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CN101356163A - 作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍的硫烷基取代的苯甲酮化合物 - Google Patents

作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍的硫烷基取代的苯甲酮化合物 Download PDF

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CN101356163A
CN101356163A CNA200580048977XA CN200580048977A CN101356163A CN 101356163 A CN101356163 A CN 101356163A CN A200580048977X A CNA200580048977X A CN A200580048977XA CN 200580048977 A CN200580048977 A CN 200580048977A CN 101356163 A CN101356163 A CN 101356163A
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CN
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lower alkyl
phenyl
methylsulfonyl
compound
halogen
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Pending
Application number
CNA200580048977XA
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English (en)
Inventor
S·乔里顿
R·纳尔奎齐安
R·D·诺可罗斯
E·皮那德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物及其可药用酸加成盐，其中R1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；R2是－S(O)2－低级烷基、－S(O) 2NH－低级烷基、NO2或CN；R3是卤素、CN、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、NO2、－C(O)－低级烷基或S(O)2－低级烷基；X/X1彼此独立地是CR4或N；R4是氢或卤素；n是0、1或2。已发现通式(I)的化合物是用于治疗精神分裂症的甘氨酸转运体1(GlyT－1)的良好抑制剂。

Description

作为甘氨酸转运体1(GlyT-1)抑制剂用于治疗神经学和神经精神病学障碍的硫烷基取代的苯甲酮化合物
本发明涉及通式I化合物及其可药用酸加成盐
Figure A20058004897700061
其中
R1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R3是卤素、CN、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、NO2、-C(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基；
X/X1彼此独立地是CR4或N；
R4是氢或卤素；
n是0、1或2。
本发明涉及通式I化合物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗神经学和神经精神病学障碍中的用途。已经出人意料地发现，通式I化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们对甘氨酸转运体2(GlyT-2)抑制剂有良好选择性。
精神分裂症是以发作性阳性症状(如妄想、幻觉、思维障碍和精神病)和持续性阴性症状(如情感淡漠、注意力受损和社交回避)以及认知缺损为特征的发展性和破坏性神经疾病(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28：325-33，2000)。数十年的研究集中于“多巴胺能活动过度”假说，并由此产生了涉及阻断多巴胺能系统的治疗介入(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，5(4)：507-518，2001；Nakazato A和Okuyama S等人，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98，2000)。这种药理学途径并没有很好地解决阴性和认知症状，而它们是功能性结果的最佳预测指标(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28)：44-511，999)。
在20世纪60年代中期，基于由非竞争性NMDA受体拮抗剂化合物如苯环利定(PCP)和相关药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统引起的拟精神病作用，提出了精神分裂症的补充模型。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的拟精神病作用掺合有阳性和阴性症状以及认知机能障碍，由此非常贴切地模拟了患者的精神分裂症(Javitt DC等人，Biol.Psychiatry，45：668-679，1999)。此外，表达降低的NMDAR1亚基水平的转基因小鼠表现出与精神分裂症的药理学诱导模型类似的行为异常，这支持了其中NMDA受体活性降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等人，Cell，98：427-236，1999)。
谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性、学习和记忆中起关键作用，因此，NMDA受体似乎作为门控突触可塑性和记忆形成的阈的分级开关起作用(Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，Nature，361：31-39，1993)。过度表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠表现出突触可塑性增加以及学习和记忆能力较佳(Tang JP等人，Natur，401-63-69，1999)。
因此，如果谷氨酸缺乏参与了精神分裂症的病理生理学，那么谷氨酸传递增加，特别是经NMDA受体激活的传递增加，将预期可产生抗精神病和认知增强作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它作为一种抑制性氨基酸与士的宁敏感性甘氨酸受体结合，并且还和谷氨酸一起作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的重要的共激动剂来影响兴奋活性。谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，而甘氨酸则似乎以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制着受体对谷氨酸的应答。
控制神经递质的突触浓度的最有效的方法之一是影响它们在突触的再摄取。神经递质转运体通过从胞外间隙除去神经递质可控制它们的胞外寿命，由此调节突触传递的强度(Gainetdinov RR等人，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373，2002)。
甘氨酸转运体(它构成神经递质转运体的钠和氯家族的一部分)通过重新摄取甘氨酸进入突触前神经末端和周围精细的神经胶质过程而在突触后甘氨酸能作用的终止和维持甘氨酸胞外低水平中起重要作用。
已经从哺乳动物的脑中克隆了两种不同的甘氨酸转运体基因(GlyT-1和GlyT-2)，它们产生具有约50％氨基酸序列同源性的两种转运体。GlyT-1存在四种来自可变剪接和可变启动子应用的同工型(1a、1b、1c和1d)。在啮齿动物的脑中仅发现了这些同工型中的两种(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的异质性。在啮齿动物的脑中已经鉴别出了两种GlyT-2同工型(2a和2b)。GlyT-1已知存在于CNS和外周组织中，而GlyT-2是CNS特有的。GlyT-1主要分布在神经胶质，并且发现它不仅存在于与士的宁敏感性甘氨酸受体相应的区域，而且还存在于这些区域之外，在那里它被推测参与调节NMDA受体功能(Lopez-Corcuera B等人，Mol.Mem.Biol.，18：13-20，2001)。由此，增加NMDA受体活性的一种策略是，通过抑制GlyT-1转运体增加突触NMDA受体的局部微环境中甘氨酸的浓度(Bergereon R.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734，1998；Chen L.等人，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703，2003)。
甘氨酸转运体抑制剂适用于治疗神经和神经精神病学障碍。所涉及疾病状态中的大多数是精神病、精神分裂症(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)、精神病性心境障碍如严重的重症抑郁性障碍、与精神障碍有关的心境障碍如与双相性精神障碍有关的急性躁狂或抑郁或与精神分裂症有关的心境障碍(Pralong ET等人，Prog.Neurobiol.，67：173-202，2002)、孤独症(Carlsson ML，J.Neural Transm.，105：525-535，1998)、认知障碍如痴呆，包括年龄相关性痴呆和阿尔茨海默氏型老年性痴呆、包括人在内的哺乳动物的记忆障碍、注意力缺陷障碍和疼痛(Armer RE和Miller DJ，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572，2001)。
因此，经GlyT-1抑制作用增加NMDA受体的激活可产生治疗以下疾病的药物：精神病、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病。
本发明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可药用盐在制备用于治疗与NMDA受体经Glyt-1抑制的激活相关的疾病的药物中的用途、它们的制备、基于本发明的化合物的药物以及它们的生产和式I化合物在控制或预防疾病如精神病、记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病中的用途。
本发明的目的进一步是如下式I的子结构及其可药用酸加成盐：
其中
R1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R3是卤素、CN、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、NO2、-C(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基；
R4是氢或卤素；
n是0、1或2。
采用本发明的化合物的优选适应症是精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
此外，本发明包括所有的外消旋混合物、它们所有的相应对映异构体和/或旋光异构体。
如本文所用的术语“烷基”是指含有1至6个碳原子的饱和直链或支链基团，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是含有1至4个碳原子的基团。
术语“被卤素取代的烷基”是指例如下列基团：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。优选的是CH2CF3或CF3。
术语“可药用的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
优选的本申请的化合物是其中的R1是低级烷基的式I化合物。所述化合物是：
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
1-{3-氟-4-[4-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
[4-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
4-异丙硫基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺或
(2-异丙硫基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
优选的本申请的化合物还包括其中的R1是被卤素取代的低级烷基的式I化合物。所述的化合物是：
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯基]-甲酮或
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯基]-甲酮。
本发明的式I化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法来制备，例如通过下述方法来制备，该方法包括：
a)将式II化合物
Figure A20058004897700111
与式III化合物
Figure A20058004897700112
在活化剂诸如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)的存在下反应
以得到式I化合物
Figure A20058004897700113
其中取代基R1、R2、R3、n、X和X1如以上所定义，或者
b)将式IV化合物
Figure A20058004897700114
与下式化合物
R1SH
任选地在催化剂诸如Cu(I)I或Cu(I)Br和碱诸如碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠的存在下反应
以得到式I化合物
Figure A20058004897700121
其中hal是卤素，其它取代基R1、R2、R3、n、X和X1如以上所定义，并且
如果需要的话，将所得化合物转化为可药用酸加成盐。
式I化合物可按照方法a)或b)、按照以下方案1和2来制备。所有原料或者是可购买的，记载于化学文献中的，或者是可通过本领域已知的方法制得的。
方案1
Figure A20058004897700122
通式I化合物可通过将式II的哌嗪衍生物与相应的式III的酸在活化剂诸如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)的存在下反应来制得。式III的酸可通过将式V的酸与式R1SH的硫醇任选地在催化剂诸如Cu(I)I或Cu(I)Br和碱诸如碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠的存在下反应来制得。式II的哌嗪衍生物可通过将式VII的哌嗪与式VI的卤代化合物一起任选地在有机钯催化剂的存在下加热来制得。另外，式II的哌嗪衍生物还可通过将N-保护的哌嗪与式VI的卤代化合物一起任选地在有机钯催化剂的存在下加热、然后除去保护基来制得。该保护基通常是叔丁氧基羰基(Boc)。
方案2
Figure A20058004897700131
或者，通式I化合物可通过将式IV的酰基哌嗪和式R1SH的硫醇任选地在催化剂诸如Cu(I)I或Cu(I)Br和碱诸如碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠的存在下反应来制得。式IV的酰基哌嗪衍生物可通过将式V的酸与式II的哌嗪衍生物在活化剂如TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)的存在下反应来制得。
化合物的分离和纯化
如果需要的话，本文所述的化合物和中间体的分离和纯化可通过任何适当的分离或纯化方法进行，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、制备型低压或高压液相色谱或这些方法的组合。适当的分离方法的具体解释性说明可参考下文所述的制备例和实施例。当然，也可以使用其它等同的分离方法。式I的手性化合物的外消旋混合物可利用制备型HPLC分离。
式I化合物的盐
式I化合物可以是碱性的，例如在该化合物含有碱性基团诸如脂肪族或芳香族胺部分的情况下。在这种情况下，式I化合物可转化成相应的酸加成盐。
转化通过用至少化学计算量的适宜酸、例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等处理来完成。通常将游离碱溶于惰性有机溶剂诸如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇等，然后加入溶于类似溶剂的酸。温度保持在0℃至50℃。形成的盐自发地沉淀析出，或者用弱极性溶剂使其从溶液中析出。
碱性式I化合物的酸加成盐可通过用至少化学计算量的适宜碱，例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等处理而转化为相应的游离碱。
式I化合物及其可药用加成盐具有有价值的药理性质。具体而言，已经发现本发明化合物是甘氨酸转运体1(GlyT-1)的良好抑制剂。
按照下文给出的试验研究该化合物。
溶液和材料
DMEM完全培养基：营养素混合物F-12(Gibco Life-technologies)、胎牛血清(FBS)5％(Gibco life technologies)、青霉素/链霉素1％(Gibco lifetechnologies)、潮霉素0.6mg/ml(Gibco life technologies)、谷氨酰胺1mM(Gibco life technologies)
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4、10mM(+)D-葡萄糖。
用mGlyT-1b cDNA稳定转染的Flp-inTM-CHO(Invitrogen，目录号R758-07)细胞。
甘氨酸摄取抑制试验(mGlyT-1b)
在第1天，将用mGlyT-1b cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度铺在96-孔培养板上不含潮霉素的F-12完全培养基中。在第2天，吸取培养基，细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤两次。然后将细胞在(i)没有潜在竞争剂、(ii)有10mM非放射性甘氨酸、(iii)有一定浓度的潜在抑制剂的存在下于22℃孵育20分钟。采用一系列浓度的潜在抑制剂获得数据，计算抑制剂产生50％作用的浓度(例如IC50，竞争剂抑制甘氨酸摄取达50％的浓度)。然后立即加入含有[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将培养板在轻微振摇下孵育，然后吸取混合物终止反应，用冰冷的UB洗涤(三次)。将细胞用闪烁液溶解，振摇3小时，采用闪烁计数器对细胞中的放射性强度进行计数。
制备的化合物对GlyT-1表现出良好的IC50(μM)。优选的化合物对GlyT-1表现出的IC50(μM)为0.006-0.1，如下表所示。
  实施例序号   IC50(μM)   实施例序号   IC50(μM)   实施例序号   IC50(μM)
  3   0.03   14   0.10   25   0.006
  6   0.04   18   0.10   27   0.007
  7   0.08   22   0.015
  11   0.07   23   0.018
式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可经口施用，例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式施用。然而，还可经直肠(例如以栓剂形式)或胃肠道外(例如以注射溶液形式)施用。
式I化合物可以用药学惰性的无机或有机载体进行加工来生产药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。适于软明胶胶囊的载体例如是植物油、蜡、脂肪、半固体及液体多元醇等。然而根据活性物质的性质，当为软明胶胶囊时还可以不使用载体。适于生产溶液和糖浆剂的载体例如是水、多元醇、甘油、植物油等。适于栓剂的载体例如是天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂还可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩味剂或抗氧化剂。它们还可含有其它有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性的载体的药剂也是本发明的目的，所述药剂的制备方法亦如此，该方法包括将一种或多种式I化合物和/或其可药用酸加成盐以及酌情的一种或多种其它有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖仑给药的形式。
本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统的障碍的那些，例如治疗或预防精神分裂症、认知缺损和阿尔茨海默氏病。
剂量可在宽范围内变化，并且当然应根据每个具体病例的个体需求来调节。当口服施用时，成人日剂量为约0.01mg至约1000mg通式I化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可作为单一剂量或分开的剂量施用，此外，当需要时也可超出该上限。
               片剂制剂(湿法制粒)
项目        成分                mg/片
                      5mg    25mg   100mg   500mg
1.式I化合物           5      25     100     500
2.无水乳糖DTG         125    105    30      150
3.Sta-Rx 1500         6      6      6       30
4.微晶纤维素          30     30     30      150
5.硬脂酸镁            1      1      1       1
   总计               167    167    167     831
制备方法
1.将第1、2、3和4项混合，用纯化水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.将颗粒过适宜的研磨装置。
4.加入第5项，混合3分钟；用适宜的压片机压制。
                胶囊制剂
项目       成分           mg/胶囊
              5mg    25mg   100mg  500mg
1.式I化合物   5      25     100    500
2.含水乳糖    159    123    148    ---
3.玉米淀粉    25     35     40     70
4.滑石粉      10     15     10     25
5.硬脂酸镁    1      2      2      5
总计          200    200    300    600
制备方法
1.将第1、2和3项在适宜的混合器中混合30分钟。
2.加入第4和5项并混合3分钟。
3.填充入适宜的胶囊壳中。
下述实施例解释了本发明，但并不限制本发明的范围。在实施例中使用下列缩写词：
n-Boc-哌嗪：1-哌嗪甲酸叔丁酯，
Figure A20058004897700171
：(过氧一硫酸钾)2KHSO5·KHSO4·K2SO4，
TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐；
式II的中间体的合成
实施例A1
1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪
(a)4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向120mmol N-Boc-哌嗪和229mmol碳酸钾的300ml乙腈混合物中缓慢加入115mmol 2，3-二氟-5-三氟甲基-吡啶(EP0104715)的15ml乙腈溶液。将反应混合物回流2小时。然后将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将形成的白色固体溶于乙酸乙酯，用水洗涤，用硫酸钠干燥，然后浓缩得到白色固体状标题化合物(94％收率)。MS(m/e)：294.2(M-C4H8，100％)。
(b)1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪
Figure A20058004897700182
向107.3mmol 4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的376ml二氯甲烷溶液中加入41ml三氟乙酸并将反应混合物回流16小时。然后将反应混合物真空浓缩并将残余物溶于水。将水相用5N NaOH碱化并用二氯甲烷萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到浅黄色固体状标题化合物(99％收率)。MS(m/e)：250.2(MH+，100％)。
实施例A2
2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶
a)2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶
Figure A20058004897700191
向2.60mmol(3-二甲基氨基-2-三氟甲基-亚烯丙基)-二甲基-氯化铵(按照Tetrahedron.Lett.1996，37，1829所述的方法制得)的10ml乙腈溶液中加入3.03mmol 4-苄基-哌嗪-1-甲脒盐酸盐(按照Tetrahedron.Lett.2002，43，7105所述的方法制得)和6.25mmol三乙基胺并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物真空浓缩并通过柱色谱纯化得到浅黄色固体状标题化合物(0.79g)。MS(m/e)：323.4(M+H+)。
b)2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶
Figure A20058004897700192
向2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-嘧啶(0.63g)的甲醇溶液中加入钯碳(5％w/w)并将反应混合物在60℃及氢气氛下加热。然后将反应混合物冷却至室温，滤出催化剂，然后真空除去溶剂得到白色固体状标题化合物(0.41g)。MS(m/e)：233.1(M+H+)。
实施例A3
1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮
该化合物(CAS：189763-57-3)按照WO 9714690所述的方法制得。MS(m/e)：223.2(M+H+)。
实施例A4
1-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪
Figure A20058004897700201
向43.4mmol哌嗪在11ml DMF中的混合物中缓慢加入8.6mmol 1，2-二氯-4-硝基苯的15ml DMF溶液。将反应混合物在100℃下加热2.5小时。然后将混合物过滤并将滤液真空浓缩。将残余物用二氯甲烷(25mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液洗涤。然后将有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。然后将残余物通过柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2-MeOH 0-10％)得到黄色固体状标题化合物(766mg，37％收率)。MS(m/e)：242.3(M+H+，100％)。
实施例A5
1-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪
Figure A20058004897700202
向23mmol 6-氯-3-甲基吡啶在12ml DMA和30ml水中的溶液中加入115mmol哌嗪。将反应混合物回流4天。然后加入2N碳酸钠水溶液，将反应混合物用二氯甲烷萃取并真空浓缩。将残余物通过硅胶纯化(二氯甲烷/MeOH 1/1)得到白色固体状标题化合物(17％收率)。MS(m/e)：178(M+H+，100％)。
式I化合物的合成
实施例1
4-[4-(5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈
a)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20058004897700203
向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸(WO2003091245)在1.7ml硫酸和1.7ml水的混合物中的悬浮液中以温度不超过3℃的速率滴加3.92mmol亚硝酸钠的1.7ml水溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下滴加3.0mmol碘化钾的1.7ml水溶液。将棕色悬浮液升温至室温并搅拌30分钟。通过加入几滴亚硫酸氢钠溶液以破坏过量的碘。将固体过滤，用水洗涤并干燥(HV，50℃，1小时)得到标题化合物。MS(m/e)：325.0([M-H]-，100％)。
b)4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈
Figure A20058004897700211
向6.1mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸的20ml二甲基甲酰胺溶液中依次加入6.75mmol TBTU、43mmol N-乙基二异丙基胺和6.75mmol 4-哌嗪-1-基-苄腈(商购的，例如购买自Fluka)。将反应混合物在20℃下搅拌1.5小时，然后真空浓缩。加入200ml水，然后过滤得到粗产物，将该粗产物用甲醇重结晶得到白色固体状标题化合物(收率87％)。MS(m/e)：495.9(M+H+，100％)。
c)4-[4-(5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈
Figure A20058004897700212
将0.2mmol 4-[4-(2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苄腈的2ml二甲基甲酰胺溶液用0.2mmol甲硫醇钠处理并在50℃下保持2小时，在80℃下保持2小时，然后在140℃下保持1小时。然后将反应混合物浓缩，将产物通过色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)得到无色泡沫状标题化合物。MS(m/e)：474.2([M+CH3COO-]-，100％)。
实施例2
(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
(a)(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20058004897700221
该标题化合物按照类似于实施例1b)的方法从1-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Peakdale)和2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例1a)制得。白色固体。MS(m/e)：566.2(M+NH4 +，100％)。
b)(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20058004897700222
将0.9mmol(2-碘-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮的10ml二甲基甲酰胺溶液用1.2mmol 2-丙硫醇、1.6mmol碳酸钾、0.1mmol铜粉和1mg碘化亚铜(I)处理并回流4小时。浓缩，然后用100ml水稀释得到深色固体，将该固体通过色谱纯化(乙酸乙酯)得到无色泡沫状标题化合物。MS(m/e)：555.2([M+CH3COO-]-，100％)。
实施例3
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
a)2-氟-5-甲硫基-苯甲酸
Figure A20058004897700223
该标题化合物按照Journal of Organometallic Chemistry 1991，419(1-2)，1-8所述的方法制得。
b)2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20058004897700231
向2.68mmol 2-氟-5-甲硫基-苯甲酸的5ml甲醇溶液中于0℃下加入8.05mmol
Figure A20058004897700232
并将混合物在室温下搅拌72小时。滤出沉淀物并将滤液减压浓缩。将残余物用水处理并用400ml二氯甲烷萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。减压蒸发得到白色结晶固体状标题化合物(收率79％)。MS(m/e)：217.2(M-H+，100％)。
c)2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20058004897700233
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的6ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入15.2mol碳酸铯和10.1mmol 2-丙硫醇并将混合物在90℃下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到浅黄色液体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99％)。EI-MS(m/e)：274.1(M+，35％)，232.1([M-C3H6]+，30％，214.1(M-C3H6-H2O)+，100％)。
(d)[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯 基)-甲酮
Figure A20058004897700241
向0.51mmol 2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸的5ml四氢呋喃溶液中依次加入0.38mmol TBTU、1.02mmol N-乙基二异丙基胺和0.30mmol1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(实施例A1)。将反应混合物在45℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到浅黄色树胶状标题化合物(收率56％)。MS(m/e)：506.1(M+H+，100％)。
实施例4
(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20058004897700242
该标题化合物按照类似于实施例3(d)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(实施例A2)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到棕色固体状标题化合物(收率55％)。MS(m/e)：489.0(M+H+，100％)。
实施例5
(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20058004897700243
该标题化合物按照类似于实施例3(d)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Fluorochem)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到浅黄色泡沫状标题化合物(收率40％)。MS(m/e)：487.3(M+H+，100％)。
实施例6
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure A20058004897700251
该标题化合物按照类似于实施例3(d)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Peakdale)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到黄色固体状标题化合物(收率28％)。MS(m/e)：515.0(M+H+，100％)。
实施例7
(2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
a)2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20058004897700252
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和9.25mmol乙硫醇并将混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，真空浓缩得到白色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99％)。MS(m/e)：259.0([M-H]-，100％)。
b)(2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]- 甲酮
Figure A20058004897700261
向0.27mmol 2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸的5ml四氢呋喃溶液中依次加入0.40mmol TBTU、1.08mmol N-乙基二异丙基胺和0.32mmol 1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(实施例A1)。将反应混合物在45℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到浅黄色固体状标题化合物(收率61％)。MS(m/e)：492.0(M+H+，100％)。
实施例8
(2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
该标题化合物按照类似于实施例7(b)的方法从2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(实施例A2)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到浅黄色固体状标题化合物(收率52％)。MS(m/e)：475.0(M+H+，100％)。
实施例9
(2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20058004897700263
该标题化合物按照类似于实施例7(b)的方法从2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Fluorochem)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到白色固体状标题化合物(收率60％)。MS(m/e)：473.0(M+H+，100％)。
实施例10
(2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
该标题化合物按照类似于实施例7(b)的方法从2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Peakdale)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到浅棕色固体状标题化合物(收率74％)。MS(m/e)：501.0(M+H+，100％)。
实施例11
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯基]-甲酮
a)5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸
Figure A20058004897700272
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和9.16mmol 2，2，2-三氟-乙硫醇并将混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到红色-棕色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99％)。MS(m/e)：312.9([M-H]-，100％)。
b)[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙 硫基)-苯基]-甲酮
向0.22mmol 5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸的5ml四氢呋喃溶液中依次加入0.33mmol TBTU、0.89mmol N-乙基二异丙基胺和0.27mmol 1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(实施例A1)。将反应混合物在40℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到白色泡沫状标题化合物(收率47％)。MS(m/e)：546.0(M+H+，100％)。
实施例12
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯基]-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20058004897700282
该标题化合物按照类似于实施例11(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸和2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(实施例A2)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到白色泡沫状标题化合物(收率58％)。MS(m/e)：529.0(M+H+，100％)。
实施例13
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯基]-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20058004897700283
该标题化合物按照类似于实施例11(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Fluorochem)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到棕色固体状标题化合物(收率76％)。MS(m/e)：527.2(M+H+，100％)。
实施例14
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯基]-甲酮
Figure A20058004897700291
该标题化合物按照类似于实施例11(b)的方法从5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸和1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Peakdale)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到浅棕色固体状标题化合物(收率74％)。MS(m/e)：555.0(M+H+，100％)。
实施例15
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
a)2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和9.97mmol 2-甲基-1-丙硫醇并将混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到白色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99％)。MS(m/e)：287.0([M-H]-，100％)。
b)[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯 基)-甲酮
向0.24mmol 2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸的5ml四氢呋喃溶液中依次加入0.36mmol TBTU、0.97mmolN-乙基二异丙基胺和0.29mmol1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(实施例A1)。将反应混合物在45℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到浅棕色固体状标题化合物(收率57％)。MS(m/e)：520.0(M+H+，100％)。
实施例16
(2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20058004897700302
该标题化合物按照类似于实施例15(b)的方法从2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-嘧啶(实施例A2)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到白色泡沫状标题化合物(收率77％)。MS(m/e)：503.0(M+H+，100％)。
实施例17
(2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20058004897700303
该标题化合物按照类似于实施例15(b)的方法从2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Fluorochem)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到棕色固体状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：501.0(M+H+，100％)。
实施例18
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure A20058004897700311
该标题化合物按照类似于实施例15(b)的方法从2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Peakdale)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到橙色泡沫状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：529.0(M+H+，100％)。
实施例19
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯基)-甲酮
a)5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸
Figure A20058004897700312
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和10.0mmol甲硫醇钠并将混合物在90℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到无色油状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率99％)。MS(m/e)：244.9([M-H]-，100％)。
b)[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯基)-甲酮
Figure A20058004897700321
向0.28mmol 5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸的5ml四氢呋喃溶液中依次加入0.43mmol TBTU、1.14mmol N-乙基二异丙基胺和0.34mmol 1-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Peakdale)。将反应混合物在45℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到浅棕色固体状标题化合物(收率77％)。MS(m/e)：487.3(M+H+，100％)。
实施例20
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯基)-甲酮
Figure A20058004897700322
该标题化合物按照类似于实施例19(b)的方法从5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸和1-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(实施例A1)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到橙色泡沫状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：478.0(M+H+，100％)。
实施例21
(5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
该标题化合物按照类似于实施例19(b)的方法从5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸和1-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Fluorochem)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到棕色泡沫状标题化合物(收率99％)。MS(m/e)：459.1(M+H+，100％)。
实施例22
1-{3-氟-4-[4-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮
Figure A20058004897700331
该标题化合物按照类似于实施例3(d)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和1-(3-氟-4-哌嗪-1-基-苯基)-乙酮(实施例A3)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，甲醇/二氯甲烷)得到白色固体状标题化合物(收率13％)。MS(m/e)：479.3(M+H+，100％)。
实施例23
[4-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮
Figure A20058004897700332
该标题化合物按照类似于实施例3(d)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和1-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪(实施例A4)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到橙色固体状标题化合物(收率86％)。MS(m/e)：500.2({37Cl]M+H+，59％)，498.2({35Cl]M+H+，100％)。
实施例24
(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20058004897700341
该标题化合物按照类似于实施例3(d)的方法从2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸和1-(5-甲基-吡啶-2-基)-哌嗪(实施例A5)制得。将粗产物通过色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)得到米白色固体状标题化合物(收率24％)。MS(m/e)：434.1(M+H+，100％)。
实施例25
4-异丙硫基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
a)2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
Figure A20058004897700342
向41.9mmol 2-氯-5-(氟磺酰基)硫基-苯甲酸的100ml二恶烷溶液中滴加420mmol甲基胺溶液(41％水溶液)并将混合物在室温下搅拌2小时。然后将过量的2M盐酸水溶液加入到反应混合物中，然后将形成的混合物真空浓缩。将残余物用水处理并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥。减压蒸发得到白色结晶固体状标题化合物(收率96％)。MS(m/e)：248.1([M-H]-，100％)。
b)2-异丙硫基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
Figure A20058004897700343
向1.99mmol 2-氯-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸的3ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入6.37mmol碳酸铯和4.39mmol 2-丙硫醇并将混合物在100℃下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到米白色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率85％)。MS(m/e)：288.1([M-H]-，100％)。
c)4-异丙硫基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺
Figure A20058004897700351
向0.17mmol 2-异丙硫基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸的3ml四氢呋喃溶液中依次加入0.16mmol TBTU、0.42mmol N-乙基二异丙基胺和0.11mmol 1-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Fluorochem)。将反应混合物在35℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到白色固体状标题化合物(收率66％)。MS(m/e)：502.1(M+H+，100％)。
实施例26
4-异丙硫基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈
a)5-氰基-2-异丙硫基-苯甲酸
Figure A20058004897700352
向1.45mmol 5-氰基-2-碘-苯甲酸(CAS：219841-92-6，按照WO2005014563所述的方法制得)的3ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入4.91mmol碳酸铯和3.19mmol 2-丙硫醇并将混合物在120℃下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，然后真空浓缩得到米白色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率97％)。MS(m/e)：220.1([M-H]-，100％)。
b)4-异丙硫基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苄腈
Figure A20058004897700361
向0.32mmol 5-氰基-2-异丙硫基-苯甲酸的5ml四氢呋喃溶液中依次加入0.31mmol TBTU、0.84mmol N-乙基二异丙基胺和0.22mmol 1-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Fluorochem)。将反应混合物在35℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到米白色固体状标题化合物(收率94％)。MS(m/e)：434.4(M+H+，100％)。
实施例27
(2-异丙硫基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
a)2-异丙硫基-5-硝基-苯甲酸
Figure A20058004897700362
向2.67mmol 5-氟-2-硝基-苯甲酸(商购的，例如购买自Aldrich)的3mlN，N-二甲基乙酰胺溶液中加入8.58mmol碳酸铯和5.83mmol 2-丙硫醇并将混合物在35℃下搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温并通过加入盐酸酸化至pH 1，然后用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并真空浓缩。得到米白色固体状标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤(收率74％)。MS(m/e)：240.3([M-H]-，100％)。
b)(2-异丙硫基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮
Figure A20058004897700371
向0.31mmol 2-异丙硫基-5-硝基-苯甲酸的5ml四氢呋喃溶液中依次加入0.31mmol TBTU、0.84mmol N-乙基二异丙基胺和0.22mmol 1-(4-三氟甲基苯基)-哌嗪(商购的，例如购买自Fluorochem)。将反应混合物在35℃下搅拌16小时，然后真空浓缩。进行色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯/庚烷)，然后用戊烷研制得到黄色固体状标题化合物(收率83％)。MS(m/e)：454.4(M+H+，100％)。

Claims (15)

1、通式I化合物及其可药用酸加成盐：
Figure A2005800489770002C1
其中
R1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R3是卤素、CN、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、NO2、-C(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基；
X/X1彼此独立地是CR4或N；
R4是氢或卤素；
n是0、1或2。
2、权利要求1所述的式I-A化合物及其可药用酸加成盐
Figure A2005800489770002C2
其中
R1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R3是卤素、CN、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、NO2、-C(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基；
R4是氢或卤素；
n是0、1或2。
3、权利要求1所述的式I-B化合物及其可药用酸加成盐：
Figure A2005800489770003C1
其中
R1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R3是卤素、CN、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、NO2、-C(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基；
n是0、1或2。
4、权利要求1所述的式I-C化合物及其可药用酸加成盐
Figure A2005800489770003C2
其中
R1是低级烷基或被卤素取代的低级烷基；
R2是-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R3是卤素、CN、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、NO2、-C(O)-低级烷基或S(O)2-低级烷基；
R4是氢或卤素；
n是0、1或2。
5、权利要求1所述的式I化合物，其中R1是低级烷基。
6、权利要求5所述的式I化合物，该化合物是
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-甲酮，
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
1-{3-氟-4-[4-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-哌嗪-1-基]-苯基}-乙酮，
[4-(2-氯-4-硝基-苯基)-哌嗪-1-基]-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
4-异丙硫基-N-甲基-3-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-苯磺酰胺或
(2-异丙硫基-5-硝基-苯基)-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-基]-甲酮。
7、权利要求1所述的式I化合物，其中R1是被卤素取代的低级烷基。
8、权利要求7所述的式I化合物，该化合物是
[4-(3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯基]-甲酮或
[4-(2-氟-4-甲磺酰基-苯基)-哌嗪-1-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯基]-甲酮。
9、制备权利要求1所定义的式I化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物
与式III化合物
Figure A2005800489770004C2
在活化剂的存在下反应以得到式I化合物
其中取代基R1、R2、R3、n、X和X1如以上所定义，或者
b)将式IV化合物
Figure A2005800489770005C1
与下式化合物
            R1SH
任选地在催化剂和碱的存在下反应以得到式I化合物
Figure A2005800489770005C2
其中hal是卤素，其它取代基R1、R2、R3、n、X和X1如以上所定义，并且
如果需要的话，将所得化合物转化成可药用酸加成盐。
10、通过权利要求9所述的方法或等同方法制备的权利要求1所述的化合物。
11、含有一种或多种如权利要求1所述的化合物以及可药用赋形剂的药物。
12、用于治疗疾病的基于甘氨酸摄取抑制剂的权利要求8所述的药物。
13、权利要求12所述的药物，其中所述疾病是精神病、疼痛、神经变性性记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病。
14、权利要求1所述的化合物在生产用于治疗精神病、疼痛、神经变性性记忆和学习功能障碍、精神分裂症、痴呆和注意力缺陷障碍或阿尔茨海默氏病的药物中的用途。
15、以上所述的本发明。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103254127A (zh) * 2013-05-28 2013-08-21 北京哈三联科技有限责任公司 甘氨酸重摄取抑制剂及其应用

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2131843B1 (en) * 2007-03-05 2011-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the synthesis of glyt-1 inhibitors
KR20110063862A (ko) 2008-10-09 2011-06-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 피롤리딘 ｎ-벤질 유도체
US8153653B2 (en) * 2010-06-22 2012-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Amido-tropane derivatives
US9012489B2 (en) * 2011-08-03 2015-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament
MX2023001818A (es) 2020-08-13 2023-03-13 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para usarse en tratamiento de deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia.
MX2023004293A (es) 2020-10-13 2023-05-03 Boehringer Ingelheim Int Proceso de reelaboracion.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2423847A1 (de) * 1973-05-28 1975-01-02 Ciba Geigy Ag Neue sulfamoylbenzoesaeureamide
DE2611705A1 (de) * 1976-03-18 1977-09-22 Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa N-5-(nitrofurfuryliden-)-1-amino- hydantoin enthaltende kristalloesungsmittel
KR20010032968A (ko) * 1998-03-06 2001-04-25 디르크 반테 글리신 수송 저해제
CA2406652A1 (en) * 2000-04-20 2001-11-01 Nps Allelix Corp. Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors
EP1554260A1 (en) * 2002-10-22 2005-07-20 Glaxo Group Limited Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands
DK1656361T3 (da) * 2003-08-11 2008-05-05 Hoffmann La Roche Piperazin med OR-substitueret phenylgruppe og anvendelse deraf som GLYT1-inhibitorer
CN100522171C (zh) * 2003-09-09 2009-08-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为甘氨酸摄取抑制剂、用于治疗精神病的1-苯甲酰基哌嗪衍生物
BRPI0414209B8 (pt) * 2003-09-09 2021-05-25 Hoffmann La Roche derivados de 1-(2-amino-benzol)-piperazina, seus processos de preparação e seu uso, e medicamento

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103254127A (zh) * 2013-05-28 2013-08-21 北京哈三联科技有限责任公司 甘氨酸重摄取抑制剂及其应用
CN103254127B (zh) * 2013-05-28 2015-08-19 北京哈三联科技有限责任公司 甘氨酸重摄取抑制剂及其应用

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