[go: up one dir, main page]

MX2007008190A - Fenil metanonas sustituidas con sulfanilo como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1) para el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos. - Google Patents

Fenil metanonas sustituidas con sulfanilo como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1) para el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos.

Info

Publication number
MX2007008190A
MX2007008190A MX2007008190A MX2007008190A MX2007008190A MX 2007008190 A MX2007008190 A MX 2007008190A MX 2007008190 A MX2007008190 A MX 2007008190A MX 2007008190 A MX2007008190 A MX 2007008190A MX 2007008190 A MX2007008190 A MX 2007008190A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
methanesulfonyl
halogen
formula
Prior art date
Application number
MX2007008190A
Other languages
English (en)
Inventor
Emmanuel Pinard
Synese Jolidon
Roger David Norcross
Robert Narquizian
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2007008190A publication Critical patent/MX2007008190A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general en donde R1 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halogeno; R2 es S(O)2-alquilo inferior, -S(O)2NH-alquilo inferior NO2 o CN; R3 es halogeno, CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halogeno, NO2, -C(O)-alquilo inferior l S(O)2-alquilo inferior; X/X1 son independientemente uno de otro CR4 o N; n es 0, 1 o 2; y sus sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables. Se ha encontrado que los compuestos de formula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) para el tratamiento de esquizofrenia.

Description

FENIL METANONAS SUSTITUIDAS CON SULFANILO COMO INHIBIDORES DEL TRANSPORTADOR DE GLICINA 1 (GLYT-1) PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS NEUROLOGICOS Y NEUROPSIQUIATRICOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I I en donde R1 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es S (0)2-alquilo inferior, -S (0) 2NH-alquilo inferior, N02 o CN; R3 es halógeno, CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, N0 , -C (0) -alquilo inferior o S (0) 2-alquilo inferior; X/X1 son independientemente uno de otro CR4 o N; n es 0 , 1 o 2 ; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables . La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I, a composiciones farmacéuticas que los Ref. 183840 contienen y a su empleo en el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . Se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) , y que tienen una buena selectividad frente a inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2). La esquizofrenia es una enfermedad neurológica progresiva y devastadora que se caracteriza por síntomas positivos episódicos tal como falsas ilusiones, alucinaciones, trastornos del pensamiento y psicosis y síntomas negativos persistentes tal como afecto plano, falta de atención y retraimiento social, y deterioros cognitivos (Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, , 28:325-33, 2000). Durante décadas las investigaciones se han enfocado sobre la hipótesis de "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a intervenciones terapéuticas que implican bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ and Aubrey KR. , Exp . Opin . Ther . Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, y otros, Exp . Opin . Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000) . Estos métodos farmacológicos pobremente reconducen los síntomas negativos y cognitivos que son los mejores predictores del resultado funcional (Sharma T., Br . J. Psychiatry, 174 (suppl. 28): 44-51, 1999). Un modelo complementario de esquizofrenia fue propuesto a mediados de 1960 basado en la acción psicotomimética causada por el bloqueo del sistema glutamato por compuestos como fenciclidina (PCP) y agentes relacionados (cetamina) que son antagonistas receptores de NMDA no competitivos. Es interesante que en voluntarios sanos la acción psicotomimética inducida por PCP incorpora síntomas positivos y negativos así como disfunción cognitiva, asemejándose por tanto estrechamente a la esquizofrenia de pacientes (Javitt DC y otros, Biol . Psychiatry, 45: 668-679, 1999). Además ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad de NMDARl exhiben anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos farmacológicamente inducidos de esquizofrenia, soportando un modelo en el que actividad receptora de NMDA reducida resulta en comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn AR y otros, Cell , 98: 427-236, 1999). La neurotransmisión de glutamato, en particular actividad receptora de NMDA, juega un papel crítico en plasticidad sináptica, aprendizaje y memoria, de modo que los receptores de NMDA parecen servir como un conmutador graduado para dar paso al umbral de la plasticidad sináptica y formación de memoria (Wiley, NY; Bliss TV and Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39). Los ratones transgénicos que sobre-expresan la subunidad NMDA NR2B exhiben plasticidad sináptica mejorada y superior capacidad de aprendizaje y memoria (Tang JP y otros, Na ture : 401-63-69, 1999).
Así pues, si está implicado un déficit de glutamato en la patofisiología de esquizofrenia, mejorando la transmisión de glutamato, en particular vía activación del receptor de NMDA, se podrá predecir la producción de efectos de mejora anti-psicótica y cognitiva. Se conoce que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un inhibidor de aminoácido, ligándose a receptores de glicina sensibles a estricnina, y también influencia la actividad excitante, que actúa como un co-agonista esencial con glutamato para la función receptora N-metil-D-aspartato (NMDA) . Si bien el glutamato se libera en una forma dependiente de la actividad de terminales sinápticos, la glicina está aparentemente presente a un nivel mas constante y parece modular/controlar el receptor para su respuesta al glutamato . Uno de los métodos más efectivos para el control de concentraciones sinápticas de neurotransmisor es influenciar su re-absorción en la sinapsis. Los transportadores de neurotransmisores eliminando los neurotransmisores del espacio extracelular pueden controlar su tiempo de vida extracelular y así modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov RR et al, Trands in Pharm. Sci., 23 (8) : 367-373, 2002) . Los transportadores de glicina, que forman parte de la familia de sodio y cloro de los transportadores de neurotransmisores, juegan un papel importante en la terminación de acciones glicinérgicas post-sinápticas y mantenimiento de baja concentración de glicina extracelular mediante la reabsorción de glicina en los terminales nerviosos presinápticos y que envuelven procesos de glial finos . Se han clonado dos genes transportadores de glicina distintos (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamífero, lo que da lugar a dos transportadores con homología de secuencia de aminoácido -50%. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de empalme alternativo y uso de promotor alternativo (la, lb, lc y Id) . Solo dos de estas isoformas se han encontrado en el cerebro del roedor (GlyT-la y GlyT-lb) . El GlyT-2 presenta también cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas GlyT-2 (2a y 2b) en los cerebros de roedores. Se conoce el GlyT-1 situado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GliT-2 es específico para el SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se encuentra no solo en áreas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estricnina sino también fuera de estas áreas, donde se ha postulado estar implicado en la modulación de la función receptora de NMDA (López Corcuera B y otros, Mol . Mem . Biol., 18: 13-20, 2001) . Así pues una estrategia para mejorar la actividad receptora de NMDA es elevar la concentración de glicina en el microambiente local de los receptores de NMDA sinápticos mediante inhibición del transportador de GlyT-1 (Bergereon R. Y otros, Proc . Na ti . Acad. Sci . USA, 95: 15730-15734, 1998; Chem L y otros, J. Neurophysiol . , 89 (2): 691-703,2003) . Los inhibidores de transportadores de glicina son apropiados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . La mayoría de estados de enfermedad implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer RE and Miller DJ, Exp . Opin . Ther . Patents, 11 (4): 563-572, 2001), trastornos de la disposición de ánimo psicóticos tal como manía aguda o depresión asociada con trastornos bipolares y trastornos de la disposición de ánimo asociados con esquizofrenia, (Pralong ET at al., Prog. Neurobiol . , 67: 173-202, 2002), trastornos autísticos (Carlsson ML, J. Neural Transm . 105:525-535, 1998), trastornos cognitivos tal como demencias, incluyendo demencia relacionada con la edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de memoria en un mamífero, incluyendo un humano, trastornos de falta de atención y dolor (Armer RE and Miller DJ, Exp . Opin . Ther. Patents, 11 (4): 563-572, 2001). Así pues, aumentando la activación de los receptores de NMDA vía la inhibición de GlyT-1 puede conducir a agentes que traten la psicosis, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en donde se vean perjudicados los procesos cognitivos, tal como trastornos de falta de atención o enfermedad de Alzheimer. Objetos de la presente invención son los compuestos de fórmula I per se , el uso de compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores de NMDA vía inhibición de GlyT-1, su preparación, medicamentos a base de un compuesto de conformidad con la invención y su producción, así como el uso de compuestos de fórmula I en el control o prevención de enfermedades tal como psicosis, disfunción en la memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia y otras enfermedades en donde se ven perjudicados los procesos cognitivos, tal como trastornos de falta de atención o enfermedad de Alzheimer . Objetos de la presente invención son estructuras adicionales de fórmula I como sigue: I-A I-B o IC, en donde R1 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es S (0)2-alquilo inferior, -S (0) 2NH-alquilo inferior N02 o CN; R3 es halógeno, CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, N02, -C (0) -alquilo inferior o S (0) 2-alquilo inferior; R4 es hidrógeno o Halógeno n es 0, 1 o 2; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables . Las indicaciones preferidas que utilizan los compuestos de la presente invención son esquizofrenia, trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer. Además, la invención incluye todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos. Como aquí se utiliza el término "alquilo" denota un grupo de cadena lineal o ramificada saturado conteniendo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo y similares. Grupos de alquilo preferidos son grupos con 1-4 átomos de carbono. El término "alquilo, sustituido por halógeno" denota por ejemplo los grupos siguientes: CF3/ CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF2, CH2CH2CH2CF3 , CH2CH2C1, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CH2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 o CH(CH2F)CH2F. Se prefiere CH2CF3 o CF3. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos inorgánico y orgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares. Compuestos preferidos de la presente invención son compuestos de fórmula I, en donde R1 es alquilo inferior. Estos compuestos son [4-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - (2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) -metanona, [4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] -2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) -metanona, (2-etilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -metanona, 1 [4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] - (2-iosobutilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) -metanona, l-{3-fluoro-4- [4- (2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-benzoil) -piperazin-1-il] -fenil} -etanona, [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazin-1-il] - (2-isopropilsul-fani1-5-metansulfonil- fenil) -metanona, 4-isopropilsulfanil-N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-carbonil] -bencensulfonamida o (2-isopropilsulfanil-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] metanona . Compuestos preferidos de la presente invención son además compuestos de fórmula I, en donde R1 es alquilo inferior sustituido por halógeno. Estos compuestos son [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - [5-metansulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-etilsulfanil) -fenil] -metanona o [4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] - [5-metansulfoni1-2- (2,2, 2-trifluoro-etilsulfanil) -fenil] -metanona . Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse con métodos conocidos en el arte, por ejemplo, con procesos descritos a continuación, cuyo procedimiento comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III en presencia de un agente de activación tal como TBTU (2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluroniotetrafluoro-borato) para formar un compuesto de fórmula ' I en donde los sustituyentes R1, R2, R3, n, X y X1 son como se ha definido antes, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula R1SH opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como Cu (I) I o CU(I)Br y una base como carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio, para formar un compuesto de fórmula en donde hal es halógeno, y los otros sustituyentes R1 , R2 , R3 , n, X y X1 son como se ha definido antes, y si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse de conformidad con la variante a) o b) del procedimiento y con los esquemas de reacción 1 y 2 que siguen. Todos los materiales de partida o bien se encuentran en el comercio, se describen en la literatura o pueden prepararse con métodos bien conocidos en el arte.
Esquema de reacción 1 Y = H o grupo protector (por ejemplo Boc) Los compuestos de fórmula general I pueden prepararse haciendo reaccionar derivados de piperazina de fórmula II con un ácido correspondiente de fórmula III en presencia de un agente de activación como TBTU (2-(lH-benzotriazol-1-il ) -1, 1 , 3 , 3-tetrametiluroniotetrafluoroborato) . El ácido de fórmula III puede prepararse mediante reacción de un ácido de fórmula V con un tiol de fórmula R1SH, opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como Cu (I) I o Cu(I)Br y una base como carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio. Los derivados de piperazina de fórmula II pueden prepararse mediante calentamiento de piperazina de fórmula VII con los análogos de compuesto de halógeno de fórmula VI, opcionalmente en presencia de un catalizador de órganopaladio . Alternativamente los derivados de piperazina de fórmula II pueden prepararse también mediante calentamiento de piperazina N-protegida con el compuesto de halógeno análogo de fórmula VI, opcionalmente en presencia de un catalizador de órganopaladio, seguido de disociación del grupo protector. El grupo protector es típicamente ter-butoxicarbonilo (Boc) . Esquema de reacción 2 Alternativamente los compuestos de fórmula general I pueden prepararse mediante reacción de una acil piperazina de fórmula IV y un tiol de fórmula R1SH, opcionalmente en presencia de un catalizador, tal como Cu(I)I o Cu(I)Br y una base como carbonato potásico, carbonato de cesio o sodio. Los derivados de acilpiperazina de fórmula IV pueden prepararse mediante reacción de un ácido de fórmula V con derivados de piperazina de fórmula II en presencia de un agente de activación como TBTU (2- (lH-benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3-tetrametiluroniotetrafluoroborato. Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y purificación de los compuestos e intermedios aquí descritos puede efectuarse, si se desea, con cualquier procedimiento de separación o purificación apropiado tal como, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía líquida de baja o alta presión preparativa o una combinación de estos procedimientos. Ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento apropiados pueden obtenerse con referencia a las preparaciones y ejemplos que se exponen a continuación. Sin embargo, evidentemente, podrán utilizarse también otros procedimientos de separación o aislamiento equivalentes. Mezclas racémicas de compuestos quirales de fórmula I pueden separarse utilizando HPLC quiral preparativa. Sales de compuestos de fórmula I Los compuestos de fórmula I pueden ser básicos, por ejemplo en casos en donde los compuestos contienen un grupo básico tal como una fracción de amina alifática o aromática. En estos casos los compuestos de fórmula I pueden convertirse en una sal de adición de ácido correspondiente. La conversión se lleva a cabo mediante tratamiento con por lo menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metan-sulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico y similares. Típicamente la base libre se disuelve en un solvente orgánico inerte tal como éter dietílico, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido se adiciona en un solvente similar. La temperatura se mantiene entre 0aC y 509C. La sal resultante precipita de forma espontánea o puede extraerse de solución con un solvente menos polar. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de fórmula I pueden convertirse en las bases libres correspondientes mediante tratamiento con por lo menos un equivalente estequiométrico de una base apropiada tal como hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoniaco, y similares. Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen valiosas propiedades farmacológicas. Específicamente se ha encontrado que los compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina (GlyT-1) . Los compuestos se investigaron de conformidad con la prueba que se ofrece a continuación. Soluciones y materiales Medio DMEM completo: mezcla nutriente F-12 (Gibco Life-technologies) , suero fetal bovino (FBS) al 5%, (Gibco Life technologies) , penicilina/estreptomicina al 1 % (Gibco Life technologies), higromicina: 0.6 mg/ml (Gibco Life technologies) , glutamina 1 mM (Gibco Life technologies) Regulador de pH de absorción (UB) : NaCl 150 mM, Hepes-tris 10 mM, pH 7.4, CaCl2 1 mM, KCl 2.5 mM, MgS04 2.5 M, (+ )-D-glucosa 10 mM. Células Flp-in™-CH0 (Invitrogen n2 de catálogo: R758-07) transfectadas de forma estable con ADNc de mGlyTlb. Ensayo de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-lb) En el día 1 se depositan en placas de cultivo de 96 cavidades las células de mamífero (Flp-in™-CHO) , transfectadas con ADNc de mGlyT-lb, con una densidad de 40,000 células/cavidad en medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2, se aspira el medio y se lavan las células dos veces con regulador de pH de absorción (UB, por sus siglas en inglés). A continuación se incuban las células a 229C durante 20 min (i) sin competidor potencial, (ii) con glicina no radiactiva 10 mM, o (iii) con una concentración de un inhibidor potencial. Se utiliza un intervalo de concentraciones del potencial inhibidor para generar datos para calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50% (p.ej. IC50, la concentración de competidor que inhibe en un 50% la absorción de la glicina) . Después se añade de inmediato una solución que contiene la glicina- [H3] 60 nM (11-16 Ci/mmoles) y glicina no radiactiva 25 µM. Se incuban las placas con agitación suave y se interrumpe la reacción pos aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB helado. Se usan las células con el líquido de centelleo, se agitan durante 3 horas y se realiza el recuento de la radiactividad de las células en un contador de centelleo. Los compuestos muestran un IC50 (µM) bueno en Glyt-1. Los compuestos preferidos tienen un valor de IC50 (µM) del GlyT-1 comprendido entre 0.006 y 0.1 tal como se indica en la tabla siguiente.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos . Los preparados farmacéuticos pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración, puede efectuarse también rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección. Los compuestos de fórmula I pueden procesarse con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparados farmacéuticos. Puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares, como estos portadores para comprimidos, comprimidos revestidos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores apropiados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semi-sólidos y líquidos y similares. Dependiendo de la naturaleza la sustancia activa no se requiere usualmente, no obstante, portadores en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Portadores apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Portadores apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-líquidos o líquidos y similares. Las preparaciones farmacéuticos pueden contener, además, conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulgentes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascarado o antioxidantes. Pueden contener también todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas. Constituyen también objeto de la presente invención medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable y un portador terapéuticamente inerte, como es procedimiento para su producción, que comprende dar forma de administración galénica a uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas, junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes. Las indicaciones más preferidas de conformidad con la presente invención son aquellas que incluyen trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de esquizofrenia, deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer. La dosis puede variar dentro de amplios límites y evidentemente, deberá ajustar a las exigencias individuales en cada caso particular. En el caso de administración oral la dosis para adultos puede variar entre alrededor de 0.01 mg a alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o de la cantidad correspondiente de una sal respectiva farmacéuticamente aceptable. La dosis diaria puede administrarse como una dosis simple o en dosis divididas y, en adición, el límite superior puede exceder también cuando se encuentre indicado. Formulación de comprimidos (Granulación en húmedo) Producto Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de fórmula IA o IB 5 5 2 255 1 10000 5 50000 2. Lactosa anhidra DTG 1 12255 1 10055 3 300 1 15500 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 6 6 6 3 300 4. Celulosa microcris- talina 30 30 30 150 . Estearato de magnesio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831 Procedimiento de preparación 1. Se mezclan los productos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los granulos a 502C. 3. Se pasan los granulos a través de un equipo de molturación apropiado. 4. Se adiciona el producto 5 y se mezcla durante tres minutos ; se comprime sobre una prensa apropiada . Formulación de cápsulas Producto Ingredientes mg/comprimido 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Compuesto de fórmula IA o IB 5 25 100 500 2. Lactosa hidra DTG 159 123 148 -- 3. Almidón de maíz 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 . Estearato de magnesio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600 Procedimiento de preparación 1. Se mezclan los productos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se adicionan los productos 4 y 5 y se mezcla durante 3 minutos . 3. Se envasa en una cápsula apropiada. Los ejemplos que siguen ilustran La presente invención sin limitar su alcance. Las abreviaciones que siguen se utilizaron en los ejemplos : n-Boc-piperazina : 1-piperazincarboxilato de ter-butilo, Oxone®: (peroximonosulfato potásico) KHS05-KHS04-K2S04, TBTU: 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluroniotetrafluoroborato . Síntesis de los intermedios de fórmula II Ejemplo Al 1- (3-fluoro-5-trifl orometil-piridin-2=il) -piperazina (a) Ester ter-butílico del ácido 4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-carboxílico A una mezcla de 120 mm de N-boc-piperazina y 229 mmoles de carbonato potásico en 300 ml de acetonitrilo se adicionó lentamente una solución de 115 mmoles de 2,3-difluoro-5-trifluoroemtil-piridina (EP0104715) en 15 ml de acetonitrilo. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 2 horas. Después de este tiempo se filtró la mezcla y se concentró el filtrado en vacío. Se disolvió el sólido blanco resultante en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento del 94%). MS (m/e): 294.2 (M-C4H8, 100%) (b) 1- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) piperazina A una solución de 107.3 mmoles de éster ter-butílico del ácido 4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-carboxílico en 376 ml de diclorometano se adicionaron 41 ml de ácido trifluoroacético y se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 16 horas. Después de este tiempo se concentró la mezcla de reacción en vacío y se disolvió el residuo en agua. Se basificó la fase acuosa con NaOH 5N y se extrajo con diclorometano. Se lavaron los extractos combinados con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron en vacío, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (rendimiento del 99%) . EM (m/e) :250.2 Ej mplo A2 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pi imidina a_) 2- (4-bencil-piperazin-l-il) -5-trifluorometil-pirimidina A una solución de 2.60 mmoles (de cloruro de (3- dimetilamino-2-trifluorometil-aliliden) -dimetil-amonio (preparado como en Tetrahedron. Lett. 1996, 37, 1829) en 10 ml de acetonitrilo se adicionaron 3.03 mmoles de clorhidrato de 4-bencil-piperazin-l-carboxamidina (preparado en Tetrahedron. Lett. 2002, 43, 7105) y 6.25 mmoles de trietilamina y se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo se concentró la mezcla de reacción en vacío y se purificó mediante cromatografía de columna, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (0.79 g) . EM (m/e): 323.4 (M+H+) . b) 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina A una solución de 2- (4-bencil-piperazin-l-il) -5-trifluorometil-pirimidina (0.63 g) en metanol se adicionó paladio sobre carbono (5% p/p) y se calentó la mezcla de reacción a 602C bajo una atmósfera de hidrógeno. Luego se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se separó por filtración el catalizador, y se separó el solvente en vacío, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0.41 g) . EM (m/e): 233.1 (M+H+) .
Ejemplo A3 1- (3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil) -etanona Este compuesto (CAS: 189763-57-3) se preparó de conformidad con WO 9714690. EM (m/e): 223.2 (M+H+) . Ejemplo A4 1- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazina A una mezcla de 43.4 mmoles de piperazina en 11 ml de DMF se adicionó lentamente una solución de 8.6 mmoles de 1.2-dicloro-4-nitrobenceno en 15 ml de DMF. Se calentó la mezcla de reacción a 1002C durante 2 horas y media. Después de este tiempo se filtró la mezcla y se concentró el filtrado en vacío. Se diluyó el residuo con diclorometano (25 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHC03. Luego se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se concentró en vacío. Luego se purificó el residuo mediante cromatografía de columna (Si02, CH2Cl2-MeOH 0-10%), lo que dio el compuesto del título en forma de sólido amarillo (766 mg, rendimiento del 37%). EM (m/e): 242.3 (M+H+, 100%).
Ejemplo A5 1- (5-me il-piridin-2-il)piperazina A una solución de 23 mmoles de 6-cloro-3-metil piridina en 12 ml de DMA y 30 ml de agua se adicionaron 115 mmoles de piperazina. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 4 días. Después de este tiempo se adicionó carbonato sódico acuoso 2 N, se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano y se concentró en vacío. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (diclorometano/MeOH/1/1) lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento 17%) . EM (m/e) : 178 (M+H7 100%) Síntesis de los compuestos de fórmula I Ejemplo 1 4- [4- (5-metansulfonil-2-metilsulfanil-benzoil) -piperazin-1-il] -benzonitrilo a) ácido 2-yodo-5-metansulfonil-benzoico A una suspensión de 3.0 mmoles de ácido 2-amino-5-metansulfonil-benzoico (WO2003091245 ) en una mezcla de 1.7 ml de ácido sulfúrico y 1.7 ml de agua se adicionaron unas gotas una solución de 3.92 mmoles de nitrito sódico en 1.7 ml de agua a un relación tal que la temperatura no excediese de 32C. Se agitó la mezcla a 02C durante 1 hora. Se adicionó a gotas a 02C una solución de 3.0 mmoles de yoduro potásico en 1.7 ml de agua. Se dejó calentar la suspensión parda hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se destruyó el yodo en exceso mediante adición de unas pocas gotas de una solución de sulfito ácido sódico. Se filtró el sólido, se lavó con agua y se secó (HV, 502C, 1 hora) , lo que dio el compuesto del título. EM (m/e): 325.0 ([M-H]", 100% b) 4- [4- (2-yodo-5-metansulfonil-benzoil) -piperazin-1-il] -benzonitrilo A una solución de 6.1 inmoles de ácido 2-yodo-5-metansulfonil-benzoico en 20 ml de dimetil formamida se adicionó sucesivamente 6.75 inmoles de TBTU, 43 inmoles de N-etildiisopropilamina y 6.75 inmoles de 4-piperazin-l-il-benzonitrilo (disponible en el comercio, por ejerrplo por parte de Fluka) . Se agitó la mezcla de reacción a 202C durante 1 hora y media y luego se concentró en vacío. La adición de 200 ml de agua seguido de filtración dio el producto crudo que se recristalizó en metanol, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento del 87% ) . EM (m/e) : 495.9 (M+H7 100%) . c) 4- [4- (5-metansulfonil 2-metilsulfanil-benzoil) -piperazin-1-il] -benzonitrilo Una solución de 0.2 mmoles de 4- [4- (2 -yodo- 5 -metansul fonil-benzoil) -piperazin-1-il] -benzonitrilo en 2 ml de dimetilformamida se trató con 0.2 mmoles de metantiolato sódico y se mantuvo a 50 s durante 2 horas, a 80 SC durante 2 horas y a 1402C durante 1 hora. Luego se concentró la mezcla de reacción y el producto se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol) , lo que dio el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (m/e) : 474.2 ( [M+CH3aXf] 7 100%) . Ejemplo 2 ( 2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-f©nil ) = [4- (4-metan-sulf onil-f enil ) -piperazin-1-il] -metanona aj ( 2 -yodo-5-metansulfonil- fenil ) - [ 4- ( 4-metansulf onil- f enil ) -piperazin- l-il ] metanona Preparado de modo an logo al ejemplo lb) a partir de 1- (4-metansulfolnil-fenil) -piperazina (que se encuentra en el comercio, por ejemplo a partir de Peakdale) y ácido 2-yodo-5-metansulfonil-benzoico (Ejemplo la). Sólido blanco. EM (m/e): 566.2 (M+NH+, 100%). b) (2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) - [4- (4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] -metanona Una solución de 0.9 mmoles de (2-yodo-5-metansulfonil-f eni 1 ) - [ 4 - ( 4 -metansul f oni 1 - f eni 1 ) -piperaz in- 1-il] -metanona en 10 ml de dimetilfor amida se trató con 1.2 mmoles de 2-propantiol, 1.6 mmoles de carbonato potásico, 0.1 mmoles de polvo de cobre y 1 mg de cobre (I) -yoduro y se sometió a reflujo durante 4 horas . La concentración seguida de dilución con 100 ml de agua dio un sólido oscuro que se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo) , lo que dio el compuesto del título en forma de una espuma incolora. EM (m/e)' : 552.2 ( [M+CH3COO~] 7 100%) . Ejemplo 3 [4- (3-f luoro-5-trif luorometil -pi idin=2-il) -piperazin-1-il] - (2-isopropilsulfanil=5=metansulfoail-fenil) -metanona a) ácido 2-f luoro-5-metilsulfanil-benzoico Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en: Journal of Organometallic Chemistry 1991, 419(1-2), 1-8. b) ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico A 2.68 mmoles de ácido 2-fluoro-5-metansulfanil-benzoico en 5 ml de metanol a 02C se adicionaron 8.05 mmoles de Oxone® y se dejó en agitación la mezcla a TA durante 72 horas. Se separó por filtración el precipitado y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se trató el residuo con agua y se extrajo 3 veces con 400 ml de diclorometano. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico. La evaporación bajo presión reducida dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco cristalino (rendimiento del 79%). EM (m/e): 217.2 (M-H7 100%). c) ácido 2-isopropilsulfanil-5-metansulfónico A una solución de 4.58 mmoles de ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico en 6 ml de N,N-dimetilacetamida se adicionaron 15.2 mol de carbonato de cesio y 10,1 mmoles de 2-propantiol y se agitó la mezcla a 902C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y se acidificó a pHl mediante adición de ácido clorhídrico antes de extraerse tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentró en vacío, lo que dio el compuesto del título en forma de un líquido amarillo que se utilizó en la etapa siguiente sin ulterior purificación (rendimiento 99%) . EI-EM (m/e): 274.1 ( +, 35%), 232.1 ([-C3H6]7 30%, 214.1 (M-C3H6-H20)7 100%. d) [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - (2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) -metanona A una solución de 0.51 mmoles de ácido 2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico en 5 ml de tetrahidrofurano se adicionaron sucesivamente 0.38 mmoles de TBTU, 1.02 mmoles de N-etildiisopropilamina y 0.30 mmoles de 1- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina (Ejemplo Al) . Se agitó la mezcla de reacción a 452C durante 16 horas y luego se concentró en vacío. La cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) dio el compuesto del título en forma de una goma amarilla clara (rendimiento 56%) . EM (m/e) : 506.1 (M+H7 100%) . Ejemplo 4 (2-isopropi1sulfani1-5-metansulfoni1- enil) - [4- (5-triflo-rometil-pirimidin-2-il) -piperazin-1-il] -metanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 3 (d) a partir de ácido 2-isopropilsulfanil-5-metansulfónico y 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina (Ejemplo A2 ) . Se purificó el material crudo mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) , lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido pardo (rendimiento del 55%) . EM (m/e) : 489.0 (M+H7100%) . Ejemplo 5 (2-isopropiIsulfanil-5-metansulfonil-fenil) - [4- (4-trifluoro-metil-fenil) -piperazin-1-il] -metanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 3 (d) a partir de ácido 2-isopropilsulfanil-5-metansulfonilbenzoico y 1- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina (que se encuentra en el comercio, por ejepplo a partir de Fluoroche ) . El material bruto se purificó mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) seguido de trituración en pentano, lo que dio el compuesto del título en forma de una espuma amarilla clara (rendimiento del 40%) . EM (m/e) : 487.3 (M+H4", 100%) . Ejemplo 6 [4- (2-f luoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] - (2 -isopropil sulf anil -5 -metansulf oni 1-f enil) -met anona Se preparó de modo análogo al ejemplo 3 (d) a partir de ácido 2-isopropilsulfanil-5-metansulfonilbenzoico y 1- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazina (que se encuentra en el comercio, por ejemplo a partir de Peakdale) . El material crudo se purificó mediante cromatografía (SiC^, acetato de etilo/heptano) lo que dio el coirpuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento del 28%) . EM (m/e) : 515.0 (M+H", 100%) . ?je?plo 7 (2-etilsulfanil-5-ptetansulfanil-fenil) - [4- (3-fluoro-5-trifluaramstil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -mátanosla a) ácido 2-etilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico A una solución de 4.58 mmoles de ácido 2-fluoro-5- metansulfonil-benzoico en 6 ml de N,N-dimetilformamida 13.8 mol de carbonato de cesio y 9.25 mmoles de etantiol y se agitó la mezcla a 902C durante 30 minutos. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pHl mediante la adición de ácido clorhídrico antes de extraerse tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentró en vacío, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco que se utilizó en la etapa siguiente sin ulterior purificación (rendimiento del 99%) . EM (m/e) : 259.0 ( [M-H] 7 100%) . b) (2-etilsulfanil-5-metansulfoniol-fenil) - [4- (3-fluoro-5-trifluoroemtil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -metanona A una solución de 0.27 mmoles de ácido 2-etilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico en 5 ml de tetrahidrofurano se adicionó sucesivamente 0.40 mmoles de TBTU, 1.08 mmoles de N-etildiisopropilamina y 0.32 mmoles de 1- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) piperazina (Ejemplo Al) . Se agitó la mezcla de reacción a 452C durante 16 horas y luego se concentró en vacío. La cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (rendimiento del 61%) , EM (m/e) : 492.0 (M+H+, 100%) . Ejemplo 8 (2-etilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) - [4- (5-trifluorometil-pirimidin-2-il) -piperazin-1-il] -metanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 7 (b) a partir de ácido 2-etilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico y 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina (Ejemplo A2 ) . Se purificó el material crudo mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) , lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro (rendimiento 52%) . EM (m/e): 475.0 (M+H+, 100%).
Ejemplo 9 (2-etilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperación-1-il] -metanona Se preparó de modo análogo al ejepplo 7 (b) a partir de ácido 2-etilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico y 1- (4-trifluorometil-fenill) -piperazina (que se encuentra en el comercio, por ejepplo, a partir de Fluorochem) . Se purificó el material crudo mediante cromatografía (Si0, acetato de etilo/heptano) , lo que dio el coppuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento 60%) . EM (m/e) : 473.0 (M+H7 100%) . Ejemplo 10 (2-etilsulfanil-5-matansulfonil-fenil)- [4-(2-fluoro-4-metansulfanil-fenil) -piperazin-1-il] - atanana Se preparó de modo análogo al ejemplo 7 (b) a partir de ácido 2-etilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico y 1- (2-f luoro-4-metansulfonil- fenil) -piperazina (que se encuentra en el comercio, por ejepplo, a partir de Peakdale) . Se purificó el material crudo mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) , lo que dio el coppuesto del título en forma de un sólido pardo claro (rendimiento 74%) . EM (m/e) : 501.0 (M+H", 100%) . Ejemplo 11 [4- ( 3-f luoro-5-trif luorometil-piridin-2-il ) -piperazin-1-il] - [5-metansulfonil-2- (2 , 2 , 2-trif luoro-etilsulfanil ) -fenil] -metanona a) ácido 5-metansulfonil-2 - ( 2 , 2 , 2 -trif luoro-etilsulf anil ) -benzoico A una solución de 4.58 mmoles de ácido 2-fluoro-5- etansulfonil-benzoico en 6 ml de N, N-dimetilformamida se adicionaron 13.8 mol de carbonato de cesio y 9.16 mmoles de 2 , 2 , 2-trifluoro-etantiol y se agitó la mezcla a 90aC durante 30 minutos. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y acidificó hasta pHl con la adición de ácido clorhídrico antes de extraerse tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentraron en vacío, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido pardo rojo que se utilizó en la etapa siguiente sin ulterior purificación (rendimiento del 99%). EM (m/e): 312.9 ( [M-H] 7 100%). b) [4- (3-fluoro-5-trifluoroemtil-piridin-2-il) -piperidin-1-il] - [5-metansulfoni1-2- (2,2, 2-trifluoro-etilsulfanil) -fenil] -metanona A una solución de 0.22 mmoles de ácido 5-metansulfonil-2- (2 , 2, 2-trifluoro-etilsulfanil) -benzoico en 5 ml de tetrahidrofurano se adicionó sucesivamente 0.33 mmoles TBTU, 0.89 mmoles de N-etildiisopropilamina y 0.27 inmoles de 1- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina (Ejemplo Al) . Se agitó la mezcla de reacción a 402C durante 16 horas y luego se concentró en vacío. La cromatografía (Si0 , acetato de etilo/heptano) dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (rendimiento del 47%) . EM (m/e) : 546.0 ( +H+, 100%) . Ejemplo 12 [5-metansulfonil--2- (2, 2, 2-trifluoro-etilsulf nil) -fenil] - [4- (5-trifluorometil-pirimidin-2-il) -piperazin-1-il] -metanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 11 (b) a partir de ácido 5-metansulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoroetilsulfanil) -benzoico y 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-pirimidina (Ejemplo A2 ) . El material crudo se purificó mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) , lo que dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (rendimiento del 58%). EM (m/e): 529.0 (M+H7 100%) . Ejemplo 13 [5-metansulfonil-2-(2, 2 „ 2-trifluoro-etilsulf nil) -fenil] - [4- (4-trifluoroemtilfenil) -piperazin-1-il] -metanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 11 (b) a partir de ácido 5-metansulfonil-2- (2 , 2 , 2-trifluoroetilsulfanil) -benzoico y 1- (4--trifluorometil-fenil) -pirimidina (disponible en el comercio, por ejemplo a partir de Fluorochem) . El material crudo se purificó mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) , lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido pardo (rendimiento del 76%). EM (m/e): 527.2 (M+H+, 100%). Ejemplo 14 [4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] - [5-metansulfonil-2- (2,2, 2-trifluoro-e ilsulf nil) -fenil] -metanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 11 (b) a partir de ácido 5 -metansul foni 1-2 -( 2 , 2 , 2 -tri fluoroet i lsulfanil ) -benzoico y 1- ( 2 - f luoro- 4-metansul foni 1 - feni 1 ) -piperazina (disponible en el comercio, por ejemplo a partir de Peakdale) . El material crudo se purificó mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) , lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro (rendimiento del 74%) . EM (m/e) : 555.0 (M+H+, 100%) .
Ejemplo 15 [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - (2-isobutilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) -metanona a) ácido 2-isobutilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico A una solución de 4.58 inmoles de ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico y 6 ml de N,N-dimetilformamida se adicionaron 13.8 mol de carbonato de cesio y 9.97 mmoles de 2-metil-l-propantiol y se agitó la mezcla a 902C durante 30 minutos. Se enfrió luego la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y acidificó hasta pH 1 con la adición de ácido clorhídrico antes de extraerse tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentró en vacío, lo que dio el coppuesto del título en forma de un sólido blanco que se utilizó en la etapa siguiente sin ulterior purificación (rendimiento 99%). EM (m/e): 287.0 ([M-H]", 100%). b) [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - (2-isobutilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) -metanona A una solución de 0.24 mmoles de ácido 2-isobut i lsulfanil- 5 -metansul fonil-benzoico en 5 ml de tetrahidrofurano se adicionó sucesivamente 0.36 mmoles de TBTU, 0.97 mmoles de N-eti ldii sopropi lamina y 0.29 mmoles de 1- ( 3 - f luoro- 5 - tri f luoromet i 1-piridin-2 -il ) -piperazina (Ejemplo Al) . Se agitó la mezcla de reacción a 452C durante 16 horas y luego se concentró en vacío. La cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) dio el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro (rendimiento 57%) . EM (M/e) : 520.0 (M+H+, 100%) . Ejemplo 16 (2-isobutilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) - [4- (5-trifluo-rometil-pirimidin-2-il) -piperazin-1-il] -siaetanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 15 (b) a partir de ácido 2 -isobutilsulfanil- 5 -metansulfonil-benzoico y 2 -piperazin-1-il- 5 - tri f luorometil-pirimidina (Ejemplo A2 ) . Se purificó el material crudo mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano), lo que dio el compuesto del título en forma de una espuma blanca (rendimiento 77%) . EM (m/e) : 503.0 (M+H+, 100%) .
Ejemplo 17 (2-isobutilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) - [4- (4-trifluo-rometil-fenil) -piperazin-1-il] -metanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 15 (b) a partir de ácido 2-isobutilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico y 1- (4-trifluoroemtil-fenil) -piperazina (que se encuentra en el comercio, por ejemplo a partir de Fluorochem) . Se purificó el material crudo mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) , lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido pardo (rendimiento 99%). EM (m/e): 501.0 (M+H+, 100%) . Ejemplo 18 [4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] (2-isobutilsulfanil-5-metansulfinil-fenil) -metanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 15 (b) a partir de ácido 2-isobutilsulfanil-5-metansulfonil-benzoico y 1- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazina (disponible a partir de, por ejemplo, Peakdale) . Se purificó el material crudo mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) , lo que dio el compuesto del título en forma de una espuma naranja (rendimiento 99%). EM (m/e): 529.0 (M+H+, 100%) . Ejemplo 19 [4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] -5-metan-sulfonil-2-metilsulfanil-fenil) -metanona a) ácido 5-metansulfonil-2-metilsulfanil-benzoico A una solución de 4.58 inmoles de ácido 2-fluoro-5-metansulfonil-benzoico en 6 ml de N, N-dimetilformamida se adicionaron 13.8 mol de carbonato de cesio y 10.0 mmoles de metantiolato sódico y se agitó la mezcla a 902C durante 30 minutos . Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y acidificó hasta pHl mediante la adición de ácido clorhídrico antes de extraerse tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentró en vacío, lo que dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que se utilizó en la etapa siguiente sin ulterior purificación (rendimiento del 99%). EM (m/e): 244.9 ([M-H]", 100%) . b) [4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] - (5-metansulfonil-2-metilsulfanil-fenil) -metanona A una solución de 0.28 inmoles de ácido 5-metansulfonil-2-metilsulfanil-benzoico en 5 ml de tetrahidrofurano se adicionaron sucesivamente 0.43 inmoles de TBTU, 1.14 mmoles de N-etildiisopropilamina y 0.34 mmoles de 1- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazina (que se encuentra en el comercio, por ejemplo a partir de Peakdale) . Se agitó la mezcla de reacción a 45 SC durante 16 horas y luego se concentró en vacío. La cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) dio el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro (rendimiento del 77%). EM (m/e): 487.3 (M+H7 100%) . Ejemplo 20 [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - (5-metansulfonil-2-metilsulfanil= enil) -metanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 19 (b) a partir de ácido 5-metansulfonil-2-metilsulfanilbenzoico y 1- (3-f luoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina (Ejepplo Al) . El material crudo se purificó mediante cromatografía (SiO^ acetato de etilo/heptano) , lo que dio el corrpuesto del título en forma de una espuma naranja (rendimiento 99%) . EM (m/e) : 478.0 (M+H+, 100%) . Ejemplo 21 (5-metansulfonil-2-metilsulf anil-f enil) - [4- (4-trif luoro-metil-f enil) -piperazin-1-il] -metanona Se preparó de modo análogo al ejepplo 19 (b) a partir de ácido 5-metansulfonil-2-metilsulfanilbenzoico y 1- (4-trifluorometil-fenil) -piperazina (que se encuentra en el comercio, por ejepplo a partir de Fluorochem) . El material crudo se purificó mediante cromatografía (Si0, acetato de etilo/heptano) , lo que dio el compuesto del título en forma de una espuma parda (rendimiento 99%) . EM (m/e) : 459.1 (M+H7 100%) . Ejemplo 22 l-{3-fluoro-4-[4-(2-isopropilsulfanil-5= metansulfonil-foenzoil) -piperazin-1-] -fenil} -etanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 3 (d) a partir de ácido 2-isopropilsulfanil-5-metansulfonilbenzoico y 1- (3-fluoro-4-piperazin-1-il-fenil) -etanona (Ejepplo A3) . Se purificó el material crudo mediante cromatografía (Si02, metanol /diclorometano) , lo que dio el coppuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento 13%) . EM (m/e) : 479.3 (M+H7 100%) . Ejemplo 23 [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazin-1-il] - (2-isopropilsul-fenil-5-metansulf onil-f enil) -metanona Se preparó de modo análogo al ejepplo 3 (d) a partir de ácido 2-isopropilsulfanil-5-metansulfonilbenzoico y 1- (2-cloro-4-nitro-f enil) -piperazina (Ejepplo A4) . Se purificó el material crudo mediante cromatografía (Si0 , metanol /di -cloróme taño) , lo que dio el coppuesto del título en forma de un sólido naranja (rendimiento 86%) . EM (m/e) : 500.2 ( 59%) , 498.2 ( {35C1]M+I? , 100%) . Ejemplo 24 (2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) - [4- (5-metil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -metanona Se preparó de modo análogo al ejemplo 3 (d) a partir de ácido 2-isopropilsulfanil-5-metansulfonilbenzoico y 1- (5-metil-piridin-2-il) -piperazina (Ejemplo A5). Se purificó el material crudo mediante cromatografía (Si02, metanol/di-clorometano) , lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido desteñido (rendimiento 24%). EM (m/e): 431.1 (M+H+, 100%) . Ejemplo 25 4-isopropilsulfanil-N-metil-3- [4- (4-trifluororaetil-fenil) -piperazin-1-carbonil] encensulfonamida a) ácido 2-cloro-5-metilsulfamoil-benzoico A 41,9 mmoles de ácido 2-cloro-5- ( fluorosulfonil ) sulfanil-benzoico en 100 ml de dioxano se adicionó a gotas 420 mmoles de solución de metilamina (acuoso al 41%) y se agitó la mezcla a TA durante 2 horas. Luego se adicionó un exceso de ácido clorhídrico acuoso 2M a la mezcla de reacción y se concentró luego la mezcla resultante en vacío. Se trató el residuo con agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico. La evaporación bajo presión reducida dio el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco (rendimiento 96%) . EM (m/e) : 248.1 ( [M-H] ", 100%) . b) ácido 2 -isopropil sulfanil-5-meti lsulfamoil-benzoico A una solución de 1.99 mmoles de ácido 2-cloro- 5 -me t i lsul famoi 1-benzoico en 3 ml de N,N-dimeti laceta ida se adicionaron 6.37 mmoles de carbonato de cesio y 4.39 mmoles de 2-propantiol y se agitó la mezcla a 1002C durante 3 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y acidificó hasta pHl mediante la adición de ácido clorhídrico antes de extraerse tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentró en vacío, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido desteñido que se utilizó en la etapa siguiente sin ulterior purificación (rendimiento del 85%) . EM (m/e) : 288.1 (M-H]-, 100%) . c) 4-isopropilsulfanil-N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fe-nil) -piperazina-1-carbonil] -bencensulfonamida A una solución de 0.17 mmoles de ácido 2-isopropilsulfanil-5-metilsulfamoil-benzoico en 3 ml de tetrahidrofurano se adicionó sucesivamente 0.16 mmoles de TBTU, 0.42 mmoles de N-etildiisopropilamina y 0.11 inmoles de 1- (4-trifluorometilfenil) -piperazina (que se encuentra en el comercio a partir de Fluorochem) . Se agitó la mezcla de reacción a 352C durante 16 horas y luego se concentró en vacío. La cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) seguido de trituración en pentano dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento del 66%). EM (m/e): 502.1 (M+H+, 100). Ejemplo 26 4-isopropilsulfanil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-carbonil] -benzonitrilo a) ácido 5-ciano-2-isopropilsulfanil-benzoico .
A una solución de 1.45 mmoles de ácido 5-ciano-2 -yodo-benzoico (CAS: 219841-92-6, preparado como se ha descrito en W02005014563 ) en 3 ml de N,N-dimet i lacetamdia se adicionaron 4.91 mmoles de carbonato de cesio y 3.19 mmoles de 2-propantiol y se agitó la mezcla a 1202C durante 4 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y acidificó hasta pHl mediante la adición de ácido clorhídrico antes de extraerse tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentró en vacío, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido desteñido que se utilizó en la etapa siguiente sin ulterior purificación (rendimiento del 97%) . EM (m/e) : 220.1 ([M-H]", 100%) . b) 4-isopropilsulfanil-3- [4- (4-tri f luorometil -fenil ) -pipe-racin- 1-carboni 1 ] -benz oni tri lo A una solución de 0.32 mmoles de ácido 5-ciano-2 - isopropi lsul fani 1-benzoico en 5 ml de tetrahidrofurano se adicionó sucesivamente 0.31 mmoles de TBTU, 0.84 mmoles de N-etildi isopropi lamina y 0.22 mmoles de 1- ( 4- tri f luo-rome t ilf eni 1 ) -piperazina (que se encuentra en el comercio, por ejemplo, a partir de Fluorochem) . Se agitó la mezcla de reacción a 352C durante 16 horas y luego se concentró en vacío. La cromatografía (Si02/ acetato de etilo/heptano) seguido de trituración en pentano dio el compuesto del título en forma de un sólido desteñido (rendimiento 94%) . EM (m/e) : 434.4 (M+H+, 100%) . Ejemplo 27 ( 2-isopropilsulfanil -5 -nitro- fenil) -[4-(4-trifluorometil-fenil ) -piperazin- 1-il] etanona a) ácido 2 -i sopropilsul fanil- 5-ni tro-benzoi co A una solución de 2.67 mmoles de ácido 5-fluoro- 2 -ni tro-benzoico (que se encuentra en el comercio a partir de, por ejemplo, Aldrich) en 3 ml de N, N-dimet ilacetamida se adicionaron 8.58 mmoles de carbonato de cesio y 5.83 mmoles de 2-propantiol y se agitó la mezcla a 352C durante 4 horas. Luego se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y acidificó hasta pHl mediante la adición de ácido clorhídrico antes de extraerse tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato sódico y se concentró en vacío, lo que dio el compuesto del título en forma de un sólido desteñido que se utilizó en la etapa siguiente sin ulterior purificación (rendimiento del 74%) . EM (m/e) :240.3 (M-H] ", 100%) . b) (2 -isopropil sulfanil- 5 -ni tro- fenil) - [4- (4-trif luorometil-fenil ) -piperazin- 1-il] -metanona A una mmoles de ácido 2-isopropilsul fanil-5-ni tro-benzoico en 5 ml de tetrahidrof rano se adicionó sucesivamente 0.31 mmoles de TBTU, 0.84 mmoles de N-etildiisopropilamina y 0.22 mmoles de 1- ( 4 - tri fluoroemti 1 feni 1 ) -piperazina (que se encuentra en el comercio, por ejemplo, a partir de Fluorochem) . Se agitó la mezcla de reacción a 352C durante 16 horas y luego se concentró en vacío. La cromatografía (Si02, acetato de etilo/heptano) seguido de trituración en pentano dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (rendimiento 83%) . EM (m/e) : 454.4 (M+H+, 100%) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención .

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. - Los compuestos de fórmula general
  2. I caracterizados porque R1 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es S (0)2-alquilo inferior, -S (O) 2NH-alquilo inferior N02 o CN; R3 es halógeno, CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, N02, -C (O) -alquilo inferior o S (O) 2-alquilo inferior; X/X1 son independientemente uno de otro CR4 o N; R4 es hidrógeno o halógeno; n es 0, 1 o 2; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables . 2.- Los compuestos de fórmula I-A de conformidad con la reivindicación 1,
  3. I-A caracterizados porque R1 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es S (0) 2-alquilo inferior, -S (0) 2NH-alquilo inferior N02 o CN; R3 es halógeno, CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, N02, -C (0) -alquilo inferior o S (0) 2-alquilo inferior; R4 es hidrógeno o halógeno; n es 0, 1 o 2; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables . 3. - Los compuestos de fórmula I-B de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es S(0)2-alquilo inferior, -S (0) 2NH-alquilo inferior N02 o CN; R3 es halógeno, CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, N02, -C (0) -alquilo inferior o S (0) 2-alquilo inferior; n es 0 , 1 o 2 ; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables .
  4. 4. - Los compuestos de fórmula I-C de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es alquilo inferior o alquilo inferior sustituido por halógeno; R2 es S (0)2-alquilo inferior, -S (0) 2NH-alquilo inferior N0 o CN; R3 es halógeno, CN, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, N02, -C (0) -alquilo inferior o S (0) 2-alquilo inferior; R4 es hidrógeno o halógeno; n es 0, 1 o 2; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables .
  5. 5. - Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es alquilo inferior.
  6. 6. - Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque son [4-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - (2-isopropilsulfanil-5-metnauslfonil-fenil) -metanona, [4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] -2-isopropilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) -metanona, (2-etilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) - [4- (3-fluoro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -metanona, [4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] - (2-iosobutilsulfanil-5-metansulfonil-fenil) -metanona, 1- {3-fluoro-4- [4- (2-isopropilsulfanil-d-metansulfonil-benzoil) -piperazin-1-il] -fenil} -etanona, [4- (2-cloro-4-nitro-fenil) -piperazin-1-il] - (2-isopropilsul-fanil-5-metansulfonil-fenil) -metanona, 4-isopropilsulfanil-N-metil-3- [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-carbonil] -bencensulfonamida o (2-isopropilsulfanil-5-nitro-fenil) - [4- (4-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il] metanona.
  7. 7.- Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es alquilo inferior sustituido por halógeno.
  8. 8.- Los compuestos de fórmula I de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque son [4- (3-fluoro-5-trif luoro etil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] - [5-metansulfonil-2- (2, 2, 2 -trifluoro-etilsulfanil) -fenil] -metanona o [4- (2-fluoro-4-metansulfonil-fenil) -piperazin-1-il] - [5-metansulfonil-2- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etilsulfanil) -fenil] -metanona.
  9. 9.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula en presencia de un agente de activación para formar un compuesto de fórmula I en donde los sustituyentes R1, R2, R3, n, X y X1 son como se ha definido antes, o b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula RSH opcionalmente en presencia de un catalizador y una base para formar un compuesto de fórmula en donde hal es halógeno, y los otros sustituyentes R1 , R2 , R3 , n, X y X1 son como se ha definido antes, y si s e desea , convertir los compues tos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
  10. 10.- Un compuesto, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se prepara con un procedimiento de conformidad con la reivindicación 9 o mediante un método equivalente.
  11. 11. - Uh medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1 y excipientes farmacéuticamente aceptables .
  12. 12.- Un medicamento, de conformidad con la reivindicación 8 caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades basadas en el inhibidor de absorción de glicina.
  13. 13. - Un medicamento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque las enfermedades son psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa en memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia, trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
  14. 14. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, para la preparación de medicamentos para el tratamiento de psicosis, dolor, disfunción neurodegenerativa en memoria y aprendizaje, esquizofrenia, demencia, trastornos de déficit de atención o enfermedad de Alzheimer.
MX2007008190A 2005-01-06 2005-12-28 Fenil metanonas sustituidas con sulfanilo como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1) para el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos. MX2007008190A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05100066 2005-01-06
PCT/EP2005/014081 WO2006072435A1 (en) 2005-01-06 2005-12-28 Sulfanyl substituted phenyl methanones as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007008190A true MX2007008190A (es) 2007-08-07

Family

ID=35976714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007008190A MX2007008190A (es) 2005-01-06 2005-12-28 Fenil metanonas sustituidas con sulfanilo como inhibidores del transportador de glicina 1 (glyt-1) para el tratamiento de trastornos neurologicos y neuropsiquiatricos.

Country Status (16)

Country Link
US (2) US20060149062A1 (es)
EP (1) EP1836178A1 (es)
JP (1) JP2008526795A (es)
KR (1) KR20070094955A (es)
CN (1) CN101356163A (es)
AR (1) AR053659A1 (es)
AU (1) AU2005324023A1 (es)
BR (1) BRPI0519744A2 (es)
CA (1) CA2593453A1 (es)
IL (1) IL184355A0 (es)
MX (1) MX2007008190A (es)
NO (1) NO20073330L (es)
RU (1) RU2007125380A (es)
TW (1) TW200635911A (es)
WO (1) WO2006072435A1 (es)
ZA (1) ZA200705469B (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2131843B1 (en) * 2007-03-05 2011-11-09 F. Hoffmann-La Roche AG Process for the synthesis of glyt-1 inhibitors
CN102177136A (zh) 2008-10-09 2011-09-07 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡咯烷n-苄基衍生物
US8153653B2 (en) * 2010-06-22 2012-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Amido-tropane derivatives
US9012489B2 (en) * 2011-08-03 2015-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament
CN103254127B (zh) * 2013-05-28 2015-08-19 北京哈三联科技有限责任公司 甘氨酸重摄取抑制剂及其应用
CN116261453A (zh) 2020-08-13 2023-06-13 勃林格殷格翰国际有限公司 与思觉失调症相关的认知障碍的治疗
KR20230088761A (ko) 2020-10-13 2023-06-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 재가공하는 방법

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2423847A1 (de) * 1973-05-28 1975-01-02 Ciba Geigy Ag Neue sulfamoylbenzoesaeureamide
DE2611705A1 (de) * 1976-03-18 1977-09-22 Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa N-5-(nitrofurfuryliden-)-1-amino- hydantoin enthaltende kristalloesungsmittel
WO1999044596A2 (en) * 1998-03-06 1999-09-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine transport inhibitors
WO2001081308A2 (en) * 2000-04-20 2001-11-01 Nps Allelix Corp. Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors
AU2003274053A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Glaxo Group Limited Aryloxyalkylamine derivates as h3 receptor ligands
BRPI0413497B8 (pt) * 2003-08-11 2021-05-25 Hoffmann La Roche piperazina com ou que substitui grupo fenila, e seu uso e seu processo de preparação, bem como medicamento
CA2537292C (en) * 2003-09-09 2013-04-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 1- (2-amino-benzol) -piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
DE602004020674D1 (de) * 2003-09-09 2009-05-28 Hoffmann La Roche 1-benzoyl-piperazin-derivate als glycin-aufnahmehemmer zur behandlung von psychosen

Also Published As

Publication number Publication date
CN101356163A (zh) 2009-01-28
WO2006072435A1 (en) 2006-07-13
TW200635911A (en) 2006-10-16
IL184355A0 (en) 2007-10-31
US20060149062A1 (en) 2006-07-06
AR053659A1 (es) 2007-05-16
BRPI0519744A2 (pt) 2009-03-10
KR20070094955A (ko) 2007-09-27
US20080287455A1 (en) 2008-11-20
AU2005324023A1 (en) 2006-07-13
EP1836178A1 (en) 2007-09-26
NO20073330L (no) 2007-07-20
JP2008526795A (ja) 2008-07-24
CA2593453A1 (en) 2006-07-13
RU2007125380A (ru) 2009-02-20
ZA200705469B (en) 2008-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2010020548A1 (en) Glyt1 receptor antagonists
IL183594A (en) Phenyl-piperazine methanone derivatives, process for their preparation, medicaments containing them and use thereof in the manufacture of medicaments for the treatment of alzheimer's disease
KR101072796B1 (ko) 치환된 페닐 메탄온 유도체
US20080287455A1 (en) Sulfanyl substituted phenyl methanones
IL184439A (en) 2,5-disubstituted phenyl methanone derivatives as glycine transporter 1 (glyt-1) inhibitors for the treatment of neurological and neuropsychiatric disorders
IL184206A (en) Benzoyl-tetrahydropyridine derivatives as glyt-1 inhibitors
MX2012013820A (es) Derivados de amido-tropano.

Legal Events

Date Code Title Description
FA Abandonment or withdrawal