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CN101400637A - 金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法以及使用该化合物的金刚烷基(一或多)乙醇的制备方法 - Google Patents

金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法以及使用该化合物的金刚烷基(一或多)乙醇的制备方法 Download PDF

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CN101400637A
CN101400637A CNA2007800088171A CN200780008817A CN101400637A CN 101400637 A CN101400637 A CN 101400637A CN A2007800088171 A CNA2007800088171 A CN A2007800088171A CN 200780008817 A CN200780008817 A CN 200780008817A CN 101400637 A CN101400637 A CN 101400637A
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CN
China
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adamantyl
acid
mono
general formula
sulfuric acid
Prior art date
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Pending
Application number
CNA2007800088171A
Other languages
English (en)
Inventor
山根秀树
冈田保也
松本信昭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idemitsu Kosan Co Ltd
Original Assignee
Idemitsu Kosan Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Idemitsu Kosan Co Ltd filed Critical Idemitsu Kosan Co Ltd
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Abstract

本发明提供可以使杂质的生成显著降低、且以高收率制备取代或无取代金刚烷基(一或多)乙酸的方法；将该金刚烷基(一或多)乙酸进行还原处理，制备取代或无取代金刚烷基(一或多)乙醇的方法。上述方法是：边将通式(1)所示的金刚烷化合物和偏卤乙烯的混合物温度保持在0～15℃，边向该混合物中滴加浓度为80～97％质量的硫酸，使金刚烷化合物与偏卤乙烯反应后，使所得反应液与水接触，由此制备通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸的方法；以及将该金刚烷基(一或多)乙酸进行还原处理，由此制备通式(3)所示的金刚烷基(一或多)乙醇的方法。式中，R表示烷基等，X表示羟基或卤素原子，m、n表示特定的整数。

Description

金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法以及使用该化合物的金刚烷基(一或多)乙醇的制备方法
技术领域
本发明涉及以高收率、且高纯度获得取代或无取代金刚烷基(一或多)乙酸以及取代或无取代金刚烷基(一或多)乙醇的制备方法。
背景技术
已知金刚烷具有四个环己烷环稠合成笼形的结构，是对称性高、稳定的化合物，其衍生物显示特异性功能，因此可用作药物原料或高功能性工业材料的原料等。例如，由于具有光学特性或耐热性等，因此曾尝试用于光盘基板、光纤维或透镜等中(例如参照专利文献1和2)。
还尝试利用其酸感应性、干法刻蚀耐性、紫外线透过性等，将金刚烷酯类作为光敏抗蚀剂用树脂原料使用(例如参照专利文献3)。
近年来发现，上述衍生物中具有来自取代或无取代金刚烷基乙醇的结构的药物可制成作为自身免疫性疾病治疗药有效的TNF-α生成抑制物质，作为原料的取代或无取代金刚烷基乙醇的重要性日益增高(例如参照专利文献4)。
以往，作为部分药物的原料，对取代或无取代金刚烷基乙醇也有需求(例如参照专利文献5)，因此对其制备方法进行了各种研究。
取代或无取代金刚烷基乙醇中，已知1-金刚烷基乙醇的制备方法通常是先合成1-金刚烷基乙酸或1-金刚烷基乙醛，然后将它们还原的方法。
报道的1-金刚烷基乙酸的制备方法有：在三氟化硼的存在下，使1-溴金刚烷与偏氯乙烯在浓硫酸中反应的方法(例如参照专利文献6)。
报道的1-金刚烷基乙醇的制备方法还有：在三氟化硼的存在下，使1-金刚烷醇和丙二酸二乙酯在正己烷中反应，合成1-金刚烷基丙二酸二乙酯，然后将其用碱分解，将得到的1-金刚烷基乙酸用氢化铝锂还原的方法(例如参照专利文献7)。
这些方法均使用三氟化硼，为处理含氟的废液而需要特殊的设备，有成本高的问题。
另外，1-金刚烷基乙醛的制备方法有：使用乙炔代替上述偏氯乙烯的方法(例如参照非专利文献1)。但是，乙炔是危险性高的高压气体，使用时必须有特殊的设备，很难说这是常规的工业化制法。
另外，1-金刚烷基乙酸的还原是使用氢化铝锂作为还原剂，或者必须以20MPa左右的高压进行催化加氢。但是，氢化铝锂在反应时的发热量大，因此难以扩大规模，还有产生铝废液的问题。催化加氢中必须使用特殊的高压反应容器，上述方法在成本方面均不利。
还有报道：作为1-金刚烷基乙酸的制备方法，是在环己烷和叔丁醇的存在下，使金刚烷与偏氯乙烯在硫酸中反应，获得1-金刚烷基乙酸的方法(例如参照专利文献8)。
以往技术的最大的问题是在制备步骤中有杂质生成。上述方法均使用了三氟化硼或乙炔等高反应性试剂，因此，不仅生成目标金刚烷基乙酸(一取代乙酸化合物)，还副生杂质—金刚烷基二乙酸(二取代乙酸化合物)。因此，如果将所得金刚烷基乙酸直接还原为醇化合物，则生成二乙醇化合物。该二乙醇化合物的反应性接近于一乙醇化合物，因此，作为在原药制备阶段非常难以除去的杂质，容易发生各种问题。另外，即使尝试在还原前进行纯化，通常二取代乙酸化合物比一取代乙酸化合物对有机溶剂的溶解性低，因此难以通过晶析分离。因此，为了获得可作为药物原料的高纯度产品，必须采用各种方法反复纯化，为此有目标物醇化合物的收率大副降低的问题。
即使在金刚烷基多乙酸的制备中也发生与1-金刚烷基乙酸的制备同样的问题。即，不仅生成目标金刚烷基多乙酸，还副生杂质—(m+1)取代乙酸化合物。这里，m是2～4的整数。
专利文献1：日本特开平6-305044号公报
专利文献2：日本特开平9-302077号公报
专利文献3：日本特开平4-39665号公报
专利文献4：日本特开2002-53555号公报
专利文献5：美国专利3534084号说明书
专利文献6：英国专利1149291号说明书
专利文献7：英国专利1168781号说明书
专利文献8：日本特公昭48-28904号公报
非专利文献1：Bott.K，Liebigs Ann.Chem.1972，766，51～57
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供在上述状况下使杂质的生成显著降低，且以高收率制备取代或无取代金刚烷基(一或多)乙酸的方法；以及使用反应操作和反应控制容易的还原剂，对上述金刚烷基(一或多)乙酸进行还原处理，从而制备取代或无取代金刚烷基(一或多)乙醇的方法。
解决课题的方法
本发明人等进行了深入的研究，结果发现：以特定的金刚烷化合物作为原料，在硫酸的存在下使其与偏卤乙烯反应，再与水接触，由此可以以高收率、且高纯度制备取代或无取代金刚烷基(一或多)乙酸，通过将该金刚烷基(一或多)乙酸进行还原处理的方法，可以以高收率、且高纯度高效率制备取代或无取代金刚烷基(一或多)乙醇。本发明基于上述认识完成。
即，本发明提供以下的金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法和金刚烷基(一或多)乙醇的制备方法。
1.金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法，该金刚烷基(一或多)乙酸由通式(2)表示：
(式中，R表示碳原子数1～8的烷基或2个R一起形成的＝O，n表示0～15的整数，m表示1～4的整数，n+m≦16)，
该制备方法的特征在于：在使用金刚烷化合物和偏卤乙烯制备金刚烷基(一或多)乙酸时，边将通式(1)所示的金刚烷化合物和偏卤乙烯的混合物的温度保持在0～15℃，边向该混合物中滴加浓度为80～97％质量的硫酸，使金刚烷化合物与偏卤乙烯反应后，使所得反应液与水接触，
Figure A200780008817D00072
(式中，R、n和m与上述相同，X表示羟基或卤素原子，n+m≦16)。
2.上述1的金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法，其中滴加的硫酸浓度为85～93％质量。
3.上述1的金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法，其中通式(1)所示的金刚烷化合物为1-金刚烷醇、1-溴金刚烷、1，3-金刚烷二醇或1，3-二溴金刚烷。
4.金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法，该金刚烷基(一或多)乙酸由通式(2)表示：
Figure A200780008817D00073
(式中，R、n和m与上述相同)，
该制备方法的特征在于：在使用金刚烷化合物和偏卤乙烯制备金刚烷基(一或多)乙酸时，在温度0～15℃下，将通式(1)所示的金刚烷化合物以悬浮于浓度为70～90％质量的硫酸中，向该悬浮液中滴加偏卤乙烯，使之在温度0～15℃下进行反应，在该反应停滞时，追加硫酸，使硫酸的浓度为80～95％质量，进一步反应后，使所得反应液与水接触，
(式中，R、X、n和m与上述相同)。
5.上述4的金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法，其中通式(1)所示的金刚烷化合物为1-金刚烷醇、1-溴金刚烷、1，3-金刚烷二醇或1，3-二溴金刚烷。
6.金刚烷基(一或多)乙醇的制备方法，该金刚烷基(一或多)乙醇由通式(3)表示：
(式中，R、n和m与上述相同)，
该制备方法的特征在于：对由上述1～5中任一项的方法得到的金刚烷基(一或多)乙酸进行还原处理。
发明效果
根据本发明，可以得到杂质的生成显著降低、且以高收率获得取代或无取代的金刚烷基(一或多)乙酸；通过将该金刚烷基(一或多)乙酸进行还原处理，可以以高收率获得实质上不含有目标(一或多)乙醇以外的多乙醇化合物的高纯度的取代金刚烷基(一或多)乙醇。
实施发明的最佳方式
本发明的金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法有两种，其中的制备方法I是：边将下述通式(1)所示的金刚烷化合物和偏卤乙烯的混合物的温度保持在0～15℃，边向该混合物中滴加浓度为80～97％质量的硫酸，使金刚烷化合物与偏卤乙烯反应后，使所得反应液与水接触，制备下述通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸的方法。
Figure A200780008817D00091
上述通式(1)和(2)中，R表示碳原子数1～8的烷基或2个R一起形成的＝O。n表示0～15的整数，m表示1～4的整数，n+m≦16。R所示的碳原子数1～8的烷基可以是直链状、支链状的任意形式，具体例子有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、各种戊基、各种己基、各种庚基或各种辛基等。
X为羟基或卤素原子，卤素原子例如有氯原子、溴原子和碘原子。优选n为0～2的情况，特别优选为0的情况。n为多个时，R可以相同或不同。
上述通式(1)所示的金刚烷化合物中，m＝1的化合物例如有：1-金刚烷醇、1-氯金刚烷、1-溴金刚烷、3，5-二甲基-1-氯金刚烷、3，5-二甲基-1-溴金刚烷、3-甲基-1-氯金刚烷和3-甲基-1-溴金刚烷等。优选1-金刚烷醇和1-溴金刚烷。上述通式(1)所示的金刚烷化合物中，m＝2～4的化合物例如有：1，3-金刚烷二醇、1，3-二氯金刚烷、1，3-二溴金刚烷、1，3，5-金刚烷三醇、1，3，5-三氯金刚烷和1，3，5-三溴金刚烷等，优选1，3-金刚烷二醇和1，3-溴金刚烷。
上述通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸中的金刚烷基一乙酸例如有：1-金刚烷基乙酸、3-甲基-1-金刚烷基乙酸和3，5-二甲基-1-金刚烷基乙酸等，优选1-金刚烷基乙酸。上述通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸中的金刚烷基多乙酸例如有：1，3-金刚烷基二乙酸、5-甲基-1，3-金刚烷基二乙酸、1，3，5-金刚烷基三乙酸和1，3，5，7-金刚烷基四乙酸等，优选1，3-金刚烷基二乙酸。
本发明中使用的偏卤乙烯例如有偏氯乙烯和偏溴乙烯等，优选偏氯乙烯。
上述硫酸的浓度通常为80～97％质量的范围。只要在该范围内，则目标产物为1-金刚烷基乙酸时，金刚烷基二乙酸等杂质的生成量少；另外，目标产物为金刚烷基多乙酸时，(m+1)取代乙酸化合物(m为2～4的整数)等杂质的生成量少，反应转化率提高。硫酸的浓度优选为85～92％质量。硫酸相对于通式(1)所示的金刚烷化合物通常以3～20倍摩尔的范围使用。只要在该范围内，则可得到优选的反应速度，可以抑制副产物浓度的升高。硫酸的使用量优选为5～15倍摩尔的范围。
上述偏卤乙烯相对于通式(1)所示的金刚烷化合物通常以2～20倍摩尔的范围使用。只要在该范围内，则可得到高的反应转化率，可以抑制目标产物(一或多)乙酸以外的金刚烷多乙酸等副产物浓度的升高。偏卤乙烯的使用量优选为5～15倍摩尔的范围。
反应温度如上所述，在0～15℃的范围。只要在该范围内，则反应速度和目标产物的收率不会降低。反应温度优选为0～10℃的范围。
反应时，无需特别使用溶剂，但也可以使用。溶剂例如有：正己烷、庚烷、环己烷等烃类，二氯甲烷、氯仿等卤代烃类，二乙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷和二噁烷等醚类等。
硫酸的滴加优选边搅拌通式(1)所示的金刚烷化合物和偏卤乙烯的混合物边滴加。反应时间通常是从硫酸滴加开始后1～5小时。
使通式(1)所示的金刚烷化合物与偏卤乙烯反应得到的反应液与水接触的方法，可以是将水添加到反应液中，使之进行反应的方法，也可以是将反应液添加到水中，使之进行反应的方法等任何方法，可根据工艺进行选择。水相对于1质量份通式(1)所示的金刚烷化合物通常在2～10质量份的范围内使用。只要在该范围内，则可以大致定量地生成通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸。水的使用量优选相对于1质量份通式(1)所示的金刚烷化合物为2～100质量份。
将上述反应液与水混合时，优选向其中一方缓慢添加另一方。上述反应液与水的反应通常是对反应液取样，通过气相色谱确认通式(1)中所示的金刚烷化合物的消失后进行。
反应温度通常为-10℃至30℃的范围。只要在该范围内，则收率和选择率方面优选。反应温度优选为-5至20℃的范围，更优选为0～15℃的范围。反应时间通常为1～5小时左右。
对由上述所得的反应液中分离通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸的方法没有特别限定，可以是以下的方法。例如，反应结束后，将所得的反应液用惰性溶剂萃取，接着将该萃取液用氢氧化钠等碱性水溶液处理，萃取到水相一侧，然后将水相用盐酸等酸性水溶液制成强酸性，使晶体析出。滤取析出的晶体，洗涤，可得到通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸的粗产物。惰性溶剂例如有：乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、二乙醚、正己烷和庚烷等，它们可以单独或混合使用。
通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸的纯化方法例如有：升华、晶析、柱分离等，可根据产物的性状和杂质的种类进行选择，当通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸为固体时，工业化的纯化方法优选晶析。对晶析方法没有特别限定，例如有以下方法：在40～50℃左右，将粗产物溶解于最少量的单一或混合溶剂中，冷却至0℃附近的方法；或者是加入最少量的易溶性的溶剂，使粗产物溶解，然后缓慢加入低溶解性的溶剂，使晶体析出的方法等。
晶析溶剂可以使用各种，但优选将水、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正己烷、庚烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等单独或混合使用。晶析温度可以根据通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸在溶剂中的溶解度选择最佳的条件。
通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸的粗产物无需纯化即可进行还原处理，也可以在纯化后使之反应。
本发明的金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法II是：在温度0～15℃下，使上述通式(1)所示的金刚烷化合物悬浮于浓度为70～90％质量的硫酸中，向该悬浮液中滴加偏卤乙烯，使之在温度0～15℃下进行反应，在该反应停滞时，追加硫酸，使硫酸的浓度为80～95％质量，进一步反应后，使所得反应液与水接触，制备通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸的方法。
含有通式(1)所示的金刚烷化合物的硫酸悬浮液与偏卤乙烯的反应温度如上所述，在0～15℃的范围。只要在该范围内，则反应速度和目标产物的收率不会降低。反应温度优选为0～10℃的范围。反应时间通常是开始滴加偏卤乙烯后1～5小时。反应开始时由于硫酸浓度低，因此反应停止，但之后通过保持反应温度为0～15℃、优选0～10℃的状态，添加浓硫酸、使硫酸浓度为80～95％质量、优选85～92％质量，则可以抑制目标产物金刚烷基(一或多)乙酸以外的金刚烷基多乙酸等杂质的生成。
关于使通式(1)所示的金刚烷化合物和偏卤乙烯的反应得到的反应液与水接触的方法、分离通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸的方法等，与上述的制备方法I同样。
本发明中，下述通式(3)所示的金刚烷基(一或多)乙醇可以通过将由上述金刚烷基(一或多)乙酸的制备方法I或II得到的金刚烷基(一或多)乙酸进行还原处理来制备，
(式中，R、m和n与上述相同)。
上述还原处理中使用的还原剂可以使用通常的还原剂。例如有：氢化铝锂(LiAlH4)、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、LiAlH(O-R)3(R为烷基)、二硼烷、硼烷/四氢呋喃(THF)络合物、硼烷/1，2-双(叔丁硫基)乙烷络合物、硼烷/叔丁胺络合物、硼烷/N，N-二乙基苯胺络合物、硼烷/二甲胺络合物、硼烷/二甲硫络合物、硼烷/吗啉络合物、硼烷/吡啶络合物、硼烷/三乙胺络合物、硼烷/三甲胺络合物、硼烷/三苯膦络合物等。
从不排出铝废液的角度考虑，优选硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锂、二硼烷、硼烷/四氢呋喃络合物、硼烷/1，2-双(叔丁硫基)乙烷络合物、硼烷/叔丁胺络合物、硼烷/N，N-二乙基苯胺络合物、硼烷/二甲胺络合物、硼烷/二甲硫络合物、硼烷/吗啉络合物、硼烷/吡啶络合物、硼烷/三乙胺络合物、硼烷/三甲胺络合物、硼烷/三苯膦络合物等，更优选硼烷/四氢呋喃络合物、硼烷/叔丁胺络合物、硼烷/二甲胺络合物、硼烷/吡啶络合物、硼烷/三乙胺络合物、硼烷/三苯膦络合物。
还原剂是相对于通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸，通常以1～10倍摩尔的范围、优选1～5倍摩尔的范围使用。
上述还原剂可以与路易斯酸一起使用。路易斯酸例如有：三氟化硼、三氟化硼/二乙醚络合物、三氟化硼/哌啶络合物、三氟化硼/丁基乙基醚络合物、三氟化硼/甲醇络合物、三氟化硼一乙胺、氯化铝、氯化钛(IV)等。这些路易斯酸相对于通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸，通常以1～10倍摩尔的范围、优选1～5倍摩尔的范围使用。
在制备金刚烷基(一或多)乙醇时，溶剂可以使用常规的有机溶剂。例如有：正己烷和庚烷等烃类，苯、甲苯和二甲苯等芳族烃类，二乙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚和二甘醇二甲醚等醚系溶剂，二甲基亚砜、六甲基磷酸三酰胺、二甲基甲酰胺和环丁砜等非质子性溶剂等。优选为四氢呋喃、正己烷、庚烷、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚。有机溶剂的使用量相对于1质量份通式(2)所示的金刚烷基(一或多)乙酸，通常为3～20质量份的范围，优选为5～10质量份的范围。
反应温度通常为0～50℃的范围。只要在该范围内，则可以以适合的收率获得目标产物。反应温度优选为0～40℃的范围，更优选为0～30℃的范围。
反应压力通常可采用绝对压力0.01～10MPa的范围。只要在该范围内，则无需特殊的耐压装置，较为经济。反应压力优选为常压～1MPa。反应时间通常为1～5小时的范围。
对从所得反应液中分离通式(3)所示的金刚烷基(一或多)乙醇的方法没有特别限定，可例举以下的方法。例如，在反应结束后，将所得反应液与水混合并搅拌，然后用惰性溶剂萃取，接着将该萃取液用饱和食盐水等水溶液洗涤，用无水硫酸镁等干燥剂使之干燥，然后馏去溶剂，可得到通式(3)所示的金刚烷基(一或多)乙醇的粗产物。惰性溶剂例如有：乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷、二乙醚、四氢呋喃、正己烷和庚烷等，它们可以单独或混合使用。
该粗产物的纯化方法例如有升华、晶析、柱分离等，可根据产物的性状和杂质的种类进行选择，通式(3)所示的金刚烷基(一或多)乙醇为固体时，优选晶析作为工业化的纯化方法。
对晶析方法没有特别限定，例如可以在40～50℃左右，使粗产物溶解于最少量的单一或混合溶剂中，冷却至0℃附近，使其晶析的方法；或者是加入最少量的易溶性溶剂，使粗产物溶解，然后缓慢加入低溶解性的溶剂，使晶体晶析的方法；又可以是溶解于易溶性的溶剂中，通过将溶剂加热或减压放置而馏去，使晶体析出的方法等。这些方法可以根据需要组合使用。
晶析溶剂可以使用各种，但优选水、乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正己烷和庚烷等，它们可以单独或混合使用。
晶析温度可以根据通式(3)所示的金刚烷基(一或多)乙醇对溶剂的溶解度选择最佳的条件。
上述通式(3)所示的金刚烷基(一或多)乙醇中，金刚烷基一乙醇例如有：1-金刚烷基乙醇、3-甲基-1-金刚烷基乙醇和3，5-二甲基-1-金刚烷基乙醇等，优选1-金刚烷基乙醇。另外，上述通式(3)所示的金刚烷基(一或多)乙醇中的金刚烷基多乙醇例如有：1，3-金刚烷基二乙醇、5-甲基-1，3-金刚烷基二乙醇、5，7-二甲基-1，3-金刚烷基二乙醇、1，3，5-金刚烷基三乙醇和1，3，5，7-金刚烷基四乙醇等，优选1，3-金刚烷基二乙醇。
实施例
接着，通过实施例进一步详细说明本发明，但本发明并不受这些例子的任何限定。
由以下实施例得到的产物通过气相色谱(GC)测定其纯度。GC分析是使用岛津制作所制造的GC-14A，分析条件如下。
毛细管柱[J&W公司制造的DB-1：涂层剂(二甲基聚硅氧烷)；膜厚：0.25μm]，内径：0.25mm，长度：30m，升温条件：以10℃/分钟由100℃升温至250℃、在该温度下保持25分钟，注射温度：250℃，检测器：FID，检测器温度：250℃，载气：He(1.0kg/cm2)，载气流量：1.1mL/分钟，补充气体：N2，补充气体流量：50mL/分钟，分流比：100:1
实施例1(1-金刚烷基乙酸的合成)
向具备搅拌机、温度计的内容积300mL的三颈烧瓶中加入9.75g(64mmol)1-金刚烷醇和52.5g(540mmol)偏氯乙烯，边用搅拌机搅拌边冷却至约10℃。将7.5g水和83.0g96％质量浓硫酸(合计50.1mL，88％质量硫酸)加入到滴液漏斗中，边保持8～10℃边用65分钟向上述三颈烧瓶中滴加。滴加结束后，边保持10℃边搅拌3小时。将反应液缓慢注入150mL冰水中，搅拌30分钟。反应结束后，将反应液用100mL甲苯萃取三次，将甲苯层用5％质量氢氧化钠水溶液处理，萃取到水层侧。将该氢氧化钠水溶液用35％质量盐酸制成强酸性，滤取析出的晶体，进行水洗。使其减压干燥至恒量，得到1-金刚烷基乙酸(收率85.2％质量，GC纯度98.3％，金刚烷基二乙酸的GC纯度0.02％)。
实施例2(1-金刚烷基乙酸的合成)
在实施例1中，使用10.2g水、78.8g96％质量浓硫酸(合计50mL，85％质量硫酸)代替7.5g水、83.0g96％质量浓硫酸(合计50.1mL，88％质量硫酸)，除此之外与实施例1同样地进行反应。结果，以收率79.8％质量、GC纯度98.8％、金刚烷基二乙酸GC纯度0.03％得到1-金刚烷基乙酸。
实施例3(1-金刚烷基乙酸的合成)
在实施例1中，使用3.22g水、92g96％质量浓硫酸(合计50mL，93％质量硫酸)代替7.5g水、83.0g96％质量浓硫酸(合计50.1mL，88％质量硫酸)，除此之外与实施例1同样地进行反应。结果，以收率85.3％质量、GC纯度96.1％、金刚烷基二乙酸GC纯度0.08％得到1-金刚烷基乙酸。
实施例4(1-金刚烷基乙酸的合成)
实施例1中，使用13.77g(64mmol)1-溴金刚烷代替9.75g(64mmol)1-金刚烷醇，除此之外与实施例1同样地进行反应。结果，以收率84.6％质量、GC纯度97.6％、金刚烷基二乙酸GC纯度0.05％得到1-金刚烷基乙酸。
实施例5(1-金刚烷基乙酸的合成)
在实施例1中，使用12.3g水、78.2g96％质量浓硫酸(合计50mL，83％质量硫酸)代替7.5g水、83.0g96％质量浓硫酸(合计50.1mL，88％质量硫酸)，除此之外与实施例1同样地进行反应。结果，以收率35.1％质量、GC纯度99.1％、金刚烷基二乙酸GC纯度0.01％得到1-金刚烷基乙酸。
实施例6(1-金刚烷基乙酸的合成)
在实施例1中，使用90g96％质量浓硫酸(50mL)代替7.5g水、83.0g96％质量浓硫酸(合计50.1mL，88％质量硫酸)，除此之外与实施例1同样地进行反应。结果，以收率66.6％质量、GC纯度86.4％、金刚烷基二乙酸GC纯度2.05％得到1-金刚烷基乙酸。
实施例7(1-金刚烷基乙酸的合成)
向具备搅拌机、温度计的内容积500mL的三颈烧瓶中加入14.5g水和72.6g 96％浓硫酸(80％质量硫酸)，边用搅拌机搅拌边冷却至约10℃。边搅拌边少量多次添加9.75g(64mmol)1-金刚烷醇。将52.5g(540mmol)偏氯乙烯加入到滴液漏斗中，保持10℃，用90分钟滴加到上述三颈烧瓶中。滴加结束后，边保持10℃边搅拌约3小时。之后，边保持8～12℃边用15分钟滴加145g 96％质量硫酸(滴加硫酸之前的三颈烧瓶中的硫酸浓度为80％质量，但通过滴加硫酸使三颈烧瓶中的硫酸浓度为90％质量)。滴加结束后，边保持10℃边搅拌3小时。将反应液缓慢注入到150mL的冷水(5℃)中，搅拌30分钟。接着，将反应液缓慢注入到150mL的冰水中，搅拌30分钟。反应结束后，用100mL甲苯萃取3次，用5％质量氢氧化钠水溶液处理甲苯层，萃取到水层侧。用35％质量盐酸使氢氧化钠水溶液为强酸性，滤取析出的晶体，进行水洗。使其减压干燥至恒量。得到1-金刚烷基乙酸(收率84.9％质量，GC纯度98.5％，金刚烷基二乙酸GC纯度0.03％)。
实施例8(1-金刚烷基乙酸的合成)
实施例7中，使用21.6g水、68.4g 96％质量浓硫酸(73％质量硫酸)代替使用14.5g水、72.6g 96％浓硫酸(80％硫酸)，滴加69.2g 96％质量浓硫酸代替滴加145g96％质量硫酸，除此之外与实施例7同样地进行反应(滴加硫酸之前的三颈烧瓶中的硫酸浓度为73％质量，但通过滴加硫酸使三颈烧瓶中的硫酸浓度为83％质量)。结果，以收率39.8％质量、GC纯度98.7％、金刚烷基二乙酸GC纯度0.02％得到1-金刚烷基乙酸。
实施例9(1-金刚烷基乙酸的合成)
实施例7中，使用9.4g水、80.4g 96％质量浓硫酸(86％质量硫酸)代替使用14.5g水、72.6g 96％浓硫酸(80％硫酸)，滴加290g 96％质量浓硫酸代替滴加145g 96％质量硫酸，除此之外与实施例7同样地进行反应(滴加硫酸之前的三颈烧瓶中的硫酸浓度为86％质量，但通过滴加硫酸使三颈烧瓶中的硫酸浓度为93％质量)。结果，以收率52.4％质量、GC纯度85.5％、金刚烷基二乙酸GC纯度2.11％得到1-金刚烷基乙酸。
实施例10(1-金刚烷基乙醇的合成)
向具备搅拌机、温度计的内容积50mL的三颈烧瓶中加入1g实施例1所得的1-金刚烷基乙酸、10g四氢呋喃(THF)，边用搅拌机搅拌边冷却至约5℃。将4.2g硼烷/THF络合物(1％mol)-THF溶液加入到滴液漏斗中，用10分钟滴加到上述三颈烧瓶中。滴加结束后，边保持10℃边搅拌3小时。将反应液缓慢注入到20mL冰水中，搅拌30分钟。然后用50mL乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层。用无水硫酸镁对乙酸乙酯层进行脱水，然后通过蒸发器馏去溶剂，得到粗产物。向其中加入5g水/甲醇＝10/90(％容量比)混合液，在0℃下静置，使其结晶。将晶体用冷水洗涤，然后使其减压干燥至恒量，得到1-金刚烷基乙醇(收率90.1％质量，GC纯度99.3％)。金刚烷基二乙醇含量在检测下限以下。
实施例11(1，3-金刚烷基二乙酸的合成)
实施例1中，使用5.39g(32mmol)1，3-金刚烷二醇代替1-金刚烷醇，除此之外与实施例1同样地进行反应。结果，以收率77.5％质量、GC纯度97.6％、金刚烷基三乙酸GC纯度0.01％得到1，3-金刚烷基二乙酸。
实施例12(1，3-金刚烷基二乙酸的合成)
实施例1中，使用5.39g(32mmol)1，3-金刚烷二醇代替1-金刚烷醇，使用10.2g水、78.8g 96％质量浓硫酸(合计50mL，85％质量硫酸)，除此之外与实施例1同样地进行反应。结果，以收率72.3％质量、GC纯度97.6％、金刚烷基三乙酸GC纯度0.02％得到1，3-金刚烷基二乙酸。
实施例13(1，3-金刚烷基二乙酸的合成)
实施例1中，使用5.39g(32mmol)1，3-金刚烷二醇代替1-金刚烷醇，使用3.22g水、92g 96％质量浓硫酸(合计50mL，93％质量硫酸)，除此之外与实施例1同样地进行反应。结果，以收率77.0％质量、GC纯度95.7％、金刚烷基三乙酸GC纯度0.10％得到1，3-金刚烷基二乙酸。实施例14(1，3-金刚烷基二乙酸的合成)
实施例1中，使用5.39g(32mmol)1，3-金刚烷二醇代替1-金刚烷醇，使用12.3g水、78.2g 96％质量浓硫酸(合计50mL，83％质量硫酸)，除此之外与实施例1同样地进行反应。结果，以收率31.2％质量、GC纯度98.3％得到1，3-金刚烷基二乙酸。金刚烷基三乙酸未检测出。
实施例15(1，3-金刚烷基二乙酸的合成)
实施例1中，使用5.39g(32mmol)1，3-金刚烷二醇代替1-金刚烷醇，直接使用90g 96％质量浓硫酸(50mL)，除此之外与实施例1同样地进行反应。结果，以收率54.8％质量、GC纯度83.0％、金刚烷基三乙酸GC纯度1.78％得到1，3-金刚烷基二乙酸。
实施例16(1，3-金刚烷基二乙酸的合成)
实施例7中，使用5.39g(32mmol)1，3-金刚烷二醇代替1-金刚烷醇，除此之外与实施例7同样地进行反应。结果，以收率77.4％质量、GC纯度98.0％、金刚烷基三乙酸GC纯度0.04％得到1，3-金刚烷基二乙酸。
实施例17(1，3-金刚烷基二乙酸的合成)
实施例8中，使用5.39g(32mmol)1，3-金刚烷二醇代替1-金刚烷醇，除此之外与实施例8同样地进行反应(滴加硫酸之前的三颈烧瓶中的硫酸浓度为73％质量，但通过滴加硫酸使三颈烧瓶中的硫酸浓度为83％质量)。结果，以收率30.5％质量、GC纯度98.2％、金刚烷基三乙酸GC纯度0.03％得到1，3-金刚烷基二乙酸。
实施例18(1，3-金刚烷基二乙酸的合成)
实施例9中，使用5.39g(32mmol)1，3-金刚烷二醇代替1-金刚烷醇，除此之外与实施例9同样地进行反应(滴加硫酸之前的三颈烧瓶中的硫酸浓度为86％质量，但通过滴加硫酸使三颈烧瓶中的硫酸浓度为93％质量)。结果，以收率49.2％质量、GC纯度82.2％、金刚烷基三乙酸GC纯度1.94％得到1，3-金刚烷基二乙酸。
实施例19(1，3-金刚烷基二乙醇的合成)
实施例10中，使用2g(8mmol)1，3-金刚烷基二乙酸代替1-金刚烷基乙酸，除此之外与实施例10同样地进行反应。结果，以收率91.2％质量、GC纯度99.4％得到1，3-金刚烷基二乙醇。
将以上汇总表示在表1中。
Figure A200780008817D00211
产业实用性
通过以金刚烷化合物和偏卤乙烯作为原料实施特定的步骤，可以高效率制备作为农药、药物原料、特别是作为自身免疫疾病治疗药有效的具有TNF-α生成抑制作用的药物原料—取代或无取代金刚烷基(一或多)乙醇。

Claims (6)

1.金刚烷基一或多乙酸的制备方法，该金刚烷基一或多乙酸由通式(2)表示：
式中，R表示碳原子数1～8的烷基或2个R一起形成的＝O，n
表示0～15的整数，m表示1～4的整数，n+m≦16，
该制备方法的特征在于：在使用金刚烷化合物和偏卤乙烯制备金刚烷基一或多乙酸时，边将通式(1)所示的金刚烷化合物和偏卤乙烯的混合物的温度保持在0～15℃，边向该混合物中滴加浓度为80～97％质量的硫酸，使金刚烷化合物与偏卤乙烯反应后，使所得反应液与水接触，
Figure A200780008817C00022
式中，R、n、m与上述相同，X表示羟基或卤素原子，n+m≦16。
2.权利要求1的金刚烷基一或多乙酸的制备方法，其中滴加的硫酸浓度为85～93％质量。
3.权利要求1的金刚烷基一或多乙酸的制备方法，其中通式(1)所示的金刚烷化合物为1-金刚烷醇、1-溴金刚烷、1，3-金刚烷二醇或1，3-二溴金刚烷。
4.金刚烷基一或多乙酸的制备方法，该金刚烷基一或多乙酸由通式(2)表示：
Figure A200780008817C00023
式中，R表示碳原子数1～8的烷基或2个R一起形成的＝O，n
表示0～15的整数，m表示1～4的整数，n+m≦16，
该制备方法的特征在于：在使用金刚烷化合物和偏卤乙烯制备金刚烷基一或多乙酸时，在温度0～15℃下，使通式(1)所示的金刚烷化合物悬浮于浓度为70～90％质量的硫酸中，向该悬浮液中滴加偏卤乙烯，使之在温度0～15℃下进行反应，在该反应停滞时，追加硫酸，使硫酸的浓度为80～95％质量，进一步反应后，使所得反应液与水接触，
Figure A200780008817C00031
式中，R、n、m与上述相同，X表示羟基或卤素原子，n+m≦16。
5.权利要求4的金刚烷基一或多乙酸的制备方法，其中通式(1)所示的金刚烷化合物为1-金刚烷醇、1-溴金刚烷、1，3-金刚烷二醇或1，3-二溴金刚烷。
6.金刚烷基一或多乙醇的制备方法，该金刚烷基一或多乙醇由通式(3)表示：
式中，R表示碳原子数1～8的烷基或2个R一起形成的＝O，n
表示0～15的整数，m表示1～4的整数，n+m≦16，
该制备方法的特征在于：对由权利要求1～5中任一项的方法得到的金刚烷基一或多乙酸进行还原处理。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

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