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CN101426780B - 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基咪唑内酰胺衍生物 - Google Patents

作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基咪唑内酰胺衍生物 Download PDF

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CN101426780B
CN101426780B CN2007800142250A CN200780014225A CN101426780B CN 101426780 B CN101426780 B CN 101426780B CN 2007800142250 A CN2007800142250 A CN 2007800142250A CN 200780014225 A CN200780014225 A CN 200780014225A CN 101426780 B CN101426780 B CN 101426780B
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O·B·怀莱士
徐彦平
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Abstract

本发明公开了具有11β-HSD1型拮抗活性的式I的新型化合物：

Description

作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基咪唑内酰胺衍生物
本申请要求2006年4月21日提交的美国临时申请No.60/745,321的权益。
本发明涉及作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1型(“11-β-HSD1”)的抑制剂的化合物，并涉及其药物组合物，和这些化合物和组合物在人体或动物体治疗中的用途，并涉及可用于制备该抑制剂的新型中间体。本化合物表现出11-β-HSD1的有力和选择性抑制，并因此可用于治疗响应11-β-HSD1的调节的失调症，例如糖尿病、代谢综合征、认知障碍等。
在肝、脂肪组织和肌肉中发挥作用的糖皮质激素是葡萄糖、脂质和蛋白质代谢的重要调节剂。慢性糖皮质激素过量与胰岛素抵抗、内脏肥胖、高血压和血脂异常相关，它们也代表了代谢综合征的典型标志。11-β-HSD1催化无活性可的松向活性氢化可的松的转化，并参与代谢综合征的发展。啮齿动物和人类体内的证据将11-β-HSD1与代谢综合征联系在一起。证据表明，在2型糖尿病患者体内特异性抑制11-β-HSD1的药物可以通过降低肝糖原异生来降低血糖，降低中心肥胖，改进致动脉粥样化的脂蛋白表型，降低血压，并降低胰岛素抵抗。肌肉内的胰岛素效应增强，并且也可能增加来自胰岛的β细胞的胰岛素分泌。来自动物和人类研究的证据也表明，过量糖皮质激素损害认知功能。最近的结果表明，11-β-HSD1的失活在人和小鼠体内均增强记忆功能。11-β-HSD抑制剂生胃酮表明改善了健康中老年人的认知功能和2型糖尿病，且11-β-HSD1基因的失活预防小鼠体内的年龄诱发受损。用药剂选择性抑制11-β-HSD1最近表明改善了小鼠的记忆维持。
近年来出现了许多报道抑制11-β-HSD1的药剂的出版物。参见国际申请WO2004/056744，其公开了作为11-β-HSD的抑制剂的金刚烷基乙酰胺；国际申请WO2005/108360，其公开了作为11-β-HSD的抑制剂的吡咯烷-2-酮和哌啶-2-酮衍生物；和国际申请WO2005/108361，其公开了作为11-β-HSD的抑制剂的金刚烷基吡咯烷-2-酮衍生物。尽管涉及11-β-HSD1的疾病有许多疗法，但现有疗法具有一种或多种不足，包括差的或不完全的效力、不可接受的副作用、和对某些患者种群的禁忌征。因此，仍然需要使用抑制11-β-HSD1并治疗可获益于11-β-HSD1抑制的疾病的替代性的或改进的药剂的改进疗法。本发明基于下述发现对本领域作出这一贡献，该发现是，一种新型类型的化合物对11-β-HSD1具有有力和选择性抑制活性。本发明在特定结构及其活性方面是截然不同的。仍然需要治疗糖尿病、代谢综合征和认知障碍的新型方法，且本发明的目的是满足这些和其它需要。
本发明提供了在结构上如式I所示的化合物：
Figure G2007800142250D00021
或其药物上可接受的盐，其中
R1是-H、-卤素、-O-CH3(任选被1至3个卤素取代)或-CH3(任选被1至3个卤素取代)；
R2是-H、-卤素、-O-CH3(任选被1至3个卤素取代)或-CH3(任选被1至3个卤素取代)；
R3是-H或-卤素；
R4是-OH、卤素、氰基、-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-(C1-C6)烷氧基(任选被1至3个卤素取代)、-SCF3、-C(O)O(C1-C4)烷基、-(C3-C8)环烷基、-O-苯基-C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2-苯基、-NHSO2-(C1-C4)烷基、-NHSO2-苯基(R21)(R21)、-(C1-C4)烷基-C(O)N(R10)(R11)，
Figure G2007800142250D00032
或
Figure G2007800142250D00033
其中虚线代表与式I的R4位置的连接点；
R5是-H、-卤素、-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、
Figure G2007800142250D00034
Figure G2007800142250D00035
或
Figure G2007800142250D00036
其中虚线代表与R5所示的位置的连接点；
其中m是1、2或3；
其中n是0、1或2，且其中当n为0时，“(CH2)n”是一个键；
R6是-H、-卤素、-CN或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是-H、-卤素或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R8每次出现时独立地为-H、-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C3-C8)环烷基、-S(O2)-(C3-C8)环烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R9是-H或-卤素；
R10和R11各自独立地为-H或-(C1-C4)烷基，或R10和R11和与它们相连的氮一起构成哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基；
R20每次出现时独立地为-H或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R21每次出现时独立地为-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R22每次出现时独立地为-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；且
R23每次出现时独立地为-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
本发明提供了可用作11-β-HSD1的有力和选择性抑制的式I的化合物。本发明进一步提供了包含式I的化合物或其药用盐和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。此外，本发明提供了代谢综合征和相关失调症的治疗方法，其包括对有此需要的患者施用有效量的式I的化合物或其药物上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明提供了如上文详述的式I的化合物或其药物上可接受的盐。尽管本发明的所有化合物都是可用的，但某些化合物特别有意义并且是优选的。下列名单列出优选化合物的一些组。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上如式Ia所示的化合物
Figure G2007800142250D00041
或其药物上可接受的盐，其中
R0是
Figure G2007800142250D00042
或
Figure G2007800142250D00043
其中虚线代表与式Ia中的R0位置的连接点；
R1是-卤素；R2是-卤素；R3是-H或-卤素；
R4是
Figure G2007800142250D00051
Figure G2007800142250D00052
或其中虚线代表与式Ia中的R4位置的连接点；
R5是-H、-卤素、-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)
或
Figure G2007800142250D00056
其中虚线代表与R5所示的位置的连接点；其中m是1、2或3；
其中n是0、1或2，且其中当n是0时，“(CH2)n”是一个键；
R6是-H、-卤素、-CN、或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是-H、-卤素或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R8每次出现时独立地为-H、-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C3-C8)环烷基、-S(O2)-(C3-C8)环烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R9是-H或-卤素；
R20每次出现时独立地为-H或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R21每次出现时独立地为-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R22每次出现时独立地为-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；且
R23每次出现时独立地为-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上如式Ia所示的化合物
Figure G2007800142250D00061
或其药物上可接受的盐，其中
R0是
Figure G2007800142250D00062
或
Figure G2007800142250D00063
其中虚线代表与式Ia中的R0位置的连接点；
R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-卤素；
R4是
Figure G2007800142250D00064
Figure G2007800142250D00071
或
Figure G2007800142250D00073
其中虚线代表与式Ia中的R4位置的连接点；
R5是-H、-卤素、-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、
Figure G2007800142250D00074
Figure G2007800142250D00075
或
Figure G2007800142250D00076
其中虚线代表与R5所示的位置的连接点；其中m是1、2或3；
R6是-H、-卤素、-CN或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是-H、-卤素或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R8每次出现时独立地为-H、-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C3-C8)环烷基，-S(O2)-(C3-C8)环烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R9是-H或-卤素；
R20每次出现时独立地为-H或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R21每次出现时独立地为-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R22每次出现时独立地为-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；且
R23每次出现时独立地为-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上如式Ia所示的化合物；
或其药物上可接受的盐，其中
R0是
Figure G2007800142250D00082
或
Figure G2007800142250D00083
其中虚线代表与式Ia中的R0位置的连接点；
R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-卤素；
R4是
Figure G2007800142250D00084
或
Figure G2007800142250D00085
其中虚线代表与式Ia中的R4位置的连接点；
R5是-H、-卤素、-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-SO2-(C1-C4)烷基、-N(R8)(R8)、
Figure G2007800142250D00091
Figure G2007800142250D00092
或
Figure G2007800142250D00093
其中虚线代表与R5所示的位置的连接点；其中m是1、2或3；
R6是-H、-卤素、-CN或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是-H、-卤素或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R8每次出现时独立地为-H、-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C3-C8)环烷基、-S(O2)-(C3-C8)环烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R9是-H或-卤素；
R20每次出现时独立地为-H或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R21每次出现时独立地为-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R22每次出现时独立地为-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；且
R23每次出现时独立地为-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上如式Ia所示的化合物；
或其药物上可接受的盐，其中
R0是
Figure G2007800142250D00102
或
Figure G2007800142250D00103
其中虚线代表与式Ia中的R0位置的连接点；
R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-卤素；
R4是
Figure G2007800142250D00104
或
Figure G2007800142250D0010173721QIETU
其中虚线代表与式Ia中的R4位置的连接点；
R5是
Figure G2007800142250D00106
或
Figure G2007800142250D00108
其中虚线代表与R5所示的位置的连接点；
R6是-H、-卤素、-CN或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是-H、-卤素或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R8每次出现时独立地为-H、-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C3-C8)环烷基、-S(O2)-(C3-C8)环烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R9是-H或-卤素；
R20每次出现时独立地为-H或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R21每次出现时独立地为-H、-卤素或-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R22每次出现时独立地为-H或-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)；且
R23每次出现时独立地为-H、-(C1-C4)烷基或-C(O)O-(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上如式Ia所示的化合物
Figure G2007800142250D00111
或其药物上可接受的盐，其中
R0是
Figure G2007800142250D00112
或
Figure G2007800142250D00113
其中虚线代表与式Ia中的R0位置的连接点；
R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-卤素；
R4是
Figure G2007800142250D00114
或
Figure G2007800142250D00115
其中虚线代表与式Ia中的R4位置的连接点；
R5是
-SO2-(C1-C4)烷基、
Figure G2007800142250D00116
或
Figure G2007800142250D00117
其中虚线代表与R5所示的位置的连接点；其中m是1、2或3；
R6是-H、-卤素、-CN或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是-H、-卤素或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；且
R8每次出现时独立地为-H、-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C3-C8)环烷基、-S(O2)-(C3-C8)环烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上如式Ia所示的化合物
Figure G2007800142250D00121
或其药物上可接受的盐，其中
R0是
Figure G2007800142250D00122
或其中虚线代表与式Ia中的R0位置的连接点；
R1是-氯、-氟或-溴；R2是-氯、-氟或-溴；R3是-H或-卤素；
R4是
或
Figure G2007800142250D00125
其中虚线代表与式Ia中的R4位置的连接点；
R5是
-N(R8)(R8)、
Figure G2007800142250D00126
或
Figure G2007800142250D00127
其中虚线代表与R5所示的位置的连接点；
R6是-H、-卤素、-CN或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；
R7是-H、-卤素或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)；且
R8每次出现时独立地为-H、-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C1-C6)烷基(任选被1至3个卤素取代)、-C(O)-(C3-C8)环烷基、-S(O2)-(C3-C8)环烷基或-S(O2)-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)。
提供了本发明的其它实施方案，其中上文所述的各实施方案如下列优选情况中所述进一步缩窄。具体而言，下列各优选情况独立地与上述各实施方案组合，且具体组合提供了另一实施方案，其中该优选情况中所示的变量根据该优选情况缩窄。
优选地，本发明的实施方案在结构上如下式所示：
Figure G2007800142250D00131
其中R0是
Figure G2007800142250D00132
或
Figure G2007800142250D00133
或其立体异构体；或其药物上可接受的盐。
优选地，R0是优选地，R0是优选地，R1是-卤素。优选地，R1是-CH3。优选地，R1是-氯、-氟或-溴。优选地，R1是-氯。优选地，R1是-氟。优选地，R1是-溴。优选地，R2是-卤素。优选地，R2是-CH3。优选地，R2是-氯、-氟或-溴。优选地，R2是-氯。优选地，R2是-氟。优选地，R2是-溴。优选地，R1是-氯且R2是-氯。优选地，R3是-H。优选地，R3是-卤素。
优选地，R4是
Figure G2007800142250D00136
Figure G2007800142250D00137
或
Figure G2007800142250D00138
优选地，R4是
Figure G2007800142250D00139
或优选地，R4是
Figure G2007800142250D001311
优选地，R4是
Figure G2007800142250D001312
且R6是氢。优选地，R4是
Figure G2007800142250D00141
优选地，R4是且R7是氢。优选地，R4是
Figure G2007800142250D00143
或
Figure G2007800142250D00144
优选地，R4是
Figure G2007800142250D00145
或
Figure G2007800142250D00146
优选地，R4是
Figure G2007800142250D00147
Figure G2007800142250D00148
或优选地，R4是
Figure G2007800142250D001410
或
Figure G2007800142250D001411
优选地，R4是
Figure G2007800142250D001412
或
Figure G2007800142250D001413
优选地，R5是-N(R8)(R8)、
Figure G2007800142250D001414
或
Figure G2007800142250D001415
优选地，R5是-SO2-(C1-C4)烷基、
Figure G2007800142250D001416
Figure G2007800142250D001417
或
Figure G2007800142250D001418
优选地，R5是
Figure G2007800142250D001419
Figure G2007800142250D00151
或
Figure G2007800142250D00152
优选地，R5是
Figure G2007800142250D00153
或
Figure G2007800142250D00154
且R8是-(C1-C3)烷基(任选被1至3个卤素取代)。优选地，R5是卤素。优选地，R5是氯。优选地，R5是氟。
优选地，R6是-H。优选地，R6是-卤素。优选地，R6是-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)。优选地，R7是-H。优选地，R7是-卤素或-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)。优选地，R7是-卤素。优选地，R7是-(C1-C4)烷基(任选被1至3个卤素取代)。优选地，R8每次出现时独立地为-H。优选地，R8每次出现时独立地为-(C1-C3)烷基。优选地，R8每次出现时独立地为-CH3。优选地，R9是-H。优选地，R9是-卤素。优选地，R7是-氟且R9是-氟。
在另一实施方案中，本发明提供了在结构上如式Ia所示的化合物或其药物上可接受的盐，其中
R0是或
Figure G2007800142250D00156
其中虚线代表与式Ia中的R0位置的连接点；R1是-氯；R2是-氯；R3是-H；
R4是
Figure G2007800142250D00157
或其中虚线代表与式Ia中的R4位置的连接点；
R5是-H、-氯、-氟、-CH3、-CF3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-O-C(CH3)2、-C(O)O-CH3、-N(-CH3)(-CH3)
Figure G2007800142250D00161
其中虚线代表与R5所示的位置的连接点；其中m是1、2或3；
R6是-H、-氯、-氟、-溴、-CH3、CF3；
R7是-H、-氯、-氟、-溴；
R8每次出现时独立地为-H或-CH3、-CH2-CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2；
R9是-H或-氯、-氟、-溴；
R20每次出现时独立地为-H、-CH3；且
R22每次出现时独立地为-H。
本发明的优选实施方案是下式的化合物(R)-3-(3，5-二氯-4′-吗啉-4-基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮、(R)-3-[2，6-二氯-4-(2-氟-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮、和3-[R]-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮或3-(3，5-二氯-4′-氟-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；或其立体异构体；或其药物上可接受的盐。本发明的另一实施方案是本文所述的可用于制备符合式I和本文所述的实施方案的11-β-HSD1抑制剂的新型中间体制品。
2型糖尿病患者经常产生“胰岛素抵抗”，这造成异常葡萄糖体内平衡和高血糖，从而造成提高的发病率和过早死亡率。异常葡萄糖体内平衡与肥胖、高血压、和脂质、脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化相关。2型糖尿病是处于产生心血管并发症，例如动脉粥样硬化、冠心病、中风、周围性血管疾病、高血压、肾病、神经病和视网膜病的增加的危险。因此，葡萄糖体内平衡、脂质代谢、肥胖和高血压的治疗性控制在糖尿病的管理和治疗中是重要的。许多具有胰岛素抵抗但尚未发展成2型糖尿病的患者也处于产生“X综合征”或“代谢综合征”的危险中。代谢综合征以胰岛素抵抗以及腹部肥胖、高胰岛素血症、高血压、低HDL、高VLDL、高血压、动脉粥样硬化、冠心病和慢性肾衰竭为特征。这些患者处于更高的产生上列心血管并发症的危险中，无论他们是否产生显性糖尿病。
由于它们的11-β-HSD1抑制，本发明的化合物可用于治疗获益于11-β-HSD1抑制的多种状况和失调症。这些失调症和状况在本文中定义为“糖尿病失调”和“代谢综合征失调”。本领域技术人员能够通过11-β-HSD1活性在失调症的病理生理学中或在对失调症的体内平衡响应中的参与来识别“糖尿病失调”和“代谢综合征失调”。因此，这些化合物可用于例如预防、治疗或减轻“糖尿病失调”和“代谢综合征失调”的疾病或状况或相关状况或后遗症。
“糖尿病失调”和“代谢综合征失调”包括，但不限于，糖尿病、1型糖尿病、2型糖尿病、高血糖、高胰岛素血症、β-细胞休息(rest)、通过修复第一阶段响应而改善的β-细胞功能、膳食高血糖、预防细胞凋亡、空腹血糖受损(IFG)、代谢综合征、低血糖症、高钾血/低钾血、使胰高血糖素水平正常化、改善的LDL/HDL比率、减少零食(reducingsnacking)、进食失调、减重、多囊卵巢综合征(PCOS)、糖尿病引起的肥胖、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、胰岛炎、胰岛移植、小儿糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病后发症、微量/大量蛋白尿、肾病、视网膜病、神经病、糖尿病足溃疡、胰高血糖素给药引起的降低的肠运动性、短肠综合征、止泻、增加胃液分泌、血流降低、勃起功能障碍、青光眼、术后应力、改善由局部缺血后的血流再灌注引起的器官组织损伤、局部缺血性心脏病、心功能不全、充血心力衰竭、中风、心肌梗塞、心律失常、早亡、抗细胞凋亡、伤口愈合、糖耐量低减(IGT)、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、X综合征、高脂血症、血脂异常、高甘油三酯血症、高脂蛋白血、高胆甾醇血症、动脉硬化症包括动脉粥样硬化、胰升糖素瘤、急性胰腺炎、心血管病、高血压、心脏肥大、肠胃失调、肥胖、由肥胖引起的糖尿病、糖尿病血脂异常等。因此，本发明还提供了“糖尿病失调”和“代谢综合征失调”的治疗方法，同时降低和或消除与现有疗法相关的一种或多种不想要的副作用。
此外，本发明提供了式I的化合物或其药用盐，或包含式I的化合物或其药用盐和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：用于抑制11-β-HSD1活性；用于抑制11-β-HSD1活性介导的哺乳动物细胞响应；用于降低哺乳动物的血糖水平；用于治疗由过度11-β-HSD1活性引起的疾病；用于治疗哺乳动物的糖尿病和其它代谢综合征失调；和用于治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和伤口愈合。因此，本发明的方法包括式I的化合物的预防性和治疗性给药。
本发明进一步提供了式I的化合物或其药用盐用于制造抑制11-β-HSD1活性用的药物；用于制造抑制11-β-HSD1活性介导的哺乳动物细胞响应用的药物；用于制造降低哺乳动物的血糖水平用的药物；用于制造治疗由过度11-β-HSD1活性引起的疾病用的药物；用于制造治疗哺乳动物的糖尿病和其它代谢综合征失调用的药物；和用于制造预防或治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和不适当伤口愈合用的药物的用途。
本发明进一步提供了治疗哺乳动物的由过度11-β-HSD1活性引起的状况的方法；抑制哺乳动物的11-β-HSD1活性的方法；抑制11-β-HSD1活性介导的哺乳动物细胞响应的方法；降低哺乳动物的血糖水平的方法；治疗哺乳动物的糖尿病和其它代谢综合征失调的方法；预防或治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和不适当伤口愈合的方法；所述方法包括对需要这类治疗的哺乳动物施用11-β-HSD1活性抑制量的式I的化合物或其药物上可接受的盐或包含式I的化合物或其药用盐和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
此外，本发明提供了包含式I的化合物或其药用盐和药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物：其适用于抑制11-β-HSD1活性；适用于抑制11-β-HSD1活性介导的细胞响应；适用于降低哺乳动物的血糖水平；适用于治疗哺乳动物的糖尿病和其它代谢综合征失调；和适用于预防或治疗糖尿病、代谢综合征、肥胖、高血糖、动脉粥样硬化、缺血性心脏病、中风、神经病和伤口愈合。
在本发明的又一方面中，本发明的化合物与一种或多种其它活性物质以任何合适的比率联合给药。这样的其它活性物质可以例如选自抗糖尿病药、抗肥胖药、抗高血压药、用于治疗由糖尿病引起的或与其相关的并发症的药剂、和用于治疗由肥胖引起的或与其相关的并发症和失调症的药剂。下列名单列出几类组合。要理解的是，所提到的各药剂可以与提到的其它药剂联合以产生附加组合。
由此，在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种抗糖尿病药联合给药。
合适的抗糖尿病药包括胰岛素、胰岛素类似物和衍生物，如EP792290(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，例如NεB29-十四酰基des(B30)人胰岛素；EP 214 826和EP705275(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，例如AspB28人胰岛素；US5,504,188(Eli Lilly)中公开的那些，例如LysB28ProB29人胰岛素；EP368187(Aventis)中公开的那些，例如Lantus
Figure G2007800142250D0019174123QIETU
、GLP-1和GLP-1衍生物，例如WO98/08871(Novo NordiskA/S)中公开的那些，以及口服活性降血糖药。
口服活性降血糖药优选包含咪唑啉、磺酰脲、双胍、格列奈类、噁二唑烷二酮(oxadiazolidinediones)、噻唑烷二酮、胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌素例如格列美脲，α-葡糖苷酶抑制剂、作用于β-细胞的依赖于ATP的钾通道的药剂，例如钾通道开放剂，例如WO97/26265、WO99/03861和WO00/37474(Novo Nordisk A/S)中公开的那些，或米格列奈，或钾通道阻断剂，例如BTS-67582、那格列奈、胰高血糖素拮抗剂，如WO99/01423和WO00/39088(Novo Nordisk A/S和AgouronPharmaceuticals，Inc.)中公开的那些，GLP-1拮抗剂、DPP-IV(二肽基肽酶-IV)抑制剂、PTPase(蛋白酪氨酸磷酸酶)抑制剂、参与糖原异生和/或糖原分解的激发的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、葡糖激酶(GK)活化剂，例如WO00/58293、WO01/44216、WO01/83465、WO01/83478、WO01/85706、WO01/85707和WO02/08209(Hoffman-La Roche)中公开的那些或WO03/00262、WO03/00267和WO03/15774(AstraZeneca)中公开的那些，GSK-3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂、改进脂质代谢的化合物，例如降血脂药，如HMG CoA抑制剂(他汀类)、降低食物摄取的化合物、PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)配体，包括PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ亚型和RXR(维生素A类X受体)激动剂，如ALRT-268、LG-1268或LG-1069、
在另一实施方案中，本发明的化合物与胰岛素或胰岛素类似物或衍生物，例如NεB29-十四酰基des(B30)人胰岛素、AspB28人胰岛素、LysB28ProB29人胰岛素、Lantus
Figure 2007800142250100002G2007800142250D0019174123QIETU
或包含这些中的一种或多种的混合制剂联合给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与磺酰脲，如格列本脲、格列甲嗪、甲苯胺丁脲(tolbautamide)、chloropamidem、妥拉磺脲、格列美脲、格列齐特和优降糖联合给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与双胍，例如二甲双胍联合给药。
在本发明的再一实施方案中，本发明的化合物与格列奈类，例如瑞格列奈或那格列奈联合给药。
在本发明的又一实施方案中，本发明的化合物与噻唑烷二酮胰岛素增敏剂，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮、CS-011/CI-1037或T174或WO97/41097、WO97/41119、WO97/41120、WO00/41121和WO98/45292(Dr.Reddy’sResearch Foundation)中公开的化合物联合给药。
在本发明的再一实施方案中，本发明的化合物可以与胰岛素增敏剂，例如GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、CLX-0940、GW-501516或WO99/19313、WO00/50414、WO00/63191、WO00/63192、WO00/63193中公开的化合物，如ragaglitazar(NN622或(-)DRF2725)(Dr.Reddy’s Research Foundation)和WO00/23425、WO00/23415、WO00/23451、WO00/23445、WO00/23417、WO00/23416、WO00/63153、WO63196、WO00/63209、WO00/63190和WO00/63189(Novo Nordisk A/S)中公开的化合物联合给药。
在本发明的又一实施方案中，本发明的化合物与α-葡糖苷酶抑制剂，例如伏格列波糖、乙格列酯、米格列醇或阿卡波糖联合给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与作用于β-细胞的ATP-依赖的钾通道的药剂，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列甲嗪、格列齐特、BTS-67582或瑞格列奈联合给药。
在本发明的又一实施方案中，本发明的化合物可以与那格列奈联合给药。
在本发明的再一实施方案中，本发明的化合物与降血脂药或抗高血脂药，例如降胆敏、考来替泊、氯贝丁酯、吉非罗齐、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、普罗布考、右旋甲状腺素、非诺贝特或阿托伐他汀联合给药。
在本发明的再一实施方案中，本发明的化合物与降低食物摄取的化合物联合给药。
在本发明的另一实施方案中，本发明的化合物与多于一种的上述化合物联合给药，例如与二甲双胍和磺酰脲，如优降糖；磺酰脲和阿卡波糖；那格列奈和二甲双胍；瑞格列奈和二甲双胍、阿卡波糖和二甲双胍；磺酰脲、二甲双胍和曲格列酮；胰岛素和磺酰脲；胰岛素和二甲双胍；胰岛素、二甲双胍和磺酰脲；胰岛素和曲格列酮；胰岛素和洛伐他汀；等联合给药。
本文所述的化合物的描述中所用的一般术语具有其普通含义。
本文所用的术语“(C1-C3)烷基”、“(C1-C4)烷基”或“(C1-C6)烷基”是指具有所示碳原子数的直链或支链饱和脂族基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。术语“(C1-C6)烷氧基”代表经由氧连接的C1-C6烷基并包括如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基之类的部分。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。术语“(C3-C8)环烷基”是指具有3至8个碳原子，通常3至7个碳原子的饱和或部分饱和碳环。(C3-C8)环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
本文所用的术语“任选取代的”或“任选取代基”意味着所述基团是未取代的或被一个或多个指定取代基取代。当所述基团被多于一个的取代基取代时，取代基可以相同或不同。此外，当使用术语“独立地”、“独立地为”和“独立地选自”时，是指所述基团可以相同或不同。本文指定的某些术语可以在结构式中出现多于一次，并且在这样出现时，各术语应该彼此独立地定义。
要理解的是，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人，是在术语“患者”的含义范围内的患者的实例。优选患者包括人。术语“患者”包括牲畜动物。牲畜动物是为生产食物而饲养的动物。反刍动物，例如奶牛、公牛、小母牛、阉牛、绵羊、水牛、野牛、山羊和羚羊是牲畜的实例。牲畜的其它实例包括猪和鸟类(家禽)，如鸡、鸭、火鸡和鹅。要治疗的患者优选为哺乳动物，特别是人类。
本文所用的术语“治疗”包括它们的公认含义，即以预防、降低指定状况或疾病的发病或发展危险、抑制、阻遏、减轻、改善、延缓、阻止、推迟或逆转本文所述的疾病、失调症或病理状况的发展或严重性和控制和/或治疗本文所述的疾病、失调症或病理状况的现有特性，包括减轻或缓解症状或并发症，或以治愈或消除该疾病、失调症或状况为目的患者管理和护理。本方法视需要包括医学治疗和/或预防性治疗。
本文所用的术语“治疗有效量”是指能够减轻本文所述各种病理状况的症状的本发明的化合物的量。根据本发明给药的化合物的具体剂量当然由具体情况决定，包括例如，要给药的化合物、给药途径、患者状况、和要治疗的病理状况。
“组合物”是指药物组合物，并且意在包括包含活性成分(包括式I的化合物(一种或多种))和构成载体的惰性成分(一种或多种)的药物产品。相应地，本发明的药物组合物包括通过将本发明的化合物和药物上可接受的载体混合而制成的任何组合物。
术语“基本纯净”是指包含多于大约90％所需晶型，优选多于大约95％所需晶型的化合物的纯晶型。
术语“合适的溶剂”是指对正在进行的反应呈惰性的任何溶剂或溶剂混合物，它们充分溶解反应物以提供在其中实现所需反应的介质。
术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于人类对象和其它非人类动物的物理上分离的单位，各单位含有经计算产生所需治疗效果的预定量的活性材料，以及合适的药物载体。
本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且可以以各种立体异构构型存在。由于这些手性中心，本发明的化合物可以作为外消旋物、作为单独的对映体或对映体混合物以及非对映体和非对映体混合物存在。所有这样的外消旋物、对映体、非对映体和混合物都在本发明的范围内，无论是纯净的、部分提纯的还是未提纯的混合物。对于本文提供的实施例，当列出含有手性中心或具有已知构型的中心的分子时，其立体化学以分子的名称和结构示意图标明。如果立体化学是未知或未指定的，其立体化学不以分子的名称或结构示意图标明。本发明的实施方案包括本文提供的实施例，且尽管所提供的实施例可以是一种手性或构象形式或其盐，但本发明的其它实施方案包括所述实施例的所有其它立体异构和或构象形式以及其药物上可接受的盐。这些实施方案包括这些结构的任何分离的对映体、非对映体和或构象异构体，以及含有多于一种形式的任何混合物。
此外，当在分子中存在双键或完全或部分饱和的环体系或多于一个不对称中心或具有受限旋转性的键时，可能形成非对映体。分离出的任何非对映体，纯净或部分提纯的非对映体或其混合物包括在本发明的范围内。此外，本发明的一些化合物可以以不同的互变异构形式存在并且这些化合物能够形成的任何互变异构体也在本发明的范围内。
本文所用的术语“对映体富集”是指一种对映体的量与另一种相比提高。表达所实现的对映体富集的方便方法是对映体过量或“ee”的概念，其使用下列公式得出：
ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 X 100
其中E1是第一对映体的量，E2是第二对映体的量。因此，如果两种对映体的初始比率为50:50，例如外消旋混合物中存在的那样，并实现足以产生70:30最终比率的对映体富集，相对于第一对映体的ee为40％。但是，如果最终比率为90:10，相对于第一对映体的ee为80％。大于90％的ee是优选的，大于95％的ee最优选，且大于99％的ee尤其优选。本领域普通技术人员使用标准技术和程序，例如带有手性柱的气相或高效液相色谱法容易测定对映体富集。实现对映体对的分离所必须的适当手性柱、洗脱剂和条件的选择完全在本领域普通技术人员的知识范围内。此外，本领域普通技术人员采用公知的技术和方法，例如J.Jacques等人＂Enantiomers，Racemates，和Resol utions＂，John Wiley和Sons，Inc.，1981，和E.L.Eliel和S.H.Wilen，”Stereochemistry of Organic Compounds”，(Wiley-Interscience1994)，和1998年4月29日公开的欧洲专利申请No.EP-A-838448中公开的那些可以制备式I的化合物的具体立体异构体和对映体。拆分的实例包括重结晶技术或手性色谱法。
本领域普通技术人员可以根据各种程序制备式I的化合物，其中一些程序显示在下列程序和方案中。制造式I的化合物所需的步骤的特定次序取决于要合成的特定化合物、原料化合物和被取代部分的相对不稳定性。试剂或原材料是本领域技术人员易得的，并在不可购得的情况下，可以由本领域普通技术人员根据本领域中常用的标准程序以及下示各种程序和方案容易地合成。
提供下列方案、制品、实施例和程序以更好地阐明本发明的实践，并且不应该以限制其范围的任何方式解释。本领域技术人员会认识到，可以在不背离本发明的精神和范围的情况下作出各种修改。说明书中提到的所有出版物指示了本发明所属领域技术人员的水平。
通过经由传统色谱技术监测反应进程，可以测定用于实施这些方案、制品、实施例和程序的反应的最佳时间。此外，优选在惰性气氛，例如氩气、氮气下进行本发明的反应。溶剂的选择通常不是关键的，只要所用溶剂对正在进行的反应呈惰性并充分溶解反应物以实现所需反应。这些化合物优选在其用在后继反应中之前分离和提纯。一些化合物可以在其形成过程中从反应溶液中结晶出来，然后通过过滤收集，或反应溶剂可以通过萃取、蒸发或滗析来除去。如果需要，中间体和式I的最终产物可以通过常见技术，例如在固体载体，如硅胶或氧化铝上的重结晶或色谱法进一步提纯。
技术人员会认识到，并非所有取代基都与所有反应条件相容。这些化合物可以在合成中的方便时刻通过本领域中公知的方法保护或改性。
除非另行指明，本方案、制品、实施例和程序中所用的术语和缩写具有其普通含义。例如，本文所用的下列术语具有所示含义：“psi”是指磅/平方英寸；“TLC”是指薄层色谱法；“HPLC”是指高效液相色谱法；“Rf”是指保留系数；“Rt”是指保留时间；“δ”是指距四甲基硅烷左移的ppm(part per million down-field from tetramethylsilane)；“MS”是指质谱法，观察到的质量是指[M+H]，除非另行指明。“MS(APCi)”是指大气压化学电离质谱法，“UV”是指紫外线光谱法，“1H NMR”是指质子核磁共振谱。“LCMS”是指液相色谱-质谱法。“GC/MS”是指气相色谱/质谱法。“IR”是指红外光谱法，对于IR光谱所列的吸收最大值仅是有兴趣的那些而非观察到的所有最大值。“RT”是指室温。
“THF”是指四氢呋喃，“LAH”是指氢化锂铝，“LDA”是指二异丙基氨化锂，“DMSO”是指二甲亚砜，“DMF”是指二甲基甲酰胺，“EtOAc”是指乙酸乙酯，“Pd-C”是指碳载钯，“DCM”是指二氯甲烷，“DMAP”是指二甲基氨基吡啶，“LiHMDS”是指六甲基二硅氧烷(silisane)锂，“TFA”是指三氟乙酸，“EDAC”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，“HOBT”是指1-羟基苯并三唑，“Bn-9-BBN”是指苄基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷，“Pd(dppf)Cl2”是指[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)，“EDCI”是指N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，“DBU”是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7，“TBSCl”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基氯，“NBS”是指N-溴代琥珀酰亚胺，“TsOH”是指对甲苯磺酸，“DCE”是指二氯乙烷，“DAST”是指(二乙基氨基)三氟化硫，“EA/H”是指乙酸乙酯/己烷混合物，“Pd2(dba)3”是指双(二亚苄基丙酮)钯，“BINAP”是指2，2’-双(二苯基膦基-1，1’-联萘)，“NMP”是指N-甲基吡咯烷，“TMSCN”是指三甲基甲硅烷基氰化物，“TBAF”是指四丁基氟化铵，“Tf2O”是指三氟甲烷磺酸酐，“TBSO”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基，“OTf”是指三氟甲烷磺酸酯，MeTi(Oi-Pr)3是指三异丙醇甲基钛，“BBr3”是指三溴化硼，“PBr3”是指三溴化磷，“Pd(PPh3)4”是指四(三苯基膦)钯(O)，“OAc”是指乙酸盐，“DME”是指二甲基乙烷，“Et2O”是指二乙醚，“(Ph3P)4Pd”是指四(三苯基膦)钯(O)，“DMFDMA”是指N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，“Et3N”是指三乙胺，“tBu”是指叔丁基，“DIPEA”是指二异丙基乙胺，“EDC”是指-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，“HOAc”是指乙酸，“boc”是指叔丁氧基羰基。在结构中，“Ph”是指苯基，“Me”是指甲基，“Et”是指乙基，“Bn”是指苄基，“MeOH”是指甲醇，“OTf”是指三氟甲烷磺酸酯，“TIPSO”是指三异丙基甲硅烷氧基，“TBSO”是指叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基。
本文提供的实施例例示本文请求保护的本发明而不是要以任何方式限制请求保护的本发明的范围。制品和实施例使用来自MDLInformation Systems，Inc.的ChemDraw Ultra中AutoNom2.2或MDLISIS/Draw2.5版本SP1中AutoNom2000命名或由Chemical AbstractsServices提供。
使用Varian INOVA 400 MHz光谱仪在所示溶剂中获得1H NMR谱。使用配有质谱仪的Agilent HP1100仪器(Agilent MSD SL)获得LCMS。使用Waters Xterra C18(2.1X50毫米，3.5微米)作为固定相，且标准方法是含有0.2％甲酸铵的5-100％乙腈/甲醇(50:50)梯度经过3.5分钟，然后在100％B下在50℃柱温度和1.0毫升/分钟流速下保持0.5分钟。另一标准方法是含有0.2％甲酸铵的5-100％乙腈/甲醇(50:50)梯度经过7.0分钟，然后在100％B下在50℃柱温度和1.0毫升/分钟流速下保持1.0分钟。经由Agilent MSD(环路机器)的另一MS分析是标准流注射分析(FIA)，不存在柱，且流速为0.5毫升/分钟80％MeOH，6.5mM乙酸铵，30秒运行时间。
方案A
Figure G2007800142250D00261
在方案A中，任选取代的酚(1)被保护(例如用TBSCl)以形成化合物2，然后将化合物2转化成醛(3)。使化合物3与含有保护基团(Pg)和离去基团(Lg)的化合物反应以产生醚化合物4。Pg可以是-CH3或-CH2-苯基且Lg可以是甲磺酸基或卤素基团。优选地，Lg-Pg化合物是I-CH3或Br-CH2-苯基。将醛还原形成醇(5)和然后转化成化合物6。优选地，化合物5用PBr3卤化产生2-溴-甲基化合物。
这些化合物保护和脱保护形成式I的化合物和其它化合物是技术人员公知的并描述在文献中。(例如，参见：Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley和Sons Inc.，1999)。
方案B
Figure G2007800142250D00271
在方案B中，通过首先使化合物7与化合物6(方案A)反应形成化合物8，形成式I的化合物。然后，将二甲氧基化合物8转化成醛(9)。使化合物9与四氢-苯并咪唑-5-基胺(10)反应形成外消旋内酰胺(11)，其随后转化成化合物13。将化合物13脱保护以形成酚(14)。通过与三氟甲烷磺酸酐反应，将化合物14转化成这对异构体(15)。使用硼酸试剂(R4-B(OH)2)和催化剂，如四(三苯基磷杂环戊二烯)钯(0)在15上实施偶联反应。
方案C
Figure G2007800142250D00281
方案C显示了立体选择性合成以形成中间体化合物18。通过用4-戊烯酰基氯将市售(R)-4-苄基-噁唑烷-2-酮酰化，形成化合物16。其随后用任选取代的化合物6(见方案A)烷基化以产生17的化合物。使用臭氧和三苯基膦或四氧化锇和氧化剂，如偏高碘酸钠将化合物17氧化形成醛中间体化合物18。
方案D
Figure G2007800142250D00291
在方案D中，将中间体(18)转化成内酰胺化合物20，其是“R”构型的。进行脱保护以产生化合物21，然后将其三氟甲磺酸化(trfliated)(三氟甲烷磺酸酐)以形成异构体对(22)。使用硼酸试剂(R4-B(OH)2)和催化剂，如四(三苯基磷杂环戊二烯)钯(O)在22上实施偶联反应。
方案E
Figure G2007800142250D00292
在方案E中，将硝基苯并咪唑(23)氢化以形成外消旋的4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基胺(24)。然后，通过使用联苯甲酰-D-酒石酸酯的分馏结晶，拆分化合物25(Siegfried Schwarz和Walter Schunack；Arch.Pharm.第312卷，第933-939页，1979年)。
方案F
Figure G2007800142250D00301
在方案F中，使中间体(18)与拆分的化合物25(方案E)反应形成内酰胺化合物26，其是“R”构型的。进行脱保护以产生化合物27，其随后三氟甲磺酸化(三氟甲烷磺酸酐)以形成异构体对(28)。使用硼酸试剂(R4-B(OH)2)和催化剂，如四(三苯基磷杂环戊二烯)钯(0)在28上实施偶联反应。
制品1
2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛
将3，5二氯酚(1千克，6.13摩尔)溶解在3升二甲基甲酰胺(DMF)中并冷却至0℃。加入咪唑(918.74克，6.75摩尔)，然后加入四丁基二甲基甲硅烷基氯(1017.13克，6.75摩尔)。将该混合物升至室温并搅拌15分钟。倒入水(6升)中并用醚(4升)萃取。将有机层用水洗涤2次，再用10％氯化锂水溶液随后盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并在真空下浓缩以获得油状的叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(1700克)。
将叔丁基-(3，5-二氯-苯氧基)-二甲基-硅烷(425克，1.5摩尔)溶解在4升无水四氢呋喃中并冷却至-68℃。在-68℃下缓慢加入1.1当量的仲丁基锂(103.1克，1.61摩尔)(～1.75小时)。在添加完成后，将该反应在-70℃下搅拌30分钟。加入二甲基甲酰胺(168.5克，2.3摩尔)并将该反应在-70℃下搅拌1小时。加入在水中的1M盐酸(3.5升)并使该反应升温至室温。
将反应混合物倒入醚(5升)中，用水然后盐水洗涤。在硫酸钠上干燥并在真空下浓缩成橙色固体。用冷二氯甲烷研制并过滤回收250克(80％)浅黄色固体。
制品2
2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛
将2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛(120克，628.24毫摩尔)和碳酸钾(173.65克，1256.5毫摩尔)在900毫升二甲基甲酰胺中合并并用碘甲烷(107克，753.9毫摩尔)处理。将该反应在室温下搅拌3小时。滤出固体并倒入6升水中。过滤固体，用水洗涤几次，风干并溶解在乙酸乙酯中。用水然后盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥。过滤并在真空下浓缩成～100毫升体积，此时固体开始坠落出来。过滤然后浓缩滤液以产生第二批。用己烷洗涤，合并所有固体并真空干燥以产生112.3克灰白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(s，1H)，6.90(s，2H)，3.87(s，3H)。
制品3
2，6-二氯-4-苄氧基-苯甲醛
在2升二甲基甲酰胺中用苄基溴(268.64克，1.57摩尔)处理2，6-二氯-4-羟基-苯甲醛(250克，1.3摩尔)和碳酸钾(361.8克，2.62摩尔)的混合物。将反应在室温下搅拌1小时。滤出固体并倒入12升水中。滤出固体，用水洗涤几次，风干并溶解在乙酸乙酯中。在硫酸镁上干燥，过滤并在真空下浓缩至～1.5升。使其静置过夜，然后过滤。用极少量的己烷洗涤固体并真空干燥。在真空下浓缩滤液并用己烷研制以产生第二批产物，其在与第一批结合时产生245克白色晶体。重复以获得第三批80克浅褐色粉末(88％总收率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，7.43(m，5H)，7.28(s，2H)，5.25(s，2H)。
制品4
(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇
将2，6-二氯-4-甲氧基-苯甲醛(112克，546毫摩尔)悬浮在1500毫升乙醇中并在冰浴中冷却至7℃。逐份加入硼氢化钠(20.67，546毫摩尔)以获得溶液。移除冰浴并搅拌2小时。将反应混合物小心加入饱和氯化铵溶液(～4升)中并搅拌直至完全猝灭。用二氯甲烷(3x1升)萃取并将合并的有机萃取物在硫酸钠上干燥。过滤并在真空下浓缩以产生113克浅褐色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.86(s，2H)，4.86(s，2H)，3.78(s，3H)，2.07(s，1H)。
制品5
(2，6-二氯-4-苄氧基-苯基)-甲醇
基本通过制品4的方法制备标题化合物。NMR(DMSO-d6)δ7.38(m，4H)，7.33(m，1H)，7.12(s，2H)，5.14(s，2H)，5.05(t，1H)，4.59(d，2H)。
制品6
2-溴甲基-1，3-二氯-5-甲氧基-苯
将(2，6-二氯-4-甲氧基-苯基)-甲醇(113克，545.76毫摩尔)溶解在1200毫升无水THF中并在氮气下冷却至0℃。在氮气下加入PBr3(59.1克，218.3毫摩尔)并在0℃下搅拌30分钟。倒入饱和含水NaHCO3并用EtOAc萃取。干燥并在真空下浓缩以获得129.4克灰白色固体产物。NMR(CDCl3)δ6.88(s，2H)，4.73(s，2H)，3.79(s，3H)。
制品7
2-溴甲基-1，3-二氯-5-苄氧基-苯
基本通过制品6的方法以89％收率制备标题化合物。ES MS(m/z)：347(M+1)。
制品8
4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基胺二盐酸盐
将5％Rh/C(5.215克)添加到500毫升玻璃Parr瓶中。将该瓶子用氮气吹扫并用3N HCl(50毫升)润湿5％Rh/C。然后向吹扫过的瓶子中加入6-硝基-1H-苯并咪唑(10.354克，0.0635摩尔)和3N HCl(100毫升)。密封该Parr瓶并用氮气(3X)和用氢气(3X)吹扫反应器。然后将反应混合物用氢气(60psig)加压，密封该容器但按需要加入氢以保持60psig，搅拌该反应并加热至80℃。继续反应24小时，然后停止加热，并使反应混合物冷却至环境温度。从容器中排出过量氢，用氮气(3X)吹扫该容器并过滤反应混合物以除去5％Rh/C催化剂。将滤液在旋转蒸发器上然后在高真空下浓缩至干。将固体残留物溶解在20毫升甲醇中，加热至大约60℃，并加入附加甲醇(大约至多10毫升或按需要)以完全溶解残留物。将该溶液冷却至室温并加入醚(40毫升)。分离白色固体，过滤并在高真空下干燥以产生产物(8克)。1HNMR(D2O)：δ1.80-2.11(1H)，2.09-2.22(1H)，2.60-2.79(4H)，3.01-3.15(1H)，3.61-3.75(1H)，8.41(1H)。
制品9
2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-丙二酸二乙酯
将2-(2，2-二甲氧基-乙基)-丙二酸二乙酯(4.5克，16.3毫摩尔)在50毫升THF中冷却至-78℃并逐滴加入六甲基硅烷氨化锂(1M，17毫升)。在15分钟后，加入在10毫升THF中的5-苄氧基-2-溴甲基-1，3-二氯-苯(17.9毫摩尔，6.2克)。将该混合物升温至环境温度，用1N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机物并通过正相柱色谱法提纯以产生白色固体状的标题化合物(7.0克，80％)。
制品10
2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-(2-氧代-乙基)-丙二酸二乙酯
向2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-(2，2-二甲氧基-乙基)-丙二酸二乙酯(10.0克，18.5毫摩尔)(制品9)在95毫升丙酮中的溶液中加入10毫升甲酸。在24小时后，将反应浓缩成2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-(2-氧代-乙基)-丙二酸二乙酯作为黄色油产物(6.7克，80％)。
制品11
3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氧代-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯
将氰基硼氢化钠(3.6克，57.4毫摩尔)逐份添加到2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-(2-氧代-乙基)-丙二酸二乙酯(6.7克，14.4mmol)(制品10)和4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基胺二盐酸盐(6.0克，28.7毫摩尔)(制品1)在70毫升甲醇中的溶液中。在3小时后，加入4毫升乙酸并升温至60℃16小时。经由旋转蒸发除去多数甲醇。将所得混合物用饱和碳酸氢盐猝灭并用乙酸乙酯萃取。在硫酸钠上干燥萃取物，浓缩并通过正相柱色谱法(0-10％甲醇在乙酸乙酯中)提纯以提供白色固体状的3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氧代-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(3克)。
制品12
3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮
将3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氧代-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-羧酸乙酯(3克，5.5毫摩尔)(制品11)溶解在10毫升甲醇中然后加入10毫升2N NaOH。将该混合物搅拌16小时，浓缩，然后加入二氧杂环己烷和乙酸以获得未分离的3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-2-氧代-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-羧酸。将该混合物回流过夜，用水猝灭，并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和碳酸氢盐洗涤并浓缩成3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮产物(2.6克)。MS：m/z(M+1)＝470.
制品13
3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮
向氮气吹扫过的3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(4.3克，9.2毫摩尔)(制品12)在50毫升乙酸乙酯和15毫升甲醇中的溶液中加入氢氧化钯。加入大约22psi加压氮气并搅拌16小时。过滤该混合物并浓缩以提供3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮作为固体产物(2克)。MS：m/z(M+1)＝380。
制品14
三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯
Figure G2007800142250D00351
将3-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(0.5克)(制品13)溶解在DCM(2毫升)和吡啶(2毫升)中。将该溶液在冰浴中冷却至0℃，并在搅拌下逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(0.5毫升)。然后使反应混合物在冷冻器中在-30℃下静置过夜。用乙酸乙酯(50毫升)稀释反应混合物。用1M HCl水溶液(2x50毫升)、盐水(50毫升)洗涤。在硫酸钠上干燥乙酸乙酯层并在旋转蒸发器上浓缩。在高真空下干燥残留物，产生黄色泡沫固体状的三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯的混合物(650毫克)。不经提纯进入下一步骤。MS：m/z(M+1)＝643。
制品15
(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑烷-2-酮
用氮气吹扫配有机械搅拌器、内部温度探针/N2入口和1升加料漏斗的12升三颈圆底烧瓶20分钟，然后加入(R)-4-苄基-2-噁唑烷酮(250克，1.41摩尔)。用四氢呋喃(THF)(1.8升)稀释并在干冰/丙酮浴中冷却直至内部温度为-74℃。将正丁基锂的1.6M己烷溶液(970毫升1.552摩尔)经由套管添加到加料漏斗中，并以使内部温度不会达到高于-65℃的速率添加到噁唑烷酮溶液中。在加料完成后，使反应在冷却浴中搅拌30分钟。将4-戊酰基氯(175毫升，1.585摩尔)转移到加料漏斗中并经由25分钟逐滴添加到阴离子溶液中。将该反应在冷却浴中搅拌45分钟。移除冷却浴并将反应搅拌18小时，此时其缓慢达到室温。用1N盐酸水溶液(1.5升)和二乙醚(1升)稀释该混合物。分离层并用水(2X1升)然后盐水(1升)洗涤有机相。用醚(1升)萃取合并的含水洗液。将合并的有机相在无水硫酸镁上干燥，过滤，并浓缩成390克浅褐色油。使用己烷:乙酸乙酯通过硅胶色谱法提纯该材料以获得345克(94.5％)清澈的黄色油。
制品16
(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮
在带有内部温度探针/氮气入口和加料漏斗的12升三颈圆底烧瓶中在氮气氛下搅拌(R)-4-苄基-3-戊-4-烯酰基-噁唑烷-2-酮(345克，1.33摩尔)和THF(1.8L)的混合物并冷却至-75℃。将1M LiHMDS(1.6升)转移到加料漏斗中并以使内部温度不会达到高于-60℃的速率添加。在加料完成后，使反应在-25℃下搅拌30分钟，然后冷却至大约-60℃。此时经过5分钟逐份加入固体2-溴甲基-1，3-二氯-5-苄氧基-苯。在加料完成后，将反应器转移到-10℃丙酮浴中并保持低于10℃的内部反应温度1小时。将该混合物冷却至0℃，然后用2升1N盐酸水溶液猝灭。将该混合物转移到22升分离漏斗中并用2.5升水和2升醚稀释。分离层并用醚萃取水层。在无水硫酸镁上干燥合并的有机相，过滤并浓缩成800克粘稠油。使用己烷：乙酸乙酯通过硅胶色谱法提纯以获得597克，(86％)无色油。
制品17
(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-4-氧代-丁醛
将(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(100克，190.68毫摩尔)和二氯甲烷(800毫升)的混合物冷却至-74℃。将以75％的比率经由A-113臭氧发生器产生的臭氧以5CFM的速率经由载气鼓过反应直至溶液呈蓝色(大约3小时)。作为在200毫升二氯甲烷中的溶液加入三苯基膦(60克，228.8毫摩尔)，并使该反应搅拌，同时达到室温过夜。将该溶液在真空下浓缩并通过硅胶色谱法使用在己烷中的20-50％乙酸乙酯梯度提纯以获得82.1克(82％)白色泡沫状的产物：MS(m/z)：526(M+)。
制造(R)-4-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-4-氧代-丁醛的另一程序：
用在叔丁醇中的2.5％四氧化锇(46毫克，0.18毫摩尔)处理(R)-4-苄基-3-[(S)-2-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-戊-4-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(0.96克，1.8毫摩尔)、THF(21毫升)和水(7毫升)的混合物。加入高碘酸钠(1.17克，5.5毫摩尔)并将该反应在室温下搅拌4小时。用水猝灭该反应并用乙酸乙酯萃取。用含水1N硫代硫酸钠然后盐水洗涤有机相。在硫酸镁上干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。通过使用己烷：乙酸乙酯的硅胶色谱法提纯粗产物以洗脱纯净产物。在真空下浓缩含产物的级分以提供0.46克(48％)所需产物。MS(m/z)：526(M+)。
制品18
3-[R]-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮
将制品10(5.25克)添加到咪唑环己基-3-胺盐酸盐(2克)(制品8)在甲醇(30毫升)中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(1克)并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释并将混合物用水(50毫升)洗涤。在硫酸钠上干燥乙酸乙酯层并在旋转蒸发器上浓缩以产生粗产物。用在DCM中的0-5％甲醇梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法提纯粗产物以产生作为非对映体混合物的产物，3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮(4.5克)。MS：m/z＝470(M+1)。
制品19
3-[R]-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮
在压力瓶中将3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮(2.5克)(制品18)溶解在甲醇(50毫升)和乙酸乙酯(30毫升)中。加入氢氧化钯催化剂(500毫克)并将反应混合物在氢气氛(30psi)下在40℃下搅拌过夜。在硅藻土上过滤反应混合物。浓缩滤液以产生混合物形式的白色固体状的产物，3-[R]-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-[R/S]-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(1.6克)。MS：m/z＝379(M+1)。
制品20
三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-[R]-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-[R]-基甲基]-苯基酯(13)
Figure G2007800142250D00381
将3-[R]-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(1.6克)(制品19)溶解在DCM(20毫升)和吡啶(5毫升)中。将溶液冷却至-78℃，并在搅拌下逐滴加入三氟磺酸酐(3毫升)。然后将反应混合物在冷冻器中静置48小时。用乙酸乙酯(150毫升)稀释反应混合物。用1M HCl水溶液(2x50毫升)、盐水(50毫升)洗涤。在硫酸钠上干燥乙酸乙酯层并在旋转蒸发器上浓缩。在高真空下干燥残留物以产生三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢固体的混合物(2.01克)。该混合物不经提纯即进入下一步骤。MS：m/z(M+1)＝643。
制品21和22
3-[R]-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮的手性提纯
在用60:40:0.23A乙醇/庚烷/DMEA(流速＝0.6毫升/分钟)洗脱的Chiralpak AD-H(0.46x15厘米)柱上提纯3-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮的非对映体混合物(2克)(制品18)以产生：
异构体1(制品21)，保留时间5.4分钟，922毫克)和
异构体2(制品22)，保留时间7.1分钟，866毫克
对于制品23，使用异构体2。
制品23
4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基胺二苯甲酰基-D-酒石酸(Siegfried Schwarz和Walter Schunack；Arch.Pharm.第312卷，第933-939页，1979年)。将4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基胺二盐酸盐(42克，200毫摩尔)(制品8)溶解到350毫升H2O中。向该溶液中逐份加入碳酸氢钠(50克，600毫摩尔)直至起泡停止。为了完全猝灭盐，可能需要加热至60℃。最终pH值为10。将该含水混合物浓缩并在真空泵上干燥过夜。加入温乙醇(400毫升)并搅拌以分解盐固体，并过滤。再重复萃取。可能需要机械搅拌或搅拌过夜以充分分解所有固体。将乙醇萃取物浓缩至800毫升，并加入400毫升H2O和二苄基-D-酒石酸(75克，210毫摩尔)。在10-15分钟内形成固体。使该混合物搅拌过夜。过滤固体以产生4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基胺二苯甲酰基-D-酒石酸酯，通过在锥形烧瓶中在50-60℃下连续搅拌加热来使该材料溶解在甲醇(350毫升)中，由此将其重结晶。按需要加入附加的甲醇以溶解所有材料。在混合物热的同时，加入水(20毫升)。将混合物搅拌冷却至室温，这造成白色固体悬浮液分离。过滤固体并干燥以产生富集的氨基环己基咪唑二苄基-D-酒石酸盐。再重复重结晶程序3次以产生富集材料。收率＝25.4克，ee～92％。
制品24
3-[R]-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮
将制品17(4.87克)添加到4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基胺二苯甲酰基-D-酒石酸(制品23)在甲醇(20毫升)中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(0.75克)并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物用DCM(200毫升)稀释并将该混合物用饱和碳酸氢钠溶液(2x100毫升)然后用水(100毫升)洗涤。将DCM层在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩以产生粗产物。将粗产物通过用在DCM中的0-5％甲醇梯度洗脱的二氧化硅快速色谱法提纯以产生标题化合物(3.35克)。MS：m/z(M+1)＝470。
制品25
3-[R]-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮
在压力瓶中，将3-[R]-(4-苄氧基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮(3.35克)(制品24)溶解在甲醇(30毫升)和乙酸乙酯(20毫升)中。加入氢氧化钯催化剂(500毫克)并将反应混合物在氢气氛(30psi)下在40℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。在硅藻土上过滤反应混合物。浓缩滤液以产生白色固体状的标题化合物(2.69克)。MS：m/z＝379(M+1)。
制品26
三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-[R]-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-[R]-基甲基]-苯基酯
Figure G2007800142250D00401
将3-[R]-(2，6-二氯-4-羟基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(制品25)(2.5克)溶解在DCM(10毫升)和吡啶(10毫升)中。将该溶液冷却至-78℃，并在搅拌下逐滴加入三氟磺酸酐(4毫升)。然后将反应混合物静置过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(150毫升)稀释。用1M HCl水溶液(2x100毫升)、盐水(100毫升)洗涤。将乙酸乙酯层在硫酸钠上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残留物在高真空下干燥，产生黄色泡沫固体状的标题化合物混合物(3.4克)。
制品27
2-(4-溴-2-氯苄基)-4-氧丁酸乙酯
将高碘酸钠(41克，190毫摩尔)添加到2-(4-溴-2-氯苄基)戊-4-烯酸乙酯(21克，63毫摩尔)、2.5wt％OsO4(64克，6.3毫摩尔)在THF(400毫升)和水(160毫升)中的溶液中并搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤。在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。用硅胶柱提纯残留物以提供无色油状的标题化合物(15.9克，75％)。
制品28
(4R，5S)-(顺式)-3-戊-4-烯酰基-4，5-二苯基-噁唑烷-2-酮
将(4R，5S)-(+)-顺式-4，5-二苯基-2-噁唑烷酮(2.06克，8.62毫摩尔)溶解在THF(100毫升)中并冷却至-78℃。加入n-BuLi(5.66毫升，9.05毫摩尔，1.6M在己烷中)并搅拌30分钟。然后加入戊-4-烯酰基氯(1.53克，12.93毫摩尔)并将该溶液连续搅拌1小时。加入水(100毫升)并将水层用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合并有机层并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱色谱法(硅胶，20-40％EtOAc-己烷)提纯以产生1.42克(51％)白色固体状的标题化合物。
制品29
3-苄基-1-环己基-吡咯烷-2-酮
将1-环己基-吡咯烷-2-酮(400毫克，2.4毫摩尔)置于THF(30毫升)中并冷却至-78℃。缓慢加入LDA(2.0M，2.4毫升，4.8毫摩尔)并搅拌15分钟。加入苄基溴(1.23克，7.2毫摩尔)并搅拌3小时。用氯化铵猝灭并用二氯甲烷萃取。在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。通过硅胶(20-50％乙酸乙酯，在己烷中)提纯以产生432毫克(70％)标题化合物。质谱(apci)m/z＝258.2(M+H)。
制品30
(4R，5S)-(顺式)-3-[2-(S)-(2-氯-6-氟-苄基)-戊-4-烯酰基]-4，5-二苯基-噁唑烷-2-酮
使用合成制品29的程序，用2-溴甲基-1-氯-3-氟-苯将(4R，5S)-(顺式)-3-戊-4-烯酰基-4，5-二苯基-噁唑烷-2-酮(1.48克，6.61毫摩尔)烷基化，产生1.28克(62％)白色固体状的标题化合物。
制品31
(4R，5S)-(顺式)-3-(2-(R)-氯-6-氟-苄基)-4-氧代-4-(2-氧代-4，5-二苯基-噁唑烷-3-基)-丁醛
将(4R，5S)-(顺式)-3-[2-(S)-(2-氯-6-氟-苄基)-戊-4-烯酰基]-4，5-二苯基-噁唑烷-2-酮(1.28克，2.75毫摩尔)溶解在二氯甲烷(100毫升)中并冷却至0℃。在搅拌下将臭氧鼓入溶液直至该溶液变蓝。继续搅拌溶液1小时，然后将氮气鼓过混合物直至蓝色消失。加入Me2S(0.85克，13.75毫摩尔)并将该溶液搅拌6小时。在减压下除去溶剂并用柱色谱法(硅胶，20-40％EtOAc-己烷)提纯残留物以产生0.45克(35％)无色油状的标题化合物。
制品32
3-(R)-(2-氯-6-氟-苄基)-1-环己基-吡咯烷-2-酮
将(4R，5S)-(cis)-3-(2-(R)-氯-6-氟-苄基)-4-氧代-4-(2-氧代-4，5-二苯基-噁唑烷-3-基)-丁醛(0.45克，0.97毫摩尔)溶解在THF(50毫升)中。在室温下在氮气下加入环己基胺(0.19克，1.94毫摩尔)和乙酸(0.12克，1.94毫摩尔)。将该溶液搅拌1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.82克，3.88毫摩尔)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入水(50毫升)。用二氯甲烷(3×100毫升)萃取水层。合并有机层并用Na2SO4干燥，过滤，浓缩和通过快速柱色谱法(硅胶，20-50％EtOAc-己烷)提纯以产生0.26克(88％)无色油状的标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝310.1，312.2(M+1)。
实施例1
1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-3-(3，5，4′-三氯-联苯基-4-基甲基)-吡咯烷-2-酮
Figure G2007800142250D00421
将三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯(制品14)(0.15克，0.23毫摩尔)溶解在2毫升二氧杂环己烷中，并向该溶液中加入4-氯苯基硼酸(45毫克，0.28毫摩尔)和0.5毫升2M碳酸钠。用氮气吹扫该混合物1分钟并加入四(三苯基磷杂环戊二烯)钯(0)(27毫克，0.02毫摩尔)。将该反应加盖并使用微波介导的加热法在90℃下加热45分钟。将反应物施加到SCX柱中并用甲醇(两倍柱体积)洗涤。然后用2倍柱体积的在甲醇中的2N NH3洗涤以获得半纯产品。使用HPLC或正相色谱法进一步提纯以产生白色固体状的1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-3-(3，5，4′-三氯-联苯基-4-基甲基)-吡咯烷-2-酮(60.0毫克，44％)。MS：m/z(M+1)＝476。
表1：基本如实施例1中所述制备表1中的实施例，只是将4-氯苯基硼酸替换成如第3列中所示的试剂。使用反相HPLC色谱法提纯化合物产生该化合物的三氟乙酸盐
Figure G2007800142250D00431
Figure G2007800142250D00441
Figure G2007800142250D00461
Figure G2007800142250D00471
Figure G2007800142250D00481
实施例18
3-[3，5-二氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮
Figure G2007800142250D00482
将三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯(制品14)(0.15克，0.23毫摩尔)溶解在2毫升二氧杂环己烷(0.15克，0.23毫摩尔)中。向该溶液中加入4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮硼酸(69毫克，0.28毫摩尔)和0.5毫升2M碳酸钠。用氮气吹扫该混合物1分钟并加入四(三苯基膦)钯(0)(27毫克，0.02毫摩尔)。将该反应加盖并使用微波介导的加热法在90℃下加热45分钟。将反应物施加到SCX柱中并用甲醇(两倍柱体积)洗涤。然后用2倍柱体积的在甲醇中的2N NH3洗涤以获得半纯产品。使用HPLC或正相色谱法进一步提纯以产生3-[3，5-二氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(110毫克)。MS：m/z(M+1)＝566。
表2：基本如实施例18中所述制备表2中的实施例，只是将4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基-甲酮硼酸替换成如第3列中所示的试剂。使用反相HPLC色谱法提纯化合物产生该化合物的三氟乙酸盐
Figure G2007800142250D00491
Figure G2007800142250D00501
实施例22和23
3-[R]-[4-(4-氟苯基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮
Figure G2007800142250D00502
在小瓶中在90℃下加热三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(3-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基和三氟-甲烷磺酸3，5-二氯-4-[2-氧代-1-(1-三氟甲烷磺酰基-4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-苯基酯(850毫克)(制品20)、4-氟苯基硼酸(221毫克)、四-三苯基膦钯(16毫克)和饱和碳酸氢钠(1毫升)在10毫升DME中的混合物。经含乙酸乙酯(10毫升)的SCX柱(10克，Varion)过滤反应物。用在甲醇中的1M氨洗脱产物并在旋转蒸发器上浓缩至干以产生粗产物(400毫克)。通过在用60:40:0.23A乙醇/庚烷/DMEA(流速＝0.6毫升/分钟)洗脱的ChiralpakAD-H(4.6x150毫米)柱上的手性提纯来提纯该材料，从而产生：
实施例22(异构体1，MS：m/z(M+1)＝458，Rt.5.8min，ee>99％，187mg)。
实施例23(异构体2，MS：m/z(M+1)＝458，Rt.9.7min，ee>99％，164mg)。
实施例24和25
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
Figure G2007800142250D00511
可以基本如实施例22和23的程序中所述制备实施例24和25，只是将4-氟苯基硼酸替换成4-(吗啉-4-羰基)苯基硼酸。手性提纯产生：
实施例24(异构体1，MS：m/z(M+1)＝553，Rt.7.3min。
实施例25(异构体2，MS：m/z(M+1)＝553，Rt.16.6min。
实施例26
1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-3-[R]-[2，6-二氯-4(4-N，N-二甲基磺酰基苯基)-苯基-吡咯烷-2-酮
Figure G2007800142250D00512
将制品26(0.15克，0.23毫摩尔)溶解在2毫升二氧杂环己烷中。向该溶液中加入4-N，N-二甲基磺酰基苯基硼酸(45毫克，0.28毫摩尔)和0.5毫升2M碳酸钠。用氮气吹扫该混合物1分钟并加入四(三苯基膦)钯(0)(27毫克，0.02毫摩尔)。将该反应加盖并使用微波介导的加热法在90℃下加热45分钟。将反应物施加到SCX柱中并用甲醇(两倍柱体积)洗涤。然后用2倍柱体积的在甲醇中的2N NH3洗涤以获得半纯产品。使用HPLC或正相色谱法进一步提纯以产生白色固体状的1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-3-[R]-[2，6-二氯-4(4-N，N-二甲基磺酰基苯基)-苯基-吡咯烷-2-酮(毫克，44％)。MS：m/z＝547(M+1)。
表3：基本如实施例26中所述制备表3中的实施例，只是将4-N，N-二甲基磺酰基苯基硼酸替换成如第3列中所示的试剂
Figure G2007800142250D00521
Figure G2007800142250D00531
Figure G2007800142250D00541
Figure G2007800142250D00551
Figure G2007800142250D00561
实施例42
3-[R]-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮
将制品26(0.10克，0.16毫摩尔)溶解在2毫升二氧杂环己烷中。向该溶液中加入(4-氯羰基苯基)硼酸酐(52毫克，0.31毫摩尔)、4-三氟甲基哌啶盐酸盐(76毫克，0.40毫摩尔)和0.5毫升2M碳酸钠。用氮气吹扫该混合物1分钟并加入四(三苯基磷杂环戊二烯)钯(0)(23毫克，0.02毫摩尔)。将该反应加盖并使用微波介导的加热法在110℃下加热30分钟。将反应物施加到SCX柱中并用甲醇(两倍柱体积)洗涤。然后用2倍柱体积的在甲醇中的2N NH3洗涤以获得半纯产品。使用HPLC或正相色谱法进一步提纯以产生3-(3，5-二氯-4′-吗啉-4-基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮(43毫克)。MS：m/z＝625(M+1)。
实施例43
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮
Figure G2007800142250D00572
可以基本如实施例42中所述制备实施例43，只是将4-三氟甲基哌啶盐酸盐替换成4，4-二氟-哌啶。MS：m/z(M+1)＝587。
实施例44
3-(4-溴-2-氯苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-酮，TFA盐
Figure G2007800142250D00581
使用该程序合成制品32和使用试剂2-(4-溴-2-氯苄基)-4-氧代丁酸乙酯(0.95克，2.85毫摩尔)和4，5，6，7-四氢-3H-苯并[d]咪唑-5-胺(0.49克，2.85毫摩尔)产生0.52克(45％)白色固体状的标题化合物。MS(APCI-pos模式)m/z(rel强度)408.1(80)，410.1(100)。
在下列部分中，描述了可用于评测本发明的化合物的酶和功能化验。
11β-HSD1型酶化验
通过荧光化验法检验NADPH生成，由此测量人11β-HSD1型活性。将固体化合物溶解在DMSO中至10mM的浓度。然后将各20微升转移到96孔聚丙烯Nunc板的柱中，在此使用Tecan Genesis200自动系统用附加DMSO将它们进一步稀释50倍，然后2倍滴定，在整个板上10次。然后将板转移到带有附加的Tecan Temo96-孔头和Ultra384板读数器的Tecan Freedom200系统中。在96孔聚丙烯Nunc板中供应试剂并以下列方式单独分配到黑色96-孔Molecular Devices HighEfficiency化验板(40微升/孔容积)中：9微升/孔底物(2.22mM NADP，55.5μM Cortisol，10mM Tris，0.25％Prionex，0.1％Triton X100)，3微升/孔水到化合物孔中或3微升到对照和标准孔中，6微升/孔重组人11β-HSD1型酶，2微升/孔化合物稀释液。对于抑制百分比的最终计算，添加代表化验最小值和最大值的一系列孔：一组含有底物以及667μM生胃酮(背景)，另一组含有底物和酶且不含化合物(最大信号)。对于所有化合物、对照物和标样，最终DMSO浓度为0.5％。然后通过Tecan的机器人臂将板置于摇振器上15秒钟，然后在室温下覆盖和堆叠三小时培养期。在该培养完成后，Tecan机器人臂将各板独立地从堆叠器(stacker)上移除并将它们放置就位以另外加入5微升/孔的250μM生胃酮溶液以终止酶促反应。然后将板再摇振1次15秒，然后放入Ultra384微板读数器(355EX/460EM)中以检测NADPH荧光。
实施例化合物在11-βHSD1化验中的数据如下所示：
Figure G2007800142250D00591
也可以在与对11-βHSD1所述的类似的化验法中测试本发明的化合物对11-βHSD2的选择性，但使用11-βHSD2酶。使用11-βHSD2酶的化验可以通过本文所述的方法进行并辅以本领域中已知的方法。
人主动脉平滑肌细胞化验
将人主动脉平滑肌细胞(AoSMC)在5％FBS生长培养基中培养至6传代数，然后通过离心制丸，并以9x104个细胞/毫升的密度再悬浮在含有12纳克/毫升hTNFα的0.5％FBS化验介质中以诱发11β-HSD1的表达。将细胞以100微升/孔(9x103个细胞/孔)接种到96孔组织培养化验板中并在37℃，5％CO2下培养48小时。在培养后，将细胞在含有试验化合物的化验介质中在37℃，5％CO2下培养4小时，然后用溶解在化验介质中的10微升/孔10μM可的松处理，并在37℃，5％CO2下培养16小时。将来自各孔的介质转移到板中以便随后使用竞争性荧光共振时间分辨免疫化验法分析氢化可的松。在溶液中，别藻蓝蛋白(APC)-氢化可的松缀合物和游离氢化可的松被分析物竞争结合到鼠-抗氢化可的松抗体/铕(Eu)-抗鼠IgG络合物上。较高含量的游离氢化可的松造成从铕-IgG到APC-氢化可的松络合物的能量转移变小，这导致更少的APC荧光。使用LJL Analyst AD测量铕和APC的荧光强度。分别使用360纳米激发和615纳米和650纳米发射过滤器测量铕和APC激发。对于铕，时间分辨参数为1000μs积分时间，以及200μs延迟。在150μs积分时间以及50μs延迟下设置APC参数。通过除以Eu荧光(APC/Eu)，改变对APC测得的荧光强度。该比率随后用于通过与4参数逻辑公式拟合的使用氢化可的松标准曲线的内插法确定未知的氢化可的松浓度。这些浓度随后用于通过绘制浓度vs.抑制％并与4参数曲线拟合和报道IC50来确定化合物活性。
本文公开的所有实施例表明人主动脉平滑肌细胞化验中的活性为小于300nM的IC50。实施例化合物在人主动脉平滑肌细胞化验中的数据如下所示：
Figure G2007800142250D00611
急性体内可的松转化化验
一般而言，使小鼠口服化合物，且小鼠在化合物注射后的设定时间点通过皮下注射可的松来激发，并在一段时间后收集各动物的血液。然后将分离的血清分离并通过LC-MS/MS分析可的松和氢化可的松含量，然后计算各给药组的平均氢化可的松和抑制百分比。具体而言，雄性C57BL/6小鼠以25克的平均体重获自Harlan Sprague Dawley。在到达后称量精确体重，并将小鼠随机分成具有类似体重的组。化合物在1％w-w HEC、0.25％w-w聚山梨酯80、0.05％w-w Dow Corning防沫剂#1510-US中根据25克的假定平均体重以各种剂量制备。化合物以200微升/动物口服给药，然后在化合物给药后1至24小时皮下给药200微升/动物的30毫克/千克可的松。在可的松激发后10分钟，在CO2室中对各动物施以安乐死1分钟，然后经由心脏穿刺将血液收集到血清分离管中。一旦充分凝结，将管在2500xg，4℃下旋转15分钟，将血清转移到96孔板(Corning Inc，Costar#4410，管簇(cluster tubes)，1.2毫升，聚丙烯)的孔中，并将板在-20℃下冷冻直至通过LC-MS/MS进行分析。为了分析，将血清样品解冻并通过加入含乙腈的d4-氢化可的松内标来使蛋白质沉淀。将样品涡旋混合并离心。除去上清液，并在温氮气流下干燥。萃取物在甲醇/水(1:1)中重构并注射到LC-MS/MS系统上。通过在三重四极质谱分光光度计上遵循正性ACPI离子化的选择性反应监测模式，检验可的松和氢化可的松的含量。
实施例化合物在急性体内可的松转化化验中的数据如下所示：
Figure G2007800142250D00621
药物上可接受的盐及其常用制备方法是本领域中公知的。参见例如P.Stahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS：PROPERTIES，SELECTION和USE，(VCHA/Wiley-VCH，2002)；S.M.Berge等人，＂Pharmaceutical Salts，＂Journa l of Pharmaceutical Sciences，第66卷，No.1，1977年1月。本发明的化合物优选作为通过各种途径给药的药物组合物配制。最优选地，这类组合物用于口服。这类药物组合物及其制备方法是本领域中公知的。参见例如REMINGTON：THESCIENCE和PRACTICE OF PHARMACY(A.Gennaro等人，eds.，第19版，Mack Publishing Co.，1995)。
构成本发明的有效量所需的式(I)的化合物或其药物上可接受的盐的具体剂量取决于要治疗的状况的具体情况。如剂量、给药途径和给药频率之类的考虑因素最好由主治医师决定。通常，用于口服或肠道外给药的公认有效剂量范围为大约0.1毫克/千克/天至大约10毫克/千克/天，这对于人患者而言相当于大约6毫克至600毫克，更通常为30毫克至200毫克。将这些剂量每天1至3次或按需要的频率施用于需要治疗的患者以有效治疗选自上述那些的疾病。
制剂制备领域的技术人员可以容易地根据所选化合物的特定特性、要治疗的失调症或状况、失调症或状况的阶段和其它相关情况选择适当的剂型和给药模式。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。本文所要求保护的化合物可以通过各种途径给药。在治疗患有本文所述的失调症或可能产生本文所述的失调症的患者时，式(I)的化合物或其药物上可接受的盐可以以使该化合物在有效量下生物有效的任何剂型或模式给药，包括口服和肠道外途径。例如，活性化合物可以经直肠、口服、通过吸入或通过皮下、肌肉内、静脉内、经皮、鼻内、直肠、眼部(occular)、局部、舌下、颊部或经其它途径给药。口服给药对于本文所述的失调症的治疗可以是优选的。在口服给药不可能或不优选的那些情况下，该组合物可以以适合肠道外给药的形式，例如静脉内、腹膜内或肌肉内利用。

Claims (7)

1.化合物，其是(R)-3-(3，5-二氯-4′-吗啉-4-基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮，或其药物上可接受的盐。
2.化合物，其是3-(3，5-二氯-4′-氟-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮，或其药物上可接受的盐。
3.化合物，其是3-[R]-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮，或其药物上可接受的盐。
4.化合物，选自：
1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-3-(3，5，4′-三氯-联苯基-4-基甲基)-吡咯烷-2-酮；
3-(3，5-二氯-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3′，5′-二氯-4′-[2-氧代-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-羧酸甲酯；
3-(4-苯并呋喃-5-基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-(3，5-二氯-4′-吗啉-4-基甲基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-[2，6-二氯-4-(3，5-二甲基-异
Figure FSB00000974173700011
唑-4-基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-(2，6-二氯-4-吡啶-3-基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-3-(3，5，3′-三氯-4′-三氟甲基-联苯基-4-基甲基)-吡咯烷-2-酮；
3-(3，5，2′，4′-四氯-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-(3，5-二氯-3′-甲基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-(3，5-二氯-4′-甲基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-(3，5-二氯-3′-三氟甲基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-(4′-叔丁基-3，5-二氯-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-(3，5-二氯-4′-异丙氧基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-(3，5-二氯-4′-氟-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-[2，6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-(3，5-二氯-4′-三氟甲基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-[3，5-二氯-4′-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-[3，5-二氯-4′-(吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-[3，5-二氯-4′-(4-乙基-哌嗪-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-[R]-[4-(4-氟苯基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-3-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(吗啉-4-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-3-[R]-[2，6-二氯-4(4-N，N-二甲基磺酰基苯基)-苯基-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-(3，5-二氯-4′-哌啶-1-基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-(2，6-二氯-4-环己-1-烯基-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-(3，5-二氯-4′-吗啉-4-基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-(3，5-二氯-4′-二甲基氨基-联苯基-4-基甲基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[2，6-二氯-4-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[2，6-二氯-4-(2-氟-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-(4-苯并[1，2，5]
Figure FSB00000974173700031
二唑-5-基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-(4-苯并[b]噻吩-5-基-2，6-二氯-苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[2，6-二氯-4-(1H-吲哚-5-基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[2，6-二氯-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苄基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(哌啶-1-磺酰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3′，5′-二氯-4′-[(R)-2-氧代-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-3-基甲基]-联苯基-4-磺酸异丙基酰胺；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(吗啉-4-磺酰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(甲基磺酰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(氮杂环丁烷-4-磺酰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
3-[R]-[3，5-二氯-4′-(4-三氟甲基-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；
(R)-3-[3，5-二氯-4′-(4，4-二氟-哌啶-1-羰基)-联苯基-4-基甲基]-1-(4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑-5-基)-吡咯烷-2-酮；和
3-(4-溴-2-氯苄基)-1-(4，5，6，7-四氢-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吡咯烷-2-酮；
或其药物上可接受的盐。
5.包含如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐，和药物上可接受的载体的药物组合物。
6.如权利要求1至4任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐在制备用于治疗响应11-β-HSD1的调节的失调症的药物方面的用途。
7.制备权利要求1、2或3任一项的化合物的中间体，其中该中间体是
Figure FSB00000974173700041
CN2007800142250A 2006-04-21 2007-04-19 作为11-β-羟基甾族化合物脱氢酶1的抑制剂的环己基咪唑内酰胺衍生物 Expired - Fee Related CN101426780B (zh)

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