CN101356162A - 旋光性氨基甲酸酯、其制备方法和作为药物中间体的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(IV)的1－[(4－氯苯基)－苯基甲基]－4－(2，2，2－三氯乙氧基羰基)－哌嗪及其旋光异构体，其制备方法和式(IV)的化合物在制备1－(4－氯苯基)－苯基甲基－哌嗪及其旋光异构体和盐中的用途。1－(4－氯苯基)－苯基甲基－哌嗪及其旋光异构体是制备非镇静性抗组胺型活性药物成分中重要的中间体。
Description
发明的技术领域
本发明涉及式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪
及其旋光异构体，其制备方法和式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪在制备式(I)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪
及其旋光异构体和盐中的用途。式(I)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪及其旋光异构体是制备非镇静性抗组胺型活性药物成分中的重要药物中间体。
发明的技术背景
式(I)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪是制备以国际非专有名称西替利嗪(cetirizine)公知的活性药物成分中重要的中间体。西替利嗪，其化学名为{2-[4-{(4-氯苯基)-苯基甲基}]-1-哌嗪基}-乙氧基}-乙酸，为适用于治疗过敏症的非镇静型抗组胺活性成分。西替利嗪的作用是基于其与抑制组胺释放的组胺H1受体的选择性相互作用。
西替利嗪为本身在治疗中有用的外消旋化合物。本领域中公知的是，给药左旋对映异构体，(-)-西替利嗪在药理学上是有利的，因为在给药(-)-西替利嗪的期间，经历较少的副作用。(-)-西替利嗪为单一活性药物成分，公知的国际非专有名称为左旋西替利嗪。
本领域中存在已知的几种途径来合成旋光化合物。
依据这些途径的一种，制得外消旋最终产物并通过将该外消旋体拆分在最终步骤中获得旋光纯的对映异构体。
依据第二种途径，在该合成过程的早期阶段制得旋光中间体，并随后推进该合成路线，其确保了保持所期望的旋光中心的构型和防止其外消旋化。
出于经济原因，期望在该合成过程的早期阶段中进行旋光异构体的分离。
用于该合成过程的早期阶段的材料的价值通常低于用于后期阶段的中间体的价值。另外，这种途径通常导致环境益处，因为该合成过程的早期极端的副产物相对于后期阶段中获得的那些可以更容易地处理或再循环。
依据旋光化学品的合成领域中通常接受的工序，优选容许使用本领域中已知的预先拆分的中间体的那些合成路线或者替换地，该旋光异构体的分离过程提供良好产率或者预期的旋光中间体可商购获得。
依据现有技术的状态，存在三种制备旋光形式的式(I)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪的已知方法。
依据GB2225321中所公开的方法，使用2摩尔当量的(R)-酒石酸将外消旋的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪拆分，并将三次重结晶之后获得的具有不令人满意的旋光纯度的酒石酸盐中和。将由此获得的碱从己烷中结晶三次。该方法以6.3％的产率提供(R)-(-)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪。该方法并不适合用于制药工业，因为产物纯度或是产率均不令人满意。
类似于上述方法，用于分离旋光异构体的常规方法包括，使用旋光性酸(其为所谓的拆分酸)制备非对映异构盐。由此获得的由碱性化合物的两种旋光异构体形成的非对映异构盐的物理性能(即，熔点、溶解性等)彼此不同。
通常，如果该旋光性碱的旋光中心在空间上紧邻于参与成盐的碱性氮原子时，该旋光性碱的两种旋光异构体的物理性能的差别显著。
由于式(I)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪含有两个碱性氮原子，由此式(I)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪的旋光异构体的分离成为难题。虽然一个所述氮原子紧邻于旋光中心，但是该氮原子在空间上是受阻的，由此妨碍了与该氮原子的成盐。远离旋光中心在4位上的氮原子更加容易地成盐。
另外，由于存在两个碱性氮原子的事实，使该化合物的拆分复杂化，应使用2摩尔当量的拆分酸用于成盐。
由于该两个碱性氮原子而使式(I)的外消旋1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪的旋光异构体不能以良好产率分离，因此开发了另一方法。
在欧洲专利申请EP1236722中，使式(I)的外消旋1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪在4位上酰化，并将式(V)的叔丁氧基羰基化衍生物
拆分。4位上的酰化导致分子中存在一个碱性氮原子，由此可以将拆分酸的用量降低到1摩尔当量。酰化之后的成盐在空间上靠近旋光中心的位置上发生，由此可以增加分离的效率。
使用D-(+)-O，O-二苯甲酰基-酒石酸作为拆分酸使式(V)的丁氧基羰基衍生物拆分，并获得对映异构体纯度78％的主产物。随后通过水解除去保护基团并将该碱重结晶几次。
上述方法的缺点在于如下事实，引入和水解去除保护基团是高成本的且产率仅为约30％，基于式(I)的外消旋1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪的量计算。
依据现有技术已知的是，仅有那些保护基团可以用在式(I)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪的哌嗪环的4位氮原子上，其可以在非水溶液中低温下温和条件下除去，而不使旋光中心外消旋化。
依据我们的经验，旋光性的式(I)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪即使在室温下在酸性或碱性溶液中也缓慢地转化为相应的外消旋化合物。外消旋化在含水碱性溶液中快速地进行，由此不能使用通过碱性水解的那些保护基团即乙酰基或乙氧基羰基，而不产生显著的外消旋化。
依据EP617028中公开的方法，在合成的早期阶段制得旋光中心。使用式(VI)的(R)-(-)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基胺
作为原材料。依据Ingold和Wilson的方法采用樟脑磺酸(J.Chem.Soc.1933，1493)或者采用依据Clemo和Gadner的方法在使用(+)-酒石酸的水溶液中(J.Chem.Soc.1939，1958)，可以制得式(VI)的所述化合物。
通过环化反应，进行式(I)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪的哌嗪环的合成。对于该反应，使用N，N-双-(2-氯乙基)-胺的N-取代衍生物，如式(VII)的N，N-双-(2-氯乙基)-4-甲基-苯磺酰胺
或者式(VIII)的N，N-双-(2-氯乙基)-苄基胺
因为使用N，N-双-(2-氯乙基)-胺伴随有副反应和胶质形成。
该合成期间，通过将式(VI)的旋光性(4-氯苯基)-苯基甲基胺和式(VII)的N，N-双-(2-氯乙基)-4-甲基-苯磺酰胺反应，获得式(II)的旋光性1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-[p-甲苯磺酰基]-哌嗪，
其通过将反应物在N，N-二异丙基-乙胺溶剂中在127℃的温度下沸腾4小时来进行。
将产物结晶并使用30％溴化氢在乙酸溶剂中通过搅拌24小时，除去p-甲苯磺酰基。在该苛刻的反应条件下，使用4摩尔当量的4-羟基苯甲酸来防止外消旋化。但是，通过加入4-羟基苯甲酸，该方法导致污染的产物。以约85％的产率获得该产物。通过重结晶将粗产物进一步纯化。
依据不同的作者，(Oplatka，C.J.等，Synthesis 1995，766)利用上述方法，可以以59％的产率获得旋光纯的式(I)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪。
上述方法的缺点在于如下事实，甲苯磺酰基的水解需要苛刻的反应条件。在该条件下，发生了仅采用其它添加剂避免的外消旋化。利用该添加剂构成了额外的成本且所述添加剂可以污染产物。
在有机化学领域，经常采用苄基来保护氮原子。苄基可以通过使用钯-碳催化剂在25-80℃温度下或者使用铂或阮内镍催化剂在高温和高氢压力下通过催化氢化而除去。
通过将式(VIII)的N，N-(双-氯乙基)-苄基胺与式(VI)的1-(4-氯苯基)-甲基苯基胺在酸-结合剂的存在下反应，获得式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪。
但是，通过使用钯-碳催化剂的催化氢化，不能选择性地从式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪除去苄基，因为N-(4-氯二苯甲基)部分比苄基更快速地被除去。
依据US2709169的公开内容，通过使用阮内镍催化剂，可以进行式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪的N-苄基去除，产率为75％。在150℃的温度和100bar的压力下进行该反应。但是，当由旋光性苄基-哌嗪衍生物起始时，在该高温下发生完全外消旋化，由此上述方法并不适合制备旋光形式的式(I)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪。
在将采用容易去除的2，2，2-三氯乙氧基在4位保护的化合物双-(2-氯乙基)-胺(对应于式(IX))
和式(VI)的1-(4-氯苯基)-甲基苯基胺直接反应时的情形中，所期望的式(IV)的取代哌嗪衍生物的产率低，因为在酸-结合剂的存在下在100℃的温度下环化的条件下，几乎完全地除去了2，2，2-三氯乙氧基羰基。
发明概述
我们研究-开发工作的目的是，开发出一种以良好的产率、以高的光学纯度和化学纯度、以经济的方法制备旋光形式的式(I)的1-(4-氯苯基)-甲基苯基-哌嗪的方法。
依据本发明的方法实现了上述目的。
非常令人吃惊地发现，可以将式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪与式(X)的氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯
在室温下在温和条件下反应，导致在几小时之内形成式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪。
虽然现有技术中存在一些实例用于通过将所述胺与氯代碳酸酯反应将脂族胺的N-苄基转化为相应的氨基甲酸酯，但是该化学文献并未记载取代的哌嗪衍生物转化为氨基甲酸酯。该化学文献也未记载将苄基改变为烷氧基羰基。非常令人吃惊的是，在该反应中，4-氯二苯甲基的断裂以极小程度发生，和副反应的产物从反应混合物中沉淀出来且其可以容易地除去。采用旋光性式(VI)的1-(4-氯苯基)-甲基苯基胺作为原材料，在式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪的制备期间或是在式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氨乙氧基羰基)-哌嗪的制备期间均不发生外消旋化。
通过除去保护的2，2，2-三氯乙氧基羰基，可以将由此获得的产物式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪转化为式(I)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪，不存在外消旋化的危险，其通过将式(IV)的化合物用锌和乙酸在无水环境中在甲苯溶剂中处理来进行。脱保护之后，将式(I)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪以其式(XI)的富马酸盐形式分离。
式(XI)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪富马酸盐是新的。
发明详述
依据本发明的第一方面，提供了一种制备外消旋和旋光形式的式(I)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪的方法，该方法包括使外消旋或相应旋光形式的式(VI)的1-(4-氯苯基)-甲基苯基胺与式(VIII)的N，N-(双-2-氯乙基)-苄基胺反应，并通过将式(III)的化合物用2，2，2-三氯乙氧基氯代甲酸酯处理将产物外消旋或旋光性的式(III)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-4-苄基-哌嗪转化为式(IV)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪，除去保护基团并将产物式(I)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪以其富马酸盐的形式分离。式(XI)的1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪富马酸盐(1∶1)是新的。
本说明书中，表述“酸加成盐”的含义是采用有机或无机酸形成的所述化合物的盐。适用于成盐的酸包括无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸；和有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、丙二酸、草酸、扁桃酸、苦味酸、乙醇酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、萘磺酸或甲磺酸。碳酸盐、碳酸氢盐、硫化物、亚硫酸氢盐和亚硫酸盐也认为是与无机酸形成的酸加成盐。
依据本发明的另一方面，提供了旋光形式的式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪及其酸加成盐。
依据本发明的另一方面，提供了制备旋光形式的式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪及其酸加成盐的方法。通过将旋光形式的式(VI)的(4-氯苯基)-苯基甲基-胺与式(VIII)的N，N-双-(2-氯乙基)-苄基胺反应，制得式(III)的化合物的对映异构体。
式(VI)的(4-氯苯基)-苯基甲基胺可以以游离碱或者盐酸盐形式来使用。式(VIII)的N，N-双-(2-氯乙基)-苄基胺可以以1.0-1.5倍、优选1.1倍的摩尔量来使用，基于式(VI)的化合物的用量来计算。
适用于该反应的酸-结合剂包括无机碱，例如碱金属或碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，或者有机碱，例如吡啶或三丁胺。该反应中使用3.0-5.0倍摩尔量的酸-结合剂，基于式(VIII)的N，N-双-(2-氯乙基)-苄基胺的用量计算。在将式(VI)的(4-氯苯基)-苯基甲基胺以盐的形式使用时的情形中，使酸-结合剂的用量增加至中和所必须的用量。
该反应优选地在高沸点的惰性溶剂中进行，例如在甲基或乙基溶纤剂、乙二醇、1-丁醇、异丁醇、环己醇中；或者在双极性非质子溶剂中，例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜。该反应也可以在高沸点醚-型溶剂中进行，例如二异丁基醚、二氧六环，或者在芳族溶剂中，例如甲苯。
可以通过使用催化剂加速反应速率。适宜类型的催化剂包括碱金属卤化物和相转移催化剂。作为碱金属卤化物，可以使用钠或钾的碘化物或溴化物，作为相转移催化剂，可以使用季化丁基卤化铵。
该反应在80-140℃的温度下、优选在100-110℃的温度下进行。依据反应温度，反应时间为约1-8小时，优选2-4小时。
依据本发明的另一方面，提供了式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]]-4-[(2，2，2-三氯乙基)-氧基-羰基]-哌嗪，其外消旋和旋光形式及其酸加成盐。
本发明的另一方面涉及制备式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]]-4-[(2，2，2-三氯乙基)-氧基羰基]-哌嗪的方法，该方法包括将式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪与式(V)的氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯反应。
该反应可以通过由外消旋或基本上含单一对映异构体的旋光形式的式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪起始来进行，其中获得外消旋或是旋光性产物。
该反应中，优选地将式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪的游离碱与1.0-1.2摩尔当量的式(V)的氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯反应。优选地，对于每摩尔的式(III)的化合物，使用1.05摩尔的式(V)的化合物。
该反应期间，并非必须地使用酸-结合剂，因为式(IV)的产物与该反应中形成的盐酸形成盐；但是，如果期望的话，可以使用酸-结合剂。适合作为酸-结合剂的化合物可以选自无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾，或者有机碱，例如吡啶、三丁胺或三乙胺。
该反应在惰性溶剂中进行，优选芳族-型的，例如甲苯、苯。也可以使用双极性非质子或醚-型溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二异丁基醚、二乙基醚、四氢呋喃或二氧六环。
在式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪与式(V)的氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯的反应中，副产物式(XII)的1-苄基-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪
在式(IV)的化合物1-(4-氯二苯甲基)-基团的酰化反应中形成，含量为5-25wt％。式(XII)的化合物的盐酸盐在该反应期间从芳族溶剂中结晶且可以容易地和彻底地除去。
该反应在-20至40℃的温度下、优选在15至20℃的温度下进行。依据溶剂和反应温度，反应时间通常为1-4小时。
依据本发明的另一方面，提供了制备式(I)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪及其富马酸盐的方法，该方法包括通过还原从式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-[(2，2，2-三氯乙基)-氧基羰基]-哌嗪中除去三氯乙氧基羰基保护基团，所述还原包括将所述化合物用锌和酸处理。
该反应中，使用1-5摩尔当量、优选1.5-2.5摩尔当量的锌，基于式(IV)的化合物的摩尔量计算。
式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]]-4-[(2，2，2-三氯乙基)-氧基羰基]-哌嗪可以以游离碱或者以其盐酸盐的形式来使用。通常优选使用式(IV)的化合物的盐酸盐。
该反应在选自水、含水盐酸或含水乙酸溶液或者选自有机溶剂即醚或芳族溶剂或者上述的混合物的溶剂中进行。
反应温度在0-50℃之间，优选20-25℃的温度。反应时间为几小时。
在任一上述方法期间，可以使用外消旋或是旋光形式的原材料。由此，作为产物获得相应外消旋或旋光中间体。
依据该方法的优选实施方式，在所谓的“一锅”工艺中，使旋光性的式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪在旋光性的式的(I)1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪或其富马酸盐中转化，无需分离式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙基)-哌嗪中间体。
下列实施例中公开了本发明的进一步详细内容，但并非将本发明的范围限定于所述实施例。
实施例1
(R)-(+)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基-4-苄基-哌嗪二盐酸盐
{式(III)的化合物}
往200ml正丁醇中加入21.8g(0，10mol)(R)-(-)-(4-氯苯基)-苯基甲基胺、33.6g(0，40mol)碳酸氢钠、25.6g(0，11mol)N，N-双-(2-氯乙基)-苄基胺盐酸盐和1.0g碘化钠并搅拌。将该混合物在110℃的温度下搅拌2小时，随后冷却并在0℃的温度下再搅拌2小时，和将该反应中形成的氯化钠过滤。
使滤液在真空下蒸发并将残留物溶解于三倍体积的异丙醇中。将该溶液滴加到250ml异丙醇和30ml浓盐酸水溶液的混合物中。将结晶产物在0℃下过滤、洗涤并干燥。
产率：38.5g(85.5％)，灰白色晶体。
熔融温度，245-246℃。
元素分析{基于式C24H25ClN2·2HCl(449.9)计算}：
计算的：C：64.07 H：6.05 Cl：23.65 N：6.23
测量的：C：63.85 H：6.12 Cl：23.44 N：6.28
通过手性高效液相色谱测量的光学纯度，99.5％。
实施例2
(R)-(-)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基-4-苄基-哌嗪
{式(III)的化合物}
采用实施例1的工序，区别在于，将无机盐过滤之后，将滤液在真空下浓缩，使残留物溶解于250ml乙酸乙酯中，将该乙酸乙酯溶液用水洗涤，干燥并将溶剂蒸发。
将黄色油状蒸发残留物溶解于150ml甲醇中，并将产物在-20℃的温度下结晶24小时，滤出产物碱，用乙醇洗涤并干燥。
产率：38.5g(65.0％)，灰白色晶体。
熔融温度，76-78℃。
元素分析{基于式C24H25ClN2(376.9)计算}：
计算的：C：76.48 H：6.69 Cl：9.41 N：7.43
测量的：C：76.12 H：6.82 Cl：9.30 N：7.51
光学纯度(手性高效液相色谱)：99.9％。
实施例3
(S)-(-)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基-4-苄基-哌嗪二盐酸盐
采用实施例1中所述的工序，区别在于，使用21.8g(0.1mol)(S)-(+)-(4-氯苯基)-苯基甲基胺代替(R)-(-)-(4-氯苯基)-苯基甲基胺，相同量的甲基溶纤剂(2-甲氧基乙醇)代替溶剂正丁醇。
产率：33.1g(73.7％)，灰白色晶体。
熔点，245-246℃。
元素分析{基于式C24H25ClN2·2HCl(449.9)计算}：
计算的：C：64.07 H：6.05 Cl：23.65 N：6.23
测量的：C：64.04 H：6.16 Cl：23.74 N：6.12
光学纯度(手性高效液相色谱)：99.4％。
实施例4
(R)-(+)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基-4-苄基-哌嗪二盐酸盐
{式(III)的化合物}
进行实施例1的工序，区别在于，使用27.4g(0.20mol)碳酸钾代替碳酸氢钠和甲基溶纤剂代替正丁醇溶剂。
产率：38.5g(85.5％)，灰白色晶体。
熔点，245-246℃。
元素分析{基于式C24H25ClN2·2HCl(449.9)计算}：
计算的：C：64.07 H：6.05 Cl：23.65 N：6.23
测量的：C：63.72 H：6.22 Cl：23.51 N：6.32
光学纯度(手性高效液相色谱)：99.4％。
实施例5
(R)-(+)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基-4-苄基-哌嗪二盐酸盐
{式(III)的化合物}
进行实施例1的工序，区别在于，使用40.4g(0.40mol)三乙胺代替碳酸氢钠，和等体积的二氧六环溶剂代替正丁醇。
产率：35.4g(75.6％)，灰白色晶体。
熔点，245-246℃。
元素分析{基于式C24H25ClN2·2HCl(449.9)计算}：
计算的：C：64.07 H：6.05 Cl：23.65 N：6.23
测量的：C：63.94 H：6.19 Cl：23.85 N：6.34
光学纯度(手性高效液相色谱)：98.9％。
实施例6
(R)-(+)-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪-1-羧酸-2，2，2-三氯乙基酯盐酸盐(1∶1)
[式(IV)的化合物]
将37.3g(0.1mol)(R)-(-)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪游离碱溶解于300ml甲苯中并在该溶液中滴加23.3g(0.11mol)氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯在50ml甲苯中制得的溶液。将该混浊的悬浮液在室温下搅拌2小时，使用在乙酸乙酯中制得的10wt％盐酸溶液调节反应混合物的pH到pH 1.0-1.5，滤出晶体(1-苄基-哌嗪-4-(2，2，2-三氯乙基)-氨基甲酸酯副产物，将滤液用碳酸氢钠水溶液洗涤，使甲苯层在碳酸钠上干燥并在过滤之后，使滤液蒸发。
将重约53.5g的黄色油状蒸发残留物溶解于160ml异丙醇中，并在40-55℃的温度下，将37ml的15g/100ml异丙醇的盐酸溶液(盐酸含量5.5g，0.15mol)在搅拌下在30分钟内滴加。加入盐酸之后，将该悬浮液在1小时内冷却到-5℃，在2小时搅拌之后将晶体过滤，过滤，用异丙醇洗涤和干燥。
产率：37.1g(74.5％)白色晶体
熔融温度：244-246℃
元素分析{基于式C20H20Cl4N2O2·HCl(498.7)计算}
计算的：C：48.17 H：4.24 Cl：35.55 N：5.62
测量的：C：48.05 H：4.32 Cl：35.85 N：5.71
光学纯度(手性高效液相色谱)：99.2％。
实施例7
(R)-(+)-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪-1-羧酸2，2，2-三氯乙基酯
[式(IV)的化合物的游离碱]
将5.0g(10mmol)依据实施例6的工序制得的盐酸加到50ml水和50ml乙酸乙酯的混合中，并通过在搅拌下加入10wt％氢氧化钠溶液调节混合物的pH到pH 14。将两层分离，使乙酸乙酯层在碳酸钾上干燥，过滤并将溶剂蒸发。使蒸发残留物溶解于20ml异丙醇中并使产物结晶。
产率：3.89g(84.2％)白色晶体
熔融温度：96-97℃
元素分析{基于式C20H20Cl4N2O2(462.2)计算}
计算的：C：51.97 H：4.36 Cl：30.68 N：6.06
测量的：C：51.84 H：4.52 Cl：30.85 N：5.97
光学纯度(手性高效液相色谱)：99.8％。
实施例8
(S)-(-)-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪-1-羧酸-2，2，2-三氯乙基酯盐酸盐(1∶1)
[式(IV)的化合物]
进行实施例6的工序，区别在于，使用(S)-(-)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基-4-苄基-哌嗪二盐酸盐(实施例3的化合物)作为原材料。
产率：33.1g(66.4％)白色晶体
熔融温度：242-246℃
元素分析{基于式C20H20Cl4N2O2·HCl(498.7)计算}
计算的：C：48.17 H：4.24 Cl：35.55 N：5.62
测量的：C：48.22 H：4.38 Cl：35.14 N：5.79
光学纯度(手性高效液相色谱)：98.5％。
实施例9
(R)-(+)-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪-1-羧酸2，2，2-三氯乙基酯
[式(IV)的化合物的游离碱]
进行实施例6的工序，区别在于，使该反应在代替甲苯的N，N-二甲基甲酰胺溶剂中在15℃的温度下进行且在该反应的开始，将15.1g(0.15mol)三乙胺加到该反应混合物中。反应之后，将反应混合物倒入300ml冰水混合物中，用乙酸乙酯萃取产物，将有机层在硫酸钠上干燥和使溶剂蒸发。
将由此获得的油状残留物溶解于1∶1(v/v)己烷-二乙基醚溶剂混合物中，使产物结晶、过滤、干燥。
产率：28.9g(62.6％)白色晶体
熔融温度：96-97℃
元素分析{基于式C20H20Cl4N2O2(462.2)计算}
计算的：C：51.97 H：4.36 Cl：30.68 N：6.06
测量的：C：51.89 H：4.42 Cl：30.85 N：5.96
光学纯度(手性高效液相色谱)：99.0％。
实施例10
(R)-(-)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪二盐酸盐
[式(I)的化合物]
在容器中注入250ml四氢呋喃、25ml甲醇和5.0ml(60mmol)浓盐酸(37wt％)。将混合物冷却到15℃并在强烈搅拌下，加入5.5g(84mmol)粉状锌。随后在5-10℃的温度下，将12.5g(25.1mmol)(R)-(+)-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪-1-羧酸-2，2，2-三氯乙基酯盐酸盐(实施例6的化合物)以几部分加入。将悬浮液在室温下搅拌1小时。反应结束时，滤出未反应的锌，将滤液与150ml水和150ml乙酸乙酯混合物，分离有机层，用5wt％碳酸氢钠溶液洗涤，干燥和使溶剂蒸发。
将残留物溶解于100ml乙酸乙酯中并在搅拌下滴加到80ml在乙酸乙酯中制得的10g/100ml的盐酸溶液。使含有结晶盐(其在加入之后几乎立即沉淀)的悬浮液冷却，滤出产物，用二乙基醚洗涤和干燥。
产率：7.7g(85.4％)白色晶体
熔融温度：198-202℃
元素分析{基于式C17H19ClN2·2HCl(359.7)计算}：
计算的：C：56.76 H：5.88 Cl：29.57 N：7.79
测量的：C：56.45 H：5.74 Cl：29.25 N：7.61
光学纯度(手性高效液相色谱)：98.7％。
实施例11
(R)-(-)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪富马酸盐(1∶1)
[式(XI)的化合物]
将13.0g(0.2mol)粉状锌加到300ml甲苯、30ml(0.52mol)冰醋酸(96wt％)和30ml甲醇的混合物中，并搅拌。随后，以三等分在15分钟内，加入50.0g(0.10mol)(R)-(+)-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪-1-(2，2，2-三氯乙基-氨基甲酸酯)盐酸盐(实施例6的化合物)。使浅灰色悬浮液的温度在10分钟内升高到约41-45℃且发生二氧化碳的剧烈放出。
1小时后，将悬浮液过滤，使滤液与40ml水和38.5ml 25wt％氢氧化铵溶液混合物。使层分离，使甲苯层在碳酸钾上干燥并使溶剂蒸发。
将由此获得的黄色、油状蒸发残留物(约42g)，以游离碱计算含量为75.5％，溶解于500ml丙酮中并加入12.8g(0.11mo1)富马酸。将最初以油状形式分离的产物，在25℃的温度下搅拌3小时。将结晶产物过滤并干燥直到恒重。
产率：31.3g(77.8％)灰白色晶体
熔融温度：146-148℃
元素分析{基于式C21H23ClN2O4(402.9)计算}：
计算的：C：62.61 H：5.75 Cl：8.80 N：6.95
测量的：C：62.27 H：5.72 Cl：8.79 N：6.84
光学纯度(手性高效液相色谱)：99.8％。
实施例12
(S)-(+)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪富马酸盐(1∶1)
[式(XI)的化合物]
进行实施例11的工序，区别在于，使用(S)-(-)-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪-1-(2，2，2-三氯乙基)-氨基甲酸酯盐酸盐(实施例8的化合物)代替使用(R)-(+)-4-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪-1-(2，2，2-三氯乙基)-氨基甲酸酯盐酸盐。
产率：24.2g(60.0％)灰白色晶体
熔融温度：145-148℃
光学纯度(手性高效液相色谱)：99.2％。
(S)-(+)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪碱的熔融温度，94-96℃(己烷)。
实施例13
(R)-(-)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基-哌嗪富马酸盐(1∶1)
[式(XI)的化合物]
将45.0g(0.10mol)(R)-(+)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪二盐酸盐悬浮在300ml甲苯中，并在强烈搅拌下，加入50g冰、50ml水和25ml氢氧化铵水溶液。将层分离，使上面的甲苯层在碳酸钾上干燥同时搅拌并过滤。在滤液中滴加23.3g(0.11mol)在50ml甲苯中制得的氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯的溶液。将该混浊悬浮液在室温下搅拌2小时，滤出结晶副产物。
将滤液与30ml浓乙酸(96wt％)、30ml乙醇混合，并在强烈搅拌期间，加入13.0g(0.2mol)粉状锌。反应期间，发生强烈的二氧化碳放出。1小时后，将该悬浮液过滤，使滤液与40ml水和38.5ml 25wt％氢氧化铵溶液混合物。使两层分离，使上面的甲苯层在碳酸钾上干燥并使溶剂蒸发。
将残留的黄色油(约35.2g)溶解于350ml丙酮中并在搅拌下，加入11.6g(0.1mol)富马酸。使混合物沸腾直到溶解。使产物在冷却下沉淀。将产物的悬浮液在室温下搅拌3小时，将晶体过滤，用二乙基醚洗涤和干燥。
产率：27.9g(65.8％)灰白色晶体
熔融温度：146-148℃
光学纯度(手性高效液相色谱)：99.6％。
Claims (33)
1、制备式(I)的1-[(4-氯苯基)-甲基苯基]-哌嗪及其对映异构体和酸加成盐的方法，
该方法包括使外消旋或旋光形式的式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪
与式(X)的氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯反应
并使由此获得的式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪
转化为式(I)的1-[(4-氯苯基)-甲基苯基]-哌嗪。
2、制备式(I)的1-[(4-氯苯基)-甲基苯基]-哌嗪及其对映异构体和酸加成盐的方法，该方法包括将通过使式(VI)的1-(4-氯苯基)-甲基苯基胺
和式(VIII)的N，N-(双-2-氯乙基)-苄基胺
反应制得的式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪
与式(X)的氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯反应并使由此获得的式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪转化为式(I)的1-[(4-氯苯基)-甲基苯基]-哌嗪。
3、制备式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪、其对映异构体和酸加成盐的方法，该方法包括使外消旋或旋光形式的式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪与式(X)的氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯反应并使由此获得的式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪转化为其酸加成盐。
4、制备旋光形式的式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪及其酸加成盐的方法，该方法包括使式(VI)的(R)-或(S)-(4-氯苯基)-苯基甲基胺与式(VIII)的N，N-双-(2-氯乙基)-苄基胺反应。
5、式(III)的(R)-和(S)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪及其酸加成盐。
6、式(XI)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-哌嗪富马酸盐(1∶1)及其对映异构体
7、式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪、其对映异构体和酸加成盐。
8、式(XII)的1-苄基-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪及其酸加成盐
9、权利要求1-3中任一项的方法，其特征在于，使式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪与1.0-1.2摩尔当量、优选1.05摩尔当量的式(X)的氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯反应。
10、权利要求1-3中任一项或权利要求9的方法，其特征在于，使式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪与式(X)的氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯的反应在构成酸-结合剂的无机或有机碱的存在下进行。
11、权利要求10的方法，其特征在于，作为无机碱，使用碱金属或碱土金属碳酸氢盐或碳酸盐，作为有机碱，使用三乙胺、三丁胺或吡啶。
12、权利要求1-3和9-11中任一项的方法，其特征在于，使式(III)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪与式(X)的氯代甲酸2，2，2-三氯乙基酯的反应在选自芳族、极性非质子或醚-型有机溶剂的溶剂中进行。
13、权利要求12的方法，其特征在于，作为芳族溶剂，使用苯或甲苯，作为极性非质子溶剂，使用N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，作为醚-型溶剂，使用二异丙基醚、二乙基醚、二氧六环或四氢呋喃。
14、权利要求1-3中任一项或权利要求9-13中任一项的方法，其特征在于，使该反应在-20至40℃、优选15至20℃的温度下进行。
15、权利要求1或权利要求2的方法，其特征在于，通过还原进行式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪到式(I)的1-[(4-氯苯基)-甲基苯基]-哌嗪的转化。
16、权利要求15的方法，其特征在于，在酸性溶液中通过锌来进行该还原。
17、权利要求16的方法，其特征在于，以式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪的摩尔量为基础计算，使用1-5、优选1.5-2.5摩尔当量的锌。
18、权利要求1、权利要求2和权利要求15-17中任一项的方法，其特征在于，在式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪到式(I)的1-[(4-氯苯基)-甲基苯基]-哌嗪的转化中，使用选自水、含水酸溶液例如含水乙酸或盐酸溶液、芳族溶剂例如甲苯或其混合物的溶剂。
19、权利要求1或权利要求2或权利要求15-17中任一项的方法，其特征在于，在0-50℃、优选20-25℃的温度下，进行式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪到式(I)的1-[(4-氯苯基)-甲基苯基]-哌嗪的转化。
20、权利要求1或权利要求2或权利要求15-19中任一项的方法，其特征在于，在式(IV)的1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪转化为式(I)的1-[(4-氯苯基)-甲基苯基]-哌嗪之后，以其富马酸盐的形式获得式(I)的产物。
21、权利要求2或权利要求4的方法，其特征在于，以式(VIII)的N，N-(双-2-氯乙基乙基)-苄基胺的摩尔量为基础计算，使用1.0-1.5摩尔当量、优选1.1摩尔当量的式(VI)的1-(4-氯苯基)-甲基苯基胺。
22、权利要求2或权利要求4的方法，其特征在于，使式(VI)的1-(4-氯苯基)-甲基苯基胺和式(VIII)的N，N-(双-氯乙基)-苄基胺的反应在酸-结合剂的存在下进行。
23、权利要求22的方法，其特征在于，使用碱性无机盐，例如碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、优选碳酸氢钠，或者有机碱、优选三乙胺、三丁胺或吡啶作为酸-结合剂。
24、权利要求22或权利要求23的方法，其特征在于，以式(VIII)的N，N-(双-2-氯乙基)-苄基胺的摩尔量为基础计算，使用3-5摩尔当量的酸-结合剂。
25、权利要求2、权利要求4或权利要求21-24中任一项的方法，其特征在于，使式(VI)的1-(4-氯苯基)-甲基苯基胺和式(VIII)的N，N-(双-2-氯乙基)-苄基胺的反应在极性质子、极性非质子、芳族-型或醚-型溶剂，例如甲基溶纤剂、乙基溶纤剂、乙二醇、1-丁醇、异丁醇、环己醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲苯、二甲苯、或二异丁基醚中进行。
26、权利要求2、权利要求4或权利要求21-24中任一项的方法，其特征在于，使式(VI)的1-(4-氯苯基)-甲基苯基胺和式(VIII)的N，N-(双-2-氯乙基)-苄基胺的反应在催化剂的存在下进行。
27、权利要求26的方法，其特征在于，使用碱金属碘化物或碱金属溴化物、优选碘化钾作为催化剂。
28、权利要求26的方法，其特征在于，使用相转移催化剂，例如，季铵卤化物，例如，四丁基溴化铵。
29、权利要求2或权利要求4或权利要求21-28中任一项的方法，其特征在于，使该反应在80-140℃、优选100-110℃的温度下进行。
30、权利要求1或权利要求3的方法，其特征在于，使用式(III)的(R)-(+)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-苄基-哌嗪作为原材料。
31、权利要求2的方法，其特征在于，使用式(VI)的(R)-(-)-1-(4-氯苯基)-甲基苯基胺作为原材料。
32、权利要求4的方法，其特征在于，使用式(III)的(R)-1-(4-氯苯基)-苯基甲基胺作为原材料。
33、权利要求15的方法，其特征在于，使用式(IV)的(R)-(+)-1-[(4-氯苯基)-苯基甲基]-4-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-哌嗪作为原材料。
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