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CN101421253A - 喹唑啉-4-酮衍生物、其制备方法及含有它们的药用组合物 - Google Patents

喹唑啉-4-酮衍生物、其制备方法及含有它们的药用组合物 Download PDF

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CN101421253A
CN101421253A CNA2007800135045A CN200780013504A CN101421253A CN 101421253 A CN101421253 A CN 101421253A CN A2007800135045 A CNA2007800135045 A CN A2007800135045A CN 200780013504 A CN200780013504 A CN 200780013504A CN 101421253 A CN101421253 A CN 101421253A
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CN
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phenyl
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CNA2007800135045A
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B·阿奎拉
P·利恩
T·庞茨
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AstraZeneca AB
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它具有B－Raf抑制活性，并因其抗癌活性而有用，从而用于人或动物体的治疗方法中。本发明还涉及所述化合物的制备方法，涉及含有它们的药用组合物和涉及它们在制备用于对温血动物例如人产生抗癌作用的药物中的用途。

Description

喹唑啉-4-酮衍生物、其制备方法及含有它们的药用组合物
本发明涉及化合物或其药学上可接受的盐，其具有B-Raf抑制活性并因其抗癌活性而有用，从而用于人或动物体的治疗方法。本发明还涉及所述化合物的制备方法，涉及含有它们的药用组合物和涉及它们在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
典型的Ras、Raf、MAP蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MEK)、细胞外信号调节激酶(ERK)通道，在调节随细胞范围而变的各种细胞功能，包括细胞增殖、分化、存活、无限增殖化和血管生成的调节方面，起重要作用(于Peyssonnaux和Eychene，细胞生物学，2001，93，3-62中评述)。在该通道中，Raf家族成员被补充至浆膜，一结合到鸟苷三磷酸(GTP)承载的Ras，就产生磷酸化并激活Raf蛋白。激活的Rafs再经磷酸化并激活MEKs，其依次磷酸化激活ERKs。一旦激活，ERKs就从细胞质移动至细胞核，产生磷酸化并调节转录因子例如Elk-1和Myc的活性。
已报道通过介导无限增殖化、生长因子依赖的生长、对生长抑制信号的不敏感性、侵入和转移能力、刺激血管生成和抑制细胞凋亡，Ras/Raf/MEK/ERK通道促成致瘤显型(于Kolch等，Exp.Rev.Mol.Med.，2002，25四月，http://www.expertreviews.org/02004386h.htm中评述)。事实上，在约30％的整个人肿瘤中，ERK磷酸化被强化(Hoshino等，Oncogene，1999，18，813-822)。这可归因于通道的关键成员的过表达和/或突变。
已经报道三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同工型Raf-1/c-Raf、B-Raf和A-Raf(综述于Mercer和Pritchard，Biochim.Biophys.Acta，2003，1653，25-40)，认为它们的基因产生于基因复制。全部三种Raf基因表达于大部分组织，B-Raf高水平表达于神经元组织，而A-Raf表达于泌尿生殖组织。高度同源的Raf家庭成员具有重叠但截然不同的生物化学活性和生物学功能(Hagemann和Rapp，Expt.Cell Res.1999，253，34-46)。鼠的发育需要所有三种Raf基因的表达，但需要c-Raf和B-Raf以完成妊娠。由于内皮细胞凋亡的增加造成的血管出血，B-Raf-/-鼠死亡于E12.5(Wojnowski等，Nature Genet.，1997，16，293-297)。据报道，B-Raf是涉及细胞增殖和致瘤Ras的原目标的主要的同工型。专门针对B-Raf鉴别出活性躯体错义突变，在恶性皮肤黑素瘤中以66％的频率出现(Davies等，Nature，2002，417，949-954)，并存在于广泛的人癌中，包括但不限于乳头状甲状腺瘤(Cohen等，J.Natl.Cancer Inst.，2003，95，625-627)、胆管癌(Tannapfel等，Gut，2003，52，706-712)、结肠和卵巢癌(Davies等，Nature，2002，417，949-954)。B-Raf中的最频繁(80％)突变是谷氨酸对缬氨酸在600位的取代。这些突变增加了B-Raf的基底激酶活性，并被认为分开了发自上游增殖驱动包括Ras和导致ERK的组成性激活的生长因子受体活化的Raf/MEK/ERK信号。突变B-Raf蛋白转化于NIH3T3细胞(Davies等，Nature，2002，417，949-954)和黑素细胞(Wellbrock等，Cancer Res.，2004，64，2338-2342)中，并已经表现出对黑素瘤细胞生存力和转化而言是重要的(Hingorani等，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。作为Raf/MEK/ERK信号级联的关键驱动，B-Raf表现为根据该通道干涉肿瘤的可能的点。
AstraZeneca已经提交涉及BRaf抑制剂的某些国际申请：WO 2005/123696、WO 2006/003378、WO 2006/024834、WO2006/024836、WO 2006/040568、WO 2006/067446和WO 2006/079791。本申请基于一类化合物，它们是新的BRaf抑制剂，希望这些化合物能具有有益有效的、代谢和/或毒理学特征，使其特别适于体内给予温血动物，例如人。
因此，本发明提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013504D00141
其中：
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R7的基团取代；
R1是碳上的取代基，并选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中的a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中的R1可任选在碳上被一个或多个R10取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R11的基团取代；
n选自0-4；其中R1的涵义可相同或不同；
R2选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中的a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中的R2可任选在碳上被一个或多个R14取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R15的基团取代；
q是0-2；其中R2的涵义可相同或不同；
X是NR16或O；
R3和R6独立选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中的a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中的R3和R6相互独立，可任选在碳上被一个或多个R19取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R20的基团取代；
R4、R5和R16独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳环基、杂环基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中的R4、R5和R16相互独立，可任选在碳上被一个或多个R21取代；
m是3；其中R6的涵义可相同或不同；
在式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键“
Figure A200780013504D0015153833QIETU
”或是(i)单键，其中的R5如上所定义，或是(ii)双键，其中的R5不存在；
R10、R14、R19和R21独立选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中的a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中的R10、R14、R19和R21相互独立，可任选在碳上被一个或多个R24取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R25的基团取代；
R8、R9、R12、R13、R17、R18、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中的R26、R27、R28、R29和R30是氢、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基和s是0-2；
R7、R11、R15、R20和R25独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；
R24选自卤代基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酸基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在本说明书中，术语“烷基”既包括直链又包括支链烷基。对于具体烷基，例如“丙基”，只特指直链形式，而对于具体支链烷基，例如‘异丙基’只特指支链形式。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似惯例适用于其它基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤代基”指氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。
如果任选的取代基选自“一个或多个”基团，应理解，该定义包括全部取代基选自一个特定基团，或取代基选自两个或多个特定基团。
“杂环基”是含有至少一个原子选自氮、硫或氧的4-12个原子的、饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，除非另有说明，它可能是碳或氮连接，其中的-CH2-基团可任选被-C(O)-替代，而环硫原子可任选被氧化，形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和适用涵义有吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹诺酮(isoquinolone)、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的具体实例是吡唑基。在本发明的一方面，“杂环基”是含有至少一个原子选自氮、硫或氧的5或6个原子的、饱和、部分饱和或不饱和单环，除非另有说明，它可为碳或氮连接的，-CH2-可任选被-C(O)-替代，环硫原子可任选被氧化，形成S-氧化物。
“碳环基”是包含3-12个原子的、饱和、部分饱和或不饱和单或双碳环；其中的-CH2-基团可任选被-C(O)-替代。特别地，“碳环基”是含有5或6个原子的单环，或含有9或10个原子的双环。“碳环基”的适当涵义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、萘满基、茚满基或1-氧代茚满基。“碳环基”的特定实例是苯基。
“C1-6烷酰氧基”的实例是乙酸基。“C1-6烷氧基羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔丁氧基羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰基氨基。“其中的a是0-2的C1-6烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例为N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例为N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例为N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷基磺酰基”的实例为甲磺酰基、乙磺酰基和异丙基磺酰基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例为甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基。“N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基”的实例包括N-(甲氧基)氨磺酰基和N-(乙氧基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基”的实例有N-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺酰基和N-(丙基)-N-(乙氧基)氨磺酰基。
本发明化合物的适当的药学上可接受的盐是，例如，足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，与无机或有机酸，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。此外，充分酸性的本发明化合物的适当的药学上可接受的盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如钙或镁盐，铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺所成的盐。
某些式(I)化合物具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应理解，本发明囊括具有B-Raf抑制活性的所有这类光学、非对映异构体和几何异构体。本发明进一步涉及具有B-Raf抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互变异构形式。
还应理解，例如，某些式(I)化合物可能以溶剂化和非溶剂化形式，例如，水合物形式存在。应理解，本发明囊括具有B-Raf抑制活性的所有这类溶剂化形式。
可变基团的特定涵义如以下那样。可采用与前文或后文所述的任何定义、权利要求或实施方案相符合的这类涵义。
环A是碳环基。
环A是杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R7的基团取代。
环A是碳环基或杂环基。
环A是苯基。
环A是苯基、嘧啶基或吡啶基。
环A是苯基、嘧啶-4-基或吡啶-4-基。
R1是碳上的取代基，并选自卤代基或C1-6烷基；其中的R1可任选在碳上被一个或多个R10取代；其中
R10是卤代基或氰基。
R1是碳上的取代基，并选自卤代基或C1-6烷基；其中的R1可任选在碳上被一个或多个R10取代；其中
R10是卤代基、氰基或杂环基-R23-；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R25的基团取代；
R23是直接键；和
R25是C1-6烷基。
R1是碳上的取代基，并选自氟代基、氯代基、甲基或异丙基；其中的R1可任选在碳上被一个或多个R10取代；其中
R10是氟代基或氰基。
R1是碳上的取代基，并选自氟代基、氯代基、甲基、乙基或异丙基；其中的R1可任选在碳上被一个或多个R10取代；其中
R10是氟代基、氰基或哌嗪基-R23-；其中所述的哌嗪基可任选在氮上被选自R25的基团取代；
R23是直接键；和
R25是甲基。
R1是碳上的取代基，并选自氟代基、氯代基、三氟甲基或1-甲基-1-氰基乙基。
R1是碳上的取代基，并选自氟代基、氯代基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、1-甲基哌嗪-4-基甲基或1-甲基-1-氰基乙基。
R1是碳上的取代基，并选自卤代基或C1-6烷基；其中的R1可任选在碳上被一个或多个取代R10；其中
R10是卤代基。
R1是碳上的取代基，并选自氟代基、氯代基或甲基；其中的R1可任选在碳上被一个或多个R10取代；其中
R10是氟代基。
R1是碳上的取代基，并选自氟代基、氯代基或三氟甲基。
n选自0-2；其中R1的涵义可相同或不同。
n是0。
n是1。
n是2；其中R1的涵义可相同或不同。
n是1或2；其中R1的涵义可相同或不同。
环A和(R1)n共同形成2-(三氟甲基)-4-吡啶基、2-氟-3-(三氟甲基)苯基、3-(1，1-二氟乙基)苯基、3-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基、3-氟-5-(三氟甲基)苯基、4-(1-氰基-1-甲基-乙基)苯基、4-氯-3-(三氟甲基)苯基、4-氟-3-(三氟甲基)苯基或6-(三氟甲基)嘧啶-4-基。
R2是C1-6烷基。
R2是甲基。
q是0或1。
q是0。
X是NR16。
X是O。
X是NR16或O；其中的R16是氢。
R3和R6是氢。
R4选自氢和C1-6烷基；其中的R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；
R21选自氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或杂环基-R23-；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R25的基团取代；
R23是直接键；
R25是C1-6烷基。
R4是C1-6烷基。
R4选自氢和C1-6烷基；其中的R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；
R21选自氨基、叔丁氧基羰基氨基或哌啶基-R23-；和其中所述的哌啶基可任选在氮上被选自R25的基团取代；
R23是直接键；
R25是甲基.
R4是甲基.
R4是甲基、3-氨基丙基、1-甲基哌啶-3-基甲基或3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基。
在式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键“
Figure A200780013504D0015153833QIETU
”是单键，其中的R5如上所定义。
在式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键“
Figure A200780013504D0015153833QIETU
”是双键，其中的R5不存在。
因此，在本发明的又一个方面，提供一种式(I)化合物(如上所述)或其药学上可接受的盐，其中：
环A是碳环基；
R1是碳上的取代基，并选自卤代基或C1-6烷基；其中的R1可任选在碳上被一个或多个R10取代；
n是2；其中R1的涵义可相同或不同；
q是0；
X是O；
R3和R6是氢；
m是3；其中R6的涵义可相同或不同；
R4是C1-6烷基；
在式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键“
Figure A200780013504D0015153833QIETU
”是双键，其中的R5不存在；
R10是卤代基；
因此，在本发明的又一方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐(如以上所述)，其中：
环A是苯基、嘧啶基或吡啶基；
R1是碳上的取代基，并选自卤代基或C1-6烷基；其中的R1可任选在碳上被一个或多个R10取代；
n是1或2；其中R1的涵义可相同或不同；
R2是C1-6烷基；
q是0或1；
X是NR16或O；其中的R16是氢；
R3和R6是氢；
m是3；其中的R6涵义可相同或不同；
R4选自氢和C1-6烷基；其中的R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；
在式(I)的-NR5-和-CR3-之间的健
Figure A200780013504D00221
是双键，其中的R5不存在；
R10是卤代基，氰基或杂环基-R23-；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R25的基团取代；
R21选自氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或杂环基-R23-；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R25的基团取代；
R23是直接键；
R25是C1-6烷基。
因此，在本发明的又一方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐(如以上所述)，其中：
环A是苯基；
R1是碳上的取代基，并选自氟代基、氯代基或三氟甲基；
n是2；其中R1的涵义可相同或不同；
q是0；
X是O；
R3和R6是氢；
m是3；其中R6的涵义可相同或不同；
R4是甲基；
在式(I)的-NR5-和-CR3-之间的健
Figure A200780013504D00222
是双键，其中的R5不存在。
因此，在本发明的又一方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐(如以上所述)，其中：
环A是苯基、嘧啶-4-基或吡啶-4-基；
R1是碳上的取代基，并选自氟代基、氯代基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、1-甲基哌嗪-4-基甲基或1-甲基-1-氰基乙基；
n是1或2；其中R1的涵义可相同或不同；
R2是甲基；
q是0或1；
X是NH或O；
R3和R6是氢；
m是3；其中R6的涵义可相同或不同；
R4是甲基、3-氨基丙基、1-甲基哌啶-3-基甲基或3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基；
在式(I)的-NR5-和-CR3-之间的健
Figure A200780013504D00231
是双键，其中的R5不存在。
在本发明的另一方面，优选的本发明化合物是任何一个实施例或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法(其中的变量，除非另有说明，如在式(I)中所定义)包括：
方法a)使式(II)胺：
与式(III)异氰酸酯反应：
Figure A200780013504D00233
(III)
方法b)使式(IV)化合物：
Figure A200780013504D00241
与式(V)化合物反应：
Figure A200780013504D00242
其中的L是可置换基团；
方法c)使式(VI)化合物：
Figure A200780013504D00243
其中的L是可置换基团；与式(VII)化合物反应：
Figure A200780013504D00244
方法d)对于式(I)化合物，其中的R4不是氢；使其中的R4是氢的式(I)化合物与式(VIII)化合物反应：
R4-L
(VIII)
其中的L是可置换基团和R4不是氢；
方法e)对于其中的X是NR16和R16是任选在碳上被一个或多个R21取代的-CH2-C2-6烷基的式(I)化合物；使其中的X是NR16和R16是氢的式(I)化合物与式(IX)化合物反应：
Figure A200780013504D00251
其中的R16是任选在碳上被一个或多个R21取代的C1-5烷基；
方法f)对于其中的X是NR16和R16不是氢的式(I)化合物；使其中的X是NR16和R16是氢的式(I)化合物与式(X)化合物反应：
R16-L
(X)
其中的L是可置换基团和R16不是氢；
方法g)使式(XI)异氰酸酯：
Figure A200780013504D00252
与式(XII)胺反应：
Figure A200780013504D00253
如果需要，随后：
i)使一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐。
L是可置换基团，L的适当涵义是例如，卤代基，例如氯代基或溴代基。
以上反应的特定反应条件如以下那样。
方法a)和方法g)异氰酸酯(Isocyanatos)和胺可在高于25℃的温度下，在适当溶剂，例如THF或DCM中一起反应。
经适当活化的酸衍生物包括酰基卤，例如酰基氯，和活性酯，例如五氟苯酯。这些类型的化合物与胺的反应为本领域所熟知，例如，可在碱，例如上述那些碱的存在下，和在适当的溶剂，例如上述那些溶剂中，使它们进行反应。可在介于-40至40℃的温度下，便利地进行该反应。
可按照流程1制备式(II)胺：
Figure A200780013504D00261
流程1
可通过在标准条件下，使式(II)化合物和三光气反应，制备式(XI)异氰酸酯。
式(IIa)、(III)和(XII)化合物是可通过市售得到的化合物，或者，它在文献中已知，或者，它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法b)和方法c)可通过采用适当催化剂和配体，例如各为Pd2(dba)3和BINAP，和适用碱，例如叔丁醇钠的偶合化学，使式(IV)和(V)化合物和式(VI)和(VII)化合物一起反应。该反应通常需要往往介于80℃-100℃的加热条件。
可按照流程2制备式(IV)化合物：
Figure A200780013504D00262
流程2
其中的Pg是适用的保护基。
可按照流程3制备式(VI)化合物：
Figure A200780013504D00271
流程3
其中的Pg是适用的保护基。
式(IVa)、(V)、(VIa)和(VII)化合物是可市售得到的化合物，或者，它们已知于文献，或者，它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法d)可在溶剂，例如DMF或CH3CN中，在碱，例如K2CO3或Cs2CO3的存在下，使式(I)和(VIII)化合物共同反应。该反应通常需要介于50℃-100℃的加热条件。
式(VIII)化合物是可市售得到的化合物，或者，它们已知于文献，或者，它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法e)可通过标准还原氨基化学方法，采用适当溶剂，例如THF、二氯乙烷或CH3CN，在介于6-8pH范围内，采用还原剂，例如三乙酸基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，使式(I)和(IX)化合物反应。典型地于25℃完成该反应。也可采用甲酸实现该反应。该反应通常需要加热条件，例如70℃。
式(IX)化合物是可市售得到的化合物，或者，它们已知于文献，或者，它们可通过本领域已知的标准方法制备。
方法f)在各种溶剂，例如DMF或CH3CN中，在碱例如K2CO3或Cs2CO3的存在下，使式(I)和(X)化合物一起反应，该反应通常需要介于50℃-100℃的加热条件。
式(X)化合物是可市售得到的化合物，或者，它们已知于文献，或者，它们可通过本领域已知的标准方法制备。
应理解，可通过在上述步骤之前或紧随其后的标准芳族取代反应，或者，通过常规官能团修饰引入本发明化合物中的各种环取代基中的某些，并因此包括在本发明的方法方面。这类反应和修饰包括，例如，通过芳族取代反应、取代基还原、取代基烷基化和取代基氧化引入取代基。这类程序的试剂和反应条件为化学领域所熟知。芳族取代反应的特定实例包括，用浓硝酸引入硝基，例如，在Friedel Crafts条件下，用酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下，用卤代烷和路易斯酸(例如三氯化铝)引入烷基；和引入卤代基。修饰的特定实例包括，通过，例如，用镍催化剂催化氢化，或在盐酸的存在下边加热边用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化诶烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
还应理解，在本文所述的某些反应中，可能需要/希望保护化合物中的任何敏感基团。其中保护是必需的或希望的例子和适于保护的方法为本领域那些技术人员所知。可按照标准操作规程采用常规保护基(为说明起见，参见T.W.Green，有机合成中的保护基，John Wiley和Sons，1991)。因此，如果反应物包括基团，例如氨基、羧基或羟基，就希望在本文所述的某些反应中保护该基团。
氨基或烷基氨基的适用的保护基有，例如，酰基，例如烷酰基，例如乙酰基，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基，或芳酰基，例如苯甲酰基。以上保护基的去保护条件必然随保护基的选择而变。因此，可通过，例如，用适用碱，例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠的水解，除去例如酰基，例如烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基。作为选择，例如，可用适用酸，像盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理，除去酰基，例如叔丁氧基羰基，和例如，通过经催化剂，例如披钯碳氢化，或通过用路易斯酸，例如三(三氟乙酸)硼处理，可除去芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基。伯氨基的适用的供选择保护基有，例如，可用烷基胺，例如二甲基氨基丙胺或用肼处理除去的邻苯二甲酰基。
羟基的适用的保护基有，例如酰基，例如烷酰基如乙酰基、芳酰基如苯甲酰基，或芳甲基如苄基。以上保护基的去保护条件必然会随保护基的选择而变。因此，例如，可通过用适用碱，例如，碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠水解，除去酰基如烷酰基或芳酰基。作为选择，例如，可通过经催化剂，例如披钯碳的氢化，除去芳甲基，例如苄基。
羧基的适用的保护基有，例如，可经碱如氢氧化钠水解除去的，例如，酯化基团如甲基或乙基，或者，例如，可用酸例如有机酸如三氟乙酸处理除去的例如叔丁基，或者，可经催化剂，例如，披钯碳氢化除去的例如苄基。
可在合成中的任何方便步骤，采用化学领域熟知的常规技术除去保护基。
如前文所述，本发明所述的化合物具有抗癌活性，认为它产生于本化合物的B-Raf抑制活性。例如，可采用以下提出的程序，评价这些性质：
B-Raf体外ELISA实验
体外采用酶联免疫吸附测定(ELISA)实验形式，确定人重组的经纯化野生型His-B-Raf蛋白激酶的活性，该实验测量B-Raf底物，人重组的、经纯化His-衍生的(脱标记的(detagged))MEK1的磷酸化。该反应，以在384孔培养皿中的25μl的总反应体积，采用2.5nM B-Raf、在40mM N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸半钠盐(HEPES)中的0.15μM MEK1和10μM三磷酸腺苷(ATP)、5mM1，4-二硫代-DL-苏糖醇(threitol)(DTT)、10mM MgCl2、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.2MNaCl(1x HEPES缓冲液)，有或无各种浓度的化合物。25℃下，B-Raf和化合物被预孵化于1xHEPES缓冲液中1小时。加入1x HEPES缓冲液中的MEK1和ATP诱发反应，并于25℃孵化50分钟，加入1xHEPES缓冲液中10μl 175mM EDTA(最终浓度50mM)终止反应。然后将5μl实验混合物在1 x HEPES缓冲液中的50mM EDTA中被稀释至1:20，再被移至384孔黑色的高蛋白结合培养皿中，4℃下孵化12h。用含有0.1％吐温20(TBST)的经三次缓冲的盐水洗涤培养皿，25℃下用50μl Superblock(Pierce)阻断1小时，用TBST洗涤，25℃下，用50μl在TBS中稀释至1:1000的兔多克隆的抗-磷酸化-MEK抗体(Cell Signaling)孵化2h，用TBST洗涤，25℃下，用在TBS中稀释至1:2000的50μl山羊抗-兔辣根过氧化物酶联抗体(Cell Signaling)孵化1小时，用TBST洗涤。加入50μl荧光团的过氧化物酶底物(Quantablu-Pierce)，和随后孵化45-60分钟，加入50μl QuantabluSTOP(Pierce)。采用TECAN超级平皿计数器，在激发325nm和发射420nm处检测到蓝色荧光产物。以数据作图，并用Excel Fit(微软公司)计算各IC50。
B-Raf体外α筛选(AlphaSereen)实验
体外采用强化发光接近均匀实验(Amplified LuminescentProximity Homogeneous Assay)(ALPHA)(Perkin Elmer，MA)，确定经纯化全长His-标记的突变体B-Raf(V600E)酶(MT B-Raf)的活性，该实验如以下所述测量MT B-Raf底物，生物素化HIS-MEK-AVI(PLAZA内在数据库，构件编号pAZB0141)的磷酸化。MT B-Raf表达于昆虫细胞，和亲和性先后经Ni+2琼脂糖、Q-琼脂糖层析纯化。>90％纯度下的典型得率为1.08mg/ml。
确定在或无所感兴趣的化合物的存在下的MT B-Raf底物的磷酸化。简言之，25℃下，用2μl化合物预孵化由0.12nM MT B-Raf、84nM生物素HIS-MEK-AVI和1.2x缓冲液中的24M ATP组成的5μl酶/底物/三磷酸腺苷(ATP)混合物20分钟。用由在1.2x缓冲液中的24mM MgCl2组成的5μl金属混合物诱发反应并于25℃孵化60分钟，加入由20mM HEPES、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/ml BSA、136mM NaCl、3.4nM磷酸化-MEK1/2(Ser217/221)抗体(目录号9121，CellSignaling Technology，MA)、40μg/ml链霉抗生物素供体珠(PerkinElmer，MA，目录号6760002)和40μg/ml蛋白A受体珠(Perkin Elmer，MA，目录号6760137)组成的5μl检测混合物，终止反应。25℃下，于黑暗中孵化培养皿18小时。用680nm激发，520-620nm发射的EnVision平皿计数器(Perkin Elmer，MA)检测磷酸化底物。以数据作图，并用Excel Fit(微软公司)计算各IC50。
当在以上体外α筛选(AlphaSereen)实验中被测试时，本发明化合物表现出低于30μM的活性。例如，得到以下结果：
 
实施例号 IC50(μM)
1 0.287
3 0.205
7 0.340
根据本发明的又一方面，提供包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的、如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
组合物可呈适于口服的形式，例如，片剂或胶囊剂，适于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的无菌溶液剂、混悬剂或乳化剂，适于局部给药的软膏剂或霜剂或适于直肠给药的栓剂。
一般可用常规方法采用常规赋形剂制备以上组合物。
一般会以介于1-1000mg/kg的单位剂量给予温血动物式(I)化合物，这通常提供治疗有效剂量。优选采用介于10-100mg/kg的日剂量。然而，日剂量必然会随所治疗的宿主、特定的给药途径和要治疗的疾病的严重性而变化。因此，可由正治疗任何特定患者的医师确定最佳剂量。
根据本发明的又一方面，提供用于经治疗处理人或动物体的方法的、如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
我们已经发现，本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐是有效的抗癌剂，相信其性质来源于其B-Raf抑制性质。因此，希望用本发明化合物治疗单独或部分由B-Raf介导的疾病或医学病症，即，可用本化合物对需要此类治疗的温血动物产生B-Raf抑制作用。
因此，本发明化合物提供治疗癌症的方法，其特征在于B-Raf的抑制作用，即，本化合物可用来产生单独或部分由B-Raf抑制作用介导的抗癌作用。
因为已经观察到许多人癌，包括但不限于，黑素瘤、乳头状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌和肺癌中的B-Raf活化突变，希望这样的本发明化合物具有大范围的抗癌性质。因此，希望本发明化合物具有针对这些癌症的抗癌活性。还希望本发明化合物对一系列白血病(leukaemias)、淋巴恶性瘤和实体瘤，例如，组织，例如肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤具有活性。尤其希望这类本发明化合物有利减缓，例如，皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤生长。更特别地希望这类本发明化合物或其药学上可接受的盐，抑制涉及B-Raf的那些原发和复发的实体瘤，尤其是其成长和扩散显著依赖于B-Raf的那些肿瘤，包括，例如，皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的某些肿瘤的生长。特别地，本发明化合物用于治疗黑素瘤。
因此，根据本发明的该方面，提供用作药物的、如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，提供如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备对温血动物例如人中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途。
根据本发明的该方面，提供如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备对温血动物例如人产生抗癌作用的药物中的用途。
根据本发明的又一特征，提供如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗黑素瘤、乳头状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺的癌和肉瘤和皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的药物中的用途。
根据本发明的又一方面，提供如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在对温血动物例如人产生B-Raf抑制作用中的用途。
根据本发明的该方面，提供如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在对温血动物例如人产生抗癌作用中的用途。
根据本发明的又一特征，提供如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗黑素瘤、乳头状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤中的用途。
根据本发明的该方面的又一特征，为需要这类治疗的温血动物，例如人提供产生B-Raf抑制作用的方法，它包括给予所述动物有效量的如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的该方面的又一特征，为需要这类治疗的温血动物，例如人提供产生抗癌作用的方法，它包括给予所述动物有效量的如上所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的该方面的另一特征，为需要这类治疗的温血动物，例如人提供治疗黑素瘤、乳头状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的方法，它包括给予所述动物有效量的如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的又一方面，提供一种药用组合物，它包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的、如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于对温血动物例如人产生B-Raf抑制作用。
在本发明的又一方面，提供一种药用组合物，它包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的、如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于对温血动物例如人产生抗癌作用。
在本发明的又一方面，提供一种药用组合物，它包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的、如前文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗温血动物，例如人的黑素瘤、乳头状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
前文所述的B-Raf抑制治疗可作为单一治疗而被采用，或可除本发明化合物还涉及常规手术或放射治疗或化学治疗。这类化学治疗可包括一种或多种下列种类的抗肿瘤药：
(i)如用于医学肿瘤学那样的抗增殖/抗肿瘤药和它们的组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥，美法仑，苯丁酸氮芥，白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸药，例如氟代嘧啶，像5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(例如，蒽环霉素类像阿霉素、博来霉素、多比柔星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素和光辉霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花属生物碱，像长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，和紫杉醇类，像泰素和泰索帝)；和拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，像依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、依托泊康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受体下调剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂，例如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(例如金属蛋白酶抑制剂，像马立马司他和尿激酶纤溶酶原活化剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和anti-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如，表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD 1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟代基苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如，血小板衍生的生长因子家族的抑制剂，和例如，肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂，例如抑制血管内皮生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，例如，公开于国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354的化合物)和通过其它机理起作用的化合物(例如，利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管破坏剂，例如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213的化合物；
(vii)反义治疗，例如涉及上述目标的那些，例如ISIS 2503、抗-ras反义；
(viii)基因治疗途径，包括，例如替代异常基因例如异常p53或异常BRCA1或BRCA2的途径，GDEPT(涉及基因的酶前药治疗)途径，例如采用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌的硝基还原酶的那些和提高患者对化疗或放疗耐受的途径，例如耐多种药物的基因治疗；
(ix)免疫治疗途径，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外和体内途径，例如用细胞因子例如白介素2，白介素4或粒细胞-巨噬细胞菌落刺激因子转染，减少T-细胞无力的途径，采用转染免疫细胞，例如细胞因子-转染的树突状细胞的途径，采用细胞因子-转染肿瘤细胞系的途径和采用抗独特型抗体的途径；
(x)细胞周期抑制剂，包括例如CDK抑制剂(例如，黄酮类抗肿瘤药(flavopiridol))和细胞周期关卡(例如，关卡激酶)的其它抑制剂；涉及有丝分裂和细胞因子调节的极光(aurora)激酶和其它激酶的抑制剂(例如，有丝分裂驱动蛋白)；和组蛋白去乙酰酶抑制剂；和
(xi)内皮素拮抗剂，包括内皮素A拮抗剂、内皮素B拮抗剂和内皮素A和B拮抗剂；例如ZD4054和ZD1611(WO 9640681)，阿曲生坦和YM598。
可通过同时、相继或分开给予各治疗组分实现这类联合治疗。这类组合产物采用前文所述的剂量范围内的本发明化合物和各经核准剂量范围内的其它药学活性剂。
除它们在治疗药物中的用途外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐，还在作为研究新治疗剂部分，评价B-Raf抑制剂对实验室动物，例如猫、狗、兔、猴、大鼠和鼠的作用的体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具。
在以上的其它药用组合物、步骤、方法、用途和药物制备特征中，本文所述的本发明化合物的供选择和优选的实施方案也适用。
实施例
现在通过以下非限制实施例说明本发明，除非另有说明，其中：
(i)以摄氏度(℃)给出温度；在室温或环境温度下即，在介于18-25℃的温度范围内操作；
(ii)有机溶液经无水硫酸钠干燥；用浴温不超过60℃的旋转蒸发器，在减少的压力(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)下，蒸发溶剂；
(iii)反应过程后一般跟着TLC，所给出的反应时间只为说明；
(iv)最终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(v)所给出的得率只为说明，并不一定是可通过努力的工艺开发得到的那些；如果需要更多的原料，重复制备；
(vii)当给出时，NMR数据呈对主要诊断质子的δ值形式，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)给出每百万的份数(ppm)，用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作溶剂在400MHz下确定，除非另有说明；
(vii)化学符号具有其通常的意义；采用SI单位和符号；
(viii)所给出的溶剂比例是体积比：体积(v/v)术语；和
(ix)用70电子伏特的电子能量，以采用直接暴露探针的化学电离(CI)模式，运行质谱；其中所述的电离受电子碰撞(EI)、快速原子轰击(FAB)或电子喷雾(ESP)的影响；给出m/z值；一般只报道指明母体质量的离子；除非另有说明，所引用的质量离子是(MH)+；
(x)在被描述为与先前实例中所述的那样相同的合成中，相对于先前实例所用的那些所采用的量是毫摩尔比；
(xi)已采用以下缩写词：
THF      四氢呋喃；
DMF      N，N-二甲基甲酰胺；
DCM      二氯甲烷；
DIC      N，N′-二异丙基碳二亚胺；
DCE      二氯乙烷；
DIEA     二异丙基乙胺；
TEA      三乙胺；
DPPA     二苯基磷酰基叠氮化物；
BINAP    (+/-)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘；
Pd2dba3  三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；
DMF      N，N-二甲基甲酰胺；和
EtOAc    乙酸乙酯；和
(xii)“ISCO”指采用12g和40g预包装硅胶箱的正相快速柱层析法，根据得自ISCO，Inc，4700 superior street Lincoln，NE，美国的厂商说明书使用；
(xiii)“反相Gilson”指在作为流动相的含0.1％ TFA的水/乙腈中，尺寸为20mm/100和50mm/250的YMC-AQC18反相HPLC柱，它得自Waters Corporation 34，Maple street，Milford MA，美国。
实施例1
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基) 氧基]苯基}脲
用6-(4-氨基苯氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法9；101mg，0.378mmol)处理1-氯-4-异氰酸基(isocyanato)-2-(三氟甲基)苯(84mg，0.378mmol)的THF(2ml)溶液。25℃搅拌反应混合物12h。经真空过滤收集所生成的白色沉淀，再经采用ISCO系统的柱层析法(EtOAc-MeOH)纯化，得到所需产物(144mg，78％)。NMR：9.18(s，1H)，8.92(s，1H)，8.30(s，1H)，8.11(d，1H)，7.71(d，1H)，7.62(m，2H)，7.54(m，3H)，7.41(d，1H)，7.09(d，2H)，3.46(s，3H)；m/z 489.
实施例2-11
通过实施例1的程序，采用所述原料，制备以下化合物。
 
实施例 化合物 NMR m/z SM
2 N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲 9.07(s，1H)，8.90(s，1H)，8.30(s，1H)，8.00(d，1H)，7.71(d，1H)，7.64(m，1H)，7.53(m，3H)，7.44(d，1H)，7.41(d，1H)，7.09(d，2H)，3.46(s，3H) 473 方法9和1-氟-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯
3 N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{3-甲基-4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲 9.19(s，1H)，8.87(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(d，1H)，7.72(d，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.48-7.56(m，2H)，7.37(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.03(d，1H)，3.46(s，3H)，2.12(s，3H) 502 方法10和1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯
 
实施例 化合物 NMR m/z SM
4 {3-[6-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯 633 方法15和1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯
5 N-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲 9.06(s，1H)，8.87(s，1H)，8.29(s，1H)，8.01(s，1H)，7.70(d，1H)，7.48-7.60(m，5H)，7.41(s，1H)，7.30(d，1H)，7.09(d，2H)，3.46(s，3H) 455 方法9和1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯
6 N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲 9.27(s，1H)，8.99(s，1H)，8.30(s，1H)，7.68-7.73(m，2H)，7.61(d，1H)，7.51-7.57(m，3H)，7.41(d，1H)，7.22(d，1H)，7.10(d，2H)，3.46(s，3H) 473 方法9和1-氟-3-异氰酸基-5-(三氟甲基)苯
 
实施例 化合物 NMR m/z SM
7 N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲 9.25(s，1H)，8.90(s，1H)，8.62(d，1H)，8.29(s，1H)，7.70(d，1H)，7.45-7.57(m，4H)，7.35-7.42(m，2H)，7.10(d，2H)，3.45(s，3H) 473 方法9和2-氟-1-异氰酸基-3-(三氟甲基)苯
8 N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{2-甲基-4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲 9.45(s，1H)，8.30(s，1H)，8.11(d，2H)，7.73(dd，2H)，7.58-7.65(m，2H)，7.54(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.02(s，1H)，6.95(dd，1H)，3.46(s，3H)，2.24(s，3H) 503 方法13和1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯
9 N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲 12.24(s，1H)，9.18(s，1H)，8.92(s，1H)，8.11(d，1H)，8.02(s，1H)，7.70(d，1H)，7.58-7.66(m，2H)，7.51-7.58(m，3H)，7.36(d，1H)，7.10(d，2H) 476 方法12和1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯
 
实施例 化合物 NMR m/z SM
10 N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}脲 9.26(s，1H)，8.85(s，1H)，8.47(s，1H)，8.09-8.20(m，2H)，7.60-7.66(m，3H)，7.54(d，1H)，7.42(dt，3H)，7.13(d，2H)，3.47(s，3H) 489 方法14和1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯
11 N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-({3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基}氧基)苯基]脲 9.83(s，1H)，9.75(s，1H)，9.39(s，1H)，8.32(s，1H)，8.11(s，1H)，7.73(d，1H)，7.52-7.63(m，4H)，7.41(d，1H)，7.09(d，2H)，3.83-3.96(m，1H)，3.28-3.34(m，2H)，2.67-2.82(m，5H)，2.31(m，1H)，1.71-1.84(m，2H)，1.23-1.27(m，2H)，0.85(m，1H) 587 方法16和1-氯-4-异氰酸基-2-(三氟甲基)苯
实施例12
氯化3-[6-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-4-氧 代喹唑啉-3(4H)-基]丙-1-铵
25℃下，搅拌在1，4-二氧杂环己烷(2ml)中的{3-[6-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例4；0.053g，0.084mmol)的4N HCl溶液45分钟。减压下浓缩反应混合物，得到所需产物。NMR：9.62(s，1H)，9.28(s，1H)，8.36(s，1H)，8.11(d，1H)，7.73(d，3H)，7.51-7.62(m，5H)，7.40(d，1H)，7.09(d，2H)，4.02(t，2H)，2.78(m，2H)，1.92-2.02(m，2H)；m/z 569.
实施例13
N-[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉 -6-基)氧基]苯基}脲
用DIC(50mg，0.308mmol)处理2-(3-氨基苯基)-2-甲基丙腈(方法22，40mg，0.250mmol)和TEA(174μl，1.250mmol)的DCM(5ml)溶液。搅拌15分钟后，在减压下除去溶剂，得到所需中间体。使所生成的固体溶解于THF(5ml)，然后加入6-(4-氨基苯氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法9，0.066g，0.250mmol)。反应完成后，在减压下除去溶剂，经反相Gilson纯化粗原料，得到所需产物(43mg，38％)。NMR：8.92(s，1H)，8.83(s，1H)，8.32(s，1H)，7.71(d，1H)，7.67(s，1H)，7.57-7.51(m，3H)，7.44-7.40(m，2H)，7.33(t，1H)，7.12-7.07(m，3H)，3.47(s，3H)，1.68(s，6H)；m/z 453.
实施例14
采用所述原料，经实施例13的程序制备以下化合物。
 
实施例 化合物 NMR m/z SM
14 N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲 8.81(d，2H)，8.30(s，1H)，7.70(d，1H)，7.55--7.47(m，5H)，7.43-7.39(m，3H)，7.09(d，2H)，3.46(s，3H)，1.65(s，6H) 454 方法23和方法9
实施例15
N-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基) 氧基]苯基}脲
用三光气(132mg，0.445mmol)处理[3-(1，1-二氟乙基)苯基]胺(方法25，70mg，0.45mmol)和TEA(322μL，2.22mmol)的DCE(4ml)溶液。先后于约25℃搅拌反应混合物30分钟，于70℃下搅拌90分钟。在减压下除去溶剂，得到所需中间体。使所生成的固体溶解于THF(5ml)，加入6-(4-氨基苯氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法9，100mg，0.401mmol)。搅拌反应混合物2hr。在减压下除去溶剂，使残余物溶解于EtOAc。有机物先后经NaCl(饱和)、Na2SO4(s)干燥，再次于减压下除去溶剂。粗原料经反相Gilson纯化，得到84mg(42％)白色固体。NMR：9.16(s，1H)，9.07(s，1H)，8.40(s，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.58-7.45(m，4H)，7.43-7.34(m，2H)，7.17-7.05(m，3H)，3.47(s，3H)，1.94(t，3H)；m/z 450.
实施例16
采用所述原料，经实施例15的程序制备以下化合物。
 
实施例 化合物 NMR m/z SM
16 N-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}-N′-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基]脲 9.75(s，1H)，9.62(s，1H)，8.35(s，1H)，8.04(s，1H)，7.67-7.81(m，2H)，7.50-7.62(m，4H)，7.39(s，1H)，7.10(d，2H)，3.65(s，8H)，3.46(s，3H)，2.78(s，3H) 566 方法28和方法9
实施例17
N-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}-N′-[6-(三氟甲 基)嘧啶-4-基]脲
用6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(方法30，98mg，0.60mmol)处理2，2，2-三氯-N-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}乙酰胺(方法29，206mg，0.50mmol)和NaOH(52mg，1.3mmol)的DMSO(3ml)溶液。80℃下，搅拌反应混合物直到原料被消耗。将反应混合物冷却至约25℃，再加入水。用DCM萃取含水层，用NH4Cl(含水)洗涤经合并的萃取物。有机溶液经Na2SO4(s)干燥，在减压下除去溶剂。经结晶纯化粗原料，得到80mg所需化合物(35％)。NMR：10.23(s，1H)，9.67(s，1H)，9.00(s，1H)，8.31(s，1H)，8.19(s，1H)，7.71(d，1H)，7.63-7.51(m，3H)，7.46-7.39(m，1H)，7.19-7.10(m，2H)，3.46(s，3H)；m/z456.
实施例18
采用所述原料，经实施例17的程序制备以下化合物。
 
实施例 化合物 NMR m/z SM
18 N-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}-N′-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]脲 9.63(s，1H)，9.18(s，1H)，8.53(d，1H)，8.31(s，1H)，8.06(s，1H)，7.71(d，1H)，7.62-7.51(m，4H)，7.41(s，1H)，7.15-7.08(m，2H)，3.46(s，3H) 455 方法29和方法21
原料制备
方法1
6-羟基-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
180℃下，使2-氨基-5-羟基苯甲酸(2.00g，0.0131mol)与N-甲基甲酰胺(5ml)反应4小时。反应经H2O猝灭，真空过滤收集所生成的沉淀，得到1.84g(80％)棕色固体；m/z 177.
方法2-3
采用所述原料，经方法1的程序制备以下化合物。
 
方法 化合物 m/z SM
2 6-羟基喹唑啉-4(3H)-酮 163 甲酰胺和2-氨基-5-羟基苯甲酸
3 3-甲基-6-硝基喹唑啉-4(3H)-酮 206 N-甲基甲酰胺和2-氨基-5-硝基苯甲酸
方法4
3-甲基-6-(4-硝基苯氧基)喹唑啉-4(3H)-酮
于100℃、Ar下，使DMF(20ml)中的6-羟基-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法1，1.00g，5.68mol)和K2CO3(2.35g，17.04mmol，3.0equiv)与1-氟-4-硝基苯(602μL，5.68mmol)反应。搅拌反应混合物12h，再用H2O猝灭。经真空过滤收集所生成的黄色沉淀，得到1.69g所需产物(99％)；m/z 298.
方法5-8
采用所述原料，经方法4的程序制备以下化合物。
 
方法 化合物 m/z SM
5 3-甲基-6-[(2-甲基-4-硝基苯基)氧基]喹唑啉-4(3H)-酮 312 方法1和1-氟-2-甲基-4-硝基苯
6 6-(4-硝基苯氧基)喹唑啉-4(3H)-酮 284 方法2和1-氟-4-硝基苯
7 3-甲基-6-(3-甲基-4-硝基苯氧基)喹唑啉-4(3H)-酮 312 方法1和4-氟-2-甲基-1-硝基苯
 
8 3-甲基-6-[(4-硝基苯基)氨基]喹唑啉-4(3H)-酮 297 方法11和1-氟-4-硝基苯
方法9
6-(4-氨基苯氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
使3-甲基-6-(4-硝基苯氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(方法4，1.00g，3.74mmol)溶解于MeOH(25ml)。再加入披钯碳(30％)(100mg)。再用氢气处理反应混合物12h。反应混合物再经硅藻土过滤，在减压下除去溶剂，得到棕色固体(898mg，99％)；m/z 268.
方法10-16
采用所述原料，经方法9的程序制备以下化合物。
 
方法 化合物 m/z SM
10 6-[(4-氨基-2-甲基苯基)氧基]-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮 282 方法5
11 6-氨基-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮 176 方法3
12 6-(4-氨基苯氧基)喹唑啉-4(3H)-酮 254 方法6
13 6-(4-氨基-3-甲基苯氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮 282 方法7
14 6-[(4-氨基苯基)氨基]-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮 267 方法8
15 {3-[6-(4-氨基苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯 411 方法17
16 6-(4-氨基苯氧基)-3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]喹唑啉-4(3H)-酮 365 方法18
方法17
{3-[6-(4-硝基苯氧基)-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯
70℃下，使6-(4-硝基苯氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(方法6,500mg，1.77mmol)和K2CO3(734mg，5.31mmol，3.0equiv)的DMF(3ml)溶液与(3-碘代丙基)氨基甲酸叔丁酯(方法19,503mg，1.77mmol)反应12h。反应经H2O猝灭，并经EtOAc萃取。有机物先后经NaCl(饱和)、Na2SO4(s)干燥。在减压下除去溶剂。残余物再经采用ISCO系统(EtOAc-己烷)的柱层析法纯化，得到250mg(32％)所需产物；m/z 441.
方法18
采用所述原料，经方法17的程序制备以下化合物。
 
方法 化合物 m/z SM
18 3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-6-(4-硝基苯氧基)喹唑啉-4(3H)-酮 395 方法6和3-氯代基甲基-1-甲基哌啶盐酸化物
方法19
(3-碘代丙基)氨基甲酸叔丁酯
于0℃、Ar下，用I2(5.43g，30mmol，0.8当量)处理DCM中的三苯膦(11.21g，42.8mmol)和咪唑(2.91g，42.8mmol，1.5equiv)。5分钟后，加入DCM中的(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.88ml，28.5mmol)。搅拌反应1h，再用10％ HCl猝灭。反应混合物经EtOAc萃取，有机层经NaHCO3(饱和)洗涤。有机物经NaCl(饱和)和Na2SO4(s)干燥，并在减压下除去，残余物再经采用ISCO系统(EtOAc-己烷，0.1％ TEA)的柱层析法纯化，得到4.54g(76％)白色固体；m/z 286.
方法20
2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物
用间氯代过氧苯甲酸(15.2g，68.0mmol)处理2-(三氟甲基)吡啶(5.02g，34.0mmol)的DCM(100ml)溶液。经约25℃下搅拌反应约12h。反应混合物经NaHCO3(含水)猝灭。有机物经NaCl(饱和)和Na2SO4(s)干燥，并在减压下除去。残余物经硅胶层析法纯化，得到420mg(38％)所需产物。NMR：7.92-7.85(m，2H)，7.69(d，1H)，7.52(t，1H).
方法21
2-(三氟甲基)吡啶-4-胺
0℃下，用发烟硝酸和H2SO4(10ml)溶液(20ml)处理2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(方法20，3.3g，20.0mmol)的H2SO4(15ml)溶液。125℃下，搅拌反应混合物4h。再将反应混合物加至冰中。经加入NaOH(4.0M)调节含水溶液的pH至7，再用DCM萃取。在减压下除去经合并萃取物，得到所需产物。用H2气处理4-硝基-2-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(50mg，0.24mmol)和10％ Pd/C(5mg)的MeOH(10ml)溶液约12h。过滤反应混合物，并在减压下除去溶剂，得到20mg(9％经两个步骤)。NMR：8.32(d，1H)，6.90(s，1H)，6.65(d，1H)，4.42(s，2H).
方法22
2-(3-氨基苯基)-2-甲基丙腈
将3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸(250mg，1.3mmol)和DIEA(476μl，2.6mmol)溶液加至t-BuOH中的DPPA(572μl，2.6mmol)中。于100℃下，搅拌反应混合物约12h。在减压下除去溶剂。残余物再经采用ISCO系统(EtOAc-己烷)的柱层析法纯化，得到透明油，它直接用于下一步骤。使原料溶解于1.0M HCl的1，4-二氧杂环己烷(10ml)纯溶液。搅拌反应混合物三日。然后，在减压下除去溶剂，并再溶解于DCM。经真空过滤收集所生成的沉淀(100mg，47％经两个步骤)。NMR(300MHz)：7.69-7.55(m，3H)，7.37(d，1H)，1.74(s，6H).
方法23
2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙腈
80℃下，搅拌BINAP(4.1mg，0.0067mmol)、Pd2dba3(2.0mg，0.0022mmol)、叔丁醇钠(120mg，1.25mmol)、二苯酮亚胺(180μl，1.01mmol)和2-(4-溴代基苯基)-2-甲基丙腈溶液约12h。反应混合物经Et2O稀释，过滤。在减压下除去溶剂，使所生成的固体溶解于THF(10ml)。加入10％ HCl，搅拌反应混合物1h。从含水层中除去有机层，加入10％ NaOH调节含水层的pH至约8。溶液经DCM萃取，合并的萃取物经Na2SO4(s)干燥。在减压下除去溶剂。残余物再经采用ISCO系统(EtOAc-己烷)的柱层析法纯化，得到123mg(86％)橙色油；m/z 160.
方法24
1-(1，1-二氟乙基)-3-硝基苯
80℃下，搅拌1-(3-硝基苯基)乙酮(2.0g，12.1mmol)的DeoxoFluorTM(15ml)溶液约12h。将反应混合物稀释于EtOAc，并加至NaHCO3(饱和)。含水层经EtOAc进一步萃取。有机物经NaCl(饱和)和Na2SO4(s)干燥，并在减压下除去残余物，再经采用ISCO系统(EtOAc-己烷)的柱层析法纯化，得到1.2g(55％)无色油。NMR：8.42(s，1H)，8.33(d，1H)，7.89(d，1H)，7.72-7.63(m，1H)，2.00(t，3H).
方法25
[3-(1，1-二氟乙基)苯基]胺
用H2气处理1-(1，1-二氟乙基)-3-硝基苯(方法24，1.2g，6.42mmol)和Pd/C(10％)(120mg)的MeOH溶液。搅拌反应混合物3h，再经硅藻土过滤。在减压下除去溶剂，得到橙色油(958mg，95％)；m/z 158.
方法26
[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇
0℃下，用2.0M BH3Me2S(15.9ml，31.9mmol)处理3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(5.0g，21.2mmol)的THF(100ml)溶液。回流反应约12h。混合物经冰醋酸-H2O(2:1)猝灭。将EtOAc和30％ K2CO3加至反应混合物。分离的有机物经NaCl(饱和)和Na2SO4(s)干燥，再于减压下除去，得到4.9g(99％)黄色油。NMR：8.41(s，1H)，8.37(s，1H)，7.98(s，1H)，4.91(s，2H).
方法27
1-甲基-4-[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]哌嗪
用甲磺酰氯(295μL，3.81mmol)处理[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇(方法26，843mg，3.81mmol)和TEA(1.6ml，11.4mmol)的DCM(10ml)溶液。25℃下，搅拌反应10分钟。在减压下除去溶剂，使中间体溶解于DCM(10ml)。再加入TEA(1.6ml，11.4mmol)和N-甲基哌嗪(466μl，4.19mmol)。约25℃下搅拌反应混合物约12h。在减压下除去溶剂，直接采用该粗原料；m/z 303.
方法28
[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基]胺
用H2气处理1-甲基-4-[3-硝基-5-(三氟甲基)苄基]哌嗪(方法27，1.2g，6.42mmol)和Pd/C(10％)(120mg)的MeOH溶液。3h后，混合物经硅藻土过滤，在减压下除去溶剂，得到所需原料；m/z 274.
方法29
2，2，2-三氯-N-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}乙酰 胺
回流条件下混合三氯化磷、6-(4-氨基苯氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮和三氯乙酸。然后，反应混合物经冰水猝灭。为下一步骤收集固体。
方法30
6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
130℃，N2下，加热苯基膦二酰氯(phenylphosphonic dichloride)(28.75ml，0.18mol)和6-(三氟甲基)-4-嘧啶醇(25.0g，0.15mol)约30分钟。反应混合物被冷却至约25℃。蒸馏反应混合物，得到22.0g无色油。再用NH3/CH3OH(100ml)溶液处理4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(22.0g，0.12mol)。约25℃下，搅拌反应混合物12h。在减压下除去溶剂，粗原料经硅胶层析法纯
化，得到9.18g(29％经两个步骤)所需产物；m/z 163.

Claims (26)

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013504C00021
其中：
环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R7的基团取代；
R1是碳上的取代基，并选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中的a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R8-或杂环基-R9-；其中的R1可任选在碳上被一个或多个R10取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R11的基团取代；
n选自0-4；其中R1的涵义可相同或不同；
R2选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中的a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R12-或杂环基-R13-；其中的R2可任选在碳上被一个或多个R14取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R15的基团取代；
q是0-2；其中R2的涵义可相同或不同；
X是NR16或O；
R3和R6独立选自氢、卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中的a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中的R3和R6相互独立，可任选在碳上被一个或多个R19取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R20的基团取代；
R4、R5和R16独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳环基、杂环基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中的R4、R5和R16相互独立，可任选在碳上被一个或多个R21取代；
m是3；其中R6的涵义可相同或不同；
在式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键“
Figure A200780013504C0003191554QIETU
”或是(i)单键，其中的R5如上所定义，或是(ii)双键，其中的R5不存在；
R10、R14、R19和R21独立选自卤代基、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中的a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中的R10、R14、R19和R21相互独立，可任选在碳上被一个或多个R24取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R25的基团取代；
R8、R9、R12、R13、R17、R18、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中的R26、R27、R28、R29和R30是氢、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基，和s是0-2；
R7、R11、R15、R20和R25独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧基羰基，苯甲酰基和苯基磺酰基；
R24选自卤代基、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酸基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
2.权利要求1要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中的环A是苯基、嘧啶基或吡啶基。
3.权利要求1或2要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中的R1是碳上的取代基，并选自卤代基或C1-6烷基；其中的R1可任选在碳上被一个或多个R10取代；其中
R10是卤代基、氰基或杂环基-R23-；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R25的基团取代；
R23是直接键；和
R25是C1-6烷基。
4.权利要求1-3中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中的n是1或2；其中R1的涵义可相同或不同。
5.权利要求1-4中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中的R2是C1-6烷基。
6.权利要求1-5中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中的q是0或1。
7.权利要求1-6中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中的X是NR16或O；其中R16是氢。
8.权利要求1-7中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中的R3和R6是氢。
9.权利要求1-8中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中的R4选自氢和C1-6烷基；其中的R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；
R21选自氨基、C1-6烷氧基羰基氨基或杂环基-R23-；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么氮可任选被选自R25的基团取代；
R23是直接键；和
R25是C1-6烷基。
10.权利要求1-9中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中在式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键“
Figure A200780013504C0005192053QIETU
”是双键，其中的R5不存在。
11.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013504C00051
其中：
环A是苯基、嘧啶-4-基或吡啶-4-基；
R1是碳上的取代基，并选自氟代基、氯代基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、1-甲基哌嗪-4-基甲基或1-甲基-1-氰基乙基；
n是1或2；其中R1的涵义可相同或不同；
R2是甲基；
q是0或1；
X是NH或O；
R3和R6是氢；
m是3；其中R6的涵义可相同或不同；
R4是甲基、3-氨基丙基、1-甲基哌啶-3-基甲基或3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基；
在式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键
Figure A200780013504C00061
是双键，其中的R5不存在。
12.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780013504C00062
所述化合物选自：
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N＇-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲；
N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{3-甲基-4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲；
{3-[6-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]苯氧基}-4-氧代喹唑啉-3(4H)-基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；
N-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}-N′-[3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲；
N-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{2-甲基-4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}脲；
N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N′-[4-({3-[(1-甲基哌啶-3-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基}氧基)苯基]脲；
N-(4-{[3-(3-氨基丙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]氧基}苯基)-N＇-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]脲；
N-[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-N＇-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲；
N-[4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基]-N＇-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲；
N-[3-(1，1-二氟乙基)苯基]-N＇-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}脲；
N-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}-N＇-[3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-5-(三氟甲基)苯基]脲；
N-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}-N＇-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]脲；和
N-{4-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}-N＇-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]脲。
13.一种制备权利要求1要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，除非另有说明，其中的变量如权利要求1中所定义，该方法包括：
方法a)使式(II)的胺：
Figure A200780013504C00081
与式(III)的异氰酸酯反应：
Figure A200780013504C00082
方法b)使式(IV)化合物：
Figure A200780013504C00083
与式(V)化合物反应：
Figure A200780013504C00084
其中的L是可置换基团；
方法c)使式(VI)化合物：
Figure A200780013504C00085
其中的L是可置换基团，与式(VII)化合物反应：
Figure A200780013504C00091
方法d)对于其中R4不是氢的式(I)化合物；使其中R4是氢的式(I)化合物与式(VIII)化合物反应：
R4-L
(VIII)
其中的L是可置换基团且R4不是氢；
方法e)对于其中X是NR16和R16是任选在碳上被一个或多个R21取代的-CH2-C2-6烷基的式(I)化合物；使其中X是NR16和R16是氢的式(I)化合物与式(IX)化合物反应：
Figure A200780013504C00092
其中的R16是任选在碳上被一个或多个R21取代的C1-5烷基；
方法f)对于其中X是NR16和R16不是氢的式(I)化合物；使其中X是NR16和R16是氢的式(I)化合物与式(X)化合物反应：
R16-L
(X)
其中的L是可置换基团和R16不是氢；
方法g)使式(XI)的异氰酸酯：
Figure A200780013504C00093
(XI)
与式(XII)胺反应：
Figure A200780013504C00101
且此后如果需要：
i)使一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐。
14.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的、权利要求1-12中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
15.权利要求1-12中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
16.权利要求1-12中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途。
17.权利要求1-12中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物例如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
18.权利要求1-12中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：黑素瘤、乳头状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的药物中的用途。
19.一种在需要这类治疗的温血动物，例如人中产生B-Raf抑制作用的方法，它包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种在需要这类治疗的温血动物，例如人中产生抗癌作用的方法，它包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
21.一种治疗需要这类治疗的温血动物，例如人的黑素瘤、乳头状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
22.一种用于在温血动物例如人中产生B-Raf抑制作用的药用组合物，它包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的权利要求1-12中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
23.一种用于在温血动物例如人中产生抗癌作用的药用组合物，它包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的权利要求1-12中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
24.一种药用组合物，它包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的权利要求1-12中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，所述组合物用于治疗温血动物例如人的黑素瘤、乳头状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性瘤、肝、肾、膀胱、前列腺、乳房和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
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