甲苯(15ml)和乙醇(12ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠溶液(2克，在16ml水中)。搅拌反应混合物15分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(O)(0.40g，0.00034mol)。加热反应混合物至85℃，时间为6小时，然后冷却至室温并向其中加入乙酸乙酯(50ml)。然后真空浓缩反应混合物。向残余物质中加入乙酸乙酯(100ml)，接着加入冷却水并用乙酸乙酯(100ml×2)进一步提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。借助于硅胶柱使用1:2己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供1.1克作为油的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤08：3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00921
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(0.100g，0.0029mol)加入四氢呋喃的搅拌溶液中，接着加入在四氢呋喃(15ml)中的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(1.1g，0.0024mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温(28℃)并搅拌4小时。通过下述来进行反应：在0℃下加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)，接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生1.0克作为油的3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤09：3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁 唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D00922
向3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.0g，0.0022mol)在(60ml)二氯甲烷中的0℃冷却溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.6ml，0.0033mol)，接着向反应混合物中缓慢加入甲磺酰氯(0.2ml，0.0033mol)在(10ml)二氯甲烷中的溶液。然后加热反应混合物并在室温下搅拌3小时。通过下述来进行操作：将冰冷水加入反应混合物中，接着用二氯甲烷(25ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供0.700克作为粘性液体的3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤10：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯基]- 噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)乙氧基甲基-酰胺的合成
在0℃和干氮气流下，向5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.4g，0.0020mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.115g，0.0025mol)。在加入以后，升高反应混合物的温度至室温并保持30分钟。将反应混合物再冷却至0℃并逐滴加入3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(1.0g，0.0020mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液，然后在室温下搅拌混合物24小时。然后在0℃下用乙酸乙酯(40ml)、接着用水(10ml)稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生粗化合物。借助于硅胶柱使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供460mg作为橡胶的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)乙氧基甲基-酰胺。
步骤11：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯 基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合成
在室温下向(0.460g，0.75mmol)的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)乙氧基甲基-酰胺中加入95％乙醇(5ml)和5ml的6N含水盐酸。回流反应混合物3小时，然后真空浓缩。用水稀释如此获得的残余物并使用碳酸氢钠溶液将溶液的pH调节至5，然后用乙酸乙酯(50ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。利用急骤层析法(用硅胶柱，使用1:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供200mg的为淡黄色泡沫的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C28H28N4O4S2
分子量：548.67
1HNMR(DMSOd6)：1.17(t，J＝7.2Hz，3H)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)1.45(s，3H)2.10(s，3H)2.70-2.76(m，2H)3.04-3.11(m，2H)5.53(s，2H)6.72(d，J＝10Hz，1H)7.12(d，J＝5.2Hz，1H)7.16(s，1H)7.23(d，J＝8Hz2H)7.39(d，J＝8Hz，2H)7.94(d，J＝4.8Hz，1H)8.24(d，J＝10Hz，1H)10.83(s，1H)
质谱：(m-1)547
实施例6
Figure A200780015908D00941
3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二 酮的合成
Figure A200780015908D00942
在30分钟内将丙酰氯(35ml，0.381mol)加入梅钟酸(50g，0.345mol)在吡啶(60ml，0.690mol)和亚甲基氯(200ml)中的溶液(保持在0℃)中，使反应混合物的温度升高至环境温度并搅拌1小时。然后使用1N盐酸酸化混合物并用亚甲基氯(200ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生50克作为结晶固体的5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮。
步骤02：3-乙酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的合成
在120℃下加热5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(37.8g，0.189mol)和4-氨基-戊-3-烯-2-酮(12.5g，0.126mol)的混合物至回流2小时。冷却反应混合物，然后借助于硅胶柱使用10％甲醇:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化，以提供6克作为黄色固体的3-乙酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮。
步骤03：1-(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)乙酮的合成
Figure A200780015908D00952
在0℃下将3-乙酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮(5g，0.027mol)加入10ml磷酰氯中。加热和搅拌反应混合物至50℃，然后保持在此温度下8小时。真空蒸发反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液将如此获得的残余物碱化至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸钠干燥并浓缩，以产生3.2克作为黄色油性液体的1-(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)乙酮。
步骤04：6-乙基-3，4二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成
Figure A200780015908D00953
将1-(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)乙酮(1.7g，0.0086mol)溶解于乙醇(20ml)中并将水合肼(2.15ml，0.038mol)加入溶液中。缓慢加热反应混合物以进行回流，并保持回流4小时。真空蒸发反应混合物并将残余物倾倒在冰上。滤出如此获得的固体并抽吸干燥以提供1克6-乙基-3，4二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
步骤05：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后冷却此混合物至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发，以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)并在室温下放置2小时以后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤06：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D00962
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后将此反应混合物冷却至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时将反应混合物的温度保持在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤07：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D00971
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃，并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤08：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D00972
在-5℃至0℃下，将氯仿中的2-甲基噻吩(50g，0.51mol)加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿(100ml)中的溶液中。将反应混合物保持在0℃，时间为3小时，然后将粗反应物质缓慢倾倒于冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发，以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤09：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
Figure A200780015908D00973
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(10.5g，0.053mol)在(15ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(4g，0.035mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(20ml)中的溶液中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，利用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生4.0克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤10：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D00981
在0℃、干氮气流和搅拌下，将氢化钠(3.4g，0.07mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(16.5g，0.060mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着向反应混合物中逐滴加入甲氧基乙氧基甲基氯(8.03g，0.064mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后冷却反应混合物至0℃并向其中加入(90ml)乙酸乙酯，并搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以提供18.2克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤11：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(80ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次将反应混合物冷却至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌反应混合物1小时。其后将反应混合物冷却至-10℃并将饱和氯化铵溶液缓慢加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤12：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D00991
在氮气氛下，向3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(15g，0.037mol)和4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯(11g，0.038mol)在甲苯(120ml)和乙醇(60ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠溶液(4.0克，在19ml水中)。在氮气氛下搅拌反应混合物15分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(O)(2.15g，0.0018mol)。加热混合物至85℃，时间为6小时。浓缩反应混合物，将乙酸乙酯(25ml)加入残余物中，接着加入冷却水，然后用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥并在真空下完全浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供8克作为油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤13：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01001
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(1.4g，0.037mol)加入四氢呋喃的搅拌溶液中，接着加入在35ml四氢呋喃中的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯(8g，0.014mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌混合物4小时。在0℃下通过加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)来破坏过量的氢化铝锂，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并在真空下完全浓缩以产生4.7克3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤14：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成
Figure A200780015908D01002
将N-乙基二异丙胺(2.13ml，0.012mol)加入3-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(3.2g，0.0060mol)在10ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，其后将甲磺酰氯(0.6ml，0.0073mol)缓慢加入反应混合物中。在室温下保持混合物3小时，然后倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以产生3.3克甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯。
步骤15：3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01011
在-15℃和氮气下，向6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.380g，0.0021mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.125g，0.0026mol)。在加入结束以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。然后将反应混合物再冷却至0℃并向其中逐滴加入甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯(1.25g，0.002mmol)在(5ml)N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，然后在室温下搅拌反应混合物24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释反应混合物。分离有机层，然后用水和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥并真空蒸发。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供1.0克作为粘性油性物质的3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤16：3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01021
在室温下，向3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.0g，1.46mmol)中加入95％乙醇(7ml)和6N含水盐酸(7ml)。回流反应混合物3小时，然后真空浓缩。用水稀释如此获得的残余物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8。然后用乙酸将此溶液酸化至pH5，并用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供200mg的3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C30H35N5O4S2
分子量：593.76
1HNMR(DMSOd6)：1.02(t，J＝6.8Hz，3H)1.26(t，J＝6.8Hz，3H)1.49(s，3H)2.14(s，3H)2.46(s，3H)2.63(s，3H)2.76(m，5H)3.24-3.28(m，2H)4.05(s，2H)5.55(s，2H)6.68(s，1H)6.92(d，J＝7.6Hz，1H)6.99(d，J＝7.6Hz，1H)7.28(s，1H)7.38(s，1H)10.85(s，1H)
质谱：(m+1)594
实施例7
Figure A200780015908D01031
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基-甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01032
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)，然后冷却此混合物至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤02：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01033
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后将此反应混合物冷却至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤03：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D01041
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤04：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D01042
在-5℃至0℃下，将2-甲基噻吩(50g，0.51mol)在氯仿中的溶液加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿中的溶液中。将反应混合物的温度保持在0℃，时间为3小时。将粗反应物质缓慢倾倒于冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发，以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤05：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(10.5g，0.053mol)在(15ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(4g，0.035mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(20ml)中的溶液中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生4.0克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤06：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和搅拌下，将氢化钠(0.800g，0.166mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(4g，0.0146mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着向反应混合物中逐滴加入甲氧基乙氧基甲基氯(2.7g，0.021mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至0℃并向其中加入(90ml)乙酸乙酯，搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化，以提供3.7克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤07：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(80ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次将反应混合物冷却至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃，并搅拌反应混合物1小时。其后将反应混合物冷却至-10℃并向反应混合物中缓慢加入饱和氯化铵溶液，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤08：3-(4-甲酰-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁 唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01062
在氮气氛下，向3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(3.4g，0.008mol)和4-溴苯甲醛(1.5g，0.0081mol)在甲苯(20ml)和乙醇(10ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠溶液(2.36克，在11ml水中)。在氮气氛下，搅拌反应混合物15分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(O)(0.430g，0.00037mol)，接着加热反应混合物至85℃，时间为6小时。冷却混合物，加入乙酸乙酯(25ml)，接着在室温下搅拌10分钟。浓缩反应混合物并将如此获得的残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)，接着用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供1.8克作为油性物质的3-(4-甲酰-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤09：3-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异 噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和干燥的氮气氛下，将氢化铝锂(0.300g，0.0088mol)加入四氢呋喃中，接着加入在(15ml)四氢呋喃中的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(1.8g，0.0039mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌4小时。在0℃下通过加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)来破坏过量的氢化铝锂，接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生1.5克作为油性液体的3-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤10：3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲 基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01072
向3-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.5g，0.0032mol)在20ml二氯甲烷中的溶液中加入N-乙基二异丙胺(1.2ml，0.0034mol)。冷却反应混合物至0℃，然后向反应混合物中缓慢加入甲磺酰氯(0.3ml，0.0038mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并搅拌3小时。然后将混合物倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(25ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供0.800克作为粘性液体的3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤11：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯 基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基 甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01081
在-15℃和氮气氛下，向5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.467g，2.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.170g，3.5mmol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并搅拌30分钟。然后将反应混合物再冷却至0℃并逐滴加入3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(1.2g，2.2mmol)在(10ml)N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，在室温下搅拌反应混合物24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)和水(20ml)稀释反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥并真空蒸发。借助于硅胶柱使用1:4己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供0.500克作为油性液体的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤12：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯 基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01091
在室温下，向95％乙醇(6ml)和6N含水盐酸(6ml)的溶液中加入(0.500g，0.76mmol)3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。然后回流反应混合物3小时并真空浓缩。用水稀释如此获得的残余物并用碳酸氢钠溶液将溶液的pH调节至5，然后用乙酸乙酯(30ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，用硫酸钠干燥，并浓缩，以产生400mg的粗产物，借助于硅胶柱并使用1:4己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗产物进行纯化以提供340mg作为米色固体的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C29H30N4O4S2
分子量：562.70
1HNMR(DMSOd6)：1.18(t，J＝7.2Hz，3H)1.26(t，J＝7.2Hz，3H)1.46(s，3H)2.11(s，3H)2.47(s，3H)2.76-2.80(m，2H)3.12-3.17(m，2H)5.54(s，2H)6.79-6.81(m，1H)6.86(s，1H)7.20-7.26(m，3H)7.36(d，J＝8.4Hz，2H)8.28-8.31(m，1H)10.74(s，1H)
质谱：(m-1)561
实施例8
Figure A200780015908D01101
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯氧基-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：3-氨基戊烯酸甲酯的合成
Figure A200780015908D01102
搅拌和回流丙酰乙酸甲酯(50g，0.3842mol)和乙酸铵(148g，1.921mol)在干甲醇(500ml)中的混合物2天。冷却反应混合物并真空浓缩。将如此获得的残余物碱化至pH8并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以产生50克作为浅黄色液体的3-氨基戊烯酸甲酯。
步骤02：2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯的合成
Figure A200780015908D01103
向3-氨基戊烯酸甲酯(50g，0.387mol)和丙酰乙酸甲酯(50g，0.384mol)在邻二甲苯(200ml)中的混合物中加入(50g)40A分子筛。用迪安-斯达克装置搅拌反应混合物并加热至回流5天。冷却混合物至室温并从反应混合物滤出分子筛。浓缩滤液，借助于硅胶柱使用50％二氯甲烷:甲醇作为洗脱液对粗化合物进行纯化，以提供20克作为米色固体的所期望的产物。
步骤03：2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯的合成
在干氮气流下，将甲苯磺酰异氰酸酯(39g，0.l97mol)加入2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(25g，0.119mol)在乙腈(250ml)中的搅拌悬浮液中。在最初温升减弱以后，回流混合物2小时。冷却反应混合物至室温并通过过滤收集悬浮的固体产物以产生20克2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯。
步骤04：4-氨基-2，6-二乙基-烟酸甲酯的合成
Figure A200780015908D01112
在0℃下，将2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯(40g，0.110mol)加入浓硫酸(57ml，1.10mol)中，然后在50℃下搅拌反应混合物1小时。冷却反应混合物至室温并倒在冰上。通过加入固体碳酸钠将此溶液的pH调节至8，然后用二氯甲烷(200ml×2)提取该溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以产生19克作为白色固体的甲基-4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-羧酸酯。
步骤05：5，7-二乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，6]萘啶-3-羧酸 乙酯的合成
Figure A200780015908D01113
将丙二酸二乙酯(15ml，0.093mol)和甲基-4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-羧酸酯(19.0g，0.09mol)加入乙醇钠(7g，0.10mol)在乙醇(60ml)中的溶液中，并在150℃和100psi压力的高压釜中加热此反应混合物20小时。使混合物冷却并通过蒸发除去挥发性物质，然后用醚研制获得的半固体以产生白色固体，其通过过滤加以收集。将固体溶解于水中，然后用1.5N盐酸对溶液进行酸化，以产生白色固体，对其进行过滤并抽吸干燥，以产生11克作为米色固体的5，7-二乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯。
步骤06：5，7-二乙基-4-羟基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成
Figure A200780015908D01121
将5，7-二乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯(11g)溶解于水(11ml)、1，4-二氧杂环己烷(22ml)以及浓盐酸(11ml)的混合物中，并加热反应混合物至回流3小时。然后冷却反应混合物并滤出悬浮固体，用乙醇和醚洗涤并抽吸干燥以产生4.3克作为米色固体的5，7-二乙基-4-羟基-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
步骤07：4-氯-5，7-二乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
Figure A200780015908D01122
将(4.3g，0.019mol)5，7-二乙基-4-羟基-1，6-萘啶-2(1H)-酮溶解于22ml磷酰氯中并回流反应混合物24小时。浓缩反应混合物并将残余物溶解于浓盐酸(16ml)和22ml水中，然后回流4小时。用水稀释混合物并用固体碳酸氢钠加以碱化，然后通过过滤收集获得的固体，用水洗涤并抽吸干燥以产生3.0克作为橙色固体的4-氯-5，7-二乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
步骤08：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01123
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后将此混合物冷却至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)中并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤09：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01131
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后将此反应混合物冷却至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤10：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D01132
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤11：3-溴-噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D01141
将3-溴噻吩(10g，0.0617mol)溶解于亚甲基氯(60ml)中并将反应混合物冷却至-78℃。然后在-78℃下逐滴加入氯磺酸(25ml，0.396mol)。缓慢升高反应混合物的温度至0℃并保持1小时。将反应混合物缓慢倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(100ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用无水硫酸钠干燥，真空蒸发以产生棕色固体。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供5.4克3-溴-噻吩-2-磺酰氯。
步骤12：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01142
在0℃下，向3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(2g，0.0178mol)在(25ml)吡啶和二甲氨基吡啶(0.230g，0.0019mol)中的溶液中加入3-溴-噻吩-2-磺酰氯(5.0g，0.01912mol)。然后缓慢升高反应混合物的温度至室温(28℃)，接着搅拌反应混合物6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化残余物至pH1，接着用二氯甲烷(50ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生3.5克作为棕色固体的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤13：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基- 乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01151
在-15℃和干氮气流下，将氢化钠(0.600g，0.0125mol，60％，在矿物油中)分批加入3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(3.5g，0.0103mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物30分钟。然后将反应混合物再冷却至0℃。在30分钟内向此反应混合物中逐滴加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(1.55g，0.0124mol)，同时保持反应混合物的温度在0℃。在0℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。然后用乙酸乙酯(100ml)、接着加入(30ml)冰冷水来稀释反应混合物。分离有机层，用水和盐水洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供2.7克作为黄色油的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤14：3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01152
在氮气氛下，向2.7克(0.0063mol)3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺和4-甲酰硼酸(1.04g，0.006mol)在甲苯(15ml)和乙醇(12ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠溶液(2g，在16ml水中)。搅拌此反应混合物15分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(O)(0.40g，0.00034mol)。加热反应混合物至85℃，时间为6小时，然后冷却至室温，其后加入乙酸乙酯(50ml)。真空浓缩混合物并向残余物质中加入乙酸乙酯(100ml)，接着加入冷却水，然后用乙酸乙酯(100ml×2)进一步提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。借助于硅胶柱使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供1.1克作为油的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤15：3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01161
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(0.100g，0.0029mol)加入四氢呋喃(15ml)的搅拌溶液中，接着加入在(15ml)四氢呋喃中的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(1.1g，0.0024mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温(28℃)并搅拌4小时。通过下述来进行反应：在0℃下加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)、接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生1.0克作为油的3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤16：3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁 唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
向3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.0g，0.0022mol)在(60ml)二氯甲烷中的0℃冷却溶液中加入N-乙基二异丙胺(0.6ml，0.0033mol)，接着向反应混合物中缓慢加入甲磺酰氯(0.2ml，0.0033mol)在(10ml)二氯甲烷中的溶液。然后加热反应混合物并在室温下搅拌3小时。通过下述来进行操作：将冰冷水加入反应混合物中、接着用二氯甲烷(25ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供0.700克作为粘性液体的3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤17：3-[4-(4-氯-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)- 苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01171
在0℃和氮气氛下，将4-氯-5，7-二乙基-1，6-萘啶-2-(1H)-酮(0.16g，0.6mmol)加入氢化钠(0.053g，1.0mmol，50％)在(5ml)N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中，并在室温下搅拌混合物30分钟。将反应混合物再冷却至0℃并向其中逐滴加入3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(0.367g，0.7mmol)在(5ml)N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后在室温下搅拌反应混合物20小时，然后用40ml乙酸乙酯、接着用10ml冷水加以稀释。分离有机相并用20ml乙酸乙酯再次提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以产生0.350克作为棕色油的粗3-[4-(4-氯-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤18：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯氧基-2H-[1，6]萘啶-1基甲 基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基 甲基)-酰胺
在0℃下，向苯酚(56mg，0.59mmol)在(3ml)N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中分批加入氢化钠(31mg，0.64mmol，50％)，并搅拌反应混合物直到起泡停止。然后逐滴加入3-[4-(4-氯-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(350mg，0.50mmol)在(3ml)N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并在室温下搅拌14小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并搅拌10分钟，然后用稀盐酸酸化至pH5并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生300mg作为粘性物质的粗3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯氧基-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤19：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯氧基-2H-[1，6]萘啶-1基甲 基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
Figure A200780015908D01182
将(0.30g，0.41mmol)3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯氧基-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺溶解于(5ml)乙醇，其后向其中加入(5ml)6N盐酸并回流混合物3小时。然后真空浓缩反应混合物，用水稀释如此获得的残余物，用饱和碳酸氢钠溶液将该溶液的pH调节至5，然后用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供20mg作为米色固体的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯氧基-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C34H32N4O5S2
分子量：640.77
1HNMR(DMSOd6)：1.19(t，J＝7.2Hz，3H)1.30(t，J＝7.2Hz，3H)1.47(s，3H)2.12(s，3H)2.70-2.76(m，2H)3.12-3.17(m，2H)5.50(s，2H)7.14-7.97(m，13H)10.83(s，1H)
质谱：(m+1)641
实施例9
Figure A200780015908D01191
3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺
步骤01：1-苯基-丁烷-1，3二酮的合成
Figure A200780015908D01192
在-5℃下，将乙醇钠(13.5g，0.198mol)加入干乙酸乙酯(80ml，0.72mol)的搅拌溶液中。在-5℃下，向此反应混合物中加入苯乙酮(20g，0.185mol)，然后保持反应混合物的温度在0℃，时间为12小时。然后用1N盐酸酸化反应混合物并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机层。然后用硫酸钠干燥有机层并蒸发以产生21克为黄色固体的1-苯基-丁烷-1，3二酮。
步骤02：3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮的合成
Figure A200780015908D01201
搅拌1-苯基-丁烷-1，3二酮(20g，0.123mol)和乙酸铵(38g，0.49mol)在干甲醇(200ml)中的混合物并在回流下加热24小时。真空浓缩反应混合物并向残余物中加入冷却水，接着用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并蒸发以产生19克为黄色固体的3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮。
步骤03：5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二 酮的合成
Figure A200780015908D01202
在0℃下在30分钟内将丙酰氯(7ml，0.0763mol)加入梅钟酸(10g，0.069mol)在吡啶(12ml，0.138mol)和亚甲基氯(50ml)中的溶液中，然后使反应混合物的温度升高至环境温度并搅拌1小时。然后使用1N盐酸来酸化反应混合物并用亚甲基氯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生10克作为结晶固体的5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮。
步骤04：3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的合成
Figure A200780015908D01203
搅拌5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(17.39g，0.087mol)和3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮(10g，0.062mol)的混合物并在120℃下加热2小时。通过柱色谱法(经硅胶，用10％甲醇和乙酸乙酯洗脱所期望的馏分)对反应混合物进行纯化以产生5.8克作为黄色固体的3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮。
步骤05：(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)苯基-甲酮的合成
在0℃下，将3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮(2.7g，0.011mol)加入磷酰氯(8ml)中。搅拌反应混合物并加热至50℃，然后保持该温度8小时。通过下述来进行操作：在真空下蒸发磷酰氯并用饱和碳酸氢钠溶液将如此获得的残余物碱化至pH8、接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生2.6克作为黄色油的(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)苯基-甲酮。
步骤06：6-乙基-4-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成
Figure A200780015908D01212
将(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)苯基-甲酮(2.5g，0.0096mol)溶解于乙醇(10ml)中并向反应混合物中加入水合肼(2.3ml，0.048mol)。搅拌混合物并加热至回流4小时。然后真空蒸发反应混合物。向残余物中加入冰水，滤出如此获得的固体并抽吸干燥，以提供1.8克6-乙基-4-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
步骤07：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01213
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后冷却此混合物至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)中并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤08：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01221
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后将此反应混合物冷却至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时将反应混合物的温度保持在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤09：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤10：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D01231
在-5℃至0℃下，将2-甲基噻吩(50g，0.51mol)在氯仿中的溶液加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿中的溶液中。然后将反应温度保持在0℃，时间为3小时。将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用无水硫酸钠干燥并真空蒸发，以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤11：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
Figure A200780015908D01232
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(16.0g，0.081mol)在(25ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(6.2g，0.055mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(40ml)中的溶液中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并对其搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生18克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤12：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01233
在0℃、干氮气流和搅拌下，将氢化钠(3.4g，0.07mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(16.5g，0.060mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着向反应混合物中逐滴加入甲氧基乙氧基甲基氯(8.03g，0.064mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后冷却反应混合物至0℃并向其中加入(90ml)乙酸乙酯，并搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以提供18.2克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤13：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
Figure A200780015908D01241
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(80ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次将反应混合物冷却至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌反应混合物1小时。其后将反应混合物冷却至-10℃并将饱和氯化铵溶液缓慢加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤14：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01251
在氮气下，向3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(15g，0.037mol)和4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯(11g，0.038mol)在甲苯(120ml)和乙醇(60ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠(4.0克，在19ml水中)。在氮气氛下搅拌反应混合物15分钟，然后加入四(三苯基膦)合钯(0)(2.15g，0.0018mol)。加热反应混合物至85℃，时间为6小时，然后浓缩并将乙酸乙酯(25ml)加入残余物中，接着加入冷却水，随后用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥并在真空下完全浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用4:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供8克作为油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤15：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01252
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(1.4g，0.037mol)加入四氢呋喃(25ml)的搅拌溶液中，接着加入在35ml四氢呋喃中的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯(8g，0.014mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌混合物4小时。在0℃下通过加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)来破坏过量的氢化铝锂，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并在真空下完全浓缩以产生4.7克3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤16：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成
将N-乙基二异丙胺(2.13ml，0.012mol)加入3-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(3.2g，0.0060mol)在10ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，其后将甲磺酰氯(0.6ml，0.0073mol)缓慢加入反应混合物中。将混合物保持在室温3小时，然后倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以产生3.3克甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯。
步骤17：3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在-15℃和干氮气流下，向6-乙基-4-甲基-3-苯基-1H吡唑并[4，3-c]吡啶(0.454g，0.0019mol)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.110g，0.0023mol)。在完成加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。将反应混合物再冷却至0℃并向反应混合物中逐滴加入甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯(1.1g，0.0018mmol)在(6ml)N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度，然后在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)稀释混合物，接着加入(10ml)冷水。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。借助于硅胶柱使用1:4己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供0.90克作为粘性油性物质的3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤18：3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑 -3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01271
在室温和搅拌下，将95％乙醇(10ml)和6N含水盐酸(10ml)加入(0.90g，1.20mmol)3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中。回流反应混合物3小时然后真空浓缩。用水稀释如此获得的残余物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8。然后用乙酸酸化反应溶液至pH5，然后用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，最后用硫酸钠干燥并真空浓缩。借助于硅胶柱使用1:2己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供100mg的3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
分子式：C35H37N5O4S2
分子量：655.83
1HNMR(DMSOd6)：1.01(t，J＝6.8Hz，3H)1.29(t，J＝7.6Hz，3H)1.47(s，3H)2.11(s，3H)2.47(s，3H)2.63(s，3H)2.79-2.86(m，2H)3.23-3.29(m，2H)4.06(s，2H)5.71(s，2H)6.70(s，1H)6.94-6.97(m，1H)7.11-7.13(m，1H)7.37(s，1H)7.50-7.56(m，4H)7.64-7.67(m，2H)10.71(s，1H)
质谱：(m+1)656
实施例10
Figure A200780015908D01281
3-[4-(2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01282
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后冷却此混合物至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤02：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01291
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后冷却此反应混合物至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤03：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D01292
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml 0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤04：3-溴-噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D01301
将3-溴噻吩(10g，0.0617mol)溶解于亚甲基氯(60ml)并冷却此反应混合物至-78℃。然后在-78℃下，缓慢将氯磺酸(25ml，0.396mol)逐滴加入反应混合物中。然后缓慢升高温度至0℃并在该温度下保持1小时。将反应混合物缓慢倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(100ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用无水硫酸钠干燥，真空蒸发，以产生棕色固体。借助于硅胶柱并使用4:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供5.4克3-溴-噻吩-2-磺酰氯。
步骤05：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01302
在0℃下，向3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(2g，0.0178mol)在(25ml)吡啶和二甲氨基吡啶(0.230g，0.0019mol)中的溶液中加入3-溴-噻吩-2-磺酰氯(5.0g，0.01912mol)。然后缓慢升高反应混合物的温度至室温(28℃)，接着搅拌反应混合物6小时。然后真空浓缩反应混合物，利用1N盐酸酸化残余物至pH1，接着用二氯甲烷(50ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生3.5克作为棕色固体的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤06：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-乙氧基 甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01303
在-15℃下，向3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(18.6g，0.055mol)在N，N-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(3.17g，0.066mol)。在室温下搅拌30分钟以后，利用冰盐浴冷却反应混合物至0℃。在30分钟内，向此反应混合物中逐滴加入氯甲氧乙烷(7.82g，0.082mol)，同时保持反应混合物的温度在0℃。借助于冰盐浴搅拌反应混合物30分钟，然后在室温下搅拌4小时。然后用乙酸乙酯(100ml)、接着用30ml冰冷水稀释反应混合物，并分离有机层，用水和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用4:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供8.2克作为黄色油的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤07：3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-乙氧基甲基-酰胺的合成
Figure A200780015908D01311
在氮气氛下，向(7.8g，0.0195mol)3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-乙氧基甲基-酰胺和4-甲酰硼酸(2.96g，0.0198mol)在甲苯(60ml)和乙醇(30ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠(6.27克，在30ml水中)并持续搅拌混合物15分钟。然后将四(三苯基膦)合钯(O)(1.14g，0.99mmol)加入反应混合物中，接着加热反应混合物至85℃，时间为6小时。冷却反应混合物至室温并加入50ml乙酸乙酯。真空浓缩反应混合物并向如此获得的残余物中加入乙酸乙酯(100ml)，接着加入冷却水。对层进行分离并用乙酸乙酯(100ml)进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用4:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供10.2克作为油性物质的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-乙氧基甲基-酰胺。
步骤08：3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-乙氧基甲基-酰胺的合成
Figure A200780015908D01321
在0℃和干氮气流下，将氢化铝锂(1.4g，0.036mol)加入四氢呋喃(20ml)的搅拌溶液中，接着加入在50ml四氢呋喃中的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-乙氧基甲基-酰胺(10.0g，0.024mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并持续搅拌4小时。然后冷却反应混合物至0℃并向其中加入50ml氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)，接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。分离有机层，用水和盐水溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生6.0克作为油性液体的3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-乙氧基甲基-酰胺。
步骤09：3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁 唑-3-基)-乙氧基甲基-酰胺的合成
将N-乙基二异丙胺(3.7ml，0.02mol)加入3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-乙氧基甲基-酰胺(6.0g，0.0142mol)在60ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，然后缓慢加入甲磺酰氯(1.32ml，0.0161mol)在(10ml)二氯甲烷中的溶液。在加入以后，将反应混合物的温度保持在室温3小时。然后加入冰冷水，接着用二氯甲烷(25ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供6.0克作为粘性液体的3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-乙氧基甲基-酰胺。
步骤10：3-[4-(2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5- 二甲基-异噁唑-3-基)乙氧基甲基-酰胺的合成
Figure A200780015908D01331
在0℃和干氮气流下，向2-甲基-1H-喹啉-4-酮(0.16g，1.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(72.0mg，1.5mmol)。在完成加入以后，升高反应混合物的温度至室温并保持30分钟。将反应混合物再冷却至0℃并逐滴加入3-(4-甲磺酰甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-乙氧基甲基-酰胺(0.5g，1.0mmol)在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后冷却至0℃，其后加入乙酸乙酯(40ml)，接着加入10ml水。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)提取水层并用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生粗化合物。借助于硅胶柱并使用1:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供510mg作为胶质液体的3-[4-(2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)乙氧基甲基-酰胺。
步骤11：3-[4-(2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5- 二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01332
在室温下，向(0.51g，0.90mmol)3-[4-(2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)乙氧基甲基-酰胺中加入乙醇(6ml)和6ml 6N含水盐酸。回流反应混合物3小时，然后真空浓缩并用水稀释获得的残余物。利用碳酸氢钠溶液将此溶液的pH调节至5，然后用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用1:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供90mg为淡黄色固体的3-[4-(2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C26H23N3O4S2
分子量：505.61
1HNMR(DMSOd6)：1.54(s，3H)2.12(s，3H)2.63(s，3H)5.41(s，2H)7.12-7.18(m，2H)7.48-7.53(m，1H)7.55-7.58(m，2H)7.59-7.61(m，2H)7.68-7.73(m，1H)7.85-7.88(m，2H)8.13-8.16(m，1H)10.93(s，1H)
质谱：(m-1)504
实施例11
Figure A200780015908D01341
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01342
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)，然后冷却此混合物至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤02：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01351
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后冷却此反应混合物至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤03：4.5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D01352
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤04：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
在-5℃至0℃下，将2-甲基噻吩(50g，0.51mol)在氯仿(100ml)中的溶液加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿中的溶液中。将反应混合物保持在0℃，时间为3小时。将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤05：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
Figure A200780015908D01362
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(16.0g，0.081mol)在(25ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(6.2g，0.055mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(40ml)中的溶液。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并对其搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生18克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤06：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01363
在0℃、干氮气流和搅拌下，将氢化钠(3.4g，0.07mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(16.5g，0.060mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着向反应混合物中逐滴加入甲氧基乙氧基甲基氯(8.03g，0.064mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后冷却反应混合物至0℃，并向其中加入(90ml)乙酸乙酯，并搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以提供18.2克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤07：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
Figure A200780015908D01371
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(80ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌反应混合物1小时。其后冷却反应混合物至-10℃并向反应混合物中缓慢加入饱和氯化铵溶液，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤08：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
在干氮气流下，向4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯(4g，0.0139mol)在二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(Bis  (triphenylphosphine)palladium(II)chloride)(1g，0.00142mol)，接着加入2M含水碳酸钠溶液(4.3克，在20ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(5.5g，0.0136mol，在25ml二甲氧基乙烷中)，然后对反应进行回流60分钟。在60分钟以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(5.5g，0.0136mol，在25ml二甲氧基乙烷中)，最后回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。冷却反应混合物至室温并加入乙酸乙酯(100ml)，接着加入水。分离有机层，然后用乙酸乙酯(50ml×2)进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用4:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供7克作为浅黄色油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤09：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01382
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(1.4g，0.037mol)加入四氢呋喃(20ml)的搅拌溶液中，接着加入在35ml四氢呋喃中的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯(8g，0.014mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌混合物4小时。在0℃下通过加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)来破坏过量的氢化铝锂，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生4.5克3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤10：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成
将N-乙基二异丙胺(3.35ml，0.0193mol)加入3-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(6.7g，0.0127mol)在50ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，其后将甲磺酰氯(1.8g，0.0157mol)缓慢加入反应混合物中。将混合物保持在室温下3小时，然后倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以产生7.2克作为棕色油的甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯。
步骤11：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-2-乙 氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲 氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01401
在-15℃和干氮气流下，向5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.7g，0.00346mol)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.166g，0.00346mol)。在完成加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。然后将反应混合物再冷却至0℃并在0℃下逐滴加入甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯(1.9g，0.00315mmol)在6ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。缓慢升高反应混合物的温度至室温并搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)稀释反应混合物，接着加入10ml冷水。分离有机层并用水和盐水溶液洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。借助于硅胶柱并使用1:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供1.2克作为粘性油性物质的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤12：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-2-乙 氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺 的合成
Figure A200780015908D01402
在室温和搅拌下，向(1.2g，1.69mmol)3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中加入乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)。加热反应混合物至90℃，时间为3小时，然后真空浓缩。用水稀释如此获得的残余物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8。然后用乙酸乙酯(35ml×2)提取该溶液并用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供700mg的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C32H36N4O5S2
分子量：620.78
1HNMR(DMSOd6)：0.98(t，J＝6.8Hz，3H)1.19(t，J＝6.8Hz，3H)1.24(t，J＝7.6Hz，3H)1.47(s，3H)2.11(s，3H)2.47(s，3H)2.69-2.75(m，2H)3.04-3.10(m，2H)3.19-3.25(m，2H)4.05(s，2H)5.52(s，2H)6.70-6.75(m，2H)6.89-6.92(m，1H)7.03-7.06(m，1H)7.16(s，1H)7.32(s，1H)8.23-8.26(m，1H)10.65(s，1H)
质谱：(m-1)619
实施例12
Figure A200780015908D01411
3-[4-(3-乙酰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基氧甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01421
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后冷却该混合物至0℃。在1小时内向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤02：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01422
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后冷却该反应混合物至-78℃。在30分钟向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤03：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D01423
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤04：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D01431
在-5℃至0℃下，将2-甲基噻吩(50g，0.51mol)在氯仿中的溶液加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿中的溶液中。将反应混合物保持在0℃，时间为3小时，然后将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤05：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
Figure A200780015908D01432
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(16.0g，0.081mol)在(25ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(6.2g，0.055mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(40ml)中的溶液中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并对其搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生18克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤06：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01441
在0℃、干氮气流和搅拌下，将氢化钠(3.4g，0.07mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(16.5g，0.060mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着将甲氧基乙氧基甲基氯(8.03g，0.064mol)逐滴加入反应混合物中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后冷却反应混合物至0℃并向其中加入(90ml)乙酸乙酯并搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以提供18.2克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤07：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
Figure A200780015908D01442
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(80ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌反应混合物1小时。其后将反应混合物冷却-10℃并将饱和氯化铵溶液缓慢加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤08：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01451
在干氮气流下，向4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯(4g，0.0139mol)在二甲氧基乙烷(50ml)的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(1g，0.00142mol)，接着加入2M含水碳酸钠溶液(4.3克，在20ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向该混合物中加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(5.5g，0.0136mol，在25ml二甲氧基乙烷中)，然后对反应进行回流60分钟。在60分钟以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(5.5g，0.0136mol，在25ml二甲氧基乙烷中)。最后回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。冷却反应混合物至室温并向其中加入乙酸乙酯(100ml)，接着加入水。然后分离有机层，并用乙酸乙酯(50ml×2)进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用4:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供7克作为浅黄色油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤09：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01461
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(1.4g，0.037mol)加入四氢呋喃(20ml)的搅拌溶液中，接着加入在35ml四氢呋喃中的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯(8g，0.014mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌混合物4小时。在0℃下通过加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)来破坏过量的氢化铝锂，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生4.5克3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤10：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成
Figure A200780015908D01462
将N-乙基二异丙胺(3.35ml，0.0193mol)加入3-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(6.7g，0.0127mol)在50ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，其后缓慢加入甲磺酰氯(1.8g，0.0157mol)。将反应混合物保持在室温，时间为3小时，然后倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以产生7.2克作为棕色油的甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯。
步骤11：3-乙酰基-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮的合成
Figure A200780015908D01471
搅拌12g(0.12mol)4-氨基-3-戊烯-2-酮和25g(0.176mol)2，2，6-三甲基-1，3-二氧环己烯(二噁烯，dioxene)-4-酮的混合物并在油浴中加热至120℃，时间为3小时。冷却反应混合物至室温并真空滤出分离出的固体，然后用醚洗涤并抽吸干燥，以产生5克为白色结晶固体的3-乙酰基-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮。
步骤12：3-[4-(3-乙酰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基氧甲基)-2-乙氧基 甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基 -乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01472
在-15℃和干氮气流下，向3-乙酰基-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮(0.451g，0.0027mol)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的搅拌溶液中逐滴加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.132g，0.00275mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并保持30分钟。将反应混合物再冷却至0℃并逐滴加入甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯(1.5g，0.00248mol)在9ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用(10ml)冷水稀释反应混合物。分离有机层，然后用水和盐水溶液洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。借助于硅胶柱并使用1:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供800mg作为粘性油性物质的3-[4-(3-乙酰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基氧甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤13：3-[4-(3-乙酰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基氧甲基)-2-乙氧基 甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合 成
Figure A200780015908D01481
在室温下，向3-[4-(3-乙酰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基氧甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(0.80g，1.19mmol)中加入乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)。加热反应混合物至90℃，时间为3小时，然后真空浓缩，接着用水稀释如此获得的残余物。利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8。用乙酸乙酯(25ml×2)提取该溶液并用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供200mg的3-[4-(3-乙酰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基氧甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C29H33N3O6S2
分子量：583.72
1HNMR(DMSOd6)：1.07(t，J＝7.2Hz，3H)1.56(s，3H)2.19(s，3H)2.28(s，3H)2.42(s，3H)2.48(s，6H)3.28-3.32(m，2H)4.11(s，2H)5.27(s，2H)6.76(s，1H)7.02-7.07(m，2H)7.27-7.30(m，1H)7.50(s，1H)10.70(s，1H)
质谱：(m-1)582
实施例13
Figure A200780015908D01491
3-[4-(4，6-二甲基-3-对甲苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：1-对甲苯基-丁烷-1，3-二酮的合成
Figure A200780015908D01492
向50ml冷却至0℃的N，N-二甲基甲酰胺中加入氢化钠(60％，在矿物油中)(7.49g，0.31mol)，接着加入4-甲基苯乙酮(38g，0.284mol)在干乙酸乙酯(56ml，0.56mol)中的溶液。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并在室温下搅拌12小时。然后用1N盐酸酸化反应混合物并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生41克为黄色固体的1-对甲苯基-丁烷-1，3-二酮。
步骤02：3-氨基-1-对甲苯基-丁-2-烯-1-酮的合成
Figure A200780015908D01501
在室温下搅拌1-对甲苯基-丁烷-1，3-二酮(41g，0.23mol)和乙酸铵(71.8g，0.93mol)在干甲醇(200ml)中的混合物24小时。然后在真空下完全浓缩反应混合物，将冷却水加入残余物中，并利用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH8，接着用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生25克3-氨基-1-对甲苯基-丁-2-烯-1-酮。
步骤03：4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01502
向4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯(28g，0.11mol)在100ml四氯化碳中的溶液中加入22.65克(0.12mol)N-溴丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰(1.4g，0.005mol，75％，在水中)并回流混合物10小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。然后浓缩滤液并通过用己烷(100ml)进行研制来纯化如此获得的残余物以产生固体产物，对其进行过滤并抽吸干燥以产生17.5克4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯。
步骤04：4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01503
向4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯(17.5g，0.054mol)在乙醇(30ml)中的冷却溶液中加入乙醇钠(7g，0.074mol)和12ml的N，N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后真空浓缩。将如此获得的残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)。用水和盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，最后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以产生12.5克4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤05：6-二甲基-3-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡啶-4-酮的合成
Figure A200780015908D01511
在120℃下，在回流下加热2，2，6-三甲基-[1，3]二氧芑(dioxin)-4-酮(24.36g，0.17mol)和3-氨基-1-对甲苯基-丁-2-烯-1-酮(15g，0.086mol)的混合物6小时。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用10％甲醇:乙酸乙酯作为洗脱液)对反应混合物直接进行纯化以提供3.2克6-二甲基-3-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡啶-4-酮。
步骤06：(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-对甲苯基-甲酮的合成
Figure A200780015908D01512
向冷(0℃)20ml磷酰氯中加入(3.2g，0.013mol)6-二甲基-3-(4-甲基-苯甲酰基)-1H-吡啶-4-酮。搅拌反应混合物并在100℃下加热8小时。然后真空蒸发反应混合物并用饱和碳酸钠溶液将如此获得的残余物碱化至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生3.2克(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-对甲苯基-甲酮。
步骤07：4，6-二甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成
Figure A200780015908D01513
向在乙醇(10ml)中的(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-对甲苯基-甲酮(3.2g，0.01mol)中加入水合肼(5.8ml，0.185mol)，接着向其中加入两滴乙酸。在加入结束以后，缓慢升高反应混合物的温度至回流并保持6小时。冷却反应混合物至室温，然后真空蒸发。将粗物质倾倒在冰上，滤出如此获得的固体并抽吸干燥，以提供1.6克4，6-二甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
步骤08：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01521
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)，然后冷却该混合物至0℃。在1小时内向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤09：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01522
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后冷却该反应混合物至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤10：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D01531
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤11：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D01532
在-5℃至0℃下，将2-甲基噻吩(50g，0.51mol)在氯仿中的溶液加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿中的溶液中。然后将反应混合物保持在0℃，时间为3小时。将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤12：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
Figure A200780015908D01533
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(16.0g，0.081mol)在(25ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(6.2g，0.055mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(40ml)中的溶液中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并对其搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生18克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤13：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01541
在0℃、干氮气流和搅拌下，将氢化钠(3.4g，0.07mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(16.5g，0.060mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着将甲氧基乙氧基甲基氯(8.03g，0.064mol)逐滴加入反应混合物中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后冷却反应混合物至0℃并向其中加入(90ml)乙酸乙酯，然后搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以提供18.2克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤14：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
Figure A200780015908D01551
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(80ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌反应混合物1小时。其后冷却反应混合物至-10℃并将饱和氯化铵溶液缓慢加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤15：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01552
在干氮气流下，向4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯(4g，0.0139mol)在二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(1g，0.00142mol)，接着加入2M含水碳酸钠溶液(4.3克，在20ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(5.5g，0.0136mol，在25ml二甲氧基乙烷中)并对反应进行回流60分钟。在60分钟以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(5.5g，0.0136mol，在25ml二甲氧基乙烷中)。然后回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。冷却混合物至室温并向其中加入乙酸乙酯(100ml)，接着加入水。然后分离有机层，并用乙酸乙酯(50ml×2)进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用4:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供7克作为浅黄色油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤16：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01561
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(1.4g，0.037mol)加入四氢呋喃(80ml)的搅拌溶液中，接着加入在35ml四氢呋喃中的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯(8g，0.014mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌混合物4小时。在0℃下通过加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)来破坏过量的氢化铝锂，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生4.7克3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤17：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成
Figure A200780015908D01571
将N-乙基二异丙胺(2.13ml，0.012mol)加入3-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(3.2g，0.0060mol)在30ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，其后将甲磺酰氯(0.6ml，0.0073mol)缓慢加入反应混合物中。将反应混合物保持在室温下3小时，然后倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以产生3.3克作为棕色油的甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯。
步骤18：3-[4-(4.6-二甲基-3-对甲苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在-15℃和干氮气流下，向4，6-二甲基-3-对甲苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.78g，3.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.24g，5mmol)。在完成加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持在该温度下30分钟。将反应混合物再冷却至0℃并逐滴加入甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯(2g，3.3mmol)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，然后在室温下搅拌混合物24小时。然后冷却混合物至0℃并用乙酸乙酯(40ml)、接着用(10ml)冷水加以稀释。分离有机层，用乙酸乙酯(50ml×2)提取水层并用水和盐水溶液洗涤合并的有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以提供2.2克作为粘性油性物质的粗3-[4-(4，6-二甲基-3-对甲苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤19：3-[4-(4，6-二甲基-3-对甲苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-酰胺的合成
在室温下，向(2.2g，2.95mmol)粗3-[4-(4，6-二甲基-3-对甲苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基-酰胺中加入95％乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)。搅拌反应混合物并加热3小时，然后真空浓缩反应混合物。用水稀释如此获得的残余物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(25ml×3)提取混合物。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对残余物进行纯化以提供300mg的3-[4-(4，6-二甲基-3-对甲苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C35H37N5O4S2
分子量：655.84
1HNMR(DMSOd6)：1.01(t，J＝7.2Hz，3H)1.47(s，3H)2.11(s，3H)2.40(s，3H)2.47(s，3H)2.48(s，3H)2.53(s，3H)3.24-3.27(m，2H)4.05(s，2H)5.68(s，2H)6.70(s，1H)6.93-6.95(m，1H)7.08-7.10(m，1H)7.32-7.34(m，3H)7.51-7.54(m，3H)10.75(s，1H)
质谱：(m+1)656.2
实施例14
3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮的合成
Figure A200780015908D01592
在0℃和干氮气流下，将氢化钠(60％，在矿物油中)(4.18g，0.17mol)加入40ml N，N-二甲基甲酰胺中。向此混合物中加入2-乙酰基噻吩(20g，0.16mol)在干乙酸乙酯(31ml，0.32mol)中的溶液。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后用1N盐酸酸化反应混合物并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。用硫酸钠干燥有机层并蒸发以产生27克1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮。
步骤02：3-氨基-1-噻吩-2基-丁-2-烯-1-酮的合成
Figure A200780015908D01601
在室温下搅拌1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮(26.5g，0.16mol)和乙酸铵(48.6g，0.63mol)在干甲醇(260ml)中的混合物24小时。在真空下完全浓缩反应混合物并将冷却水加入残余物中。利用饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物碱化至pH8，接着用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并蒸发以产生16.8克3-氨基-1-噻吩-2基-丁-2-烯-1-酮。
步骤03：4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01602
向4-溴-3-甲基苯甲酸乙酯(28g，0.11mol)在100ml四氯化碳中的溶液中加入22.65克(0.12mol)N-溴丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰(1.4g，0.005mol，75％，在水中)并回流混合物10小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，然后浓缩滤液。通过用己烷(100ml)进行研制来纯化如此获得的残余物，其产生固体产物，对其进行过滤并抽吸干燥，以产生17.5克4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯。
步骤04：4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01603
向4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯(17.5g，0.054mol)在乙醇(30ml)中的(0℃)冷却溶液中加入乙醇钠(7g，0.074mol)和12ml的N，N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后真空浓缩。将如此获得的残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)。用水和盐水溶液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生12.5克4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤05：2，6-二甲基-3-(噻吩-2-羰基)-1H-吡啶-4-酮的合成
Figure A200780015908D01611
在120℃下加热2，2，6-三甲基-[1，3]二氧芑-4-酮(28.6g，0.20mol)和3-氨基-1-噻吩-2基-丁-2-烯-1-酮(16.8g，0.10mol)的混合物至回流6小时。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用10％甲醇:乙酸乙酯作为洗脱液)直接纯化残余物以提供4.6克2，6-二甲基-3-(噻吩-2-羰基)-1H-吡啶-4-酮。
步骤06：(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基-甲酮的合成
Figure A200780015908D01612
在0℃下，将2，6-二甲基-3-(噻吩-2-羰基)-1H-吡啶-4-酮(4.6g，0.01mol)加入30ml磷酰氯中。在100℃下搅拌和加热混合物8小时。然后真空蒸发反应混合物并用饱和碳酸钠溶液碱化如此获得的残余物至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生4.35克(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基-甲酮。
步骤07：4，6-二甲基-3-噻吩-2基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成
Figure A200780015908D01613
将(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基-甲酮(4.35g，0.02mol)加入乙醇(20ml)中。向混合物中加入水合肼(6ml，0.185mol)，接着加入两滴乙酸。缓慢升高温度并加热混合物以进行回流，然后保持6小时。真空蒸发反应混合物。将粗物质倾倒入冰中，滤出如此获得的固体并抽吸干燥，以提供4.48克4，6-二甲基-3-噻吩-2基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
步骤08：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01621
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后冷却该混合物至0℃。在1小时向该反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)中并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤09：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01622
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后冷却该反应混合物至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤10：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D01631
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤11：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D01632
在-5℃至0℃下，将2-甲基噻吩(50g，0.51mol)在氯仿(100ml)中的溶液加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿中的溶液中。将反应混合物保持在0℃下3小时。将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤12：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(16.0g，0.081mol)在(25ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(6.2g，0.055mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(40ml)中的溶液中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并对其搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生18克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤13：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01641
在0℃、干氮气流和搅拌下，将氢化钠(3.4g，0.07mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(16.5g，0.060mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着向反应混合物中逐滴加入甲氧基乙氧基甲基氯(8.03g，0.064mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后冷却反应混合物至0℃并向其中加入(90ml)乙酸乙酯，搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以提供18.2克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤14：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
Figure A200780015908D01642
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(70ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌反应混合物1小时。其后将反应混合物冷却至-10℃并将饱和氯化铵溶液缓慢加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤15：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01651
在干氮气流下，向4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯(4g，0.0139mol)在二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(1g，0.00142mol)，接着加入2M含水碳酸钠溶液(4.3克，在20ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(5.5g，0.0136mol，在25ml二甲氧基乙烷中)，然后对反应进行回流60分钟。在60分钟以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(5.5g，0.0136mol，在25ml二甲氧基乙烷中)。回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。然后冷却混合物至室温并向其中加入乙酸乙酯(100ml)，接着加入水。分离有机层，然后用乙酸乙酯(50ml×2)进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供7克作为浅黄色油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤16：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01661
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(1.4g，0.037mol)加入四氢呋喃(70ml)的搅拌溶液中，接着加入在35ml四氢呋喃中的4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯(8g，0.014mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌混合物4小时。在0℃下通过加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)来破坏过量的氢化铝锂，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生4.7克3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤17：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成
Figure A200780015908D01662
将N-乙基二异丙胺(2.13ml，0.012mol)加入3-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(3.2g，0.0060mol)在30ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，其后缓慢加入甲磺酰氯(0.6ml，0.0073mol)。将反应混合物保持在室温下3小时，然后倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物，用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以产生3.3克作为棕色油的甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯。
步骤18：3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基 甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑 -3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01671
在-15℃和干氮气流下，向4，6-二甲基-3-噻吩-2基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.76g，3.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.24g，5mmol)。在完成加入以后，加热反应混合物至环境温度并搅拌30分钟。然后将反应混合物再冷却至0℃并逐滴加入甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯(2g，3.3mmol)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，接着在室温下搅拌混合物24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)稀释混合物，接着加入10ml冷水。分离有机层，用水和盐水溶液洗涤，最后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供2.1克作为粘性油性物质的粗3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤19：3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基 甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑 -3-基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01681
在室温下向(2.1g，2.8mmol)粗3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中加入乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)。搅拌和加热反应混合物3小时。然后真空浓缩反应混合物，用水稀释如此获得的残余物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，接着用乙酸乙酯(30ml×3)提取混合物。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供320mg的3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C32H33N5O4S3
分子量：647.84
1HNMR(DMSOd6)：1.01(t，J＝7.2Hz，3H)1.47(s，3H)2.12(s，3H)2.47(s，3H)2.53(s，3H)2.66(s，3H)3.22-3.27(m，2H)4.05(s，2H)5.69(s，2H)6.70-6.71(m，1H)6.93-6.95(m，1H)7.06-7.09(m，1H)7.23-7.25(m，1H)7.34(s，1H)7.52-7.53(m，2H)7.71-7.73(m，1H)10.76(s，1H)
质谱：(m+1)648.1
实施例15
Figure A200780015908D01691
3-{4-[3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]2-乙氧基甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：1-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)戊烷-2，4二酮的合成
在0℃和干氮气流下，将氢化钠(60％，在矿物油中)(8.6g，0.179mol)加入N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中。向此混合物中加入(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(30g，0.164mol)在干(无水)丙酮(11.4ml，0.196mol)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物12小时，然后用1N盐酸加以酸化并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并蒸发以产生26克1-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)戊烷-2，4二酮。
步骤02：4-氨基-1-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-戊-3-烯-2-酮的合成
在室温下搅拌1-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)戊烷-2，4二酮(26g，0.134mol)和乙酸铵(52g，0.675mol)在干甲醇(200ml)中的混合物24小时。真空下完全浓缩反应混合物并将冷却水加入残余物中。利用饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物碱化至pH8，接着用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并蒸发以产生20克4-氨基-1-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-戊-3-烯-2-酮。
步骤03：4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯的合成
向4-溴-3甲基苯甲酸乙酯(28g，0.11mol)在100ml四氯化碳中的溶液中加入22.65克(0.12mol)N-溴丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰(1.4g，0.005mol，75％，在水中)并回流混合物10小时。然后冷却混合物至室温，过滤并浓缩滤液。通过用己烷(100ml)研制来纯化如此获得的残余物，其产生固体产物，对固体产物进行过滤并抽吸干燥，以产生17.5克4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯。
步骤04：4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01702
向4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯(17.5g，0.054mol)在乙醇(30ml)中的(0℃)冷却溶液中加入乙醇钠(7g，0.074mol)和(12ml)N，N-二甲基甲酰胺。在室温下搅拌反应混合物4小时，然后真空浓缩。将如此获得的残余物溶解于乙酸乙酯(100ml)。用水和盐水溶液洗涤乙酸乙酯层，最后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以产生12.5克4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤05：3-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)乙酰基]-2，6-二甲基-1H-吡 啶-4-酮的合成
Figure A200780015908D01711
在120℃下加热2，2，6-三甲基-[1，3]二氧芑-4-酮(30g，0.21mol)和4-氨基-1-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-戊-3-烯-2-酮(20g，0.10mol)的混合物至回流6小时。冷却反应混合物至室温，然后借助于硅胶柱并使用10％甲醇:乙酸乙酯作为洗脱液对反应混合物直接进行纯化以提供6克3-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)乙酰基]-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮。
步骤06：1-(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲基-吡唑-1- 基)-乙酮的合成
Figure A200780015908D01712
在0℃下将3-[2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)乙酰基]-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮(6g，0.023mol)加入30ml磷酰氯中。在30℃下搅拌反应混合物8小时。真空蒸发反应混合物并用饱和碳酸钠溶液碱化残余物至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生1.8克1-(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮。
步骤07：3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4，6-二甲基-1H-吡唑并 [4，3-c]吡啶的合成
Figure A200780015908D01713
将1-(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-乙酮(1.8g，0.0065mol)溶解于乙醇(10ml)。向该混合物中加入水合肼(3.12ml，0.0624mol)，接着加入两滴乙酸。缓慢升高温度并加热至回流，然后保持回流6小时。冷却反应混合物至室温，然后真空蒸发。将粗物质倾倒入冰中，滤出所获得的固体并抽吸干燥，以提供0.5克3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4，6-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
步骤08：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01721
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后将此混合物冷却至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)中并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤09：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01722
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后将此反应混合物冷却至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤10：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D01723
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤11：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D01731
在-5℃至0℃下，将2-甲基噻吩(50g，0.51mol)在氯仿中的溶液加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿中的溶液中。然后将反应混合物保持在0℃下3小时。将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤12：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(16.0g，0.081mol)在(25ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(6.2g，0.055mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(40ml)中的溶液中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并对其搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生18克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤13：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01741
在0℃、干氮气流和搅拌下，将氢化钠(3.4g，0.07mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(16.5g，0.060mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着将甲氧基乙氧基甲基氯(8.03g，0.064mol)逐滴加入反应混合物中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后冷却反应混合物至0℃，向其中加入(90ml)乙酸乙酯并搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以提供18.2克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤14：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
Figure A200780015908D01742
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(80ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌反应混合物1小时。其后冷却反应混合物至-10℃并将饱和氯化铵溶液缓慢加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤15：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01751
在干氮气流下，向4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯(4g，0.0139mol)在二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(1g，0.00142mol)，接着加入2M含水碳酸钠溶液(4.3克，在20ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向此混合物中加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(5.5g，0.0136mol，在25ml二甲氧基乙烷中)，并对反应进行回流60分钟。在60分钟以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(5.5g，0.0136mol，在25ml二甲氧基乙烷中)。回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时，然后将反应混合物冷却至室温并加入乙酸乙酯(100ml)，接着加入水。然后分离有机层，用乙酸乙酯(50ml×2)进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供7克作为浅黄色油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤16：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01761
在0℃、氮气流和搅拌下，将氢化铝锂(1.4g，0.037mol)加入四氢呋喃(20ml)中，接着加入在35ml四氢呋喃中的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯基)-乙酸乙酯(8g，0.014mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌混合物4小时。在0℃下通过加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)来破坏过量的氢化铝锂，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生4.7克3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤17：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨碘酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成
Figure A200780015908D01762
将N-乙基二异丙胺(2.13ml，0.012mol)加入3-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(3.2g，0.0060mol)在30ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，其后缓慢加入甲磺酰氯(0.6ml，0.0073mol)。将反应混合物保持在室温下3小时，然后倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物，然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以产生3.3克作为棕色油的甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯。
步骤18：3-{4-[3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4-6-二甲基-吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基甲基]2-乙氧基甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5- 二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在-15℃和干氮气流下，向3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4，6-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.45g，0.0017mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.127g，0.0026mol)。在完成加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。将反应混合物再冷却至0℃，接着将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯(1g，0.0016mol)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中并在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物。分离有机层，用水和盐水溶液洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以提供1.5克作为粘性油性物质的粗3-{4-[3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]2-乙氧基甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤19：3-{4-[3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4，6-二甲基-吡唑并 [4，3-c]吡啶-1-基甲基]2-乙氧基甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5- 二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01772
在室温下，向(1.5g，1.96mmol)粗3-{4-[3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]2-乙氧基甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中加入95％乙醇(10ml)和6N含水盐酸(6ml)。回流反应混合物3小时。然后真空浓缩反应混合物。用水稀释如此获得的残余物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(30ml×3)提取混合物。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供300mg的3-{4-[3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]2-乙氧基甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C34H39N7O4S2
分子量：673.86
1HNMR(DMSOd6)：1.02(t，J＝7.2Hz，3H)1.51(s，3H)2.02(s，3H)2.13(s，3H)2.29(s，3H)2.47(s，3H)2.48(s，3H)2.76(s，3H)3.22-3.27(m，2H)4.04(s，2H)5.59(s，2H)5.60(s，2H)5.82(s，1H)6.69(s，1H)6.91-6.93(m，1H)7.00-7.02(m，1H)7.29(s，1H)7.43(s，1H)10.70(s，1H)
质谱：(m-1)674.2
实施例16
Figure A200780015908D01781
3-[2-甲氧基甲基-4-(4，5，7-三甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲氧基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：N-(3-乙酰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-苯磺酰胺 的合成
Figure A200780015908D01791
将甲苯磺酰异氰酸酯(52g，0.26mol)加入3-乙酰基-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮(20g，0.12mol)在乙腈(200ml)中的搅拌悬浮液中。在最初温升减弱以后，回流混合物2小时。冷却反应混合物至室温并通过过滤收集悬浮的固体以产生30克N-(3-乙酰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-苯磺酰胺。
步骤02：1-(4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-基-乙酮的合成
Figure A200780015908D01792
在0℃下将N-(3-乙酰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基)-4-甲基-苯磺酰胺(30g，0.10mol)加入浓硫酸(30ml)中，然后在50℃下搅拌反应混合物1小时。冷却反应混合物至室温并倒入碎冰中。通过加入固体碳酸钠将混合物调节至pH8并用二氯甲烷(100ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的有机相。最后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生9克作为低熔固体的1-(4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-基-乙酮。
步骤03：4，5，7-三甲基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成
Figure A200780015908D01793
将1-(4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-基-乙酮(9g，0.054mol)和(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦，(乙基(三苯基膦)乙酸酯，(carbethoxymethylene)triphenylphosphorane)(21g，0.06mol)加入二甲苯(100ml)中并在回流下搅拌和加热混合物6小时。真空蒸发反应混合物并向如此获得的残余物中加入乙醇钠(2.1g)和20ml乙醇。在回流下搅拌和加热混合物6小时，然后真空蒸发，并在搅拌下用水稀释残余物，接着加入浓盐酸。然后用醚提取此混合物。丢弃醚提取物。用固体碳酸钾碱化水相并用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以产生0.662克4，5，7-三甲基-1H-[1，6]萘啶-2-酮。
步骤04：4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01801
向4-溴-3甲基苯甲酸乙酯(28g，0.11mol)在100ml四氯化碳中的溶液中加入(22.65g，0.12mol)N-溴丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰(1.4g，0.005mol，75％，在水中)并回流混合物10小时。冷却反应混合物至室温并过滤。浓缩滤液并通过用己烷(100ml)进行研制来纯化如此获得的残余物，其产生固体产物，对其进行过滤并抽吸干燥，以产生17.5克4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸乙酯。
步骤05：4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01802
在0℃下，向40ml甲醇和3克(0.05mol)甲醇钠的(0℃)冷却溶液中加入(13g，0.04mol)4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯在12mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液。在室温(28-30℃)下搅拌反应混合物2小时，然后真空蒸发。用稀盐酸将获得的残余物酸化至pH1并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤06：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01811
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后冷却此混合物至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)中并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤07：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01812
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后冷却此反应混合物至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤08：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D01813
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤09：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D01821
在-5℃至0℃下，将2-甲基噻吩(50g，0.51mol)在氯仿中的溶液加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿中的溶液中。然后将反应混合物保持在0℃下3小时。然后将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤10：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(16.0g，0.081mol)在(25ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(6.2g，0.055mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(40ml)中的溶液中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并对其搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生18克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤11：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01831
在0℃、干氮气流和搅拌下，将氢化钠(3.4g，0.07mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(16.5g，0.060mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着向反应混合物中逐滴加入甲氧基乙氧基甲基氯(8.03g，0.064mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后冷却反应混合物至0℃并向其中加入(90ml)乙酸乙酯，然后搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以提供18.2克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤12：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
Figure A200780015908D01832
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(80ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃，并搅拌反应混合物1小时。其后冷却反应混合物至-10℃并将饱和氯化铵溶液缓慢加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤13：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
Figure A200780015908D01841
在氮气下，向4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯(4g，0.014mol)在二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(1g，0.0014mol)，接着加入2M含水碳酸钠溶液(4.3克，在20ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向此反应混合物中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺溶液(3.1g，0.0076mol，在25ml二甲氧基乙烷中)，然后回流反应混合物60分钟。在1小时以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(3.1g，0.0076mol，在25ml二甲氧基乙烷中)。在完成加入以后，回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。冷却反应混合物至室温，然后用乙酸乙酯(100ml)和水稀释。分离有机层并用乙酸乙酯进一步提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用4:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供5.5克作为浅黄色油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤14：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D01851
在0℃和干氮气流下，将氢化铝锂(0.7g，0.018mol)加入四氢呋喃(15ml)的搅拌溶液中，接着加入(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯(5.5g，0.009mol)在30ml四氢呋喃中的溶液。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌4小时。然后冷却反应混合物至0℃，并逐滴加入氢氧化钠溶液50ml(1克，溶解在100ml水中)，同时保持温度在0℃，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。分离有机层并用水和盐水溶液洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生2.7克3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-甲基)酰胺。
步骤15：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄基的合成
Figure A200780015908D01852
将N-乙基二异丙胺(2ml，0.011mol)加入3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-甲基)酰胺(2.6g，0.0051mol)在30ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，然后将甲磺酰氯(0.5ml，0.0061mol)缓慢加入反应混合物中。在完成加入以后，将反应混合物保持在室温下3小时，然后倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生2.7克甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄酯。
步骤16：3-[2-甲氧基甲基-4-(4，5，7-三甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶 -1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲氧基-异噁唑-3-基)-(2- 甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01861
在-15℃和干氮气流下，向4，5，7-三甲基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.065g，0.0034mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.25g，0.0052mol)。在完成加入以后，加热反应混合物至环境温度并搅拌30分钟。将反应混合物再冷却至0℃并逐滴加入甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄酯(2.1g，0.0035mmol)在10ml二甲基甲酰胺中的溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时，然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水进行稀释。分离有机层，用水和盐水溶液洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以提供粗化合物，通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供1克作为粘性油性物质的3-[2-甲氧基甲基-4-(4，5，7-三甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲氧基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤17：3-[2-甲氧基甲基-4-(4，5，7-三甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶 -1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲氧基-异噁唑-3-基)-酰 胺的合成
在室温下向(1.0g，1.46mmol)3-[2-甲氧基甲基-4-(4，5，7-三甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲氧基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中加入95％乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)。回流反应混合物3小时，然后真空浓缩并用水稀释如此获得的残余物。利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，并用乙酸乙酯(25ml×3)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供100mg的3-[2-甲氧基甲基-4-(4，5，7-三甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲氧基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C30H32N4O5S2
分子量：592.74
1HNMR(DMSOd6)：1.46(s，3H)2.11(s，3H)2.40(s，3H)2.46(s，3H)2.69(s，3H)2.89(s，3H)3.11(s，3H)4.01(s，2H)5.49(s，2H)6.61(s，1H)6.68(s，1H)6.95(s，2H)7.16(s，1H)7.29(s，1H)10.66(s，1H)
质谱：(m+1)593.1
实施例17
Figure A200780015908D01871
3-[4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二 酮的合成
Figure A200780015908D01881
在0℃下在30分钟内将丙酰氯(35ml，0.381mol)加入梅钟酸(50g，0.345mol)在吡啶(60ml，0.690mol)和亚甲基氯(200ml)中的溶液中，然后使反应混合物的温度升高至环境温度并搅拌1小时。然后利用1N盐酸酸化反应混合物并用亚甲基氯(200ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生50克作为结晶固体的5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮。
步骤02：3-乙酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的合成
Figure A200780015908D01882
在120℃下加热5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(37.8g，0.189mol)和4-氨基-戊-3-烯-2-酮(12.5g，0.126mol)的混合物至回流2小时。冷却反应混合物并通过柱色谱法(用硅胶柱，使用10％甲醇:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供6克作为黄色固体的3-乙酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮。
步骤03：1-(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)乙酮的合成
在0℃下将3-乙酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮(5g，0.027mol)加入10ml磷酰氯中。在搅拌下加热反应混合物至50℃并保持在此温度8小时。然后真空蒸发反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液将如此获得的残余物碱化至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，用无水硫酸钠干燥并浓缩，以产生3.2克作为黄色油性液体的1-(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)乙酮。
步骤04：6-乙基-3，4二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成
Figure A200780015908D01891
将1-(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)乙酮(1.7g，0.0086mol)溶解于乙醇(20ml)中并加入水合肼(2.15ml，0.038mol)。缓慢加热反应混合物至回流，并保持在回流下4小时。然后真空蒸发反应混合物并将粗化合物的残余物倾倒在冰上。滤出如此获得的固体并抽吸干燥以提供1克6-乙基-3，4二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
步骤05：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01892
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后冷却此混合物至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤06：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01893
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后将此反应混合物冷却至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤07：4，5-二甲基-异唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D01901
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤08：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D01902
在-5℃至0℃下，将2-甲基噻吩(50g，0.51mol)在氯仿中的溶液加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿中的溶液中。将反应混合物保持在0℃下3小时，然后将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤09：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
Figure A200780015908D01911
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(16.0g，0.081mol)在(25ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(6.2g，0.055mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(40ml)中的溶液中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并对其搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用二亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生18克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤10：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01912
在0℃、干氮气流和搅拌下，将氢化钠(3.4g，0.07mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(16.5g，0.060mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着将甲氧基乙氧基甲基氯(8.03g，0.064mol)逐滴加入反应混合物中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。
然后冷却反应混合物至0℃并向其中加入(90ml)乙酸乙酯，然后搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以提供18.2克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤11：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(80ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌反应混合物1小时。其后冷却反应混合物至-10℃并将饱和氯化铵溶液缓慢加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤12：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
Figure A200780015908D01931
在氮气下，向4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(4.72g，0.0247mol)在二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(1.45g，0.002mol)，接着加入2M含水碳酸钠溶液(6.5克，在30ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内，向此混合物中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(5g，0.012mol，在25ml二甲氧基乙烷中)，然后对反应进行回流60分钟。在1小时以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(5g，0.012mol，在25ml二甲氧基乙烷中)。回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。冷却混合物并用乙酸乙酯(100ml)和水加以稀释，分离有机层，并用乙酸乙酯(50ml×2)进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用4:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供9.7克作为浅黄色油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯。
步骤13：3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二 甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(1g，0.026mol)加入四氢呋喃(15ml)的搅拌溶液中，接着加入在75ml四氢呋喃中的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯(9.7g，0.019mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌4小时。冷却反应混合物至0℃，并逐滴加入氢氧化钠溶液(50ml)(1克，溶解在100ml水中)，同时保持温度在0℃。用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物并用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用1:3己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供5.7克3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤14：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯的合成
Figure A200780015908D01941
将N-乙基二异丙胺(3ml，0.017mol)加入3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(5.7g，0.012mol)在40ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，然后缓慢加入甲磺酰氯(1.16ml，0.014mol)。在完成加入以后，将反应混合物保持在室温下3小时。然后将反应混合物倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗液洗涤合并的提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生6克甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯。
步骤15：3-[4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2- 甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D01951
在-15℃和干氮气流下，向6-乙基-3，4二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.59g，3.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.26g，5.4mmol)。在完成加入以后，加热反应混合物至环境温度并搅拌30分钟。然后冷却反应混合物至0℃并逐滴加入甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯(2g，3.5mmol)在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后在室温下搅拌混合物24小时，然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水加以稀释。分离有机层并用水和盐水溶液洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以提供2克作为粘性油性物质的3-[4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤16：3-[4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰 胺的合成
Figure A200780015908D01952
在室温下，向3-[4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(2g，3.13mmol)中加入95％乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)。回流反应混合物3小时。然后真空浓缩反应混合物，用水稀释如此获得的残余物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8。之后利用乙酸将溶液的pH最终调节至5，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供300mg的3-[4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C28H31N5O3S2
分子量：549.72
1HNMR(DMSOd6)：1.26(t，J＝7.2Hz，3H)1.49(s，3H)1.93(s，3H)2.14(s，3H)2.47(s，3H)2.63(s，3H)2.75-2.81(m，5H)5.49(s，2H)6.68(s，1H)6.89(s，2H)7.10(s，1H)7.37(s，1H)10.80(s，1H)
质谱：(m+1)550.2
实施例18
Figure A200780015908D01961
3-(4，6-二甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：3-苯甲酰基-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮的合成
Figure A200780015908D01971
在120℃下，加热2，2，6-三甲基-[1，3]二氧芑-4-酮(15ml，0.10mol)和3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮(5.8g，0.036mol)的混合物至回流6小时。通过柱色谱法(经硅胶，用10％甲醇和乙酸乙酯洗脱所期望的产物)对反应混合物进行纯化以产生2克3-苯甲酰基-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮。
步骤02：(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-苯基-甲酮的合成
Figure A200780015908D01972
在0℃下，将3-苯甲酰基-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮(2g，0.008mol)加入15ml磷酰氯中。在搅拌下加热混合物至100℃并保持该温度8小时。通过真空蒸发磷酰氯来进行操作。用饱和碳酸钠溶液将获得的残余物碱化至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用无水硫酸钠干燥并浓缩，以产生2克(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-苯基-甲酮。
步骤03：4，6-二甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成
Figure A200780015908D01973
将(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-苯基甲酮(2g，0.008mol)加入乙醇(15ml)中，其后加入水合肼(3ml，0.06mol)和两滴乙酸。缓慢升高反应混合物的温度至回流，并保持6小时。真空下完全蒸发反应混合物。将粗物质倾倒于冰上，滤出获得的固体并抽吸干燥，以提供1.61克4，6-二甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
步骤04：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01981
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)，然后冷却此混合物至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤05：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D01982
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后冷却此反应混合物至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤06：4，5-二甲基-异噁唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D01991
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤07：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D01992
在-5℃至0℃下，将2-甲基噻吩(50g，0.51mol)在氯仿中的溶液加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿中的溶液中。将反应混合物保持在0℃下3小时。将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤08：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
Figure A200780015908D01993
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(16.0g，0.081mol)在(25ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(6.2g，0.055mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(40ml)中的溶液中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并对其搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生18克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤09：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D02001
在0℃、干氮气流和搅拌下，将氢化钠(3.4g，0.07mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(16.5g，0.060mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着将甲氧基乙氧基甲基氯(8.03g，0.064mol)逐滴加入反应混合物中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后冷却反应混合物至0℃，向其中加入(90ml)乙酸乙酯并搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以提供18.2克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤10：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
Figure A200780015908D02011
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(80ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃，接着搅拌反应混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌反应混合物1小时。其后冷却反应混合物至-10℃并将饱和氯化铵溶液缓慢加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤11：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
Figure A200780015908D02012
在氮气下，向4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(4.72g，0.0247mol)在二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(1.45g，0.002mol)，接着加入2M含水碳酸钠溶液(6.5克，在30ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(5g，0.012mol，在25ml二甲氧基乙烷中)，然后对反应进行回流60分钟。在1小时以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(5g，0.012mol，在25ml二甲氧基乙烷中)。回流反应混合物4小时，然后在室温下搅拌12小时。冷却混合物并用乙酸乙酯(100ml)和水加以稀释，分离有机层，然后用乙酸乙酯(50ml×2)进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用4:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供9.7克作为浅黄色油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯。
步骤12：3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二 甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D02021
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(1g，0.026mol)加入四氢呋喃(15ml)的搅拌溶液中，接着加入在75ml四氢呋喃中的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯(9.7g，0.019mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌混合物4小时。冷却反应混合物至0℃，并逐滴加入氢氧化钠溶液(50ml)(1克，溶解在100ml水中)，同时保持温度在0℃，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用1:3己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供5.7克3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤13：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯的合成
Figure A200780015908D02031
将N-乙基二异丙胺(3ml，0.017mol)加入3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(5.7g，0.012mol)在40ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，然后将甲磺酰氯(1.16ml，0.014mol)缓慢加入反应混合物中。在完成加入以后，将反应混合物保持在室温下3小时。将反应混合物倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗液洗涤合并的提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生6克甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯。
步骤14：3-[4-(4，6-二甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2- 甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D02032
在-15℃和氮气下，向4，6-二甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(749mg，3.5mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.24g，5mmol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。将反应混合物再冷却至0℃并将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯(2g，3.5mmol)在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物。分离有机层并用水和盐水洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以提供2.2克作为粘性油性物质的粗3-[4-(4，6-二甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤15：3-(4，6-二甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2- 甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合 成
Figure A200780015908D02041
在室温下，向(2.2g，2.95mmol)粗3-(4，6-二甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中加入乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)。搅拌和加热反应混合物3小时，然后真空浓缩。用水稀释如此获得的残余物，然后利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8。然后用乙酸乙酯(25ml×3)提取混合物并用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用1:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供300mg的3-(4，6-二甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C32H31N5O3S2
分子量：597.76
1HNMR(DMSOd6)：1.46(s，3H)1.93(s，3H)2.11(s，3H)2.47(s，3H)2.48(s，3H)2.55(s，3H)5.63(s，2H)6.69(s，1H)6.89-6.91(m，1H)6.98-7.00(m，1H)7.18(s，1H)7.50-7.68(m，6H)10.75(s，1H)
质谱：(m+1)598.2
实施例19
Figure A200780015908D02051
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺
步骤01：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D02052
将5-甲基-异噁唑-3-基胺(100g，1.019mol)溶解于吡啶(200ml，2.545mol)中，然后冷却此混合物至0℃。在1小时内向此反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(245g，1.12mol)。在完成加入以后，在室温下搅拌反应混合物12小时。然后在60-70℃和真空下浓缩反应混合物。将如此获得的残余物溶解于(500ml)乙酸乙酯中。用稀盐酸、接着用水和盐水洗液洗涤乙酸乙酯层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生粗产物。将粗产物溶解于热甲苯(200ml)中并在室温下放置2小时后结晶出固体，将其滤出，用冷甲苯(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生(130g)(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤02：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure A200780015908D02061
在干燥的氮气氛下，将(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.10mol)溶解于己烷(150ml)中并向其中加入N，N，N，′N′-四甲基乙二胺(35ml，0.221mol)。然后冷却此反应混合物至-78℃。在30分钟内向反应混合物中加入正丁基锂(106ml，0.250mol，15％在己烷中的溶液)，同时保持反应混合物的温度在-78℃。搅拌反应混合物1小时并向其中加入甲基碘(12ml，0.15mol)。在完成加入以后，在-10℃下搅拌反应混合物4小时。然后用氯化铵的饱和溶液(60ml)骤冷反应混合物。滤出如此获得的固体，用冷己烷(50ml)洗涤并抽吸干燥，以产生22克(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
步骤03：4，5-二甲基-异唑-3-基-胺的合成
Figure A200780015908D02062
在0℃下，将(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，0.1036mol)分批加入三氟乙酸(22ml，0.3108mol)中。在完成加入以后，加热反应混合物至60℃并对其搅拌2小时。冷却反应混合物至室温并用碳酸氢钠饱和溶液加以碱化。用二氯甲烷(100ml×2)提取产物。用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生9克作为黄色固体的4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺。
步骤04：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
Figure A200780015908D02071
在-5℃至0℃下，将2-甲基噻吩(50g，0.51mol)在氯仿中的溶液加入氯磺酸(105ml，1.53mol)在氯仿中的溶液中。然后将反应混合物保持在0℃下3小时。将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用氯仿(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用无水硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生16克作为棕色液体的5-甲基噻吩-2-磺酰氯。
步骤05：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
Figure A200780015908D02072
在0℃下，将5-甲基噻吩-2-磺酰氯(16.0g，0.081mol)在(25ml)亚甲基氯中的溶液加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(6.2g，0.055mol)和二甲氨基吡啶(500mg)在吡啶(40ml)中的溶液中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至室温并对其搅拌6小时。然后真空浓缩反应混合物，使用1N盐酸酸化如此获得的残余物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。然后用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生18克作为棕色固体的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤06：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
Figure A200780015908D02081
在0℃、干氮气流和搅拌下，将氢化钠(3.4g，0.07mol，在矿物油中的60％分散体)加入N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中，接着向其中加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(16.5g，0.060mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度并在环境温度下对其搅拌30分钟，然后再冷却反应混合物至0℃，接着将甲氧基乙氧基甲基氯(8.03g，0.064mol)逐滴加入反应混合物中。在完成加入以后，缓慢升高反应混合物的温度至环境温度并搅拌3小时。然后冷却反应混合物至0℃，向其中加入(90ml)乙酸乙酯并搅拌反应混合物20分钟，接着将(25ml)冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物并用硫酸钠干燥。真空浓缩有机层。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以提供18.2克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤07：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
Figure A200780015908D02082
在干燥的氮气氛下，将(14g，0.038mol)5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在四氢呋喃(80ml)中的溶液冷却至-78℃。向其中缓慢加入正丁基锂(60ml，0.097mol，15％在正己烷中的溶液)。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高反应混合物的温度至0℃接着搅拌反应混合物30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，然后向其中加入硼酸三异丙酯(15ml，0.062mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌反应混合物1小时。其后冷却反应混合物至-10℃并将饱和氯化铵溶液缓慢加入反应混合物中，接着用乙酸乙酯(50ml×3)提取。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生15克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺。
步骤08：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
在氮气下，向4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(4.72g，0.0247mol)在二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(1.45g，0.002mol)，接着加入2M含水碳酸钠溶液(6.5克，在30ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内将3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(5g，0.012mol，在25ml二甲氧基乙烷中)逐滴加入此混合物中，然后对反应进行回流60分钟。在1小时后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(5g，0.012mol，在25ml二甲氧基乙烷中)。回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时，然后冷却并用乙酸乙酯(100ml)和水加以稀释。分离有机层，用乙酸乙酯(50ml×2)进一步提取水层并用水和盐水洗涤合并的提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用4:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供9.7克作为浅黄色油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯。
步骤09：3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二 甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
Figure A200780015908D02101
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(1g，0.026mol)加入四氢呋喃(15ml)的搅拌溶液中，接着加入在75ml四氢呋喃中的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯(9.7g，0.019mol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后升高温度至室温并搅拌4小时。冷却反应混合物至0℃，并逐滴加入氢氧化钠溶液(50ml)(1克，溶解在100ml水中)，同时保持温度在0℃。接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取并用水和盐水溶液洗涤有机层。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。借助于硅胶柱并使用1:3己烷/乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供5.7克3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤10：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯的合成
Figure A200780015908D02102
将N-乙基二异丙胺(3ml，0.017mol)加入3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(5.7g，0.012mol)在40ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，然后将甲磺酰氯(1.16ml，0.014mol)缓慢加入反应混合物中。在完成加入以后，将反应混合物保持在室温下3小时。然后将反应混合物倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗液洗涤合并的提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生6克甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯。
步骤11：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲 基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)酰胺的合成
在-15℃和干氮气流下，向5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.74g，3.5mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(260mg，5.4mmol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。然后将反应混合物再冷却至0℃并逐滴加入甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯(2g，3.5mmol)在(10ml)N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，然后在室温下搅拌混合物24小时。用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物。分离有机层并用水和盐水溶液洗涤。最后用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。借助于硅胶柱并使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液对粗化合物进行纯化以提供1.6克作为粘性油性物质的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤12：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲 基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-酰胺的合成
在室温下向3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(1.6g，2.40mmol)中加入乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)。回流反应混合物3小时，然后真空浓缩并用水稀释如此获得的残余物。利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8。然后用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物并用水和盐水溶液洗涤合并的有机提取物。最后用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用1:1己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对粗化合物进行纯化以提供200mg的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
分子式：C30H32N4O4S2
分子量：576.74
1HNMR(DMSOd6)：1.20(t，J＝7.6Hz，3H)1.25(t，J＝7.6Hz，3H)1.46(s，3H)1.92(s，3H)2.10(s，3H)2.47(s，3H)2.70-2.76(m，2H)3.04-3.10(m，2H)5.46(s，2H)6.70-6.74(m，2H)6.85-6.87(m，1H)6.91-6.92(m，1H)7.14-7.16(m，2H)8.22-8.25(m，1H)10.62(s，1H)
质谱：(m+1)577.2
实施例20
Figure A200780015908D02131
4-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-3-甲氧基甲基-苄氧基}-2-乙基-喹啉-6-羧酸。
步骤01：4-[1-甲氧羰基甲基-亚丙基氨基]-苯甲酸乙酯的合成
将对氨基苯甲酸乙酯(25g，0.15mol)加入丙酰乙酸甲酯(24g，0.18mol)在甲苯(200ml)中的搅拌溶液中，接着加入乙酸(0.1ml)。其后借助于迪安-斯达克装置，回流反应混合物24小时并连续除去水。然后冷却反应混合物至室温并真空蒸发。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以产生3.0克作为油的4-[1-甲氧羰基甲基-亚丙基氨基]-苯甲酸乙酯。
步骤02：2-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-羧酸乙酯的合成
将4-[1-甲氧羰基甲基-亚丙基氨基]-苯甲酸乙酯(3.0g，0.012mol)加入二苯醚(15ml)中并在250℃下搅拌和加热反应混合物3小时。冷却反应混合物至室温并向其中加入(250ml)己烷，然后冷却至15℃。真空过滤结晶产物，用(100ml)己烷洗涤并抽吸干燥，以产生450mg作为结晶固体的2-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-羧酸乙酯。
步骤03：4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例01的步骤02进行4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤04：4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例16的步骤05进行4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤05：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照实施例01的步骤04进行(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
步骤06：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照实施例01的步骤05进行(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
步骤07：4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺的合成
按照实施例01的步骤06进行4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺的合成。
步骤08：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤09：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤10：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤11：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤12：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
在氮气下，向4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯(2.25g，8.2mmol)在二甲氧基乙烷(25ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(522mg，0.7mmol)，接着加入2M含水碳酸钠(2.62克，在13ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(1.5g，3.7mmol，在25ml二甲氧基乙烷中)，并对反应进行回流60分钟。在1小时后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(1.5g，3.7mmol，在25ml二甲氧基乙烷中)，回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯(100ml)和水稀释反应混合物，对层进行分离，用乙酸乙酯进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶)对粗化合物进行纯化以产生2.8克作为浅黄色油性物质的(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤13：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-甲基)酰胺的合成
按照实施例01的步骤12进行3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-甲基)酰胺的合成。
步骤14：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄酯的合成
按照实施例01的步骤13进行甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄酯的合成。
步骤15：4-(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基 甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄氧基)-2-乙基-喹 啉-6-羧酸乙酯的合成
在0℃和氮气下，向2-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-羧酸乙酯(450mg，1.8mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(130mg，2.7mmol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。冷却反应混合物至0℃，将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄酯(1g，1.8mmol)在(10ml)N，N-二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中并在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯(30ml)、接着用10ml冷水稀释混合物，用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供1克作为粘性油性物质的粗4-(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄氧基)-2-乙基-喹啉-6-羧酸乙酯。
步骤16：4-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩 -3-基]-3-甲氧基甲基-苄氧基}-2-乙基-喹啉-6-羧酸乙酯的合成
在室温下，将95％乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)加入1.0克4-(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄氧基)-2-乙基-喹啉-6-羧酸乙酯中。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并使用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(25ml×3)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供200mg的4-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-3-甲氧基甲基-苄氧基}-2-乙基-喹啉-6-羧酸乙酯。
步骤17：4-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩 -3-基]-3-甲氧基甲基-苄氧基}-2-乙基-喹啉-6-羧酸的合成
将氢氧化钠的溶液(50mg，在2ml水中)加入4-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-3-甲氧基甲基-苄氧基}-2-乙基-喹啉-6-羧酸乙酯(200mg，0.3m mol)中，接着加入(5ml)甲醇。在室温下搅拌此反应混合物6小时。其后真空蒸发反应混合物，向残余物中加入ml水并用ml二乙醚进行提取。分离水层，冷却至5℃并用稀盐酸酸化至pH2，然后用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生棕色固体，用己烷对其进行研制，真空过滤，用己烷洗涤并抽吸干燥，以提供45mg作为棕色固体的4-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-3-甲氧基甲基-苄氧基}-2-乙基-喹啉-6-羧酸。
分子式：C31H31N3O7S2
分子量：621.73
1HNMR(DMSOd6)：1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，1.36(s，3H)，2.15(s，3H)，2.47(s，3H)，2.91-2.97(q，J＝7.6Hz，2H)，3.18(s，3H)，4.12(s，2H)，5.44(s，2H)，6.94(s，1H)，7.21(s，2H)，7.41(s，1H)7.53(s，1H)，7.94-7.96(d，J＝8.8Hz，1H)8.15-8.18(dd，J＝8.8Hz，1h)，8.76(s，1H)10.71(br，1H)，13.05(br，1H)。
质谱：(m+1)622.1
实施例21
Figure A200780015908D02171
3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮的合成
在0℃下，在40ml N，N-二甲基甲酰胺中加入氢化钠(60％，在矿物油中)(4.18g，0.17mol)。然后将通过溶解2-乙酰基噻吩(20g，0.16mol)于干乙酸乙酯(31ml，0.32mol)中所制备的溶液加入反应混合物中。在室温下搅拌该反应12小时。用1N盐酸酸化反应混合物并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并蒸发以产生27克1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮。
步骤02：3-氨基-1-噻吩-2基-丁-2-烯-1-酮的合成
在室温下搅拌1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮(26.5g，0.16mol)和乙酸铵(48.6g，0.63mol)在干甲醇(260ml)中的混合物24小时。真空下完全浓缩反应混合物并将冷却水加入残余物中。利用饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物碱化至pH8，接着用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并蒸发以产生16.8克3-氨基-1-噻吩-2基-丁-2-烯-1-酮。
步骤03：2，6-二甲基-3-(噻吩-2-羰基)-1H-吡啶-4-酮的合成
在120℃下，加热2，2，6-三甲基-[1，3]二氧芑-4-酮(28.6g，0.20mol)和3-氨基-1-噻吩-2基-丁-2-烯-1-酮(16.8g，0.10mol)的混合物至回流6小时。通过柱色谱法(经硅胶，用10％甲醇和乙酸乙酯洗脱所期望的产物)对反应混合物进行纯化以产生4.6克2，6-二甲基-3-(噻吩-2-羰基)-1H-吡啶-4-酮。
步骤04：(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基-甲酮的合成
在0℃下，将2，6-二甲基-3-(噻吩-2-羰基)-1H-吡啶-4-酮(4.6g，0.01mol)加入30ml磷酰氯中。在100℃下搅拌和加热反应混合物并保持8小时。通过下述来进行操作：真空蒸发磷酰氯，用饱和碳酸钠溶液碱化残余物至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用无水硫酸钠干燥并浓缩以产生4.35克(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基-甲酮。
步骤05：4，6-二甲基-3-噻吩-2基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成
将(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基-甲酮(4.35g，0.02mol)加入乙醇(20ml)和水合肼(6ml，0.185mol)中，并将两滴乙酸加入反应混合物中。缓慢升高温度并加热至回流，并保持回流6小时。在真空下完全蒸发反应混合物。将粗物质倾倒入冰中，滤出所获得的固体并抽吸干燥以提供4.48克4，6-二甲基-3-噻吩-2基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
步骤06：4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例01的步骤02进行4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤07：4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例16的步骤05进行4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤08：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照实施例01的步骤04进行(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
步骤09：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照实施例01的步骤05进行(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
步骤10：4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺的合成
按照实施例01的步骤06进行4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺的合成。
步骤11：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤12：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤13：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤14：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤15：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例16的步骤13进行(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤16：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-甲基)酰胺的合成
按照实施例16的步骤14进行3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-甲基)酰胺的合成。
步骤17：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄酯的合成
按照实施例16的步骤15进行甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄酯的合成。
步骤18：3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基 甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑 -3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气下，向4，6-二甲基-3-噻吩-2基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(433mg，1.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(140mg，3mmol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。冷却反应混合物至0℃并将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄酯(1g，1.8mmol)在(10ml)二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物，用水和盐水洗涤有机层，接着用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供2克粗化合物，通过柱色谱法(用硅胶)对粗化合物进行纯化以产生1克作为粘性油性物质的3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤19：3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基 甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑 -3-基)-酰胺的合成
在室温下，将95％乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)加入1.0克3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(25ml×3)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供100mg的3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C31H31N5O4S3
分子量：633.80
1HNMR(DMSOd6)：1.46(s，3H)，2.12(s，3H)，2.47(s，3H)，2.49(s，3H)，2.66(s，3H)，3.14(s，3H)，4.04(m，2H)，5.68(s，2H)，6.69-7.73(m，8H)，10.66(br，1H)。
质谱：(m+1)634.3
实施例22
Figure A200780015908D02211
3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮的合成
在0℃下，在40ml N，N-二甲基甲酰胺中加入氢化钠(60％，在矿物油中)(4.18g，0.17mol)。然后将通过溶解2-乙酰基噻吩(20g，0.16mol)于干乙酸乙酯(31ml，0.32mol)中所制备的溶液加入反应混合物中。在室温下对此反应进行搅拌12小时。用1N盐酸酸化反应混合物并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并蒸发以产生27克1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮。
步骤02：3-氨基-1-噻吩-2基-丁-2-烯-1-酮的合成
在室温下搅拌1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮(26.5g，0.16mol)和乙酸铵(48.6g，0.63mol)在干甲醇(260ml)中的混合物24小时。在真空下完全浓缩反应混合物并将冷却水加入残余物中。利用饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物碱化至pH8，接着用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并蒸发以产生16.8克3-氨基-1-噻吩-2基-丁-2-烯-1-酮。
步骤03：4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例01的步骤02进行4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤04：4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例01的步骤03进行4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤05：6-乙基-2-甲基-3-(噻吩-2-羰基)-1H-吡啶-4-酮的合成
在120℃下，加热2，2-二甲基-5-丙酰-[1，3]二氧杂环己烷-4，6-二酮(15.8g，0.08mol)和3-氨基-1-噻吩-2基-丁-2-烯-1-酮(11g，0.066mol)的混合物至回流6小时。冷却反应混合物至室温，然后用醚进行研制，真空过滤产物，用醚洗涤并抽吸干燥，以产生6克6-乙基-2-甲基-3-(噻吩-2-羰基)-1H-吡啶-4-酮。
步骤06：(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基-甲酮的合 成
在0℃下，将6-乙基-2-甲基-3-(噻吩-2-羰基)-1H-吡啶-4-酮(6g，0.024mol)加入30ml磷酰氯中。在100℃下搅拌和加热反应混合物并保持8小时。通过下述来进行操作：真空蒸发磷酰氯，用饱和碳酸钠溶液碱化残余物至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用无水硫酸钠干燥并浓缩以产生3克作为棕色油的(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基-甲酮。
步骤07：6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合 成
将(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基-甲酮(3g，0.011mol)加入乙醇(20ml)和水合肼(9ml，0.185mol)中并将两滴乙酸加入反应混合物中。缓慢升高温度并加热至回流，保持回流6小时。在真空下完全蒸发反应混合物。将粗物质倾倒入冰中，滤出所获得的固体并抽吸干燥，以提供1.7克6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
步骤08：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照实施例01的步骤04进行(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
步骤09：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照实施例01的步骤05进行(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
步骤10：4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺的合成
按照步骤实施例01的06进行4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺的合成。
步骤11：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤12：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤13：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤14：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤15：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例15的步骤15进行(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤16：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
按照实施例15的步骤16进行3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成。
步骤17：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成
按照实施例15的步骤17进行甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成。
步骤18：3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑 并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁 唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气下，向6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(448mg，1.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(132mg，2.5mmol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。冷却反应混合物至0℃并将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯(1g，1.8mmol)在(8ml)二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中并在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物，用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供2克作为粘性油性物质的粗3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤19：3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑 并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁 唑-3-基)-酰胺的合成
在室温下，将乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)加入2克粗3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中。搅拌和加热反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(30ml×3)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供200mg的3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C33H35N5O4S3
分子量：661.87
1HNMR(DMSOd6)：1.10(t，J＝6.8Hz，3H)，1.242-1.31(m，6H)，1.47(s，3H)，2.12(s，3H)，2.47(s，3H)，2.67(s，3H)，2.80-2.85(q，J＝7.6Hz，2H)，3.23-3.28(q，J＝6.8Hz，2H)，4.06(s，2H)，5.71(s，2H)，6.69(s，1H)，6.94-6.96(d，J＝7.6Hz，1H)7.08-7.10(d，J＝7.6Hz，1H)7.23-7.25(m，1H)7.35(s，1H)7.45(s，2H，)，7.71-7.73(dJ＝5.2Hz，1H)，10.63(br，1H)。
质谱：(m+1)662.3
实施例23
Figure A200780015908D02261
3-{2-乙氧基甲基-4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：1-(4-甲氧基-苯基)-丁烷-1，3-二酮的合成
在0℃下，在30ml N，N-二甲基甲酰胺中加入氢化钠(60％，在矿物油中)(8.8g，0.219mol)。接着加入干乙酸乙酯(15.5g，0.175mol)和1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(22g，0.145mol)的溶液。在室温下对此反应进行搅拌6小时。用1N盐酸酸化反应混合物并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并蒸发以产生22克1-(4-甲氧基-苯基)-丁烷-1，3-二酮。
步骤02：3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丁-2-烯-1-酮的合成
在室温下搅拌1-(4-甲氧基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(22g，0.114mol)和乙酸铵(26.3g，0.342mol)在干甲醇(150ml)中的混合物24小时。在真空下完全浓缩反应混合物并将冷却水加入残余物中。利用饱和碳酸氢钠溶液碱化反应混合物至pH8，接着用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并蒸发以产生20克3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丁-2-烯-1-酮。
步骤03：4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例01的步骤02进行4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤04：4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例01的步骤03进行4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤05：6-乙基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的 合成
在120℃下，加热2，2，6-三甲基-5-丙酰-[1，3]二氧芑-4-酮(15g，0.075mol)和3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丁-2-烯-1-酮(12g，0.062mol)的混合物至回流6小时。通过用醚研制粗反应混合物来纯化反应混合物，真空过滤如此分离的固体，用醚洗涤并抽吸干燥，以产生2.4克6-乙基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1H-吡啶-4-酮。
步骤06：(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮 的合成
在0℃下，将6-乙基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1H-吡啶-4-酮(2.4g)加入(15ml)磷酰氯中。在100℃下搅拌和加热反应混合物并保持8小时。通过下述来进行操作：真空蒸发磷酰氯并用饱和碳酸钠溶液碱化残余物至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用无水硫酸钠干燥并浓缩以产生2.44克(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮。
步骤07：6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶的合成
将(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮(2.44g，0.0084mol)加入乙醇(20ml)和水合肼(3ml)中并将两滴乙酸加入反应混合物中。缓慢升高温度并加热至回流，保持回流6小时。在真空下完全蒸发反应混合物。将粗物质倾倒入冰中，滤出所获得的固体并抽吸干燥，以提供1.7克6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
步骤08：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照实施例01的步骤04进行(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
步骤08：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照实施例01的步骤05进行(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
步骤09：4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺的合成
按照实施例01的步骤06进行4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺的合成。
步骤10：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤11：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤12：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤13：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤14：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例15的步骤15进行(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤15：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
按照实施例15的步骤16进行3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成。
步骤16：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成
按照实施例15的步骤17进行甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成。
步骤17：3-{2-乙氧基甲基-4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基 -吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基 -异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气下，向6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(492mg，1.8mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(132mg，2.5mmol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。冷却反应混合物至0℃并将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯(1g，1.8mmol)在(10)ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物，用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供2克作为粘性油性物质的粗3-{2-乙氧基甲基-4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤18：3-{2-乙氧基甲基-4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基 -吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基 -异噁唑-3-基)-酰胺的合成
在室温下，将乙醇(13ml)和6N含水盐酸(10ml)加入2克粗3-{2-乙氧基甲基-4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中。搅拌和加热反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(30ml×3)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供70mg的3-{2-乙氧基甲基-4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C36H39N5O5S2
分子量：685.87
1HNMR(DMSOd6)：1.02(t，J＝7.2Hz，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.48(s，3H)，2.12(s，3H)，2.45(s，3H)，2.48(s，3H)2.79-2.85(q，J＝7.6Hz，2H)，3.23-3.29(q，J＝6.8Hz，2H)，3.84(s，3H)，4.07(s，2H)，5.70(s，2H)，6.70-7.59(m，10H)，10.75(br，1H)。
质谱：(m+1)686.3
实施例24
Figure A200780015908D02301
3-{4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：1-(4-甲氧基-苯基)-丁烷-1，3-二酮的合成
按照实施例23的步骤01进行1-(4-甲氧基-苯基)-丁烷-1，3-二酮的合成。
步骤02：3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丁-2-烯-1-酮的合成
按照实施例23的步骤02进行3-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-丁-2-烯-1-酮的合成。
步骤03：6-乙基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的 合成
按照实施例23的步骤05进行6-乙基-3-(4-甲氧基-苯甲酰基)-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的合成。
步骤04：(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮 的合成
按照实施例23的步骤06进行(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮的合成。
步骤05：6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡 啶的合成
按照实施例23的步骤07进行6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成。
步骤06：(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照实施例01的步骤04进行(5-甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
步骤07：(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
按照实施例01的步骤05进行(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成。
步骤08：4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺的合成
按照实施例01的步骤06进行4，5-二甲基-异噁唑-3-基胺的合成。
步骤09：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤10：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤11：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤12：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤13：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
按照实施例19的步骤08进行(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成。
步骤14：3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二 甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
按照实施例19的步骤09进行3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成。
步骤15：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯的合成
按照实施例19的步骤10进行甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯的合成。
步骤16：3-{4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁 唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气下，向6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(642mg，2.4mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(173mg，3.6mmol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。冷却反应混合物至0℃并将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯(1.2g，2.4mmol)在10ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物，用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供2克作为粘性油性物质的3-{4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤17：3-{4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c] 吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁 唑-3-基)-酰胺的合成
在室温下，将95％乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)加入3-{4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(2g)中。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8。然后用乙酸酸化反应溶液至pH5，并用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对残余物进行纯化以提供170mg的3-{4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C34H35N5O4S2
分子量：641.8
1HNMR(DMSOd6)：1.29(m，3H)，1.46(s，3H)，1.94(s，3H)，2.11(s，3H)，2.47(s，3H)，2.79-2.85(m，2H)，3.85(s，4H)，5.62(s，2H)，6.68-7.59(m，11H)，10.68(br，1H)。
质谱：(m+1)642.3
实施例25
Figure A200780015908D02341
2-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-3-磺酸(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：1-苯基-丁烷-1，3二酮的合成
按照实施例9的步骤01进行1-苯基-丁烷-1，3二酮的合成。
步骤02：3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮的合成
按照实施例9的步骤02进行3-氨基-1-苯基-丁-2-烯-1-酮的合成。
步骤03：5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二 酮的合成
按照实施例9的步骤03进行5-(1-羟基亚丙基)2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮的合成。
步骤04：3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的合成
按照实施例9的步骤04进行3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-1H-吡啶-4-酮的合成。
步骤05：(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)苯基-甲酮的合成
按照实施例9的步骤05进行(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)苯基-甲酮的合成。
步骤06：6-乙基-4-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成
按照实施例9的步骤06进行6-乙基-4-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成。
步骤07：2-溴-5-甲基-噻吩-3-磺酰氯的合成
在15℃下，将2-溴-5-甲基-噻吩(5g，0.0282mol)加入氯磺酸(4.7ml，0.0705mol)和五氯化磷(g，mol)的混合物中。保持反应混合物在15℃下10分钟。将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用二异丙醚(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物。用无水硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以产生6.3克作为棕色液体的2-溴-5-甲基-噻吩-3-磺酰氯。
步骤08：2-溴-5-甲基-噻吩-3-磺酸(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的 合成
在0℃下，将在亚甲基氯(50ml)中的2-溴-5-甲基-噻吩-3-磺酰氯(6.3g，0.0229mol)加入3-氨基-5-甲基异噁唑(3.37g，0.0344mol)在吡啶(50ml)和二甲氨基吡啶(280mg)中的溶液中。缓慢升高温度至室温并搅拌6小时。在真空下完全浓缩反应混合物，利用1N盐酸酸化反应混合物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并浓缩以产生6克作为棕色固体的2-溴-5-甲基-噻吩-3-磺酸(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤09：2-溴-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑 -3-基)-酰胺的合成
在0℃下，将氢化钠(0.64g，0.0267mol)加入二甲基甲酰胺(15ml)的搅拌溶液中，接着加入2-溴-5-甲基-噻吩-3-磺酸(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(6.0g，0.0178mol)。缓慢升高温度并保持在环境温度下30分钟，然后冷却至0℃，接着在0℃下加入乙氧基甲基氯(ethoxymethyl chloride)(2.02g，0.0214mol)。在完成加入以后，缓慢升高至环境温度并搅拌3小时。将90ml乙酸乙酯、接着将25ml冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱)对残余物进行纯化以产生4.45克作为淡黄色油的2-溴-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤10：2-(4-甲酰-苯基)-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5- 甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合成
在氮气下，向2-溴-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(3g，0.00076mol)和4-甲酰苯基硼酸(1.026g，0.00684mol)在甲苯(60ml)和乙醇(50ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠(2.417克，在11.4ml水中)。在氮气氛下搅拌反应混合物15分钟，然后将四(三苯基膦)合钯(O)(0.791g，0.00068mol)加入反应混合物中。加热反应混合物至85℃，时间为6小时。真空浓缩反应混合物。将乙酸乙酯(25ml)加入残余物中，接着加入冷却水并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并在真空下完全浓缩。通过柱色谱法(用硅胶)对粗化合物进行纯化以产生2.3克作为油性物质的2-(4-甲酰-苯基)-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤11：2-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5- 甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合成
在0℃和氮气流下，向2-(4-甲酰-苯基)-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(2.3g，0.0055mol)在35ml四氢呋喃中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(0.249g，0.0066mol)，接着加入两滴水。在室温下搅拌反应混合物1小时。真空蒸发反应混合物，将1N盐酸溶液加入残余物中，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并在真空下完全浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用乙酸乙酯:己烷作为洗脱液)对粗产物进行纯化以产生740mg的2-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤12：甲磺酸4-{3-[乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨磺 酰]-5-甲基-噻吩-2-基}-苄酯的合成
将N-乙基二异丙胺(0.6ml，0.00344mol)加入2-(4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(740mg，0.00175mol)在15ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，将甲磺酰氯(0.2ml，0.00251mol)缓慢加入反应混合物中。将反应混合物保持在室温下3小时。将反应混合物倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生1.24克甲磺酸4-{3-[乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-2-基}-苄酯。
步骤13：2-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-苯基]-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰 胺的合成
在-0℃和氮气下，向6-乙基-4-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(452mg，0.00191mol)在二甲基甲酰胺(6ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(69mg，0.00287mol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。冷却反应混合物至0℃并将甲磺酸4-{3-[乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-2-基}-苄酯(1.24g，0.00248mol)在(6ml)二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌5小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物，用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供1.35克作为粘性油性物质的2-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤14：2-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-苯基]-5-甲基-噻吩-3-磺酸(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合成
在室温下，将95％乙醇(10ml)和6N含水盐酸(6ml)加入2-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-3-磺酸乙氧基甲基-(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(1.35g)中。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液)对残余物进行纯化以提供182mg的2-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-3-磺酸(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
分子式：C31H29N5O3S2
分子量：583.72
1HNMR(DMSOd6)：1.28(t，J＝7.6Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.48(s，3H)，2.61(s，3H)，2.74-2.84(q，J＝7.2Hz，2H)，5.69(s，2H)，7.31-7.65(m，12H)，11.55(br，1H)。
质谱：(m+1)584.3
实施例26
Figure A200780015908D02381
3-{4-[2-(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄基}-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸
步骤01：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤02：5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺的 合成
在0℃下，将在亚甲基氯(50ml)中的5-甲基噻吩-2-磺酰氯(10.5g，0.053mol)加入3，4-二甲基-异噁唑-5-基胺(5g，0.044mol)在吡啶(20ml)和二甲氨基吡啶(500mg)中的溶液中。缓慢升高温度至室温并搅拌6小时。在真空下完全浓缩反应混合物，利用1N盐酸酸化反应混合物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并浓缩以产生5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺和作为棕色固体的10克混合物。
步骤03：5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲 基硅烷基(silanyl)-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃下，将氢化钠(0.726g，0.0182mol)加入二甲基甲酰胺(30ml)的搅拌溶液中，接着加入5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺(3.3g，0.012mol)。缓慢升高温度并保持在环境温度下30分钟，然后冷却至0℃，接着在0℃下加入(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(2.6g，0.014mol)。在完成加入以后，缓慢升高反应温度至环境温度并搅拌3小时。将90ml乙酸乙酯、接着将25ml冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对残余物进行纯化以产生4.6克作为淡黄色油的5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤04：3-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-三甲基 硅烷基-乙氧基甲基)]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
将5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-酰胺(4.6g，0.016mol)溶解于35ml四氢呋喃中，然后冷却反应混合物至-78℃。在氮气氛下，通过使用注射器将正丁基锂(18ml，0.028mol，15％在正己烷中的溶液)缓慢加入反应混合物中。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高温度至0℃并搅拌30分钟。再次冷却反应混合物至-78℃，然后加入硼酸三甲酯(2ml，0.017mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至-10℃并加入饱和氯化铵溶液，接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩以产生6.1克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)]-5-甲基-噻吩磺酰胺，。
步骤05：3-硝基邻苯二甲酸酐的合成
在搅拌下，将(50g，0.236mol)3-硝基邻苯二甲酸(3-硝基苯二甲酸)放入(50ml，0.53mol)乙酸酐中。在100-120℃下加热此反应混合物20分钟以获得透明溶液(clear solution)，将反应混合物冷却至室温以产生结晶固体，借助于己烷由此使结晶产物变成浆料(slurry)并真空过滤，用己烷洗涤，以产生50克3-硝基邻苯二甲酸酐。
步骤06：3-硝基-邻氨甲酰苯甲酸的合成
在15分钟内，向氨水(30-35％，200ml)的冷却溶液(冷冻溶液)中分批加入3-硝基邻苯二甲酸酐(45g，0.23mol)并搅拌此反应混合物30分钟。借助于外部冷却并通过稀盐酸将反应混合物酸化至pH-2。在20分钟以后，分离固体，对其进行真空过滤并用己烷洗涤。真空干燥产物以产生50克3-硝基-邻氨甲酰苯甲酸。
步骤07：2-氨基-3-硝基-苯甲酸的合成
在5-10℃下，向氢氧化钾(113g，2.01mol)在水(550ml)中的搅拌冷溶液中缓慢加入溴(11.5ml，0.22mol)。在此温度下搅拌反应混合物15分钟。一份加入3-硝基-邻氨甲酰苯甲酸(45g，0.21mol)。在60-70℃下加热和搅拌反应混合物4小时。借助于外部冷却并用稀盐酸将反应混合物酸化至pH2。真空过滤固体产物并在60-70℃的热风炉中干燥以产生40克2-氨基-3-硝基-苯甲酸。
步骤08：2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯的合成
在0-5℃下，向2-氨基-3-硝基-苯甲酸(20g，0.11mol)在甲醇(300ml)中的搅拌冷溶液中加入硫酸(48ml)。回流反应混合物12小时，冷却至室温并真空蒸发甲醇。用饱和碳酸氢钠溶液(pH～7-8)碱化反应混合物。用乙酸乙酯(500ml×2)提取，用硫酸钠干燥并真空蒸发，以获得11.0克作为黄色结晶固体的2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯。
步骤09：3-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯甲酸甲酯的合成
在0-5℃下，经30分钟时间，向2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(9.0g，mol)在吡啶(90ml)中的搅拌冷溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(9.0ml，0.06mol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。在搅拌下，用冰冷水(100ml)骤冷反应混合物。通过饱和碳酸氢钠溶液调节pH7-8。真空过滤获得的固体并用己烷洗涤。将固体溶解于乙酸乙酯中，用硫酸钠干燥并真空蒸发，以获得7.5克作为固体的3-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯甲酸甲酯。
步骤10：2-[(4-溴-苄基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)氨基]-3-硝基苯甲 酸甲酯的合成
向3-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙酰氨基)-苯甲酸甲酯(7.0g，0.024mol)在丙酮(50ml)中的搅拌溶液中加入无水碳酸钾(6.6g，0.048mol)。在室温下，经10分钟的时间，逐滴加入在丙酮(20ml)中的4-溴苄基溴(8.9g，0.035mol)。在室温下搅拌反应混合物24小时。真空蒸发反应混合物。将粗产物加入乙酸乙酯(200ml)中并用水(100ml×2)洗涤。用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以获得油。将油冷却至0-5℃以获得固体。在己烷(70ml)中搅拌固体，过滤并在真空下抽吸干燥30分钟，以产生6.4克2-[(4-溴-苄基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯。
步骤11：2-(4-溴-苄氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯的合成
向2-[(4-溴-苄基)-(2，2，2-三氟-乙酰基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(6.4g，0.01mol)在四氢呋喃(70ml)中的搅拌冷溶液中加入氢氧化钠溶液(5克，在20ml水中)。在室温下搅拌反应混合物7小时。蒸发四氢呋喃并借助于外部冷却并通过稀含水盐酸pH-2对反应混合物进行酸化。用乙酸乙酯(200ml×2)提取，用硫酸钠干燥并真空蒸发以产生3.6克作为棕色固体的2-(4-溴-苄氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯。
步骤12：3-氨基-2-(4-溴-苄氨基)-苯甲酸甲酯的合成
向2-(4-溴-苄氨基)-3-硝基-苯甲酸甲酯(2.6g，0.006mol)在乙酸乙酯(65ml)中的搅拌溶液中加入二氯化锡二水合物(氯化锡(II)二水合物，Tin(II)chloride dihydrate)(6.5g，0.028mol)并在70℃下加热反应混合物1小时。冷却反应混合物，用碳酸钠饱和水溶液骤冷。分离有机层并用乙酸乙酯(100ml×2)提取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并蒸发以获得2.0克作为棕色油的3-氨基-2-(4-溴-苄氨基)-苯甲酸甲酯。
步骤13：3-(4-溴-苄基)-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯的合 成
向3-氨基-2-(4-溴-苄氨基)-苯甲酸甲酯(0.9g，0.003mol)在乙酸(0.3ml，0.005mol)中的搅拌溶液中加入原碳酸四乙酯(0.7g，0.003mol)并在70-80℃下加热反应混合物1小时。冷却至室温并将饱和碳酸氢钠溶液加入反应混合物中。用乙酸乙酯(50ml×2)提取反应混合物。用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发以获得1克作为浅绿色固体的3-(4-溴-苄基)-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。
步骤14：3-(4-{2-[(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲基硅烷基- 乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-苄基)-2-乙氧基-3H-苯并咪 唑-4-羧酸甲酯的合成
在干氮气流下，放置(2.4g，0.0062mol)3-(4-溴-苄基)-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯，接着加入通过在8ml水中溶解(1.1g)所制得的碳酸钠溶液。然后在搅拌下，加入(320mg，0.00055mol)双(三苯基膦)合氯化钯(II)，接着加入10ml二甲氧基乙烷。在30分钟内，向此反应混合物中逐滴加入3-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)]-5-甲基-噻吩磺酰胺(3.15g，0.0068mol)在15ml二甲氧基乙烷中的溶液。搅拌和回流反应混合物6小时。将反应混合物冷却至室温并向其中加入50ml乙酸乙酯，接着真空蒸发。将获得的残余物溶解于100ml乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，以产生2克作为棕色油的粗产物，通过柱色谱法(经硅胶，使用己烷:乙酸乙酯作为洗脱液)对粗产物进行纯化以产生2.5克3-(4-{2-[(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-苄基)-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。
步骤15：3-{4-[2-(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩 -3-基]-苄基}-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯的合成
将(0.5g，0.00069mmol)3-(4-{2-[(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-苄基)-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯溶解于15ml四氢呋喃中，接着向其中加入氟化四丁基铵溶液(2ml，在四氢呋喃中的1摩尔溶液)。在90℃下加热反应混合物3小时。其后将反应混合物冷却至室温并向其中加入稀盐酸并用乙酸乙酯(50ml×2)提取，用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并真空蒸发，以产生0.5克为棕色油性物质的3-{4-[2-(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄基}-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯。
步骤16：3-{4-[2-(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩 -3-基]-苄基}-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸的合成
向3-{4-[2-(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄基}-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(0.5g，0.0010mol)中加入氢氧化锂溶液(0.15克，在2.5ml水中)，接着加入(2.5ml)甲醇。在室温下搅拌此反应混合物6小时。其后真空蒸发反应混合物，向如此获得的残余物中加入ml水并用ml二乙醚进行提取。分离水层，冷却至5℃并用稀盐酸酸化至pH2，然后用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生棕色固体，用己烷对其进行研制，真空过滤，用己烷洗涤并抽吸干燥，以提供108mg的3-{4-[2-(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄基}-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸。
分子式：C27H26N4O6S2
分子量：566.65
1HNMR(DMSOd6)：1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.46(s，3H)，1.94(s，3H)，2.47(s，3H)，4.58-4.64(q，J＝7.2Hz，2H)，5.68(s，2H)，6.68(s，1H)，6.94-6.96(d，J＝8Hz，2H)，7.19(t，J＝8Hz，1H)，7.28(br，2H)，7.55-7.70(m，2H)，11.07(br，1H)，13.18(br，1H)。
质谱：(m+1)567.1
实施例27
3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺
步骤01：1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮的合成
按照实施例22的步骤01进行1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮的合成。
步骤02：3-氨基-1-噻吩-2基-丁-2-烯-1-酮的合成
按照实施例22的步骤01进行3-氨基-1-噻吩-2基-丁-2-烯-1-酮的合成。
步骤03：6-乙基-2-甲基-3-(噻吩-2-羰基)-1H-吡啶-4-酮的合成
按照实施例22的步骤05进行6-乙基-2-甲基-3-(噻吩-2-羰基)-1H-吡啶-4-酮的合成。
步骤04：(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基-甲酮的合 成
按照实施例22的步骤06进行(4-氯-6-乙基-2-甲基-吡啶-3-基)-噻吩-2-基-甲酮的合成。
步骤05：6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合 成
按照实施例22的步骤07进行6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成。
步骤06：4-溴-3-溴甲基-苯甲酸甲酯的合成
将28克(0.11mol)4-溴-3-甲基-苯甲酸乙酯溶解于120ml四氯化碳中，向其中加入22.65克(0.12mol)N-溴丁二酰亚胺，接着加入1.4克(0.005mol)过氧化苯甲酰(75％，在水中)。搅拌和回流此反应混合物2至3小时。将反应混合物冷却至0℃以获得结晶固体，对其进行真空过滤并用30ml四氯化碳洗涤。真空蒸发如此获得的滤液。用300ml己烷稀释残余物并冷却至0℃以获得结晶固体，对其进行真空过滤并用己烷洗涤，以产生17.5克4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯。
步骤07：4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸甲酯的合成
在0℃下，向30ml乙醇和7g(0.10mol)乙醇钠的冷却溶液中加入17.5克(0.054mol)在12ml NN-二甲基甲酰胺中的溶液。在室温(28-30℃)下搅拌反应混合物2小时，然后真空蒸发。用稀盐酸将获得的残余物酸化至pH1并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空蒸发以产生12.5克4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸乙酯。
步骤08：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤09：5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺的 合成
按照实施例74的步骤02进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺的合成。
步骤10：5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲 基硅烷基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例74的步骤03进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤11：3-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-三甲基 硅烷基-乙氧基甲基)]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例74的步骤04进行3-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤12：4-{2-[(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸甲酯的合成
在氮气下，向4-溴-3-乙氧基甲基-苯甲酸甲酯(3g，0.011mol)在二甲氧基乙烷(50ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(695mg，0.00099mol)，接着加入2M含水碳酸钠(3.15克，在15ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(2g，0.005mol，在25ml二甲氧基乙烷中)并对反应进行回流60分钟。在1小时以后，在45分钟内进一步重复加入3-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)]-5-甲基-噻吩磺酰胺(2g，0.005mol，在25ml二甲氧基乙烷中)，并回流反应混合物4小时，然后在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯(100ml)和水稀释反应混合物，对层进行分离，用乙酸乙酯进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶)对粗化合物进行纯化以产生2.6克作为浅黄色油性物质的4-{2-[(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸甲酯。
步骤13：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 (3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(350mg，0.92mmol)加入四氢呋喃的搅拌溶液中，接着加入在ml四氢呋喃中的4-{2-[(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苯甲酸甲酯(2.6g，4.7mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，升高反应混合物的温度至室温并搅拌4小时。冷却反应混合物至0℃，并逐滴加入氢氧化钠溶液30ml(1克，溶解在100ml水中)，同时保持温度在0℃，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并在真空下完全浓缩以产生2.2克3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤14：甲磺酸4-{2-[(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯的合成
将N-乙基二异丙胺(2.13ml，0.012mol)加入3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(2.2g，4.1mol)在30ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，将甲磺酰氯(0.45ml，5mmol)缓慢加入反应混合物中。将反应混合物保持在室温下3小时。将反应混合物倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生2.2克甲磺酸4-{2-[(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯。
步骤15：3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑 并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁 唑-5-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气下，向6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.447g，1.8mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(132mg，3.3mmol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。将反应混合物冷却至0℃，然后将甲磺酸4-{2-[(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-乙氧基甲基-苄酯(1g，1.8mmol)在(10ml)二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中并在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发以提供0.6克作为粘性油性物质的粗3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤16：3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑 并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁 唑-5-基)-酰胺的合成
在室温下，将乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)加入600mg的粗3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中。搅拌反应混合物并加热至120℃，时间为6小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(30ml×3)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供80mg的3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺。
分子式：C27H26N4O6S2
分子量：661.87
1HNMR(DMSOd6)：1.00-1.05(m，3H)，1.30-1.32(m，3H)，1.42(s，3H)，2.00(s，3H)，2.46(s，3H)，2.82-2.88(q，J＝7.6Hz，2H)，3.25-3.28(q，J＝7.6Hz，2H)4.03(s，2H)，5.72(s，2H)，6.66-7.74(m，8H)。
质谱：(m+1)662.2
实施例28
Figure A200780015908D02471
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-丙基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-酰胺
步骤01：3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈(enenitrile)钠盐(3-氰基-2-丁 酮钠盐)的合成
在干氮气流下，向丙腈(200g，3.6mol)在甲苯(1000ml)中的搅拌溶液中加入乙酸正丁酯(538g，6.46mol)，接着将甲醇钠(197g，3.64mol)加入反应混合物中。在完成加入以后，在90℃下加热和搅拌反应混合物24小时。其后将反应混合物冷却至室温(25℃)。过滤分离的固体并用己烷洗涤，然后在60-65℃下真空干燥，以产生198克3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈的钠盐(3-氰基-2-丁酮的钠盐)。
步骤02：2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成
在0-5℃下，向氰基丁酮钠盐(70g，0.588mol)在甲苯(780ml)中的搅拌溶液中缓慢加入硫酸(52g，0.5349mol)并进一步加入乙二醇(72.93g，1.172mol)。借助于迪安-斯达克装置，回流反应混合物8.0小时。将反应混合物冷却至0℃，接着向其中加入2M NaOH溶液，分离甲苯层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发，以产生59克作为淡黄色液体的2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈。
步骤03：N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒 (propionamidine)或2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成
在10℃下，向4M氢氧化钠(310ml)在甲醇(267ml)中的搅拌溶液中缓慢加入盐酸羟胺(75g，3.0mol)。在完成加入以后，在室温下将2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟(65g，0.460mol)加入反应混合物中。然后回流反应混合物5小时。冷却反应混合物至室温，然后真空蒸馏甲醇，用乙酸乙酯(100ml×3)提取如此获得的残余物。用盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发乙酸乙酯层，以提供34克作为油的2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟。
步骤04：3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成
在10-20℃下，向2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟(105g，0.60mol)在正丙醇(1050ml)中的搅拌溶液中缓慢加入硫酸(96g，0.979mol)。回流反应混合物4小时。真空蒸馏正丙醇并将乙酸乙酯(600ml)加入残余物中，然后用碳酸氢钠水溶液中和。其后，分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下蒸发，以产生40克粗3-氨基-4，5-二甲基异噁唑，其再结晶自甲苯/己烷，以产生32克纯3-氨基-4，5-二甲基异噁唑。
步骤05：5-丙基噻吩-2-磺酰氯的合成
在10℃至15℃下，将2-丙基噻吩(5.0g，0.0396mol)加入氯磺酸(6.6ml，0.099mol)和五氯化磷(8.25g，0.0396mol)的悬浮液中。将反应混合物保持在15℃下10分钟。将粗反应物质缓慢倾倒入冰冷水中，接着用二异丙醚(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发，以产生7.0克作为棕色液体的5-丙基噻吩-2-磺酰氯。
步骤06：5-丙基噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
在0℃下，将在亚甲基氯(25ml)中的5-丙基噻吩-2-磺酰氯(7.0g，0.0312mol)加入3-氨基-4，5-二甲基异噁唑(3.18g，0.0284mol)在吡啶(5.8ml)和二甲氨基吡啶(0.347g)中的溶液中。缓慢升高反应混合物的温度至室温并搅拌6小时。在真空下完全浓缩反应混合物，利用1N盐酸酸化反应混合物，接着用亚甲基氯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并浓缩以产生8.1克作为棕色固体的5-丙基噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺。
步骤07：5-丙基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃下，将碳酸钾(6.14g，0.044mol)加入二甲基甲酰胺(30ml)的搅拌溶液中，接着加入5-丙基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺(5.38g，0.0178mol)。缓慢升高温度并保持在环境温度下30分钟，然后冷却至0℃，接着在0℃下加入甲氧基乙氧基甲基氯(2.67g，0.0214mol)。在完成加入以后，缓慢升高至环境温度并搅拌3小时。将90ml乙酸乙酯、接着将25ml冰水加入反应混合物中。分离有机层；用乙酸乙酯(50ml×2)再次提取水层。用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱)对残余物进行纯化以产生4.2克作为淡黄色油的5-丙基噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤08：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-丙基-噻吩磺酰胺的合成
在氮气氛下，将5-丙基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(4.2g，0.011mol)溶解于四氢呋喃(20ml)中并冷却反应混合物至-78℃。通过使用注射器，将正丁基锂(17ml，0.0275mol，1.6M在正己烷中的溶液)缓慢加入反应混合物中。在完成加入以后，在-78℃下搅拌反应混合物1小时，然后缓慢升高温度至0℃并搅拌30分钟。再次将反应混合物冷却至-78℃，然后加入硼酸三异丙酯(3ml，0.0132mol)。在完成加入以后，缓慢升高温度至0℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至-10℃并加入饱和氯化铵溶液，接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩以产生4.5克作为粘稠油性物质的3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-丙基-噻吩磺酰胺。
步骤09：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲 基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基- 乙氧基甲基)-酰胺的合成
在氮气下，向1-(4-溴-3-甲基-苄基)-5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(1.0g，0.0026mol)在二甲氧基乙烷(20ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(0.183g，0.00026mol)，接着加入2M含水碳酸钠(0.827克，在3.9ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-丙基-噻吩磺酰胺的溶液(0.5616g，0.0013mol，在10ml二甲氧基乙烷中)并对反应进行回流60分钟。在1小时以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-丙基-噻吩磺酰胺(0.5616g，0.0013mol，在10ml二甲氧基乙烷中)，回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯(50ml)和水稀释反应混合物，对层进行分离，用乙酸乙酯进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩以产生1.2克作为浅黄色油性物质的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤10：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基 -苯基]-5-丙基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-酰胺的合成
在室温下，将乙醇(10ml)和6N含水盐酸(4ml)加入3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.2g)。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。借助于硅胶色谱法并使用己烷:乙酸乙酯对残余物进行纯化以提供190mg的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-丙基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-酰胺。
步骤11：3-氨基戊烯酸甲酯的合成
在室温下搅拌丙酰乙酸甲酯(50g，0.3842mol)和乙酸铵(148g，1.921mol)在干甲醇(500ml)中的混合物3天。浓缩反应混合物。将残余物碱化至pH8并用乙酸乙酯提取。用水、盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并浓缩，以产生50克作为浅黄色液体的3-氨基戊烯酸甲酯。
步骤12：2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯的合成
在迪安-斯达克装置中加热3-氨基戊烯酸甲酯(50g，0.387mol)和丙酰乙酸甲酯(50g，0.384mol)在200ml邻二甲苯中的混合物和50克40A分子筛至回流5天。滤出分子筛并浓缩滤液，然后使用50％二氯甲烷:甲醇经硅胶柱进行纯化以洗脱20克作为米色固体的2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯。
步骤13：2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯的合成
将甲苯磺酰异氰酸酯(39g，0.197mol)加入2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(25g，0.119mol)在乙腈(250ml)中的搅拌悬浮液中。在最初温升减弱以后，回流混合物2小时。将混合物冷却至室温并通过过滤收集悬浮的固体以产生20克2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯。
步骤14：4-氨基-2，6-二乙基-烟酸甲酯的合成
在0℃下，将2，6-二乙基-4-(4-甲苯磺酰基氨基)吡啶-3-羧酸甲酯(40g，0.110mol)加入浓硫酸(57ml，1.10mol)中，然后在50℃下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温并倒入碎冰中。通过固体碳酸钠将混合物调节至pH8并用DCM提取，用水和盐水洗涤合并的有机相。用硫酸钠干燥并浓缩以产生19克作为白色固体的4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-羧酸甲酯。
步骤15：(4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-基)-甲醇的合成
经30分钟，将4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-羧酸甲酯(20g，0.0962mol)在四氢呋喃(150ml)中的溶液逐滴加入氢化铝锂(7.3g，0.1923mol)在四氢呋喃(150ml)中的搅拌悬浮液中。然后搅拌反应混合物并在回流下加热5小时。在冰浴中冷却反应混合物，小心地加入2M氢氧化钠水溶液(50ml)，接着加入水(20ml)，搅拌获得的混合物1小时，其后加入四氢呋喃(150ml)。通过过滤除去不溶物质并用乙酸乙酯洗涤。用硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩以产生12.1克(4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-基)-甲醇。
步骤16：4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-醛(甲醛，carbaldehyde)的 合成
搅拌(4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-基)-甲醇(12.0g，0.0667mol)和二氧化锰(17.39g，0.2mol)在甲苯(150ml)中的混合物并在回流下加热10小时。过滤热反应混合物并用乙酸乙酯(150ml)洗涤固体。通过真空蒸发来浓缩合并的滤液以产生11.7克作为黄色固体的4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-醛。
步骤17：5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成
搅拌4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-醛(11.7g，0.657mol)和(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦(27.44g，0.07884mol)在甲苯(150ml)中的混合物并在回流下加热5小时。冷却反应混合物至室温并通过蒸发除去溶剂。将甲醇钠(12.42g，0.23mol)在甲醇(150ml)中的溶液加入残余物中并在回流下加热获得的溶液4小时。通过蒸发除去甲醇，然后加入水(100ml)。通过加入浓盐酸将混合物酸化至pH2。然后用乙酸乙酯(100ml×2)提取混合物。丢弃有机提取物。然后通过加入碳酸钠来碱化水相。然后用二氯甲烷(200ml×3)提取水相。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以产生5.5克作为白色固体的5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮。
步骤18：1-(4-溴-3-甲基-苄基)-5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的 合成
在0℃和氮气下，向碳酸钾(6.16g，0.04455mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中加入5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(3.0g，0.01485mol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。然后将反应混合物冷却至0℃并将甲磺酸4-溴-3-甲基-苄酯(5.39g，0.01931mol)在10ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌8小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供4.0克作为棕色固体的1-(4-溴-3-甲基-苄基)-5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮。
分子式：C32H36N4O4S2
分子量：604
1HNMR(DMSOd6)：0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，1.18-1.27(m，6H)，1.45(s，3H)，1.61-1.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.92(s，3H)，2.11(s，3H)，2.70-2.80(m，4H)3.04-3.10(q，J＝7.2Hz，2H)，5.46(s，2H)，6.71-7.16(m，6H)，8.22-8.25(d，J＝9.36Hz，1H)，10.59(s，1H)。
质谱：(m-1)603.2
实施例29
3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-3-苯基-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的 合成
按照实施例28的步骤01进行3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的合成。
步骤02：2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成
按照实施例28的步骤02进行2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成。
步骤03：N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚 乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成
按照实施例28的步骤03进行N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成。
步骤04：3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成
按照实施例28的步骤04进行3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成。
步骤05：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤06：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤07：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤08：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤09：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
按照实施例19的步骤08进行(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成。
步骤10：3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二 甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
按照实施例19的步骤09进行3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成。
步骤11：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯的合成
按照实施例19的步骤10进行甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯的合成。
步骤12：3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-3-苯基-2H-[1，6]萘啶-1-基甲 基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2- 甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气下，向5，7-二甲基-3-苯基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.5g，0.002mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(150mg，0.0031mol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。将反应混合物冷却至0℃并将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯(1g，0.002mol)在(10ml)二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供1.3克作为粘性油性物质的3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-3-苯基-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤13：3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-3-苯基-2H-[1，6]萘啶-1-基甲 基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-酰胺 的合成
在室温下，将乙醇(10ml)和6N含水盐酸(6ml)加入3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-3-苯基-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.3g)中。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供200mg作为白色固体的3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-3-苯基-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤14：2，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯的合成
借助于迪安-斯达克装置，加热甲基3-氨基-丁-2-烯酸(enoic acid)乙酯(24.0g，0.184mol)和3-氧代-丁酸甲酯(22.0g，0.17mol)在200ml邻二甲苯中的混合物以及50克3A°分子筛至回流2天。滤出分子筛并浓缩滤液以产生半固体，在25ml乙酸乙酯中使半固体变成浆料并过滤以产生9.0克作为米色固体的2，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯。
步骤15：2，6-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)-烟酸乙酯的合成
将甲苯磺酰异氰酸酯(36.0g，0.18mol)加入2，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯(20.0g，0.10mol)在乙腈(200ml)中的搅拌悬浮液中。在最初温升减弱以后，回流混合物2小时。将混合物冷却至室温并通过过滤收集悬浮的固体，以产生37.0克2，6-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)-烟酸乙酯。
步骤16：4-氨基-2，6-二甲基-烟酸乙酯的合成
在0℃下，将2，6-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)-烟酸乙酯(37.0g，0.10mol)加入浓硫酸(57ml，1.15mol)中，然后在50℃下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温并倒入碎冰中。通过固体碳酸钠将混合物调节至pH8，并用二氯甲烷(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的有机相。用硫酸钠干燥并浓缩以产生20.6克4-氨基-2，6-二甲基-烟酸乙酯。
步骤17：(4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-甲醇的合成
在0℃下，向4-氨基-2，6-二甲基-烟酸乙酯(18.0g，0.0928mol)在四氢呋喃(130ml)中的搅拌冷溶液中分批加入氢化铝锂(7.044g，0.1856mol)。在室温下搅拌反应混合物15分钟，然后回流6小时。冷却反应混合物至0℃并向其中逐滴加入氢氧化钠水溶液(10克，在100ml水中)。倾析有机层并用四氢呋喃(500ml×2)提取水层。蒸发合并的有机层以产生12.0克作为结晶固体的(4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-甲醇。
步骤18：4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-醛的合成
向(4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-甲醇(5.0g，0.0329mol)在甲苯(80ml)中的溶液中加入二氧化锰(8.58g，0.0987mol)。回流反应混合物6小时。冷却反应混合物至室温并通过快速过滤床(筛网流动床，hyflow bed)进行过滤，然后用甲苯洗涤残余物。蒸发有机滤液以产生5.29克作为白色固体的4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-醛。
步骤19：5，7-二甲基-3-苯基-[1，6]萘啶-2-基胺的合成
在60℃下，加热4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-醛(3g，0.02mol)、甲醇钠(2.14g，0.04mol)和苯乙腈(2.34g，0.02mol)的混合物2小时。通过蒸发除去挥发性物质并在乙酸乙酯和水之间分配(partition)残余物。分离有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生4.3克5，7-二甲基-3-苯基-[1，6]萘啶-2-基胺。
步骤20：5，7-二甲基-3-苯基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成
经45分钟，将亚硝酸钠(6.0g)在水(20ml)中的溶液逐滴加入5，7-二甲基-3-苯基-[1，6]萘啶-2-基胺(4.3g，0.02mol)、30ml水和11N盐酸(10ml)的溶液中。搅拌反应混合物另外的1小时，然后通过过滤收集悬浮的白色固体并真空干燥，以产生4.35克5，7-二甲基-3-苯基-1H-[1，6]萘啶-2-酮。
分子式：C34H32N4O4S2
分子量：624
1HNMR(DMSOd6)：1.49(s，3H)，1.93(s，3H)，2.12(s，3H)，2.47(s，3H)，2.48(s，3H)，2.78(s，3H)，5.54(s，2H)，6.71(s，1H)，6.88-6.94(m，2H)7.15(s，1H)7.21(s，1H)，7.40-7.49(m，3H)，7.79-7.81(m，2H)，8.24(s，1H)，10.62(br，1H)。
质谱：(m+1)623.2
实施例30
Figure A200780015908D02581
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺
步骤01：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤02：5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺的 合成
按照实施例26的步骤02进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺的合成。
步骤03：5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲 基硅烷基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例26的步骤03进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤04：3-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-三甲基 硅烷基-乙氧基甲基)]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例26的步骤04进行3-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤05：3-氨基戊烯酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤11进行3-氨基戊烯酸甲酯的合成。
步骤06：2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤12进行2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯的合成。
步骤07：2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤13进行2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯的合成。
步骤08：4-氨基-2，6-二乙基-烟酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤14进行4-氨基-2，6-二乙基-烟酸甲酯的合成。
步骤09：(4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-基)-甲醇的合成
按照实施例28的步骤14进行(4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-基)-甲醇的合成。
步骤10：4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-醛的合成
按照实施例28的步骤15进行4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-醛的合成。
步骤11：5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成
按照实施例28的步骤16进行5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成。
步骤12：1-(4-溴-3-甲基-苄基)-5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的 合成
在0℃和氮气下加入5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(3.0g，0.01485mol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。然后将反应混合物冷却至0℃并将甲磺酸4-溴-3-甲基-苄酯(5.39g，0.01931mol)在10ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌8小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供4.0克作为棕色固体的1-(4-溴-3-甲基-苄基)-5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮。
步骤13：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲 基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲基硅 烷基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在氮气下，向1-(4-溴-3-甲基-苄基)-5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(1.0g，0.0026mol)在二甲氧基乙烷(20ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(0.183g，0.00026mol)，接着加入2M含水碳酸钠(0.827克，在3.9ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(0.58g，0.0013mol，在10ml二甲氧基乙烷中)，然后对反应进行回流60分钟。在1小时以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(3，4-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)]-5-甲基-噻吩磺酰胺(0.58g，0.0013mol，在10ml二甲氧基乙烷中)，回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯(50ml)和水稀释反应混合物，对层进行分离，用乙酸乙酯进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩以产生1.9克作为浅黄色油性物质的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤14：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲 基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺的合成
将(1.9g，0.00269mol)3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-酰胺溶解于10ml四氢呋喃中，接着向其中加入氟化四丁基铵溶液(8.1ml，1摩尔溶液，在四氢呋喃中)。在55℃下加热反应混合物3小时。其后冷却反应混合物至室温并向其中加入稀盐酸，然后用乙酸乙酯(50ml×2)提取，用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，用硫酸钠干燥并真空蒸发，以产生1.0克棕色油性物质。通过柱色谱法(用硅胶柱)对粗化合物进行纯化以产生122mg的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺。
分子式：C30H32N4O4S2
分子量：576
1HNMR(DMSOd6)：1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.93(s，3H)，1.98(s，3H)，2.45(s，3H)，2.70-2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，3.04-3.10(q，J＝7.6Hz，2H)，5.46(s，2H)，6.70-7.35(m，6H)，8.22-8.25(dJ＝8.8Hz，1H)，11.07(br，1H)。
质谱：(m-1)575.2
实施例31
Figure A200780015908D02611
5-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的 合成
按照实施例28的步骤01进行3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的合成。
步骤02：2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成
按照实施例28的步骤02进行2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成。
步骤03：N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚 乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成
按照实施例28的步骤03进行N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成。
步骤04：3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成
按照实施例28的步骤04进行3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成。
步骤05：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤06：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤07：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤08：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤09：5-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢 -[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在氮气下，向4-(4-溴-3-甲基-苄基)-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(2g，0.00558mol)在二甲氧基乙烷(10ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(0.39g，0.000558mol)，接着加入2M含水碳酸钠(1.77克，在8.3ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(1.125g，0.00558mol，在5ml二甲氧基乙烷中)，然后对反应进行回流60分钟。在1小时以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(1.125g，0.00558mol，在5ml二甲氧基乙烷中)，回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯(50ml)和水稀释反应混合物，对层进行分离，用乙酸乙酯进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶)对粗化合物进行纯化以产生3.5克5-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤10：5-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢 -[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)- 酰胺的合成
在室温下将乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)加入5-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(2g)。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供400mg作为白色固体的5-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤11：乙酰胺乙酯氢氯化物(乙酰亚氨酸乙酯氢氯化物， Acetimidic acid ethyl ester Hydrochloride)的合成
向乙腈(50g，1.21mol)和乙醇(55.66g，1.21mol)的0℃冷却溶液中通入干HCl气体(44.5g)2小时。在其完成以后，在0℃下搅拌反应混合物6小时，然后保持在室温下6小时。真空蒸发反应混合物以产生30克为白色结晶固体的乙酰胺乙酯氢氯化物。其本身被进一步使用。
步骤12：[1-乙氧基-亚乙基]-氨基甲酸乙酯的合成
在氮气流下，向乙酰胺乙酯氢氯化物在二氯甲烷(30g，0.248mol)中的0℃冷却溶液中加入二异丙基乙胺(80g，0.642mol)并在0℃下搅拌反应混合物30分钟，其后在45分钟内将氯甲酸乙酯(26.3g，0.2492mol)逐滴加入反应混合物中。其后在室温下搅拌反应混合物3小时。真空过滤反应混合物并真空浓缩滤液以产生50克作为油的[1-乙氧基-亚乙基]-氨基甲酸乙酯。
步骤13：5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的合成
向(20g，0.125mol)[1-乙氧基-亚乙基]-氨基甲酸乙酯中加入(100ml)甲苯，将(12.4g，0.114mol)苯肼加入此反应混合物中并在45℃下回流反应混合物2小时，然后冷却反应混合物至室温，接着加入(12.7g，0.125mol)三乙胺，其后回流反应混合物6小时。真空蒸发反应混合物并从二乙醚再结晶粗产物以产生结晶固体，对其进行真空过滤和抽吸干燥以产生9.5克5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮。
步骤14：4-(4-溴-3-甲基-苄基)-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-[1，2，4] 三唑-3-酮的合成
在0℃和氮气下，向5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(1.85g，0.01mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(617mg，0.0017mol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。其后将反应混合物冷却至0℃并将甲磺酸4-溴-3-甲基-苄酯(2.86g，0.010mol)在(10ml)二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供3.4克作为棕色固体的4-(4-溴-3-甲基-苄基)-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮。
分子式：C27H27N5O4S2
分子量：549
1HNMR(DMSOd6)：1.55(s，3H)，1.96(s，3H)，2.18(s，3H)，2.27(s，3H)，4.90(s，2H)，6.74(s，1H)，6.95-6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz，2H)，7.92-7.94(d，J＝7.6Hz，2H)，10.58(br，1H)。
质谱：(m-1)548.1
实施例32
5-甲基-3-[2-甲基-4-(5-氧代-3-丙基-1-吡啶-2-基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的 合成
按照实施例28的步骤01进行3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的合成。
步骤02：2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成
按照实施例28的步骤02进行2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成。
步骤03：N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚 乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成
按照实施例28的步骤03进行N-羟基-2-(2-甲基-[l，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成。
步骤04：3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成
按照实施例28的步骤04进行3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成。
步骤05：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤06：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤07：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤08：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤09：5-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢 -[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在氮气下，向4-(4-溴-3-甲基-苄基)-5-丙基-2-吡啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(0.5g，0.001mol)在二甲氧基乙烷(5ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(0.09g，0.00012mol)，接着加入2M含水碳酸钠(0.4克，在2.16ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(0.26g，0.0001mol，在ml二甲氧基乙烷中)并对反应进行回流60分钟。在1小时以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(0.26g，0.0001mol，在ml二甲氧基乙烷中)，回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯(20ml)和水稀释反应混合物，对层进行分离，用乙酸乙酯进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱)对粗化合物进行纯化以产生0.78克作为棕色油的5-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤10：5-甲基-3-[2-甲基-4-(5-氧代-3-丙基-1-吡啶-2-基-1，5-二 氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-酰胺的合成
在室温下，将乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)加入5-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(0.78g)中。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供40mg作为白色固体的5-甲基-3-[2-甲基-4-(5-氧代-3-丙基-1-吡啶-2-基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤11：丁酰胺乙酯氢氯化物(Butyrimidic acid ethyl ester Hydrochloride)的合成
向丁腈(50g，0.726mol)和乙醇(33.33g，0.724mol)的0℃冷却溶液中通入干HCl气体(直到反应混合物的重量增加26克)(26.44g，0.724mol)，在完成以后，在0℃下搅拌此反应混合物6小时，然后保持在室温下6小时。真空蒸发反应混合物以产生35克为白色结晶固体的丁酰胺乙酯氢氯化物。其本身被进一步使用。
步骤12：[1-乙氧基-亚丁基]-氨基甲酸乙酯的合成
在氮气流下，向丁酰胺乙酯氢氯化物(25g，0.18mol)在二氯甲烷(125ml)中的0℃冷却溶液中加入二异丙基乙胺(55g，0.58mol)并在0℃下搅拌反应混合物30分钟，其后在45分钟内将氯甲酸乙酯(17g，0.156mol)逐滴加入反应混合物中。其后在室温下搅拌反应混合物3小时。真空过滤反应混合物并真空浓缩滤液以产生24克作为油的[1-乙氧基-亚丁基]-氨基甲酸乙酯。
步骤13：5-丙基-2-吡啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮的合成
向(10g，0.5mol)[1-乙氧基-丁-亚基]-氨基甲酸乙酯中加入(20ml)甲苯，并将(5.3g，0.048mol)吡啶-2-基-肼加入此反应混合物中，并在45℃下加热反应混合物30分钟，然后冷却反应混合物至室温接着加入(5.4g，0.053mol)三乙胺，其后回流反应混合物6小时。真空蒸发反应混合物并从二乙醚再结晶粗产物以产生结晶固体，对其进行真空过滤和抽吸干燥以产生2.2克5-丙基-2-吡啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮。
步骤14：4-(4-溴-3-甲基-苄基)-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-[1，2，4] 三唑-3-酮的合成
在0℃和氮气下，向5-丙基-2-吡啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(1g，0.004mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(294mg，0.0073mol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。其后将反应混合物冷却至0℃并将甲磺酸4-溴-3-甲基-苄酯(1.64g，0.0058mol)在(10ml)二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(20ml)、接着用(10ml)冷水稀释混合物，用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供2克作为棕色固体的4-(4-溴-3-甲基-苄基)-5-甲基-2-苯基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮。
分子式：C28H30N6O4S2
分子量：578
1HNMR(DMSOd6)：0.94(t，J＝7.6Hz，3H)，1.29(s，3H)，1.64-1.69(q，2H)，1.96(s，3H)，2.18(s，3H)，2.55(t，J＝7.6Hz，3H)，4.91(s，2H)，6.74(s，1H)，6.95-7.16(m，4H)，7.92-7.99(m，2H)，8.49-8.50(d，2H)，10.62(s，1H)
质谱：(m-1)577.2
实施例33
Figure A200780015908D02691
3-[4-(5-氧代-3-丙基-1-吡啶-2-基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺
步骤01：3-溴-噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例02的步骤10进行3-溴-噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤02：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺的合成
在室温下，将3-溴-噻吩-2-磺酰氯(20g，0.076mol)加入4，5-二甲基-噻唑-2-基胺(15g，0.071mol)在40ml氢氧化钠溶液(6g，0.15mol)中的溶液中，并搅拌6小时。在真空下完全浓缩反应混合物，利用1N盐酸来酸化反应混合物，接着用二氯甲烷(50ml×3)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并浓缩以产生克的产物混合物，将其溶解于甲醇的氢氧化钠(methanolic sodium hydroxide)溶液并在50℃下搅拌和加热此反应混合物6小时。冷却反应混合物至室温并真空蒸发。用稀盐酸将如此获得的残余物酸化至pH2，接着用亚甲基氯(100ml×3)提取。用水、盐水洗涤合并的提取物，用无水硫酸钠干燥，并真空蒸发，以产生9克为棕色固体的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺。
步骤03：3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(2-甲氧基- 乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃下，向3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺(8g，0.022mol)在40ml丙酮和(10ml)二甲基甲酰胺中的溶液中加入碳酸钾(5g，0.036mol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。利用冰盐浴将反应混合物冷却至0℃。在0℃下并经30分钟逐滴加入2-甲氧基乙氧基甲基氯(5g，0.040mol)。借助于冰盐浴搅拌反应30分钟，然后在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯(100ml)、接着用30ml冰冷水稀释混合物并分离有机层，用水和盐水洗涤，最后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供3克作为黄色油的3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤05：3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
在氮气氛下，向(3g，6.8mmol)3-溴-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺和(1.2g，8mmol)4-甲酰硼酸在二甲氧基乙烷(30ml)中的搅拌溶液中加入2M含水碳酸钠(2.16克，在10ml水中)。搅拌反应混合物15分钟，然后将双(三苯基膦)合氯化钯(II)(400mg，0.68mmol)加入反应混合物中。加热反应混合物至85℃，时间为6小时。使反应混合物回到室温并加入(50ml)乙酸乙酯。真空浓缩反应混合物。将乙酸乙酯(100ml)加入残余物中，接着加入冷却水并用乙酸乙酯(100ml×2)进一步提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并在真空下完全浓缩。通过柱色谱法(经硅胶)对粗化合物进行纯化以产生2.5克作为油性物质的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺。
步骤06：3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气流下，将硼氢化钠(400mg，10mmol)加入四氢呋喃的搅拌溶液中，接着加入在(15ml)四氢呋喃中的3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(2.5g，5.3mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时并升高反应混合物的温度至室温，然后搅拌4小时。通过下述来进行操作：在0℃下加入氢氧化钠溶液(1克，溶解在100ml水中)，接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并在真空下完全浓缩以产生2.3克作为油性液体的3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤07：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙氧 基甲基)-氨磺酰]-噻吩-3-基}-苄酯的合成
将N-乙基二异丙胺(2ml，10.8mmol)加入3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(2.3g，4.9mmol)在(15ml)二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，然后将甲磺酰氯(0.5ml，6.1mmol)在10ml二氯甲烷中的溶液缓慢加入反应混合物中。将反应混合物保持在室温下3小时。通过下述来进行操作：将冰冷水加入反应混合物中，接着用二氯甲烷(25ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生1.8克作为粘性液体的甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-噻吩-3-基}-苄酯。
步骤08：3-[4-(5-氧代-3-丙基-1-吡啶-2-基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑 -4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和干氮气流下，向5-丙基-2-吡啶-2-基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑-3-酮(700mg，3.4mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(252mg，5.2mmol)。在加入以后，升高温度至室温并保持30分钟。再冷却至0℃并将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-噻吩-3-基}-苄酯(1.8g，3.5mmol)在5ml二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌24小时。然后在0℃下用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml水稀释混合物并用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生2克作为橡胶的3-[4-(5-氧代-3-丙基-1-吡啶-2-基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤09：3-[4-(5-氧代-3-丙基-1-吡啶-2-基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑 -4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺的合成
在室温下，将95％乙醇(15ml)和10ml 6N含水盐酸加入2克3-[4-(5-氧代-3-丙基-1-吡啶-2-基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中。回流反应混合物6小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠溶液将溶液的pH调节至pH5，并用乙酸乙酯(50ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。借助于硅胶急骤层析法并使用己烷:乙酸乙酯对残余物进行纯化以提供180mg为淡黄色固体的3-[4-(5-氧代-3-丙基-1-吡啶-2-基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺。
分子式：C26H26N6O3S3
分子量：566
1HNMR(DMSOd6)：0.93(3，3H)，1.64(m，2H)，2.07(s，3H)，2.12(s，3H)，2.55(t，J＝3.2Hz，2H)，4.96(s，2H)，7.20-8.50(m，10H)，12.46(br，1H)。
质谱：(m-1)565.12
实施例34
3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺
步骤01：3-溴-噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例02的步骤10进行3-溴-噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤02：3-溴-噻吩-2-磺酸(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺的 合成
向3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基胺(2.5g，0.018mol)在吡啶(30ml)中的搅拌冷溶液中加入二甲氨基吡啶(0.3g，0.002mol)，接着加入3-溴-噻吩-2-磺酰氯(6.5g，0.025mol)。在60℃下加热和搅拌反应混合物24小时。真空蒸发吡啶。将粗产物加入乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥乙酸乙酯层并真空浓缩以产生4.4克作为棕色固体的3-溴-噻吩-2-磺酸(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺。
步骤03：3-溴-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5- 甲基-吡嗪-2-基)-酰胺的合成
在0℃下，向3-溴-噻吩-2-磺酸(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺(5.5g，0.015mol)在二甲基甲酰胺(30ml)中的搅拌冷溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中，0.870g，0.018mol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟。在0℃下加入氯甲酸异丁酯(2.4g，0.017mol)。在室温下搅拌反应混合物3小时。向其中加入乙酸乙酯(150ml)和水(50ml)。用水(50ml×3)洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生5克作为棕色油的3-溴-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺。
步骤04：3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3- 甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺的合成
向在20ml乙醇中的4-甲酰硼酸(1.61g，0.011mol)中加入在甲苯(20ml)中的3-溴-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺(5g，0.011mol)，接着加入2M碳酸钠溶液(3.4克，在16ml水中，0.032mol)并搅拌15分钟。加入四(三苯基膦)合钯(O)(0.53g，0.00045mol)并在110℃-120℃下加热和搅拌反应混合物6小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)并真空浓缩反应混合物。向其中加入水(100ml)并用乙酸乙酯(100ml)提取。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以产生6克3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺。
步骤05：3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基 -(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺的合成
在0℃下向3-(4-甲酰-苯基)-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺(5g，0.011mol)在四氢呋喃(30ml)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(0.6g，0.017mol)并使其在室温下搅拌60分钟。将反应混合物冷却至0℃并将稀氢氧化钠溶液(0.5克，在50ml中)加入反应混合物中。然后用乙酸乙酯提取反应混合物。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生3.9克作为棕色油的3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺。
步骤06：甲磺酸4-{2-[异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基- 吡嗪-2-基)-氨磺酰]-噻吩-3-基}-苄酯的合成
在0℃下向3-(4-羟甲基-苯基)-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺(1.5g，3mmol)在二氯甲烷(20ml)中的搅拌溶液中加入三乙胺(1.0ml，6mmol)并搅拌5分钟，接着在0℃下加入甲磺酰氯(0.3ml，3.7mmol)。使反应混合物在室温下搅拌3小时。用水(15ml)骤冷反应混合物。分离有机层并用硫酸钠干燥，真空浓缩，以产生1.5克甲磺酸4-{2-[异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-氨磺酰]-噻吩-3-基}-苄酯。
步骤07：3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-苯基]-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪 -2-基)-酰胺的合成
在0℃和氮气下，向6-乙基-4-甲基-3-苯基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(0.640g，2.7mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的搅拌溶液中加入氢化钠(50％，0.2g，4mmol)并使其在室温下搅拌30分钟。然后冷却反应混合物至0℃并加入在二甲基甲酰胺(5ml)中的甲磺酸4-{2-[异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-氨磺酰]-噻吩-3-基}-苄酯(1.5g，2.7mmol)。在室温下搅拌反应混合物6小时。用乙酸乙酯(20ml)和(10ml)水稀释反应混合物。分离有机层并用水(10ml×3)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，以产生1克作为粘性液体的粗3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺。
步骤08：3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-苯基]-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪 -2-基)-酰胺的合成
将甲醇(10ml)和氢氧化钠(500mg，在5ml水中)加入3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺(1g)中。在50℃下加热和搅拌反应混合物1小时。蒸发甲醇并用稀盐酸(pH～6.5)中和。用二氯甲烷(50ml)提取，用硫酸钠干燥并真空浓缩。借助于硅胶柱色谱法并使用乙酸乙酯和己烷对粗化合物进行纯化以产生50mg的3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺。
分子式：C32H30N6O3S2
分子量：610
1HNMR(DMSOd6)：1.24-1.31(t，J＝7.6Hz 3H)，2.24(s，3H)，2.47(s，3H)，2.80-2.85(q，J＝7.2Hz，2H)，3.72(s，3H)，5.71(s，2H)，7.08-7.09(d，J＝5.2Hz，1H)，7.26-7.28(d，J＝8Hz，2H)7.44-7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.48-7.55(m，5H)，7.65-7.68(dd，J＝8Hz，2H)7.86-7.87(d，J＝5.2，1H)
质谱：(m+1)611.27
实施例35
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-氟-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的 合成
按照实施例28的步骤01进行3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的合成。
步骤02：2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成
按照实施例28的步骤02进行2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成。
步骤03：N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚 乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成
按照实施例28的步骤03进行N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成。
步骤04：3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成
按照实施例28的步骤04进行3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成。
步骤05：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤06：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤07：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤08：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤09：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-氟- 苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧 基甲基)-酰胺的合成
在氮气下，向1-(4-溴-3-氟-苄基)-5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(2g，5.1mmol)在二甲氧基乙烷(20ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(370mg，0.51mmol)，接着加入2M含水碳酸钠(1.7克，在8ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(1g，2.5mmol，在15ml二甲氧基乙烷中)，并对反应进行回流60分钟。在1小时以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(1g，2.5mmol，在15ml二甲氧基乙烷中)，回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯(100ml)和水稀释反应混合物，对层进行分离，用乙酸乙酯进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶)对粗化合物进行纯化以产生2克作为浅黄色油性物质的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-氟-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤010：3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-氟- 苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的合成
在室温下，将乙醇(15ml)和6N含水盐酸(10ml)加入3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-氟-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(2g)中。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供200mg作为黄色固体的3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-氟-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤11：3-氨基戊烯酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤11进行3-氨基戊烯酸甲酯的合成。
步骤12：2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤12进行2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯的合成。
步骤13：2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤13进行2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯的合成。
步骤14：4-氨基-2，6-二乙基-烟酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤14进行4-氨基-2，6-二乙基-烟酸甲酯的合成。
步骤15：(4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-基)-甲醇的合成
按照实施例28的步骤15进行(4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-基)-甲醇的合成。
步骤16：4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-醛的合成
按照实施例28的步骤16进行4-氨基-2，6-二乙基-吡啶-3-醛。
步骤17：5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成
按照实施例28的步骤17进行5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成。
步骤18：1-溴-4-溴甲基-2-氟-苯的合成
向1-溴-2-氟-4-甲基-苯(5g，0.026mol)在四氯化碳(40ml)中的溶液中加入N-溴丁二酰亚胺(5.6g，0.037mol)，接着加入400mg的偶氮二异丁腈(AIBN)，其后回流反应混合物6小时。冷却反应混合物至0℃并真空过滤；真空蒸发滤液以产生6克作为黄色油的1-溴-4-溴甲基-2-氟-苯。其本身被进一步使用。
步骤19：1-(4-溴-3-氟-苄基)-5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合 成
在环境温度和氮气氛下，向5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(1g，0.005mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(1mg，0.0072mol)，接着加入在10ml二甲基甲酰胺中的1-溴-4-溴甲基-2-氟-苯(1.4g，0.0052mol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。然后滤出混合物并用乙酸乙酯洗涤残余物，用水和盐水洗涤合并的有机相，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供2克作为黄色油的1-(4-溴-3-氟-苄基)-5，7-二乙基-1H-[1，6]-萘啶-2-酮。
分子式：C32H30N6O3S2
分子量：580
1HNMR(DMSOd6)：1.20(t，J＝7.6Hz，3H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，1.49(s，3H)，2.10(s，3H)，2.48(s，3H)，2.67-2.75(q，J＝7.2Hz，2H)，3.05-3.10(q，J＝7.2Hz，2H)，5.51(s，2H)，6.72-6.74(d，J＝10Hz，1H)6.81(s，1H)，6.95-6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.16(m，3H)，8.24-8.26(d，J＝10Hz，1H)，10.72(br，1H)。
质谱：(m-1)579.13
实施例36
Figure A200780015908D02801
3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-异丁氧基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的 合成
按照实施例28的步骤01进行3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的合成。
步骤02：2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成
按照实施例28的步骤02进行2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成。
步骤03：N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚 乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成
按照实施例28的步骤03进行N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成。
步骤04：3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成
按照实施例28的步骤04进行3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成。
步骤05：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤06：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤07：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤08：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤09：4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-异丁氧基-苯甲酸甲酯的合成
在氮气下，向4-溴-3-异丁氧基-苯甲酸甲酯(1.0g，0.00348mol)在二甲氧基乙烷(15ml)中的搅拌溶液中加入双(三苯基膦)合氯化钯(II)(0.243g，3.4mmol)，接着加入2M含水碳酸钠(0.811克，在3.8ml水中)。在室温下搅拌反应混合物10分钟，然后在60℃下加热。在45分钟内向其中逐滴加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的溶液(700mg，0.003465mol，在15ml二甲氧基乙烷中)并对反应进行回流60分钟。在1小时以后，重复相同的步骤，其中在45分钟内进一步加入3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺(700mg，0.003465mol，在15ml二甲氧基乙烷中)，回流反应混合物4小时并在室温下搅拌12小时。用乙酸乙酯(100ml)和水稀释反应混合物，对层进行分离，用乙酸乙酯进一步提取水层。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(用硅胶)对粗化合物进行纯化以产生1.8克作为浅黄色油性物质的4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-异丁氧基-苯甲酸甲酯。
步骤10：3-(4-羟甲基-2-异丁氧基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 (4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气流下，将氢化铝锂(0.15g，0.0039mol)加入四氢呋喃(15ml)的搅拌溶液中，接着加入在20ml四氢呋喃中的4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-异丁氧基-苯甲酸甲酯(1.5g，0.0026mol)。在0℃下搅拌反应混合物15分钟。然后升高反应混合物的温度至室温并搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴加入氢氧化钠溶液50ml(1克，溶解在100ml水中)，同时保持温度在0℃，接着用乙酸乙酯(25ml×2)提取。用硫酸钠干燥有机层并在真空下完全浓缩以产生1.4克3-(4-羟甲基-2-异丁氧基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤11：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-异丁氧基-苄酯的合成
将N-乙基二异丙胺(0.67g，0.005204mol)加入3-(4-羟甲基-2-异丁氧基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.4g，0.0026mol)在10ml二氯甲烷中的溶液中。冷却反应混合物至0℃，将甲磺酰氯(0.351g，0.003122mol)缓慢加入反应混合物中。将反应混合物保持在室温下3小时。将反应混合物倾倒入冰冷水中，接着用亚甲基氯(50ml×2)提取。用稀盐酸、接着用水和盐水溶液洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥有机层并浓缩以产生1.5克甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-异丁氧基-苄酯。
步骤12：3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-异 丁氧基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气下，向5，7-二甲基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.0423g，0.002435mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(146mg，0.00365mol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。将反应混合物冷却至0℃并将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-异丁氧基-苄酯(1.5g，0.002435mol)在(10ml)二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供克的粗物质，通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对粗物质进行纯化以提供0.7克作为粘性油性物质的3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-异丁氧基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤13：3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-异 丁氧基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺的 合成
在室温下，将乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)加入3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-异丁氧基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(0.7g)中。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供120mg作为白色固体的3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-异丁氧基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤14：2，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯的合成
按照实施例29的步骤14进行2，6-二甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸乙酯的合成。
步骤15：2，6-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)-烟酸乙酯的合成
按照实施例29的步骤15进行2，6-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)-烟酸乙酯的合成。
步骤16：4-氨基-2，6-二甲基-烟酸乙酯的合成
按照实施例29的步骤16进行4-氨基-2，6-二甲基-烟酸乙酯的合成。
步骤17：(4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-甲醇的合成
按照实施例29的步骤17进行(4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-甲醇的合成。
步骤18：4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-醛的合成
按照实施例29的步骤18进行4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-醛的合成。
步骤19：5，7-二甲基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成
在回流下搅拌和加热4-氨基-2，6-二甲基-吡啶-3-醛(6.1g，0.041mol)和(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦(35.38g，0.101mol)在二甲苯(150ml)中的混合物6小时。冷却反应混合物至室温。通过蒸发除去溶剂。将甲醇钠(7.75g，0.144mol)在甲醇(150ml)中的溶液加入残余物中并在回流下加热获得的溶液4小时。通过蒸发除去甲醇并加入水(200ml)。通过加入浓盐酸将混合物酸化至pH 1-2。然后用乙酸乙酯(ml)提取混合物并丢弃提取物。然后通过加入碳酸钠来碱化水相，接着用二氯甲烷(200ml×3)提取。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以产生1.6克作为白色固体的5，7-二甲基-1H-[1，6]萘啶-2-酮。
步骤20：4-溴-3-羟基-苯甲酸的合成
将4.7克溴化铜溶解于5ml 48％氢溴酸中并对其回流30分钟。然后在另一个烧瓶中，将6ml 48％氢溴酸冷却至0℃，向其中加入(5g，0.032679mol)4-氨基-3-羟基苯甲酸，在搅拌下加入(2.61g，0.03782mol)亚硝酸钠溶液(溶解在20ml水中)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟。然后在30分钟内，向此溶液逐滴加入溴化铜的活性溶液。在完成加入以后，回流反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过快速过滤床过滤并用乙酸乙酯(50ml×3)提取滤液。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以产生1克4-溴-3-羟基-苯甲酸。
步骤21：4-溴-3-羟基-苯甲酸甲酯的合成
将4-溴-3-羟基-苯甲酸(1g，0.004mol)溶解于20ml甲醇中并将此溶液冷却至0℃，然后向其中加入0.2ml浓硫酸。在完成加入以后，回流反应混合物6小时，其后真空蒸发甲醇。将水加入残余物中并用二乙醚提取。用碳酸氢钠溶液、接着用水和盐水洗涤有机层，最后用硫酸钠干燥有机层并浓缩，以产生1.3克4-溴-3-羟基-苯甲酸甲酯。
步骤22：4-溴-3-异丁氧基-苯甲酸甲酯的合成
将4-溴-3-羟基-苯甲酸甲酯(1.3g，0.005mol)溶解于10ml二甲基甲酰胺中，接着加入碳酸钾(1.7g，0.01mol)。其后向反应混合物中加入(1g，0.007mol)异丁基溴并在90℃下加热和搅拌反应混合物10小时。冷却反应混合物至室温并真空过滤反应混合物，将水加入滤液中并用乙酸乙酯(20ml×3)提取。用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并浓缩，以产生1克作为油的4-溴-3-异丁氧基-苯甲酸甲酯。
分子式：C31H34N4O5S2
分子量：606
1HNMR(DMSOd6)：0.812-0.82(d，J＝6.78Hz，6H)，1.47(s，3H)，1.79-1.82(m，1H)，2.10(s，3H)，2.44(s，3H)，2.46(s，3H)，2.70(s，3H)，3.59-3.61(d，J＝6.4Hz，2H)，5.46(s，2H)，6.53-6.55(d，J＝8Hz，1H)，6.71-6.74(m，2H)，7.00-7.04(m，2H)，7.22(s，2H)，8.19-8.21(d，1H)，10.55(br，1H)。
质谱：(m-1)605.1
实施例37
Figure A200780015908D02861
3-{4-[3-(4-氯-苯基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的 合成
按照实施例28的步骤01进行3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的合成。
步骤02：2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成
按照实施例28的步骤02进行2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成。
步骤03：N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚 乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成
按照实施例28的步骤03进行N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成。
步骤04：3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成
按照实施例28的步骤04进行3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成。
步骤05：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤06：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤07：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤08：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤09：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
按照实施例19的步骤08进行(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成。
步骤10：3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二 甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
按照实施例19的步骤09进行3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成。
步骤11：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯的合成
按照实施例19的步骤10进行甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯的合成。
步骤12：3-{4-[3-(4-氯-苯基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1- 基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气下，向3-(4-氯-苯基)-4，6-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(516mg，0.002mol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(150mg，0.0031mol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。将反应混合物冷却至0℃并将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯(1.0g，0.002mol)在(10ml)二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物，然后在室温下搅拌24小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供1.6克作为粘性油性物质的3-{4-[3-(4-氯-苯基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤13：3-{4-[3-(4-氯-苯基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1- 基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-酰胺的合成
在室温下将乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)加入3-{4-[3-(4-氯-苯基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(1.6g)中。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(经硅胶柱，使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供200mg作为白色固体的3-{4-[3-(4-氯-苯基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤14：1-(4-氯-苯基)-丁烷-1，3-二酮的合成
在0℃下，在(50ml)N，N-二甲基甲酰胺中加入氢化钠(60％，在矿物油中)(3.88g，0.097mol)，接着加入干乙酸乙酯(6.8g，0.07727mol)和4-氯苯乙酮(10.0g，0.065mol)的溶液。在室温下搅拌此反应12小时。用1N盐酸酸化反应混合物并用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并蒸发以产生13.0克为黄色固体的1-(4-氯-苯基)-丁烷-1，3-二酮。
步骤15：3-氨基-1-(4-氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮的合成
在室温下搅拌1-(4-氯-苯基)-丁烷-1，3-二酮(27.0g，0.136mol)和乙酸铵(31.6g，0.41mol)在干甲醇(200ml)中的混合物24小时。在真空下完全浓缩反应混合物并将冷却水加入残余物中。利用饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物碱化至pH8，接着用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并蒸发以产生32.0克3-氨基-1-(4-氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮。
步骤16：3-(4-氯-苯甲酰基)-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮的合成
在120℃下加热2，2，6-三甲基-[1，3]二氧芑-4-酮(11.56g，0.081mol)和3-氨基-1-(4-氯-苯基)-丁-2-烯-1-酮(10.0g，0.059mol)的混合物至回流6小时。通过柱色谱法(经硅胶柱，用10％甲醇和乙酸乙酯洗脱所期望的产物)对反应混合物进行纯化以产生3.1克3-(4-氯-苯甲酰基)-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮。
步骤17：(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-(4-氯-苯基)-甲酮的合成
在0℃下将3-(4-氯-苯甲酰基)-2，6-二甲基-1H-吡啶-4-酮(3.1g，0.012mol)加入20ml磷酰氯中。在100℃下搅拌和加热反应混合物并保持8小时。通过下述来进行操作：真空蒸发磷酰氯并用饱和碳酸钠溶液将残余物碱化至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用无水硫酸钠干燥并浓缩以产生3.2克(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-(4-氯-苯基)-甲酮。
步骤18：3-(4-氯-苯基)-4，6-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成
将(4-氯-2，6-二甲基-吡啶-3-基)-(4-氯-苯基)-甲酮(3.4g，0.012mol)加入乙醇(10ml)和水合肼(5.8ml，0.185mol)中并将两滴乙酸加入反应混合物中。缓慢升高温度并加热至回流，并保持回流6小时。在真空下完全蒸发反应混合物。将粗物质倾倒入冰中，滤出所获得的固体并抽吸干燥，以提供700mg的3-(4-氯-苯基)-4，6-二甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
分子式：C32H30CLN5O3S2
分子量：631.5
1HNMR(DMSOd6)：1.45(s，3H)，1.93(s，3H)，2.11(s，3H)，2.47(s，3H)，2.49(s，3H)，2.54(s，3H)，5.63(s，2H)，6.68(s，1H)，6.90-6.99(m，2H)，7.17(s，1H)，7.51(s，1H)，7.58-7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68-7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，10.64(br，1H)。
质谱：(m-1)630.1
实施例38
Figure A200780015908D02901
3-[4-(3，4-二乙基-6-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的 合成
按照实施例28的步骤01进行3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的合成。
步骤02：2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成
按照实施例28的步骤02进行2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成。
步骤03：N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚 乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成
按照实施例28的步骤03进行N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成。
步骤04：3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成
按照实施例28的步骤04进行3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成。
步骤05：4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例01的步骤02进行4-溴-3-溴甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤06：4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例20的步骤04进行4-溴-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤07：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤08：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤09：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤10：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤11：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成
按照实施例21的步骤15进行(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苯甲酸乙酯的合成。
步骤12：3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸 -(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-甲基)酰胺的合成
按照实施例21的步骤16进行3-(2-乙氧基甲基-4-羟甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-2-甲氧基-甲基)酰胺的合成。
步骤13：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄酯的合成
按照实施例21的步骤16进行甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄酯的合成。
步骤14：3-[4-(3，4-二乙基-6-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在0℃和氮气下，向3，4-二乙基-6-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(536mg，2.8mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中分批加入氢化钠(60％，在矿物油中)(204mg，4.2mmol)。在加入以后，加热反应混合物至环境温度并保持30分钟。将反应混合物冷却至0℃并将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲氧基甲基-苄酯(1.5g，2.8mmol)在(10ml)二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物，然后在室温下搅拌16小时。然后用乙酸乙酯(40ml)、接着用10ml冷水稀释混合物。用水和盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供1.5克粗化合物。通过柱色谱法(用硅胶)对粗化合物进行纯化以产生1.0克作为粘性油性物质的3-[4-(3，4-二乙基-6-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤15：3-[4-(3，4-二乙基-6-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲 基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3- 基)-酰胺的合成
在室温下将95％乙醇(10ml)和6N含水盐酸(8ml)加入1.5克3-[4-(3，4-二乙基-6-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺中。回流反应混合物3小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用二氯甲烷(25ml×3)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过硅胶色谱法并使用己烷:乙酸乙酯对残余物进行纯化以提供90mg的3-[4-(3，4-二乙基-6-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤16：5-氨基-庚-4-烯-3-酮的合成
在室温下搅拌庚烷-3，5-二酮(8g，0.062mol)和乙酸铵(14.43g，0.187mol)在干甲醇(50ml)中的混合物24小时。在真空下完全浓缩反应混合物并将冷却水加入残余物中。利用饱和碳酸氢钠溶液将反应混合物碱化至pH8，接着用乙酸乙酯(100ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用硫酸钠干燥并蒸发以产生6克5-氨基-庚-4-烯-3-酮。
步骤17：2-乙基-6-甲基-3-丙酰-1H-吡啶-4-酮的合成
在120℃下加热2，2，6-三甲基-[1，3]二氧芑-4-酮(13.4g，0.094mol)和5-氨基-庚-4-烯-3-酮(6g，0.047mol)的混合物至回流6小时。通过柱色谱法(经硅胶柱，用10％甲醇和乙酸乙酯洗脱所期望的产物)对反应混合物进行纯化以产生3.9克2-乙基-6-甲基-3-丙酰-1H-吡啶-4-酮。
步骤18：1-(4-氯-2-乙基-6-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮的合成
在0℃下将2-乙基-6-甲基-3-丙酰-1H-吡啶-4-酮(3.9g)加入20ml磷酰氯中。在100℃下搅拌和加热反应混合物并保持6小时。通过下述来进行操作：真空蒸发磷酰氯并用饱和碳酸钠溶液将残余物碱化至pH8，接着用二氯甲烷(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤合并的提取物。用无水硫酸钠干燥并浓缩以产生2.95克1-(4-氯-2-乙基-6-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮。
步骤19：3，4-二乙基-6-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的合成
将1-(4-氯-2-乙基-6-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(2.95g)加入乙醇(20ml)和水合肼(6ml)中并将两滴乙酸加入反应混合物中。缓慢升高温度并加热至回流，保持回流6小时。在真空下完全蒸发反应混合物。将粗物质倾倒于冰上，滤出所获得的固体并抽吸干燥，以提供1.68克3，4-二乙基-6-甲基-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶。
分子式：C30H35N5O4S2
分子量：593
1HNMR(DMSOd6)：1.29-1.36(m，6H)，1.49(s，3H)，2.14(s，3H)，2.48(s，3H)，2.54(s，3H)，3.07-3.13(m，5H)，4.03(s，2H)，5.59(s，2H)，6.70(s，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.34(s，1H)，7.48(s，1H)，10.75(br，1H)。
质谱：(m-1)592.2
实施例39
Figure A200780015908D02941
3-[4-(4-乙氧基-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺
步骤01：3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的 合成
按照实施例28的步骤01进行3-羟基-2-甲基-丁-2-烯腈钠盐(3-氰基-2-丁酮钠盐)的合成。
步骤02：2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成
按照实施例28的步骤02进行2，2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙腈的合成。
步骤03：N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚 乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成
按照实施例28的步骤03进行N-羟基-2-(2-甲基-[1，3]二氧戊环-2-基)-丙脒或2-(β-亚乙二氧基乙酰)丙酰胺肟的合成。
步骤04：3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成
按照实施例28的步骤04进行3-氨基-4，5-二甲基异噁唑的合成。
步骤05：5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成
按照实施例01的步骤07进行5-甲基噻吩-2-磺酰氯的合成。
步骤06：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合 成
按照实施例01的步骤08进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)酰胺的合成。
步骤07：5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧 基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
按照实施例01的步骤09进行5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成。
步骤08：3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基- 乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成
按照实施例01的步骤10进行3-二羟硼基-N-(4，5-二甲基-3-异噁唑基)-N-[(2-甲氧基-乙氧基)甲基]-5-甲基-噻吩磺酰胺的合成。
步骤09：(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成
按照实施例19的步骤08进行(4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苯甲酸甲酯的合成。
步骤10：3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二 甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成
按照实施例19的步骤09进行3-(4-羟甲基-2-甲基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺的合成。
步骤11：甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙 氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯的合成
按照实施例19的步骤10进行甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯的合成。
步骤12：3-[4-(4-氯-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲 基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2- 甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在环境温度和氮气下，向4-氯-5，7-二乙基-1H-[1，6]萘啶-2-酮(0.5g，2.2mmol)在二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(437mg，3.2mmol)，并将甲磺酸4-{2-[(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-氨磺酰]-5-甲基-噻吩-3-基}-3-甲基-苄酯(1.17g，2mmol)在(10ml)二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入反应混合物中，然后在室温下搅拌16小时。然后滤出反应混合物并用乙酸乙酯(40ml)洗涤残余物，用水和盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以提供1.2克粗物质，通过柱色谱法(借助于硅胶柱并使用己烷:乙酸乙酯)对粗物质进行纯化以提供0.8克作为粘性油性物质的3-[4-(4-氯-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤13：3-[4-(4-乙氧基-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲 基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2- 甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺的合成
在室温下，向(800mg，1.15mmol)3-[4-(4-氯-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺在(8ml)乙醇中的搅拌溶液中加入乙醇钠(120mg，1.7mmol)。在完成加入以后，在40℃下搅拌和加热反应混合物1小时。然后将反应混合物冷却至室温并真空蒸发。将水加入残余物中并用含水盐酸调节pH至2，接着用乙酸乙酯(50ml×2)提取。用水和盐水洗涤有机层，最后用硫酸钠干燥并真空蒸发，以产生700mg作为油的3-[4-(4-乙氧基-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺。
步骤14：3-[4-(4-乙氧基-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲 基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰 胺的合成
在室温下将乙醇(5ml)和6N含水盐酸(3ml)加入3-[4-(4-乙氧基-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(0.3g)中。回流反应混合物2小时。真空浓缩反应混合物并利用碳酸氢钠饱和溶液将溶液的pH调节至8，然后用乙酸乙酯(25ml×2)提取混合物。用水和盐水洗涤合并的有机提取物，然后用硫酸钠干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(借助于硅胶柱并使用己烷:乙酸乙酯)对残余物进行纯化以提供80mg作为棕色固体的3-[4-(4-乙氧基-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺。
步骤15：3-氨基戊烯酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤11进行3-氨基戊烯酸甲酯的合成。
步骤16：2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤12进行2，6-二乙基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-3-羧酸甲酯的合成。
步骤17：2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤13进行2，6-二乙基-4-(甲苯-4-磺酰氨基)烟酸甲酯的合成。
步骤18：4-氨基-2，6-二乙基-烟酸甲酯的合成
按照实施例28的步骤14进行4-氨基-2，6-二乙基-烟酸甲酯的合成。
步骤19：5，7-二乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-[1，6]萘啶-3-羧酸乙 酯的合成
将丙二酸二乙酯(15ml，0.093mol)和甲基-4-氨基-2，6-二乙基吡啶-3-羧酸酯(19.0g，0.09mol)加入乙醇钠(7g，0.10mol)在乙醇(60ml)中的溶液中，并在150℃和100psi压力的高压釜中加热此反应混合物20小时。使反应混合物冷却并通过蒸发除去挥发性物质，然后用醚研制所获得的半固体以产生白色固体，通过过滤收集该白色固体并溶解于水中。然后用1N盐酸酸化此溶液以产生白色固体，对其进行过滤并抽吸干燥，以产生11克作为米色固体的5，7-二乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯。
步骤20：5，7-二乙基-4-羟基-1H-[1，6]萘啶-2-酮的合成
将5，7-二乙基-4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-羧酸乙酯(11g)溶解于水(11ml)、1，4-二氧杂环己烷(22ml)和浓盐酸(11ml)的混合物中，然后加热反应混合物至回流3小时。然后冷却反应混合物并滤出悬浮的固体，用乙醇和醚洗涤并抽吸干燥，以产生4.3克作为米色固体的5，7-二乙基-4-羟基-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
步骤21：4-氯-5，7-二乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将(4.3g，0.019mol)5，7-二乙基-4-羟基-1，6-萘啶-2(1H)-酮溶解于(22ml)磷酰氯中并回流反应混合物24小时。浓缩反应混合物并将残余物溶解于浓盐酸(16ml)和22ml水中，然后回流4小时。用水稀释反应混合物并用固体碳酸氢钠碱化。通过过滤收集所获得的固体，用水洗涤并抽吸干燥，以产生3.0克作为橙色固体的4-氯-5，7-二乙基-1，6-萘啶-2(1H)-酮。
分子式：C32H36N4O5S2
分子量：620
1HNMR(DMSOd6)：1.16-1.27(m，6H)，1.47-1.50(m，6H)，1.92(s，3H)，2.12(s，3H)，2.48(s，3H)，2.67-2.72(q，J＝7.2Hz，2H)，3.20-3.26(q，J＝7.2Hz，2H)，4.21-4.26(q，J＝6.8Hz，2H)，5.46(s，2H)，6.10(s，1H)，6.70(s，1H)，6.84-6.91(m，2H)，7.11-7.16(m，2H)，10.26(s，1H)。
质谱：(m-1)619.2
利用在上述反应图解I、II以及III中所提及的步骤，还可以制备以下化合物：
3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-呋喃-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物40)，
5-甲基-3-[4-(7-氧代-2-丙基-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4-乙基-5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物41)，
3-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄基}-4-氧代-2-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-5-羧酸(化合物42)，
5-甲基-3-[4-(3，4，5，7-四甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物43)，
2-[4-(4，5-二乙基-3，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物44)，
2-丁基-5-氯-3-{4-[5-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-3-甲基-异噁唑-4-基]-苄基}-3H-咪唑-4-羧酸(化合物45)，
3-[4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物46)，
3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物47)，
3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物48)，
3-[2-氯-4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-苯并呋喃-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物49)，
3-[2-氯-4-(3，5-二丙基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物50)，
3-{2-氯-4-[5，7-二乙基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(5-甲基-4-丙基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物51)，
4-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-异噁唑-5-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物52)，
3-[2-氯-4-(3-异丁基-6-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物53)，
3-[2-氯-4-(4-氧代-2-丙基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-3-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-丁基-5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物54)，
3-[2-氯-4-(5-苯基-2-丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物55)，
4-甲基-2-[4-(7-氧代-2-丙基-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物56)，
3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(5-甲氧基-噻唑并(thiazolo)[5，4-b]吡啶-2-基)-酰胺(化合物57)，
2-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-磺酸(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-酰胺(化合物58)，
3-{4-[4，6-二甲基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-噻吩-2-磺酸(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-酰胺(化合物59)，
3-{4-[4，6-二甲基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸异噁唑-3-基酰胺(化合物60)，
3-[4-(6-甲氧基-2，3-二甲基-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-酰胺(化合物61)，
3-{4-[3-(3-氯-苯基)-5，7-二乙基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-苯基}-噻吩-2-磺酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(化合物62)，
3-{4-[4，6-二甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-羟基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物63)，
3-[4-(4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-(2-羟基-乙基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物64)，
3-[4-(3-氯-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物65)，
3-[4-(3-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物66)，
3-[4-[4，6-二甲基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物67)，
3-[4-(4，6-二甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物68)，
3-{4-[3-(3-异丁氧基-苯基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲氧基-苯基}-4，5-二甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物69)，
3-{4-[3-(3-氯-苯基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯基}-5-乙基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物70)，
3-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-2-丙氧基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-氯-5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物71)，
3-{4-[5，7-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-2-甲氧基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物72)，
3-[4-(3-甲氧基-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物73)，
4-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄氧基}-6-甲基-2-丙基-烟酸乙酯(化合物74)，
4-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄氧基}-6-甲基-2-丙基-烟酸(化合物75)，
3-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(化合物76)，
3-[2-乙氧基甲基-4-(6-氧代-4-苯基-2-丙基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物77)，
3-[4-(2，4-二甲基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物78)，
3-[2-乙氧基甲基-4-(4-乙基-6-氧代-2-丙基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物79)，
3-{4-[(3-氰基-5，7-二甲基-1，6-萘啶-2-基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物80)，
3-{4-[4，6-二甲基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-乙氧基甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物81)，
3-{2-氯-4-[5，7-二乙基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-异丁基-5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物82)，
4-{4-[2-(5-乙基-4-甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄氧基}-6-甲基-2-丙基-烟酸乙酯(化合物83)，
3-{2，6-二氯-4-[4，6-二甲基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物84)，
3-{2-氯-4-[3-甲基-6-噻吩-2-基甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-乙基-5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物85)，
3-[4-(6-环丙基甲基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-丙基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(5-乙基-4-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物86)，
3-(4-{6-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基}-2-羟基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物87)，
3-{2-(2-羟基-乙基)-4-[3-甲基-6-(4-甲基-苄基)-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物88)，
3-[4-(4-环丙基甲基-6-异丁基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物89)，
3-[4-(3-环丙基-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-氟-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物90)，
3-[4-[4-(3-氯-苯基)-6-甲基-3-三氟甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物91)，
3-[4-(3-氯-6-甲基-4-丙基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-4，5-二甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物92)，
3-{4-[3-(4-丁氧基-苯基)-6-甲基-4-三氟甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-氯-苯基}-5-乙基-噻吩-2-磺酸(5-乙基-4-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物93)，
3-[4-(7-异丁基-2-氧代-5-苯基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物94)，
3-[4-(7-苄基-2-氧代-5-丙基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-2-氯-苯基]-5-乙基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物95)，
3-{2，6-二氯-4-[7-环丙基甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物96)，
3-[4-(4，5-二甲基-2-氧代-7-噻吩-2-基甲基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物97)，
3-[2-氯-4-(7-乙基-2-氧代-5-噻吩-2-基甲基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物98)，
3-[4-(5-环丙基甲基-7-乙基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物99)，
3-[2-氯-4-(7-环丙基甲基-2-氧代-4-邻甲苯基-5-三氟甲基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物100)，
3-{2-环丙基甲氧基-4-[5，7-二甲基-2-氧代-4-(吡啶-4-基氧)-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物101)，
3-[2-氯-4-(5，7-二甲基-2-氧代-3-吡啶-2-基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物102)，
3-[2-氯-4-(5，7-二乙基-4-甲基-2-氧代-3-苯基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物103)，
(S)-2-({4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-3-乙氧基甲基-苄基}-戊酰基(pentanoyl)-氨基)-3-甲基-丁酸(化合物104)。
用于体内效能测定的筛选模型(Screen model)
动物：
用氯胺酮/甲苯噻嗪(或氯胺酮/地西泮)麻醉雄性SD大鼠(300-350g)。在气管插管术以后，用室内空气并以10ml/kg b.wt.(体重)的容积和70次搏动/分钟(stroke/min)的呼吸率对大鼠进行通气。借助于恒温毯体系使动物保持温暖。对左颈静脉插套管，用于体内(i.v.)药物给予，而右股动脉用于测量系统血压和心率。在血压稳定以后(大约15分钟)，注射阿托品(0.4mg/kg i.v.)和美加明(3mg/kg i.v.)以抑制自主神经反射。
在麻醉大鼠中对AT1受体的效能
通过在2.5-3小时内持续输注人血管紧张素II(50ng/kg/min)来升高血压大约45mmHg。为了阻断所有ETA受体，在开始血管紧张素II输注以前，给予选择性的ETA拮抗剂(ZD1611，1.5mg/kg)。当血压已稳定时，以三种增加的输注速率输注所研究的化合物30分钟。在每种输注速率开始和结束时，采集血液样品，用于确定药物血浆浓度。同样，在药物输注结束以后的两小时内以一定间隔采集血液样品。对于每种化合物的动物数目是6-8只。在整个实验过程中记录血压。然后使用PK/PD-建模用来表征药效学(即，体内效能，功效)，其中利用未结合的血浆浓度和效应数据(血压)。
在麻醉大鼠中对ETA受体的效能
通过在2.5-3小时内持续输注人大ET-1(0.05ng/kg/min)来升高血压。为了阻断所有AT1受体，在开始bid(蛋白)ET-1输注以前，给予氯沙坦。当血压已稳定时，以增加的输注速率给予所研究的化合物30分钟。在每种输注速率开始和结束期间，采集血液样品，用于确定血浆浓度。同样，在药物输注结束以后的两小时内以一定间隔采集血液样品。对于每种化合物的动物数目是6-8只。在整个实验过程中记录血压。然后使用PK/PD-建模用来表征药效学(即，体内效能，功效)，其中利用未结合的血浆浓度和效应数据(血压)。
图：在SD大鼠中通过实施例15的化合物抑制血管紧张素II(Ang II)和大内皮素1(bET-1)诱导的升压反应的百分率。
用于体外效能测定的筛选模型
AT1功能测定
在具有10％ FCS(Hyclone)的DMEM(Gibco)中培养稳定地过表达全长人AT1受体的CHO细胞并利用0.5mg/ml G418(Gibco)来维持选择。胰蛋白酶消化(trypsnise)70％汇合的细胞，再悬浮在培养基中并计数。将20,000个细胞/孔平皿接种到具有透明底部的黑色聚苯乙烯384孔平皿中并允许粘附16小时。用在HBSS(Gibco)中的Flou-4(TEFLABS，USA)染料装载细胞1小时，然后在HBSS中洗涤，并在Multimek液体处理系统(Beckman，USA)中将在DMSO中的0.6μl稀释的化合物加入在30μl HBSS中的细胞中。然后将细胞放置在荧光成像平板读数计(荧光成像读板仪)(FLIPR，分子装置(Molecular Devices)，USA)中并将在HBSS中的作为激动剂的20μl血管紧张素-II肽(以EC80)加入该仪器中。
接着Ca流出2分钟并在各种化合物浓度下测量峰的最大高度，然后按照方程y＝A+((B-A)/l+((C/x)^D)))作图，并估计IC50，其中
A是曲线的底部平稳段(平台，plateau)，即，最终最小y值
B是曲线的顶部平稳段，即，最终最大y值
C是曲线中部的x值。当A+B＝100时，其表示EC50的对数值
D是斜率因子，x是初始已知的x值，y是初始已知的y值。
ETA功能测定
在具有10％ FCS(Hyclone)的DMEM(Gibco)中培养稳定地过表达全长人ETA受体的CHO细胞并利用0.5mg/ml G418(Gibco)来维持选择。胰蛋白酶消化70％汇合的细胞，再悬浮在培养基中并计数。将20,000个细胞/孔平皿接种到具有透明底部的黑色聚苯乙烯384孔平皿中并允许粘附16小时。用在HBSS(Gibco)中的Flou-4(TEFLABS，USA)染料装载细胞1小时，然后在HBSS中洗涤，并在Multimek液体处理系统(Beckman，USA)中将在DMSO中的0.6μl稀释的化合物加入在30μl HBSS中的细胞中。然后将细胞放置在荧光成像平板读数计(FLIPR，分子装置(Molecular Devices)，USA)中并将在HBSS中的作为激动剂的20μl内皮素-1肽(以EC80)加入该仪器中。
接着Ca流出2分钟并在各种化合物浓度下测量峰的最大高度，然后按照方程y＝A+((B-A)/1+((C/x)^D)))作图，并估计IC50，其中
A是曲线的底部平稳段，即，最终最小y值
B是曲线的顶部平稳段，即，最终最大y值
C是曲线中部的x值。当A+B＝100时，其表示EC50的对数值
D是斜率因子，x是初始已知的x值，y是初始已知的y值。
通常，本发明的化合物的效能范围为：对于AT1是1nM至10μM，而对于ETA是10nM至50μM。各个IC50值的实例是：
 
实施例       IC50(AT1)(nM)       IC50(ETA)(μM)    
3            125                  2.92              
4            29                   6.2               
6            22.9                 0.562             
7            24.6                 0.814             
8            20.8                 2.87              
15           11.4                 0.503             
18           7.98                 1.43              
21           7.47                 0.464             
22           25.2                 0.454             
23           22.1                 0.248             
24           27.4                 1.89              
26           117                  18.9              
27           15.6                 0.646             
29           15.9                 0.292             
30           18.9                 3.32              
34           189                  7.04              
35           27.6                 2.57              
36           58.3                 0.758             
37           153                  0.407             
38           17.2                 1.04              
39           25.1                 0.781             
这些值表明，对于本发明的化合物来说，AT1与ETA之间的选择性平衡是良好的，相对于现有技术来说，其是意想不到的。

Claims (16)

1.一种以下化学式的化合物，包括它们的药用盐、水合物、溶剂合物、阻转异构体、对映体、非对映体、互变异构体、多晶型物以及前药形式，
Figure A200780015908C00021
其中R3具有任何以下化学式
Figure A200780015908C00022
其中R1选自
Figure A200780015908C00031
其中
R2各自独立地是氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳氧基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基，氰基，羟基，羟基-C1-C8烷基，硝基，-(CH2)WNR18R19，其中w是0、1、2、或3，而R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自氧、硫或氮的一至两个杂原子的五元或六元饱和或不饱和环状结构，并且可以可选地被C1-C8烷基、羟基或氧基取代；
R4是具有选自O、N以及S的一至三个杂原子的五元或六元单或双环环体系，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基以及吡啶并噻唑基，在适当的情况下，其每一种可以可选地被下述中的一种或多种取代：氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、以及-COR32；
R5和R6独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、-COOR13、-CO-NR18R19、氰基以-NR18R19，或R5和R6可以一起形成五元或六元环烷基、芳基环或具有选自O、N以及S的一至两个杂原子的杂芳基环状结构，其可以进一步被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或羟基取代；其中R18和R19独立地选自氢、C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子的五元或六元饱和环状结构；
R7和R8各自独立地是C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、羟基取代的C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羟基取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，或R7和R8一起形成环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环，其可以可选地被一个或多个羟基基团取代；
R9独立地是C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、羟基取代的卤代-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基取代的C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羟基取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、羧基、C1-C8烷氧羰基、以及杂芳基-C1-C8烷基；
R9a独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羧基、C1-C8烷氧基以及-COOR13；
R10是氢、C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、或芳基-C1-C8烷基；
R11独立地是C1-C8-烷基、C1-C8烷氧基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基以及(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基；
R12是氢、卤素、C1-C8烷基、-COOR17、C1-C8烷基-C1-C8硫代烷基、C1-C8烷氧基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、硝基、NHR24；
R13独立地是氢、C1-C8烷基、芳基以及杂芳基；
R14独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、NHCOR13以及NR18R19，其中R18、R19独立地选自氢、C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基，或可以一起可选地形成五元或六元饱和环状结构，所述环状结构可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子；
E是单键、-(CH2)-或-S-；
R17是氢、可选地用芳基取代的C1-C4烷基；
R21是
(e)C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、或杂芳基-C1-C8烷基，
(f)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地包含有选自O、N以及S的一至两个杂原子，
(g)芳基，或
(h)杂芳基；
R22是
(a)-CO2R13、-CO2-C1-C8烷基、-CO-NR18R19，或
(b)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地包含有选自O、N以及S的一至两个杂原子；
R23是
(a)氢、C1-C8烷基、芳基、C1-C8烷氧基、卤素、杂芳基、杂芳基-C1-C8烷基、C3-C6环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、-CH2COOR13、-CH2CONHR13、或三氟甲基，其中任何芳基和杂芳基残基可选地被氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R13、-SO2NHR13、-COOR13、-CONHR13取代，或
(b)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地包含选自氧、硫以及氮的一至两个杂原子，芳基和杂芳基可选地被氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R14、-SO2NHR24、COOH、-COOR17、或-CONHR14取代；
R24是
C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、以及三氟甲基，
其中任何芳基和杂芳基残基可选地被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R13、-SO2NHR13、COOR13、-CONHR13、-(CH2)NR18R19单或双取代，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地具有选自O、N以及S的一至两个杂原子；
R25独立地是C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)-C1-C8烷基；
R27是H、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、O-芳基、O-杂芳基、S-芳基、S-杂芳基或NR18R19，其中R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子的五元或六元饱和环状结构，其中芳基和杂芳基残基可选地被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基单或双取代；
R28和R28a各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷基-C1-C8硫代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，或R28和R28a与它们结合的碳原子一起形成C3-C8环烷基环；
R29是
(d)-(CH2)w-COOR17，
(e)-(CH2)w-(C＝O)NR18R19，其中R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或R18和R19可以一起形成五元或六元饱和环状结构，所述环状结构包含选自O、N以及S的一个或两个杂原子，其中芳基或杂芳基残基可以被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、以及三氟甲基单或双取代，或
(f)-(CH2)w-CH2-OH，
其中w是0、1或2；
R30和R30a各自独立地是氢、C1-C8烷氧基，或一起形成羰基；
R31各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、氰基、羟基、羟基-C1-C8烷基、C2-C8炔基以及卤代-C1-C8烷基；
R32是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基以及杂芳基；以及
R33是C1-C8烷氧羰基。
2.一种以下化学式的化合物，包括它的药用盐，
Figure A200780015908C00081
其中R3具有任何以下化学式
Figure A200780015908C00082
其中R1选自
Figure A200780015908C00091
其中
R2各自独立地是氢，卤素，C1-C8烷基，卤代-C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，芳氧基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基，氰基，羟基，羟基-C1-C8烷基，硝基，-(CH2)WNR18R19，其中w是0、1、2、或3，而R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自氧、硫或氮的一至两个杂原子的五元或六元饱和或不饱和环状结构，并且可以可选地被C1-C8烷基、羟基或氧基取代；
R4是具有选自O、N以及S的一至三个杂原子的五元或六元单或双环环体系，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、四唑基以及吡啶并噻唑基，在适当的情况下，其每一种可以可选地被下述中的一种或多种取代：氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基、以及-COR32；
R5和R6独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、-COOR13、-CO-NR18R19、氰基以及-NR18R19，或R5和R6可以一起形成五元或六元环烷基、芳基环或具有选自O、N以及S的一至两个杂原子的杂芳基环状结构，其可以进一步被C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或羟基取代；其中R18和R19独立地选自氢、C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子的五元或六元饱和环状结构；
R7和R8各自独立地是C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、羟基取代的C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羟基取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，或R7和R8一起形成环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基或四氢吡喃基环，其可以可选地被一个或多个羟基基团取代；
R9独立地是C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、羟基取代的卤代-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、羟基取代的C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、羟基取代的C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、羧基、C1-C8烷氧羰基、以及杂芳基-C1-C8烷基；
R9a独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羧基、C1-C8烷氧基以及-COOR13；
R10是氢、C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、或芳基-C1-C8烷基；
R11独立地是C1-C8-烷基、C1-C8烷氧基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基以及(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基；
R12是氢、卤素、C1-C8烷基、-COOR17、C1-C8烷基-C1-C8硫代烷基、C1-C8烷氧基或C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、硝基、NHR24；
R13独立地是氢、C1-C8烷基、芳基以及杂芳基；
R14独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、NHCOR13以及NR18R19，其中R18、R19独立地选自氢、C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基，或可以一起可选地形成五元或六元饱和环状结构，所述环状结构可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子；
E是单键、-(CH2)-或-S-；
R17是氢、可选地用芳基取代的C1-C4烷基；
R21是
(i)C1-C8烷基、卤代-C1-C8烷基、芳基-C1-C8烷基、或杂芳基-C1-C8烷基，
(j)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地包含有选自O、N以及S的一至两个杂原子，
(k)芳基，或
(l)杂芳基；
R22是
(a)-CO2R13、-CO2-C1-C8烷基、-CO-NR18R19，或
(b)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地包含有选自O、N以及S的一至两个杂原子；
R23是
(a)氢、C1-C8烷基、芳基、C1-C8烷氧基、卤素、杂芳基、杂芳基-C1-C8烷基、C3-C6环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、-CH2COOR13、-CH2CONHR13、或三氟甲基，其中任何芳基和杂芳基残基可选地被氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R13、-SO2NHR13、-COOR13、-CONHR13取代，或
(b)-(CH2)NR18R19，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地包含选自氧、硫以及氮的一至两个杂原子，芳基和杂芳基可选地被氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R14、-SO2NHR24、COOH、-COOR17、或-CONHR14取代；
R24是
C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、以及三氟甲基，
其中任何芳基和杂芳基残基可选地被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氨基、-NHSO2-R13、-SO2NHR13、COOR13、-CONHR13、-(CH2)NR18R19单或双取代，其中R18和R19独立地是氢、C1-C8烷基，或可以一起形成五元或六元饱和或不饱和环状结构，所述环状结构可选地具有选自O、N以及S的一至两个杂原子；
R25独立地是C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)-C1-C8烷基；
R27是H、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、O-芳基、O-杂芳基、S-芳基、S-杂芳基或NR18R19，其中R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基，或可以一起形成可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子的五元或六元饱和环状结构，其中芳基和杂芳基残基可选地被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基单或双取代；
R28和R28a各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、羟基-C1-C8烷基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C8烷基、C1-C8烷基-C1-C8硫代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，或R28和R28a与它们结合的碳原子一起形成C3-C8环烷基环；
R29是
(g)-(CH2)w-COOR17，
(h)-(CH2)w-(C＝O)NR18R19，其中R18和R19独立地选自H、C1-C8烷基、芳基、杂芳基，或R18和R19可以一起形成五元或六元饱和环状结构，所述环状结构包含选自O、N以及S的一个或两个杂原子，其中芳基或杂芳基残基可以被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、以及三氟甲基单或双取代，或
(i)-(CH2)W-CH2-OH，
其中w是0、1或2；
R30和R30a各自独立地是氢、C1-C8烷氧基，或一起形成羰基；
R31各自独立地是氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、氰基、羟基、羟基-C1-C8烷基、C2-C8炔基以及卤代-C1-C8烷基；
R32是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基以及杂芳基；以及
R33是C1-C8烷氧羰基。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中，
R3具有任何以下化学式
Figure A200780015908C00141
其中R1选自
Figure A200780015908C00151
其中
R2各自独立地是氢，卤素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷氧基-C1-C8烷氧基，羟基，羟基-C1-C8烷基，-(CH2)WNR18R19，其中w是1，以及R18和R19形成可选地包含选自氧、硫或氮的一至两个杂原子的五元或六元饱和或不饱和环状结构，并且可以可选地被C1-C8烷基或氧基取代；
R4是具有选自O、N以及S的一至三个杂原子的五元或六元单或双环环体系，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基以及吡啶并噻唑基，在适当的情况下，其每一种可以可选地被下述中的一种或多种取代：氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基；
R5和R6独立地是氢、C1-C8烷基，或R5和R6可以一起形成五元或六元环烷基或芳基环，其可以进一步被C1-C8烷基取代；
R7和R8一起形成环丁基、环戊基、或环己基；
R9是C1-C8烷基；
R9a独立地是C1-C8烷基、C1-C8烷氧基-C1-C8烷基、C1-C8烷基羰基、芳基羰基、杂芳基羰基、羧基以及-COOR13；
R10是氢、C1-C8烷基或(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基；
R11独立地是C1-C8-烷基、C1-C8烷氧基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基以及(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基；
R12是氢、C1-C8烷氧基或-COOR17；
R13是氢、C1-C8烷基、芳基或杂芳基；
E是单键；
R17是氢；
R23是氢、C1-C8烷基、芳基、C1-C8烷氧基、卤素、杂芳基、杂芳基-C1-C8烷基、C3-C6环烷基、或三氟甲基，其中任何芳基和杂芳基残基可选地被氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、三氟甲基取代；
R24是C1-C8烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C8烷基、杂芳基-C1-C8烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C8烷基、以及三氟甲基，其中任何芳基和杂芳基残基可选地被卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或三氟甲基单或双取代；
R25是C1-C6烷基；以及
R27是H、芳基、杂芳基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、O-芳基、O-杂芳基、S-芳基、或NR18R19，其中R18和R19形成可选地包含选自O、N以及S的一至两个杂原子的五元或六元饱和环状结构，其可以进一步被C1-C8烷基取代；
R28和R28a各自独立地是氢、卤素或C1-C8烷基；
R29是-COOH；
R30和R30a一起形成羰基；
R31是卤素；以及
R33是C1-C8烷氧羰基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
3-[4-(2-丁基-4-氧代-1，3-二氮杂-螺[4.4]壬-1-烯-3-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物1)，
3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)酰胺(化合物2)，
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯基硫烷基-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物3)，
3-[4-(3-苯甲酰基-6-乙基-2-甲基-吡啶-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物4)，
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物5)，
3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物6)，
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物7)，
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-4-苯氧基-2H-[1，6]萘啶-1基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物8)，
3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-酰胺(化合物9)，
3-[4-(2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物10)，
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物11)，
3-[4-(3-乙酰基-2，6-二甲基-吡啶-4-基氧甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物12)，
3-[4-(4，6-二甲基-3-对甲苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物13)，
3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-乙氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物14)，
3-{4-[3-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]2-乙氧基甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物15)，
3-[2-甲氧基甲基-4-(4，5，7-三甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲氧基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物16)，
3-[4-(6-乙基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物17)，
3-(4，6-二甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物18)，
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-(2-甲氧基-乙氧基甲基)酰胺(化合物19)，
4-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-3-甲氧基甲基-苄氧基}-2-乙基-喹啉-6-羧酸(化合物20)，
3-[4-(4，6-二甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物21)，
3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物22)，
3-{2-乙氧基甲基-4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物23)，
3-{4-[6-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-4-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物24)，
2-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-3-磺酸(5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物25)，
3-{4-[2-(3，4-二甲基-异噁唑-5-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄基}-2-乙氧基-3H-苯并咪唑-4-羧酸(化合物26)，
3-[2-乙氧基甲基-4-(6-乙基-4-甲基-3-噻吩-2-基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺(化合物27)，
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-丙基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3基)-酰胺(化合物28)，
3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-3-苯基-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物29)，
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(3，4-二甲基-异噁唑-5-基)-酰胺(化合物30)，
5-甲基-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-1-苯基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物31)，
5-甲基-3-[2-甲基-4-(5-氧代-3-丙基-1-吡啶-2-基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物32)，
3-[4-(5-氧代-3-丙基-1-吡啶-2-基-1，5-二氢-[1，2，4]三唑-4-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-噻唑-2-基)-酰胺(化合物33)，
3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸异丁氧基氨基甲酰基-(3-甲氧基-5-甲基-吡嗪-2-基)-酰胺(化合物34)，
3-[4-(5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-氟-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物35)，
3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-异丁氧基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物36)，
3-{4-[3-(4-氯-苯基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物37)，
3-[4-(3，4-二乙基-6-甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物38)，
3-[4-(4-乙氧基-5，7-二乙基-2-氧代-2H-[1，6]萘啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物39)，
3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-呋喃-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物40)，
5-甲基-3-[4-(7-氧代-2-丙基-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4-乙基-5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物41)，
3-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄基}-4-氧代-2-丙基-3，4-二氢-喹唑啉-5-羧酸(化合物42)，
5-甲基-3-[4-(3，4，5，7-四甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物43)，
2-[4-(4，5-二乙基-3，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物44)，
2-丁基-5-氯-3-{4-[5-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-3-甲基-异噁唑-4-基]-苄基}-3H-咪唑-4-羧酸(化合物45)，
3-[4-(2-甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物46)，
3-[4-(6-乙基-4-甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-苯基]苯并[b]噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物47)，
3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物48)，
3-[2-氯-4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-苯并呋喃-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物49)，
3-[2-氯-4-(3，5-二丙基-1，2，4-三唑-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物50)，
3-{2-氯-4-[5，7-二乙基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(5-甲基-4-丙基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物51)，
4-[4-(2-乙基-5，7-二甲基-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基)-苯基]-3-甲基-异噁唑-5-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物52)，
3-[2-氯-4-(3-异丁基-6-甲氧基-2-甲基-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物53)，
3-[2-氯-4-(4-氧代-2-丙基-1，3-二氮杂-螺[4.5]癸-1-烯-3-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-丁基-5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物54)，
3-[2-氯-4-(5-苯基-2-丙基-2H-1，2，4-三唑-3-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物55)，
4-甲基-2-[4-(7-氧代-2-丙基-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物56)，
3-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-酰胺(化合物57)，
2-[4-(5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-吡啶-3-磺酸(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-酰胺(化合物58)，
3-{4-[4，6-二甲基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-噻吩-2-磺酸(2，4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-酰胺(化合物59)，
3-{4-[4，6-二甲基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸异噁唑-3-基酰胺(化合物60)，
3-[4-(6-甲氧基-2，3-二甲基-喹啉-4-基氧甲基)-苯基]-噻吩-2-磺酸(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-酰胺(化合物61)，
3-{4-[3-(3-氯-苯基)-5，7-二乙基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-苯基}-噻吩-2-磺酸(1H-四唑-5-基)-酰胺(化合物62)，
3-{4-[4，6-二甲基-3-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-羟基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物63)，
3-[4-(4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-(2-羟基-乙基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物64)，
3-[4-(3-氯-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物65)，
3-[4-(3-1，3-苯并二氧杂环戊二烯-5-基-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物66)，
3-[4-[4，6-二甲基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物67)，
3-[4-(4，6-二甲基-3-苯基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-(3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物68)，
3-{4-[3-(3-异丁氧基-苯基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-甲氧基-苯基}-4，5-二甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物69)，
3-{4-[3-(3-氯-苯基)-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-乙氧基-苯基}-5-乙基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物70)，
3-{4-[4-(4-甲氧基-苯基)-5，7-二甲基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-2-丙氧基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-氯-5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物71)，
3-{4-[5，7-二甲基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-2-甲氧基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物72)，
3-[4-(3-甲氧基-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物73)，
4-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄氧基}-6-甲基-2-丙基-烟酸乙酯(化合物74)，
4-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄氧基}-6-甲基-2-丙基-烟酸(化合物75)，
3-{4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-羧酸甲酯(化合物76)，
3-[2-乙氧基甲基-4-(6-氧代-4-苯基-2-丙基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物77)，
3-[4-(2，4-二甲基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡啶并[2，3-d]嘧啶-8-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物78)，
3-[2-乙氧基甲基-4-(4-乙基-6-氧代-2-丙基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物79)，
3-{4-[(3-氰基-5，7-二甲基-1，6-萘啶-2-基氨基)-甲基]-苯基}-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物80)，
3-{4-[4，6-二甲基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-乙氧基甲基-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物81)，
3-{2-氯-4-[5，7-二乙基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-异丁基-5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物82)，
4-{4-[2-(5-乙基-4-甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-苄氧基}-6-甲基-2-丙基-烟酸乙酯(化合物83)，
3-{2，6-二氯-4-[4，6-二甲基-3-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物84)，
3-{2-氯-4-[3-甲基-6-噻吩-2-基甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4-乙基-5-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物85)，
3-[4-(6-环丙基甲基-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-丙基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(5-乙基-4-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物86)，
3-(4-{6-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3，4-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基}-2-羟基-苯基)-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物87)，
3-{2-(2-羟基-乙基)-4-[3-甲基-6-(4-甲基-苄基)-4-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物88)，
3-[4-(4-环丙基甲基-6-异丁基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物89)，
3-[4-(3-环丙基-4，6-二甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-氟-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物90)，
3-[4-[4-(3-氯-苯基)-6-甲基-3-三氟甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物91)，
3-[4-(3-氯-6-甲基-4-丙基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-4，5-二甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物92)，
3-{4-[3-(4-丁氧基-苯基)-6-甲基-4-三氟甲基-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基甲基]-2-氯-苯基}-5-乙基-噻吩-2-磺酸(5-乙基-4-甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物93)，
3-[4-(7-异丁基-2-氧代-5-苯基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物94)，
3-[4-(7-苄基-2-氧代-5-丙基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-2-氯-苯基]-5-乙基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物95)，
3-{2，6-二氯-4-[7-环丙基甲基-5-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物96)，
3-[4-(4，5-二甲基-2-氧代-7-噻吩-2-基甲基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物97)，
3-[2-氯-4-(7-乙基-2-氧代-5-噻吩-2-基甲基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物98)，
3-[4-(5-环丙基甲基-7-乙基-2-氧代-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-2-甲氧基甲基-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物99)，
3-[2-氯-4-(7-环丙基甲基-2-氧代-4-邻甲苯基-5-三氟甲基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物100)，
3-{2-环丙基甲氧基-4-[5，7-二甲基-2-氧代-4-(吡啶-4-基氧)-2H-1，6-萘啶-1-基甲基]-苯基}-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物101)，
3-[2-氯-4-(5，7-二甲基-2-氧代-3-吡啶-2-基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物102)，
3-[2-氯-4-(5，7-二乙基-4-甲基-2-氧代-3-苯基-2H-1，6-萘啶-1-基甲基)-苯基]-5-甲基-噻吩-2-磺酸(4，5-二甲基-异噁唑-3-基)-酰胺(化合物103)，
(S)-2-({4-[2-(4，5-二甲基-异噁唑-3-基氨磺酰)-5-甲基-噻吩-3-基]-3-乙氧基甲基-苄基}-戊酰基-氨基)-3-甲基-丁酸(化合物104)。
5.一种用于制备根据权利要求1所述的化合物的方法，包括以下步骤中的至少之一：
a)噻吩与磺酰卤反应以产生噻吩基磺酰卤，
b)噻吩基磺酰卤与伯胺反应以产生磺酰胺，
c)对磺酰胺N保护以产生N保护的磺酰胺，
d)对卤化噻吩锂化以产生锂化的噻吩，
e)锂化的噻吩与芳族羧酸的卤素取代的烷基酯或芳族醛偶合以产生芳基噻吩基酯或醛，
f)还原芳基噻吩基酯或醛以产生芳基噻吩基醇，
g)将芳基噻吩基醇的羟基基团转化成具有离去基团的芳基噻吩基衍生物，
h)具有离去基团的芳基噻吩基衍生物与亲核体反应，以及
i)对N保护的磺酰胺去保护。
6.一种包含根据权利要求1所述的化合物与β阻断剂、钙拮抗剂、利尿剂、ACE抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、抗高血压药、以及抗糖尿病药中的至少一种的组合。
7.一种包含根据权利要求1所述的化合物与β阻断剂、钙拮抗剂、利尿剂、ACE抑制剂、肾素抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管肽酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、抗高血压药、抗糖尿病药、溶纤维蛋白药、抗血栓药、以及降血脂药中的至少一种的组合。
8.一种包含与药物佐剂、稀释剂或载体混合的根据权利要求1所述的化合物的药物组合物。
9.一种包含与药物佐剂、稀释剂或载体混合的根据权利要求7所述的组合的药物组合物。
10.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症，包括但不限于包括动脉粥样硬化的血管炎性病症，以及治疗前列腺癌的药物中的应用。
11.根据权利要求7所述的组合在制备用于治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症，包括但不限于包括动脉粥样硬化的血管炎性病症，以及治疗前列腺癌的药物中的应用。
12.对于AT1比对于ETA具有更高亲和力的AT1和ETA受体的双重作用受体拮抗剂在制备用于治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症，包括但不限于包括动脉粥样硬化的血管炎性病症，以及治疗前列腺癌的药物中的应用。
13.一种通过将根据权利要求1所述的化合物给予需要其的哺乳动物来治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症，包括但不限于包括动脉粥样硬化的血管炎性病症，以及治疗前列腺癌的方法。
14.一种通过将根据权利要求7所述的组合给予需要其的哺乳动物来治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症，包括但不限于包括动脉粥样硬化的血管炎性病症，以及治疗前列腺癌的方法。
15.一种通过将对于AT1比对于ETA具有更高亲和力的AT1和ETA受体的双重作用受体拮抗剂给予需要其的哺乳动物来治疗不同种类的高血压，减轻不同种类的器官损伤，治疗或预防不同起源的心肌病、糖尿病性血管病及其并发症，治疗内皮素和血管紧张素介导的病症，包括但不限于包括动脉粥样硬化的血管炎性病症，以及治疗前列腺癌的方法。
16.如本文中参照实施例所描述的化合物、用于它们的制备方法、包含它们的药物组合物、或治疗方法、或涉及它们的应用。
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