CN106146334A - 2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106146334A CN106146334A CN201510126234.5A CN201510126234A CN106146334A CN 106146334 A CN106146334 A CN 106146334A CN 201510126234 A CN201510126234 A CN 201510126234A CN 106146334 A CN106146334 A CN 106146334A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- diaryl
- propargyl
- methyl ester
- acid methyl
- mixed solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 title 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triacetate Chemical compound [Rh+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O SVOOVMQUISJERI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 claims abstract description 16
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 35
- -1 2-hydroxyphenyl groups Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N propynamide Chemical class NC(=O)C#C HCJTYESURSHXNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 12
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 5
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- UWBALSPTLHOGFE-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-phenoxyethenolate Chemical compound [N-]=[N+]=CC(=O)OC1=CC=CC=C1 UWBALSPTLHOGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- NENDHUHGFRLXEN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;rhodium Chemical compound [Rh].CC(O)=O NENDHUHGFRLXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 4
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003889 chemical engineering Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- HYAAEBUKCXOFDT-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-methoxy-2-phenylethenolate Chemical compound COC(=O)C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 HYAAEBUKCXOFDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 2
- FEFAJBATHSWFFB-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-methylphenyl) 2-diazoacetate Chemical compound [N+](=[N-])=CC(=O)OC1=C(C=C(C=C1)Br)C FEFAJBATHSWFFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 *C(*C(C#C)=O)(C(c1ccccc1)Nc(cccc1)c1O)c1ccccc1 Chemical compound *C(*C(C#C)=O)(C(c1ccccc1)Nc(cccc1)c1O)c1ccccc1 0.000 description 1
- QPANVWVELCPKHY-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)ethenolate Chemical compound COC(=O)C(=[N+]=[N-])C1=CC=C(OC)C=C1 QPANVWVELCPKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEWNKQDACZLSA-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-2-(4-fluorophenyl)-1-methoxyethenolate Chemical compound COC([O-])=C([N+]#N)C1=CC=C(F)C=C1 BJEWNKQDACZLSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002894 chemical waste Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的化学合成方法，以重氮化合物、缺丙酰胺以及邻羟基芳基氨基亚胺为原料，以
Description
技术领域
本发明涉及合成医药化工领域，主要涉及一种快速、绿色的2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其化学合成方法和应用。
背景技术
2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物化学合成中，生成了一种含芳基全碳手性中心化合物，而芳基全碳手性中心是天然产物和药物中普遍存在的结构单元。在过去的几十年中已经发展了一系列的芳基全碳手性中心的合成方法，如在金属催化剂作用下含碳的亲核试剂对烯烃的共轭加成、金属催化剂作用下格式试剂对烯醇化合物的α-烷基化、金属催化剂作用下芳基三氟甲磺酸酯对烯醇化合物的α-烷基化、金属催化剂作用下四芳基硼酸化钠对烯烃的共轭加成。但是，以上方法存在着反应条件苛刻、使用空气敏感的试剂或者过渡金属催化剂、大多涉及到多步反应因而中间过程会产生大量的化学废弃物，而且耗时长、成本高等缺陷，因此上述方法都不利于含芳基全碳手性中心化合物在有机合成中的应用及其工业化合成。
发明内容
本发明克服现有技术的上述缺陷，公开一种制备路线短，反应可靠、操作简单的2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的合成方法，合成了含苄基全碳手性中心化合物。本发明设计了以重氮化合物与芳基亚胺与炔丙酰胺为原料、只经一步反应就制备得到2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的方法。相比于已报道的合成方法，本发明以廉价易得的化合物为原料、反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、原子经济性高等特点，本发明及其制备方法在药物合成领域具有广阔应用前景。
本发明提出的2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物衍生物，如以下式(I)所示，
其中，
Ar1为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基或2-萘基；
Ar2为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；
Ar3为芳基，选自于2-羟基苯基。
优选的：Ar1为4-溴苯基，Ar2为4-甲氧基苯基，Ar3为2-羟基苯基。
本发明提出一种2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的合成方法，以重氮化合物与炔丙酰胺以及芳基亚胺为原料，以分子筛为吸水剂，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，经层析，制得2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯，其反应方程式如式(II)所示：
其中，Ar1为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基或2-萘基；
Ar2为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；
Ar3为芳基，选自于2-羟基苯基。
优选的：Ar1为4-溴苯基，Ar2为4-甲氧基苯基，Ar3为2-羟基苯基。
本发明2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的合成方法中，将芳香亚胺、醋酸铑、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液1；将重氮化合物和炔丙基酰胺溶于有机溶剂配制成混合溶液2；将混合溶液2加入混合溶液1中；反应、纯化得到高非对映选择性2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物。
本发明方法中，所述反应温度范围为0-40℃，优选的反应温度为20℃。
本发明方法中，所述重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮乙酸酯。
本发明方法中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯。
本发明方法中，所述金属催化剂为醋酸铑。
在一个具体实施方案中，本发明2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的合成方法，包括以下步骤：按重氮化合物：炔丙酰胺：芳香亚胺：醋酸铑＝1.2：1.2：1.0：0.01摩尔比(以芳香亚胺用量为基准)，称取原料。将芳香亚胺、醋酸铑、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液1；将重氮化合物和炔丙酰胺溶于有机溶剂配制成混合溶液2；在20℃下，将混合溶液2用注射泵加入前述混合溶液1中；同时剧烈搅拌；混合溶液2滴加完毕后，室温下继续搅拌30分钟，直至重氮化合物消耗完全；将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1:8～1:5为洗脱剂)得到纯产品式(I)2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物。
本发明还提出依本发明合成方法制备得到的式(I)2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物。
本发明式(Ⅰ)2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物药物合成中的应用。
本发明具有两个手性中心的2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物是重要的化工和医药中间体，在医药化工领域广泛应用，具有很大应用前景。本发明及制备方法以廉价易得的化合物为原料，具有反应条件温和、反应步骤少、反应快、成本低、产生的废物少、操作简单安全、原子经济性高、选择性高、收率高等有益效果。
附图说明
图1为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图2为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图3为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图4为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图5为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图6为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图7为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图8为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图9为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图10为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图11为实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图12为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
图13为实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图14为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图15为实施例8所得产物的1H NMR示意图。
图16为实施例8所得产物的13C NMR示意图。
图17为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
图18为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明合成2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的制备方法，将芳香亚胺、醋酸铑、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液1；将炔丙酰胺和重氮化合物溶于有机溶剂配制成混合溶液2；将混合溶液2用注射泵加入前述混合溶液1中；注射完毕30分钟 后将粗产物进行柱层析(以乙酸乙酯:石油醚＝1:8～1:5为洗脱剂)得到纯产品，得到高非对映选择性2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物。
合成反应过程如下：
式(II)中，Ar1为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基或2-萘基；
Ar2为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；
Ar3为芳基，选自于2-羟基苯基。
实施例1
将亚胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液1，在20℃下搅拌10分钟。再将炔丙酰胺(0.24mmol)和苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液2。将溶液2于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液1。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(a)所示。产率为75％，dr值等于95:5。该产物的1H NMR示意图如图1所示，其13C NMR示意图如图2所示。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(d,J＝17.2Hz,2H),7.28(dd,J＝29.1,25.1Hz,8H),7.08(s,2H),6.58(d,J＝7.3Hz,1H),6.35(ddd,J＝44.7,26.0,7.3Hz,3H),5.92(d,J＝7.6Hz,1H),5.75(s,2H),5.33(d,J＝7.7Hz,1H),4.35(s,1H),3.61(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.66(s),151.73(s),144.22(s),138.27(s),136.47(s),135.55(s),128.32(s),127.70(s),127.56(s),127.28(s),119.31(s),116.17(s),113.28(s),110.38(s),77.71(s),77.50(s),75.39(s),69.31(s),61.92(s),54.88(s),52.77(s).
实施例2
将亚胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液1，在20℃下搅拌10分钟。再将炔丙酰胺(0.24mmol)和苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液2。将溶液2于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液1。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(b)所示。产率为87％，dr值等于89:11。该产物的1H NMR示意图如图3所示，其13C NMR示意图如图4所示。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.59(s,1H),9.29(s,1H),8.08(d,J＝13.0Hz,2H),7.69–7.18(m,7H),6.56(d,J＝19.3Hz,1H),6.36(m,J＝45.7,26.7,7.5Hz,3H),5.93–5.69(m,1H),5.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.36(s,1H),3.57(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.40(s),147.12(s),146.86(s),144.29(s),136.25(s),135.02(s),129.94(s),128.02(s),126.89(s),122.68(s),119.36(s),116.67(s),113.45(s),110.47(s),77.70(s),77.55(s),69.11(s),61.18(s),54.87(s),52.74(s).
实施例3
将亚胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液1，在20℃下搅拌10分钟。再将炔丙酰胺(0.24mmol)和间甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液2。将溶液2于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液1。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(c)所示。产率为90％，dr值等于95:5。该产物的1H NMR示意图如图5所示，其13C NMR示意图如图6所示。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.35(s,1H),9.26(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.24(t,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.59(d,J＝7.3Hz,1H),6.46(t,J＝7.4Hz,1H),6.35(t,J＝7.3Hz,1H),6.22(d,J＝7.7Hz,1H),5.76(d,J＝6.4Hz,1H),5.33(d,J＝7.7Hz,1H),3.65(s,1H),3.60(s,1H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ169.49(s),158.61(s),151.82(s),144.24(s),138.06(s),137.75(s),135.36(s),130.65(s),130.56(s),128.89(s),120.74(s),119.35(s),119.23(s),116.41(s),113.56(s),113.34(s),113.01(s),110.42(s),77.63(s),68.98(s),61.11(s),54.86(s),52.75(s).
实施例4：
将亚胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液1，在20℃下搅拌10分钟。再将炔丙酰胺(0.24mmol)和对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液2。将溶液2于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液1。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(d)所示。产率为81％，dr值等于90:10。该产物的1H NMR示意图如图7所示，其13C NMR示意图如图8所示。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.29(s,1H),9.25(s,1H),7.42(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(dd,J＝20.0,8.7Hz,2H),7.05(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(t,J＝10.8Hz,2H),6.58(d,J＝7.0Hz,1H),6.45(t,J＝7.4Hz,1H),6.34(t,J＝7.2Hz,1H),6.20(d,J＝7.7Hz,1H),5.84–5.72(m,2H),5.33(d,J＝7.7Hz,1H),4.34(s,1H),3.74(s,3H),3.59(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)：δ169.74(s),158.60(s),151.70(s),144.23(s),138.13(s),135.31(s),130.62(s),128.41(s),128.11(s),120.69(s),119.33(s),116.29(s),113.30(s),113.19(s),77.70(s),77.47(s),68.68(s),61.05(s),55.04(s),54.89(s),52.70(s).
实施例5：
将亚胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液1，在20℃下搅拌10分钟。再将炔丙酰胺(0.24mmol)和对溴苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液2。将溶液2于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液1。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产 品，其结构如式(e)所示。产率51％，dr值等于93:7。该产物的1H NMR示意图如图9所示，其13C NMR示意图如图10所示。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.55(s,1H),9.30(s,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(d,J＝8.2Hz,2H),6.60(d,J＝7.4Hz,1H),6.45(t,J＝7.4Hz,1H),6.36(t,J＝7.3Hz,1H),6.23(d,J＝7.7Hz,1H),5.81(d,J＝8.1Hz,1H),5.30(d,J＝8.1Hz,1H),4.37(s,1H),3.59(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO):δ169.05(s),151.77(s),144.32(s),137.60(s),136.24(s),135.08(s),130.68(s),130.60(s),129.43(s),121.14(s),120.86(s),119.34(s),116.61(s),113.42(s),110.69(s),77.77(s),77.56(s),68.78(s),61.46(s),52.83(s).
实施例6：
将亚胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液1，在20℃下搅拌10分钟。再将炔丙酰胺(0.24mmol)和苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液2。将溶液2于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液1。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(f)所示。产率为89％，dr值等于88:12。该产物的1H NMR示意图如图11所示，其13C NMR示意图如图12所示。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),9.37(s,1H),7.83(dd,J＝13.7,7.7Hz,2H),7.58(s,1H),7.46(s,2H),7.38(s,1H),7.20(d,J＝7.2Hz,3H),7.06(dd,J＝19.9,6.8Hz,3H),6.60(d,J＝6.3Hz,1H),6.27(d,J＝6.4Hz,3H),6.00(d,J＝6.1Hz,1H),5.85(d,J＝6.8Hz,1H),4.38(s,1H),3.52(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.18(s),151.63(s),144.27(s),136.54(s),135.57(s),134.21(s),132.51(s),132.35(s),128.53(s),128.34(s),127.85(s),127.28(s),127.10(s),125.83(s),125.03(s),119.22(s),116.23(s),113.31(s),110.15(s),77.79(s),77.52(s),68.52(s),52.49(s).
实施例7：
将亚胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液1，在20℃下搅拌10分钟。再将炔丙酰胺(0.24mmol)和苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液2。将溶液2于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液1。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(g)所示。产率为89％，dr值等于88:12。该产物的1H NMR示意图如图13所示，其13C NMR示意图如图14所示。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.41–7.22(m,1H),7.20(d,J＝6.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H),6.42(d,J＝7.5Hz,1H),6.33(d,J＝7.5Hz,1H),6.19(d,J＝7.5Hz,1H),5.48(s,1H),3.60(s,1H),3.59(s,1H),3.21(s,1H).
13C NMR(101MHz,MeOD)δ171.60(s),154.41(s),145.87(s),139.63(s),137.14(d,J＝2.6Hz),132.35(s),131.61(s),129.41(s),129.23(s),128.32(s),122.85(s),120.98(s),118.10(s),114.62(s),111.89(s),77.87(s),77.33(s),72.16(s),63.14(s),53.94(s).
实施例8：
将亚胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液1，在20℃下搅拌10分钟。再将炔丙酰胺(0.24mmol)和苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液2。将溶液2于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液1。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(h)所示。产率为78％，dr值等于89:11。该产物的1H NMR示意图如图15所示，其13C NMR示意图如图16所示。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),9.12(s,1H),7.33(d,J＝6.8Hz,2H),7.29(d,J＝5.4Hz,3H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),6.76(d,J＝8.2Hz,2H),6.58(d,J＝7.4Hz,1H),6.45(t,J＝7.3Hz,1H),6.33(t,J＝7.3Hz,1H),6.22(d,J＝7.6Hz,1H),5.86(d,J＝7.4Hz,1H),5.26(d,J＝7.2Hz,1H),4.34(s,1H),3.69(s,3H),3.61(s,3H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.72(s),158.54(s),151.68(s),144.24(s),136.55(s),135.60(s),129.90(s),129.41(s),127.67(s),127.61(s),127.29(s),119.31(s),116.09(s),113.26(s),113.10(s),110.49(s),77.75(s),77.44(s),69.39(s),61.41(s),54.88(s),52.74(s).
实施例9：
将亚胺(0.2mmol)，醋酸铑(0.002mmol)，分子筛(300mg)混合物溶于1.5mL二氯甲烷溶剂，配制成混合溶液1，在20℃下搅拌10分钟。再将炔丙酰胺(0.24mmol)和对氟苯基重氮乙酸甲酯(0.24mmol)溶于1.0mL二氯甲烷溶剂，配制成溶液2。将溶液2于20℃下，在1小时内用注射泵加入混合溶液1。反应混合物通过快速柱色谱进行纯化，得到纯产品，其结构如式(i)所示。产率为78％，dr值等于89:11。该产物的1H NMR示意图如图17所示，其13C NMR示意图如图18所示。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),9.31(s,1H),7.53–7.36(m,3H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.44(d,J＝7.6Hz,1H),6.37(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.21(d,J＝7.7Hz,1H),5.80(d,J＝8.1Hz,1H),5.27(d,J＝8.1Hz,1H),4.36(s,1H),3.61(s,2H).
13C NMR(101MHz,DMSO)δ169.27(s),161.45(d,J＝243.0Hz),151.75(s),144.31(s),137.65(s),135.13(s),132.85(d,J＝3.0Hz s),130.61(s),129.41(d,J＝8.1Hz),120.83(s),119.33(s),116.57(s),114.55(d,J＝21.0Hz),113.40(s),110.65(s),77.64(d,J＝4.8Hz),68.53(s),61.67(s),52.77(s).
Claims (10)
1.一种2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物，其特征在于，如式(I)所示，
其中，
Ar1为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基或2-萘基；
Ar2为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；
Ar3为芳基，选自于2-羟基苯基。
2.一种2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成反应中，将芳香亚胺、醋酸铑、分子筛溶于有机溶剂，配制成混合溶液1；将重氮化合物和炔丙基酰胺溶于有机溶剂配制成混合溶液2；将混合溶液2加入混合溶液1中；反应、纯化得到高非对映选择性2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物；所述合成反应如式(II)所示：
其中，Ar1为芳基，选自于苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基或2-萘基；
Ar2为芳基，选自于苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、或3-甲氧基苯基；
Ar3为芳基，选自于2-羟基苯基。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应温度范围为0-40℃。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物、炔丙酰胺、芳香亚胺、醋酸铑的投料量摩尔比为重氮化合物：炔丙酰胺：芳香亚胺：醋酸铑＝1.2：1.2：1.0：0.01；分子筛投料量为100mg/mmol；反应溶剂用量与芳香亚胺用量的比例为0.5mL:1mmol。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述重氮化合物包括苯基重氮乙酸酯、取代苯基重氮乙酸酯。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述酰胺为炔丙酰胺。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述芳香亚胺为2-羟基芳氨基芳香亚胺。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯。
9.如权利要求1所述2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物在药物制备中的应用。
10.一种按权利要求2～8之任一项所述方法制备得到2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510126234.5A CN106146334B (zh) | 2015-03-23 | 2015-03-23 | 2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510126234.5A CN106146334B (zh) | 2015-03-23 | 2015-03-23 | 2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106146334A true CN106146334A (zh) | 2016-11-23 |
| CN106146334B CN106146334B (zh) | 2019-01-18 |
Family
ID=58063325
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510126234.5A Expired - Fee Related CN106146334B (zh) | 2015-03-23 | 2015-03-23 | 2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106146334B (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831474A (zh) * | 2016-10-13 | 2017-06-13 | 华东师范大学 | 一种含α‑芳基‑α，β‑二氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用 |
| CN106905349A (zh) * | 2017-02-21 | 2017-06-30 | 华东师范大学 | 一种含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物及其合成方法和应用 |
| CN111004145A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-14 | 中山大学 | 一种手性光学酰胺取代的α,β-二氨基酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN112707840A (zh) * | 2019-10-25 | 2021-04-27 | 华东师范大学 | 含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用 |
| CN117285436A (zh) * | 2023-08-10 | 2023-12-26 | 中山大学 | 一种选择性txnrd1的抑制剂及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102153488A (zh) * | 2011-02-14 | 2011-08-17 | 华东师范大学 | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
-
2015
- 2015-03-23 CN CN201510126234.5A patent/CN106146334B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102153488A (zh) * | 2011-02-14 | 2011-08-17 | 华东师范大学 | 一种α,β-二氨基酸衍生物及其合成方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| AMERICAN CHEMICAL SOCIETY: "FIL REG", 《STN ON THE WEB》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106831474A (zh) * | 2016-10-13 | 2017-06-13 | 华东师范大学 | 一种含α‑芳基‑α，β‑二氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用 |
| CN106905349A (zh) * | 2017-02-21 | 2017-06-30 | 华东师范大学 | 一种含苯并噁唑哌嗪酮类衍生物及其合成方法和应用 |
| CN112707840A (zh) * | 2019-10-25 | 2021-04-27 | 华东师范大学 | 含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用 |
| CN112707840B (zh) * | 2019-10-25 | 2023-04-21 | 华东师范大学 | 含多炔基的α,β-二氨基酸酯衍生物类化合物及其制备和应用 |
| CN111004145A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-04-14 | 中山大学 | 一种手性光学酰胺取代的α,β-二氨基酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN111004145B (zh) * | 2019-12-11 | 2021-06-08 | 中山大学 | 一种手性光学酰胺取代的α,β-二氨基酸衍生物及其制备方法和应用 |
| CN117285436A (zh) * | 2023-08-10 | 2023-12-26 | 中山大学 | 一种选择性txnrd1的抑制剂及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106146334B (zh) | 2019-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106146334B (zh) | 2,3-二芳基-2-炔丙酰胺基-3-芳基氨基丙酸甲酯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107382820B (zh) | 一种3-芳基异吲哚衍生物的合成方法 | |
| CN107382856A (zh) | 新型多取代异喹啉衍生物及其合成方法 | |
| CN104892614B (zh) | 一种6H‑异吲哚并[2,1‑α]吲哚‑6‑酮衍生物的合成方法 | |
| CN103113308A (zh) | 一种制备二氢嘧啶酮衍生物的方法 | |
| CN111423394B (zh) | 1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法 | |
| CN104098507B (zh) | 一种羟吲哚螺环丙烷衍生物及其合成方法 | |
| CN114805182A (zh) | 一种可见光催化合成吲哚螺环丙烷类化合物的方法 | |
| CN106831474B (zh) | 一种含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN103910676B (zh) | 一种多取代四氢异喹啉衍生物的合成方法 | |
| CN109678862B (zh) | 一种多取代二苯乙烯基吲哚衍生物的制备方法 | |
| CN104803864B (zh) | β-羟基-α-氨基酸衍生物及其合成方法和应用 | |
| CN110204554A (zh) | 多取代1,4-氧氮杂环庚烷类化合物及合成方法 | |
| CN104945376B (zh) | 一种3‑芳酰基吲哚化合物的合成方法 | |
| CN106892826A (zh) | 一种胺和亚胺氮甲基化的制备方法及应用 | |
| CN105037291A (zh) | 一种靛红酸酐衍生物的制备方法 | |
| CN104945339A (zh) | 一种1,4-二取代-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法 | |
| CN104193667B (zh) | 一种发散型导向的氮杂环的合成方法 | |
| CN107973755B (zh) | 一种3-乙酰氨基喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
| Webster et al. | Tetracyano-p-phenylenediamine | |
| CN110183444A (zh) | 一种多取代吲嗪类化合物及其合成方法 | |
| CN104109108A (zh) | α-位季碳的α,β-二胺酸衍生物及其共催化制备方法和应用 | |
| CN105820119B (zh) | 一种5，6-二氢苯并菲啶衍生物及其制备方法 | |
| JP4215648B2 (ja) | ヒドラゾンの不斉分子内［３＋２］環化付加反応方法 | |
| CN103254112A (zh) | 一种双吲哚生物碱衍生物及其合成方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder | ||
| CP02 | Change in the address of a patent holder |
Address after: 200241 No. 500, Dongchuan Road, Shanghai, Minhang District Patentee after: EAST CHINA NORMAL University Address before: 200062 No. 3663, Putuo District, Shanghai, Zhongshan North Road Patentee before: EAST CHINA NORMAL University |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190118 Termination date: 20210323 |