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CN101305011A - 吡啶衍生物及其在治疗精神障碍中的用途 - Google Patents

吡啶衍生物及其在治疗精神障碍中的用途 Download PDF

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CN101305011A
CN101305011A CNA2006800418603A CN200680041860A CN101305011A CN 101305011 A CN101305011 A CN 101305011A CN A2006800418603 A CNA2006800418603 A CN A2006800418603A CN 200680041860 A CN200680041860 A CN 200680041860A CN 101305011 A CN101305011 A CN 101305011A
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桑德罗·贝尔维德里
罗马诺·迪法比奥
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Abstract

本发明提供了新颖的式(I)化合物或其药学可接受盐，或其溶剂合物，其中：X代表氮原子；Y代表－C(H2)－、(－C(H2)－)2、－S(O2)－或－C(＝O)－；Z代表－C(H2)－、－S(O2)－、－N(Rz)－、或氧或硫原子；A代表氢或－CH2OH；Rz代表氢、C1－6烷基、C1－6烷氧基、－COR7或－SO2R7；R1代表卤素、C1－6烷基、C1－6烷氧基、＝O、卤代C1－6烷基、卤代C1－6烷氧基、羟基或－CH2OH；m代表0至3的整数；R2代表卤素、＝O、C1－6烷基(任选被一个或多个羟基取代)、－COOR7、－CONR7R8、C1－6烷氧基、卤代C1－6烷基、卤代C1－6烷氧基或C1－6烷基OC1－6烷基；n代表0至3的整数；p和q独立地代表0至2的整数；R3代表－芳基、－杂芳基、－杂环基、－芳基－芳基、－芳基－杂芳基、－芳基－杂环基、－杂芳基－芳基、－杂芳基－杂芳基、－杂芳基－杂环基、－杂环基－芳基、－杂环基－杂芳基或－杂环基－杂环基团，所述基团均可任选被一个或多个(例如1、2或3)卤素、C1－6烷基(任选被一个或多个羟基取代)、C3－8环烷基、C1－6烷氧基、羟基、卤代C1－6烷基、卤代C1－6烷氧基、氰基、－S－C1－6烷基、－SO－C1－6烷基、－SO2－C1－6烷基、－COR7、－CONR7R8、－NR7R8、－NR7COC1－6烷基、－NR7SO2－C1－6烷基、C1－6烷基－NR7R8、－OCONR7R8、－NR7CO2R8或－SO2NR7R8基团取代；R4和R5独立地代表C1－6烷基，或R4和R5可与相连碳原子一起形成C3－8环烷基；R6代表卤素、C1－6烷基、C3－8环烷基、C1－6烷氧基、卤代C1－6烷基或卤代C1－6烷氧基；s代表0至4的整数；R7和R8独立地代表氢、C1－6烷基或C3－8环烷基。

Description

吡啶衍生物及其在治疗精神障碍中的用途
本发明涉及新颖的有药理活性的含氮二环衍生物，其制备方法，涉及含有所述衍生物的组合物以及涉及它们在治疗精神障碍，特别是精神分裂症中的用途。
WO 2005/002577(F.Hoffmann-La Roche AG)描述了一系列吡啶衍生物，所述吡啶衍生物为用于治疗精神分裂症的NK1/NK3双重拮抗剂。
首先，本发明提供了式(I)化合物或其药学可接受盐，或其溶剂合物：
Figure A20068004186000071
其中：
X代表氮或硫原子；
Y代表-C(H2)-、(-C(H2)-)2、-S(O2)-或-C(＝O)-；
Z代表-C(H2)-、-S(O2)-、-N(Rz)-、或氧或硫原子；
Rz代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7；
R1代表卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
m代表0至3的整数；
R2代表卤素、＝O、C1-6烷基(任选被一个或多个羟基取代)、-COOR7、-CONR7R8、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
n代表0至3的整数；
p和q独立地代表0至2的整数；
R3代表-芳基、-杂芳基、-杂环基、-芳基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环基、-杂芳基-芳基、-杂芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基、-杂环基-芳基、-杂环基-杂芳基或-杂环基-杂环基，所述基团均可任选被一个或多个(例如1、2或3)卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、NR7COC1-6烷基、NR7SO2-C1-6烷基、C1-6烷基-NR7R8、-OCONR7R8、-NR7CO2R8或-SO2NR7R8基团取代；
R4和R5独立地代表C1-6烷基，或R4和R5可与相连碳原子一起形成C3-8环烷基；
R6代表卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
s代表0至4的整数；
R7和R8独立地代表氢、C1-6烷基或C3-8环烷基。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学可接受盐，或其溶剂合物：
Figure A20068004186000081
其中：
X代表氮原子；
Y代表-C(H2)-、(-C(H2)-)2、-S(O2)-或-C(＝O)-；
Z代表-C(H2)-、-S(O2)-、-N(Rz)-，或者氧或硫原子；
Rz代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7；
R1代表卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
m代表0至3的整数；
R2代表卤素、＝O、C1-6烷基(任选被一个或多个羟基取代)、-COOR7、-CONR7R8、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
n代表0至3的整数；
p和q独立地代表0至2的整数；
R3代表-芳基、-杂芳基、-杂环基、-芳基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环基、-杂芳基-芳基、-杂芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基、-杂环基-芳基、-杂环基-杂芳基或-杂环基-杂环基，所述基团均可任选被一个或多个(例如1、2或3)卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、NR7COC1-6烷基、NR7SO2-C1-6烷基、C1-6烷基-NR7R8、-OCONR7R8、-NR7CO2R8或-SO2NR7R8基团取代；
R4和R5独立地代表C1-6烷基，或R4和R5可与相连碳原子一起形成C3-8环烷基；
R6代表卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
s代表0至4的整数；
R7和R8独立地代表氢、C1-6烷基或C3-8环烷基。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学可接受盐，或其溶剂合物：
Figure A20068004186000091
其中：
X代表氮原子；
Y代表-C(H2)-、(-C(H2)-)2、-S(O2)-或-C(＝O)-；
Z代表-C(H2)-、-S(O2)-、-N(Rz)-，或者氧或硫原子；
A代表氢或-CH2OH；
Rz代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7；
R1代表卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基或-CH2OH；
m代表0至3的整数；
R2代表卤素、＝O、C1-6烷基(任选被一个或多个羟基取代)、-COOR7、-CONR7R8、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基OC1-6烷基；
n代表0至3的整数；
p和q独立地代表0至2的整数；
R3代表-芳基、-杂芳基、-杂环基、-芳基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环基、-杂芳基-芳基、-杂芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基、-杂环基-芳基、-杂环基-杂芳基或-杂环基-杂环基团，所述基团均可任选被一个或多个(例如1、2或3)卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个羟基取代)、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7COC1-6烷基、-NR7SO2-C1-6烷基、C1-6烷基-NR7R8、-OCONR7R8、-NR7CO2R8或-SO2NR7R8基团取代；
R4和R5独立地代表C1-6烷基，或R4和R5可与相连碳原子一起形成C3-8环烷基；
R6代表卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
s代表0至4的整数；
R7和R8独立地代表氢、C1-6烷基或C3-8环烷基。
本文所用术语“C1-6烷基”作为基团或基团的一部分指含1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或己基等。
本文所用术语“C1-6烷氧基”指-O-C1-6烷基，其中C1-6烷基如本文所定义。这些基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基等。
本文所用术语“C3-8环烷基”指3至8个碳原子的饱和单环烃环。这些基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等。.
本文所用术语“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。
本文所用术语“卤代C1-6烷基”指本文所定义的C1-6烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代。这些基团的实例包括氟乙基、三氟甲基或三氟乙基等。
本文所用术语“卤代C1-6烷氧基”指本文所定义的C1-6烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素替代。这些基团的实例包括二氟甲氧基或三氟甲氧基等。
本文所用术语“芳基”指C6-12单环或二环烃环，其中至少一个环是芳香环。这些基团的实例包括苯基、萘基或四氢萘基等。
本文所用术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子的5-6元单环芳香环或稠合8-10元二环芳香环，所述杂原子选自氧、氮和硫。这些单环芳香环的实例包括噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡喃基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。这些稠合芳香环的实例包括喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等。
术语“杂环基”指饱和的或部分未饱和的含有1至4个杂原子的4-7元的单环或稠合的8-12元二环，所述杂原子选自氧、氮或硫。这些单环的实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷、吡唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基、戊内酸胺基、环氧乙烷基、环氧丙烷基(oxetanyl)、二氧戊环基、二噁烷基、氧硫杂环戊烷基、氧硫杂环己烷基、二噻烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基等。这些二环的实例包括二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基、奎宁环基、2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂
Figure A20068004186000111
四氢异喹啉基等。
在一个实施方案中，p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中与吡啶基环相连的二环部分是六氢吡咯并吡嗪基(例如六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)。
在另一个实施方案中，p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表氧原子，例如，在式(I)中与吡啶基环相连的二环部分是六氢吡嗪并-噁嗪基(例如六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)。
在另一个实施方案中，p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-S(O2)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中与吡啶基环相连的二环部分是二氧化(dioxido)六氢异噻唑并吡嗪基(例如1，1-二氧化六氢-5H-异噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-基)。
在另一个实施方案中，p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(＝O)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中与吡啶基环相连的二环部分是氧代六氢吡咯并吡嗪基(例如6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)。
在另一个实施方案中，p代表1，q代表2，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中与吡啶基环相连的二环部分是八氢吡咯并二氮杂
Figure A20068004186000121
基(例如八氢-3H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure A20068004186000122
-3-基)。
在另一个实施方案中，p代表2，q代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中与吡啶基环相连的二环部分是氧代六氢吡咯并二氮杂
Figure A20068004186000123
基(例如氧代六氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂
Figure A20068004186000124
-2(3H)-基)。
在另一个实施方案中，p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-S(O2)-，例如，在式(I)中与吡啶基环相连的二环部分是二氧化六氢吡嗪并噻嗪基(例如2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基)。
在另一个实施方案中，p和q均代表1，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-N(Rz)-，例如，在式(I)中与吡啶基环相连的二环部分是八氢吡嗪并吡嗪基(例如八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)。
在另一个实施方案中，当p代表0和q代表1时，X代表氮，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，例如，在式(I)中与吡啶基环相连的二环部分是氧代四氢吡咯并咪唑基(例如氧代四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-2(3H)-基)。
在一个实施方案中，m代表0。
在另一个实施方案中，m代表1。
在一个实施方案中，当m代表1时，R1代表＝O、羟基、-CH2OH。
在一个实施方案中，n代表0或1。
在另一个实施方案中，当n代表1时，R2代表＝O或C1-6烷基(任选被一个或多个羟基取代；例如-CH2-OH或CH3)。
在另一个实施方案中，当n代表1时，R2代表C1-6烷基OC1-6烷基(例如-CH2OCH3)或卤代C1-6烷基(例如-CH2F)。
在另一个实施方案中，当n代表1时，R2代表被羟基取代的C1-6烷基(例如-CH2-OH)。
在一个实施方案中，A代表氢。
在另一个实施方案中，A代表-CH2OH。
在一个实施方案中，p和q均代表1，或p或q中的一个代表1，和p或q中的另一个代表2。在另一个实施方案中，p和q均代表1。
在另一个实施方案中，当q代表1时，p代表0。
在一个实施方案中，R7代表C1-6烷基(例如甲基)。
在一个实施方案中，当Z代表-N(Rz)-时，Rz代表氢，C1-6烷基，-COR7或-SO2R7。
在另一个实施方案中，Rz代表-COR7。
在另一个实施方案中，Rz代表C1-6烷基或-SO2R7。
在另一个实施方案中，当Rz代表-COR7时，R7代表C1-6烷基(例如甲基)。
在另一个实施方案中，当Rz代表-SO2R7时，R7代表C1-6烷基(例如甲基)。
在一个实施方案中，R3代表-芳基(例如苯基)，其被卤素(例如2-氯)或C1-6烷基(例如2-甲基)基团单取代，或-芳基(例如苯基)，其被卤素(例如4-氟)和C1-6烷基(例如2-甲基)基团二取代。
在另一个实施方案中，R3代表-芳基(例如苯基)，其被卤素(例如4-氟)和C1-6烷基(例如2-甲基)基团二取代，(例如4-氟-2-甲基苯基)。
在另一个实施方案中，R3代表-芳基(例如苯基)，其被含一个或多个羟基取代基的C1-6烷基(例如-CH2OH)单取代，或-芳基(例如苯基)，其被卤素二取代(例如2-氯-4-氟苯基)，或被卤素(例如5-氟)和C1-6烷基(例如2-甲基)基团二取代，(例如5-氟-2-甲基苯基)。
在另一个实施方案中，R3代表-杂芳基(例如吡啶基)，其被C1-6烷基(例如6-甲基吡啶-3-基)单取代，或-杂芳基(例如吡啶基)，其被卤素(例如4-氟)和C1-6烷基(例如2-甲基)基团二取代，(例如4-氟-2-甲基吡啶-3-基)。
在一个实施方案中，R4和R5均代表C1-6烷基(例如甲基)，或R4和R5与相连碳原子一起形成C3-8环烷基(例如环丙基)基团。在另一个实施方案中，R4和R5均代表C1-6烷基(例如甲基)。
在另一个实施方案中，R4和R5与相连碳原子一起形成C3-8环烷基(例如环丙基)基团。
在一个实施方案中，s代表2且两个R6基团均是卤代C1-6烷基(例如三氟甲基基团，例如3，5-二(三氟甲基))。
在一个实施方案中，当p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表氧原子时，n代表1，R2代表被羟基取代的C1-6烷基，R3代表被卤素和C1-6烷基基团二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基并且s代表2，其中两个R6基团均是卤代C1-6烷基。
在一个实施方案中，当p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-S(O2)-时，n代表1，R2代表被羟基取代的C1-6烷基，R3代表被卤素和C1-6烷基基团二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基并且s代表2，其中两个R6基团均是卤代C1-6烷基。
在一个实施方案中，当p和q均代表1，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-N(Rz)-时，n代表1，R2代表被羟基取代的C1-6烷基，R3代表被卤素和C1-6烷基基团二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基并且s代表2，其中两个R6基团均是卤代C1-6烷基。
在另一个实施方案中，p和q均代表1，n和m均代表0，A代表氢，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)-，R3代表被卤素和C1-6烷基基团取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基，s代表2其中两个R6基团均是卤代C1-6烷基并且Rz代表-COR7，其中R7是C1-6烷基。
本发明的化合物包括下列实施例E1-E33，或其药学可接受盐。
本发明的化合物还包括下列实施例E34-E40，或其药学可接受盐。
本发明的化合物还包括下列实施例E41-E104，或其药学可接受盐。
在一个实施方案中，本发明提供的化合物选自：
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二-甲基丙酰胺、
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺、
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S)-7-(羟甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺、
N-[6-[(3S)-8-乙酰基-3-(羟甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺，
或其药学可接受盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学可接受盐。
在另一个实施方案中，本发明提供了N-[6-[(9aS或9aR)-8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(对映异构体2)或其药学可接受盐，其中“对映异构体2”指根据下文实施例72制备的未知绝对立体化学的单个对映异构体。
式(I)化合物可与酸形成酸加成盐，所述酸如常规药学可接受酸，例如马来酸、氢氯酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、苦杏仁酸、酒石酸和甲磺酸。因此式(I)化合物的盐、溶剂合物和水合物形成本发明的一个方面。
本文所用术语“盐”指从无机或有机酸或碱制备的本发明化合物的任何盐、季铵盐合内部形成的盐。由于生理可接受的盐相对于母体化合物具有较大的水溶性，因此特别适合于医药学应用。这些盐必须明确含有生理可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的生理可接受盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，以及与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如酒石酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、马来酸、琥珀酸、樟脑磺酸(camphorsulfuric)、异硫羰酸、粘酸、龙胆酸、异烟酸、葡糖二酸、葡萄糖醛酸、糠酸、谷氨酸、抗坏血酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸、苦杏仁酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸(sulfinilic)、藻朊酸、半乳糖醛酸和芳磺酸例如苯磺酸和对甲基苯磺酸；与碱金属和碱土金属和有机碱形成碱加成盐，例如N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、meglumaine(N-甲基葡萄糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因；和内部形成的盐。有非生理可接受阴离子或阳离子的盐在本发明的范围内，其用作制备生理可接受盐的中间体和/或用于非治疗，例如体外研究中。
本发明还包括同位素标记的的化合物，其与式(I)和下文中叙述的化合物相同，但他们的一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子所替代。可并入本发明化合物和其药学可接受盐的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘、和氯的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。
包含前面提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物和所述化合物的药学可接受盐均在本发明的范围内。同位素标记的本发明的化合物，例如并入放射性同位素3H、14C的化合物，用于药物和/或底物组织分布测定。氚即3H、和碳-14即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和可检测性。11C和18F同位素特别用于PET(正电子发射断层成像)，并且125I同位素特别用于SPECT(单光子发射计算机断层扫描)，这些同位素均用于脑成像。此外，用较重的同位素例如氘即2H替代，能提供一定的治疗优势，因为代谢稳定性更大，例如体内半衰期增加或所需剂量减少，并因此在一些情况下是优选的。同位素标记的式I化合物和本发明下述化合物通常能够通过在合成方案和/或下列实施例中公开的方法，用容易获得的同位素标记试剂替代非同位素标记试剂制备。
某些式(I)化合物能够以立体异构的形成存在。可以理解的是本发明包括这些化合物所有的几何和光学异构体和其混合物，包括外消旋体。*指固定但未知立体化学(即R或S立体化学构型)化合物的立体中心。非对映异构体1或非对映异构体2指本发明化合物或其中间体为单个的非对映异构体，该非对映异构体在一个立体中心的绝对构型没有确定。对映异构体1或对映异构体2指本发明化合物或其中间体为单个的对映异构体，其绝对构型没有确定。互变异构体也是本发明的一个方面。
本发明还提供了制备式(I)化合物或其药学可接受盐的方法，该方法包括：
(a)将式(II)化合物与式(III)化合物或其任选被保护的衍生物反应，
Figure A20068004186000161
式(II)中R3、R4、R5、R6和s如上述定义，并且L1代表合适的离去基团，例如卤素原子(例如氯)，
Figure A20068004186000171
式(III)中R1、R2、m、n、p、q、X、Y、Z和A如上述定义；任选进行下述步骤：
(b)将受保护的式(I)化合物去保护；并且
(c)转变为其他式(I)化合物。
当p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(＝O)-并且Z代表-C(H2)-时，在合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如DMSO存在下，在合适的温度例如150-180℃，可以执行步骤(a)。
当p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-并且Z代表-C(H2)-时，在合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如DMSO存在下，在合适的温度例如微波辐射180℃，可以执行方法(a)。
当p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，n代表1，R2代表被羟基取代的C1-6烷基(例如-CH2-OH)时，在合适的碱例如叔丁醇钾或碳酸铯，合适的溶剂例如DMSO，合适的催化剂如双(二亚苄基丙酮)钯(0.05eq)，合适的配体例如二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(0.125eq)存在下，在合适的温度例如微波辐射120℃，可以执行方法(a)；或在合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如DMSO存在下，在合适的温度例如110至160℃之间，可以执行方法(a)。
或者，当p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，n代表1，R2代表被羟基取代的C1-6烷基(例如-CH2-OH)时，在合适的溶剂例如甲苯中，在合适的催化剂例如二-三-叔丁基膦钯，合适的碱例如氢氧化钠水溶液和合适的相转移催化剂例如十六烷基三甲基氯化铵水溶液存在下，在温度例如80-95℃，对于衍生物，其中R2的羟基被保护为O-TBDMS衍生物，可执行方法(a)。此方法随后可使用，在合适的溶剂例如THF中的氟化四丁铵，或在合适的溶剂例如甲醇中的氢氯酸去除TBDMS保护基团。
或者，当p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表氧原子、-S(O2)-或-N(Rz)，n代表1和R2代表被羟基取代的C1-6烷基(例如-CH2-OH)时，在合适的溶剂例如甲苯中，在合适的催化剂例如二-三-叔丁基膦钯，合适的碱例如氢氧化钠水溶液和合适的相转移催化剂例如十六烷基三甲基氯化铵水溶液存在下，在温度例如80-95℃，对于衍生物，其中R2的羟基被保护为O-TBDMS衍生物，可执行方法(a)。此方法随后可使用在合适的溶剂例如THF中的氟化四丁铵，或在合适的溶剂例如甲醇中的氢氯酸去除TBDMS保护基团。
或者，当p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表氧原子或-N(Rz)，n代表1和R2代表C1-6烷基或卤代C1-6烷基时，在合适的溶剂例如甲苯中，在合适的催化剂例如二-三-叔丁基膦钯，合适的碱例如氢氧化钠水溶液和合适的相转移催化剂例如十六烷基三甲基氯化铵水溶液存在下，在温度例如80-95℃，可执行方法(a)。
或者，当p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)，n代表0，m代表1，和R1代表-CH2-OH时，在合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如DMSO存在下，在合适的温度例如150℃，可以执行方法(a)。
当p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表氧原子时或当p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-S(O2)-和Z代表-C(H2)-时，或当p代表1，q代表2，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-时，或当p代表2，q代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-，Z代表-C(H2)-时，n代表1和R2代表＝O，通常在合适的碱例如碳酸钾，合适的反应启动剂例如碘化亚铜(copper iodide)存在下，在合适的溶剂例如DMSO中，在合适的温度例如微波辐射150℃，可以执行方法(a)。
当p代表1，q代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-，Z代表-C(H2)-，n代表1和R2代表＝O时，通常在N，N’-二甲基乙二胺，合适的碱例如碳酸铯，合适的反应启动剂例如碘化亚铜存在下，在合适的溶剂例如二噁烷中，在合适的温度例如80-120℃，可执行方法(a)。
当p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH时，在合适的碱例如碳酸钾和合适的溶剂例如DMSO存在下，在合适的温度例如130℃，可以执行方法(a)。
在步骤(b)中，保护基的实例和去除保护基的方法可见T.W.Greene‘Protective Groups in OrganicSynthesis’(J.Wiley和Sons，1991)。合适的胺保护基团包括磺酰基(例如甲苯磺酰基)，酰基(例如乙酰基、2′，2′，2′-三氯乙氧羰基、苄氧羰基或叔丁氧羰基)和芳基烷基(例如苄基)，所述保护基视需要可通过水解(例如使用酸，如氢氯酸的二噁烷溶液或三氟乙酸的二氯甲烷溶液)或还原(例如苄基基团的氢解作用或使用乙酸中的锌还原去除2′，2′，2′-三氯乙氧羰基)去除。其他合适胺保护基团包括三氟乙酰基(-COCF3)，其可通过碱催化水解或键合苄基的固相树脂(例如键合2，6-二甲氧基苄基(Ellman连接剂)的Merrifield树脂)去除，可通过酸催化水解去除，例如使用三氟乙酸。
使用常规的互变方法例如差向异构化、氧化、还原、烷基化、亲核或亲电芳香取代、酯水解作用、酰胺键形成或过渡金属介导的偶联反应，可以执行步骤(c)。用于互变方法的过渡金属介导的偶联反应实例包括：钯催化的有机亲电体例如芳基卤化物，和有机金属试剂例如硼酸化物(boronic acids)之间的偶联反应(Suzuki交叉偶联反应)；钯催化的有机亲电体例如芳基卤化物，和亲核体例如胺和酰胺之间的氨基化和酰胺化反应；铜催化的有机亲电体(例如芳基卤化物)，和亲核体例如酰胺之间的酰胺化反应；以及铜介导的酚类和硼酸化物之间的偶联反应。
例如，式(I)化合物，其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表N(Rz)，并且Rz代表COR7，可由式(I)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH，通过使用合适的酰氯，在合适的碱例如三乙胺存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中酰基化制备。相似的，式(I)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表N(Rz)，和Rz代表SO2R7，可由式(I)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH，通过使用合适的磺酰氯，在合适的碱例如三乙胺存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中磺酰化制备。式(I)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表N(Rz)，和Rz代表C1-6烷基，可由式(I)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH，通过使用合适的醛，在合适的溶剂例如乙腈中还原烷基化，随后用三乙酰氧基硼氢化钠处理而制备。式(I)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表C1-6烷基OC1-6烷基，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表-S(O)2-，可由式(I)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表被一个羟基取代的C1-6烷基，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，和Z代表-S(O)2，通过使用合适的卤代烷在碱例如氢化钠存在下，在合适的溶剂例如THF中烷基化制备。
式(II)化合物可根据WO 2005/002577中提供的方法制备。
式(III)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表-S(O2)-和Z代表-C(H2)-，可根据如下路线制备：
Figure A20068004186000201
其中P1代表合适的保护基团，例如Boc。
步骤(i)通常包括式(IV)化合物与甲磺酰氯在合适的溶剂例如二氯甲烷和合适的碱例如三乙胺存在下进行反应。
步骤(ii)通常包括式(V)化合物与仲丁基锂在合适的溶剂例如四氢呋喃存在下进行反应。
步骤(iii)通常包括去保护反应，例如，当P1代表Boc时，所述的去保护反应通常可包括式(VI)化合物与二氯甲烷和三氟乙酸混合物进行反应。
式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-可根据如下路线制备：
Figure A20068004186000202
其中P2代表合适的保护基团，例如叔丁氧基。
步骤(i)通常包括三乙酰氧基硼氢化钠和合适的酸，例如氢氯酸存在下的反应。
步骤(ii)通常包括去保护反应，例如，当P2代表叔丁氧基时，所述的去保护反应通常可包括式(VIII)化合物与二氯甲烷和三氟乙酸混合物的反应，随后在SCX(强阳离子交换)硅胶柱纯化和在合适的温度，例如40℃，加热碱性甲醇馏分。
式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-也可根据如下线路制备：
Figure A20068004186000211
其中P2代表合适的保护基团例如叔丁氧基。
步骤(i)通常包括与氯乙酰氯在合适的碱例如N，N-二异丙基乙基胺存在下，在二氯甲烷中的反应。
步骤(ii)通常包括去保护反应，例如，当P2代表叔丁氧基时，所述的去保护反应通常可包括式(X)化合物与二氯甲烷和三氟乙酸混合物的反应，随后在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化和在合适的温度例如60℃，与碱例如碳酸钠，在乙腈中，加热获得的中间体。
式(III)化合物其中p代表1，q代表2，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-，或其中p代表1，q代表2，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-可根据如下路线制备：
Figure A20068004186000212
其中P3代表合适的保护基团例如Boc。
步骤(i)通常包括与(2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂中例如1，2-二氯乙烷中的反应。
步骤(ii)通常包括去保护反应，例如，当P3代表Boc时，所述的去保护反应通常包括式(XII)化合物与三氟乙酸在二氯甲烷中进行的反应，之后在SCX (强阳离子交换)硅胶柱上纯化产物。
步骤(iii)通常包括在合适的溶剂例如乙腈中，在合适的温度，例如60℃，加热之前保护的中间产物。
步骤(iv)通常包括在合适的温度，例如0℃，使用硼烷四氢呋喃复合物溶液，随后用水溶性酸，例如氢氯酸处理，并在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化。
式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表氧原子可根据如下路线制备：
Figure A20068004186000221
其中P4和P5代表合适的保护基团例如Boc。
步骤(i)通常包括式(XV)化合物与三甲基硅烷基重氮甲烷溶液在室温进行反应。
步骤(ii)通常包括去保护反应，例如，当P4代表Boc时，所述的去保护反应通常包括式(XVI)a和(XVI)b化合物与三氟乙酸在二氯甲烷中进行反应。
步骤(iii)通常包括式(XVII)a和(XVII)b化合物与N-boc-2-氨基乙醛在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂中例如1，2-二氯乙烷中进行反应。
步骤(iv)通常包括去保护反应，例如，当P5代表Boc时，所述去保护反应通常包括式(XVIII)a和(XVIII)b化合物与三氟乙酸在二氯甲烷中进行反应，随后在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化。
步骤(v)通常包括在合适的温度例如40℃，在合适的溶剂例如甲醇中，加热式(XIX)a和(XIX)b化合物。
式(III)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-S(O2)-可根据如下线路制备：
Figure A20068004186000231
其中P6和P7代表合适的保护基团例如Boc。
步骤(i)通常包括式(XX)化合物与MCPBA(3-氯过氧苯甲酸)在二氯甲烷中进行反应。
步骤(ii)通常包括去保护反应，例如，当P6代表Boc时，所述的去保护反应通常可包括式(XXI)化合物与三氟乙酸在二氯甲烷中进行反应。
步骤(iii)通常包括式(XXII)化合物与N-boc-2-氨基乙醛，在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂例如1，2-二氯乙烷中进行反应。
步骤(iv)通常包括去保护反应，例如，当P7代表Boc时，所述的去保护反应通常可包括式(XXIII)化合物与三氟乙酸在二氯甲烷中进行反应，随后在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化。
步骤(v)通常包括式(XXIV)化合物与硼烷四氢呋喃复合物溶液，在合适的温度例如50℃，进行反应，随后用水溶性酸，例如氢氯酸处理，并在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化。
式(III)化合物其中p和q均代表1，n代表0，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-，Z代表-C(H2)-，m代表2和两个R1均基团代表氟，可根据如下线路制备：
其中P8代表合适的保护基团例如叔丁氧羰基。
步骤(i)通常包括与合适的碱例如二(二甲基乙基硅烷基)胺锂，在合适的溶剂例如THF中，在合适的温度例如-78℃反应，随后与合适的氟化剂，例如N-氟代双苯磺酰胺(N-fluorobenzenesulfonimide)反应。
步骤(ii)通常包括去保护反应，例如，当P8代表叔丁氧基羰基时，所述的去保护反应通常可包括式(XXVI)化合物与二氯甲烷和三氟乙酸混合物的反应，随后在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化。
步骤(iii)通常包括式(XXVII)化合物与硼烷四氢呋喃复合物溶液，在合适的温度例如50℃，进行反应，随后用水溶性酸，例如氢氯酸处理，并在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化。
式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，X代表氮原子，Y和Z均代表-C(H2)-，n代表1和R2代表卤代C1-6烷基(例如氟乙基)，可根据如下线路制备：
Figure A20068004186000242
其中P9代表合适的保护基团例如苄基。
步骤(i)通常包括与氟化剂例如DAST((二乙基氨基)硫三氟化物)在合适的溶剂中例如二氯甲烷，在合适的温度例如室温的反应。
步骤(ii)通常包括去保护反应，例如，当P9代表苄基时，所述去保护反应通常可包括式(XXIX)化合物与氢，在合适的催化剂例如钯碳存在下进行反应，随后在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化。
式(I)化合物其中p代表0，q代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子和Y和Z均代表-C(H2)-，可根据如下线路制备：
Figure A20068004186000251
其中L1、R3、R4、R5、R6和s如上述定义和P10代表合适的离去基团，例如Boc。
步骤(i)通常包括与2-(氨甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯，在合适的溶剂中例如DMSO中，在合适的碱例如碳酸钾存在下，在合适的温度例如180℃微波辐射条件下的反应。
步骤(ii)通常包括去保护反应，例如，当P10代表Boc时，所述去保护反应通常可包括式(-)化合物与二氯甲烷和三氟乙酸混合物进行反应，随后在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化。
步骤(iii)通常包括式(XXXI)化合物与三光气在合适的碱例如三乙胺存在下，在合适的温度例如室温进行反应。
式(I)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表-CONH2、CO2H或CO2Et，X代表氮原子和Y和Z均代表-C(H2)-可根据如下线路制备：
Figure A20068004186000252
其中L1、R3、R4、R5、R6和s如上述定义并且R代表NH2、OH或OEt。
步骤(i)通常包括与八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-甲酸、酰胺或酯在合适的碱例如三乙胺存在下，在合适的温度例如150℃的反应。
式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表氧原子，m代表0，n代表1和R2代表被羟基取代的C1-6烷基，保护为TBDMS衍生物，可根据如下线路制备：
Figure A20068004186000261
步骤(i)通常包括羧酸(XV)与式(XXXV)的胺在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的偶联剂例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和合适的碱例如二异丙基乙基胺存在下，在合适的温度，例如室温下的反应。
步骤(ii)通常包括使用合适的试剂例如三氟乙酸的(XXXIV)的去保护反应，随后在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化，并随后在合适的温度，例如50℃环化。
步骤(iii)通常包括使用合适的还原剂例如BH3-THF，在合适的温度例如回流温度，(XXXVI)的还原反应。
步骤(iv)通常包括(III)k与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在合适的碱例如三乙胺存在下，在合适的温度，例如室温的反应。
式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表氧原子，m代表0，n代表1和R2代表C1-6烷基可按照与上述相似的方法，以合适的胺替换上式(XXXV)的胺。
式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)-，m代表0，n代表1和R2代表被羟基取代的C1-6烷基，保护为TBDMS衍生物，可按照与上述当Z代表氧原子时相似的方法，从相应的羧酸(其中Z代表N-p11和P11代表合适的保护基团例如Boc)制备。式(III)化合物其中Rz是C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7在合成过程的任何合适点(例如在步骤(iv)之后)，在标准条件下(许多标准的有机化学文章中有描述，例如Michael B.Smith和Jerry March的′March’s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms and Structure′第五版(Wiley，2001)，在此引用作为参考)，通过使用合适的碱例如三乙胺去质子化，随后得到的阴离子与Rz-L2反应，其中L2是合适的离去基团例如卤素，可从当Rz是氢时式(III)化合物衍生。
式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)-，m代表0，n代表1和R2代表C1-6烷基，可按照与上述当Z代表氧原子时相似的方法从对应的羧酸(其中Z代表N-P11和P11代表合适的保护基团例如Boc)和以合适的胺替换上式(XXXV)的胺。式(III)化合物其中Rz是C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7在合成过程的任何合适点，在标准条件下(许多标准的有机化学文章中有描述，例如Michael B.Smith和Jerry March的′March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanismsand结构′第五版(Wiley，2001)，在此引用作为参考)，通过使用合适的碱例如三乙胺去质子化，随后得到的阴离子与Rz-L2反应，其中L2是合适的离去基团例如卤素，可从当Rz是氢时式(III)化合物衍生。
式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表-S(O2)-，n代表1和R2代表被羟基取代的C1-6烷基，保护为TBDMS衍生物，可根据如下线路制备：
Figure A20068004186000281
步骤(i)通常包括羧酸(XXXVII)与式(XXXV)的胺在合适的溶剂中，例如二氯甲烷中，在合适的偶联剂例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)和合适的碱例如二异丙基乙基胺存在下，在合适的温度，例如室温的反应。
步骤(ii)通常包括使用合适的试剂例如三氟乙酸的(XXXVIII)的去保护反应。随后在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化，并随后在合适的条件下例如微波辐射下环化。
步骤(iii)通常包括使用合适的氧化剂例如3-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，在合适的溶剂中例如二氯甲烷中，在合适的温度，例如室温下的(XXXIX)的氧化反应。
步骤(iv)通常包括使用合适的还原剂例如BH3-THF，在合适的温度例如回流温度下的(XXXX)的还原反应。
步骤(v)通常包括(III)m与叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)，在合适的溶剂中，例如二氯甲烷中，在合适的碱，例如三乙胺存在下，在合适的温度，例如室温的反应。
式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH可根据如下线路制备：
Figure A20068004186000291
其中P12代表合适的保护基团例如Boc。
步骤(i)通常包括式(XXXXI)化合物与N-boc-2-氨基乙醛，在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂例如1，2-二氯乙烷中进行反应。
步骤(ii)通常包括去保护反应，例如，当P12代表Boc时，所述去保护反应通常可包括式(XXXXII)化合物与三氟乙酸在二氯甲烷中进行反应，随后在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化，随后环化。
式(III)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表NH可由式(III)n化合物通过与合适的还原剂例如硼烷-THF，在高温例如75℃下，在合适的溶剂例如THF中还原制备。
式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表1，n代表0，R1代表羟基，X代表氮原子，Y代表-C(H2)和Z代表-C(H2)可根据如下线路制备：
Figure A20068004186000292
步骤(i)通常包括式(XXXXIII)化合物与氯乙酰氯，在合适的碱例如三乙胺存在下进行反应。
步骤(ii)通常包括在室温用氨的甲醇溶液处理(XXXXIV)。
步骤(iii)通常包括在室温下式(XXXXV)的哌嗪二酮与合适的还原剂(例如LiAlH4)在合适的溶剂(例如THF中)的还原反应。
式(III)化合物其中p和q均代表1，m和n均代表0，X代表氮原子，Y代表-C(H2)，Z代表-C(H2)和A代表CH2OH可根据如下线路制备：
Figure A20068004186000301
通常式(XXXXVI)化合物可通过胺基丙二酸二乙酯与1，3-二溴丙烷，在乙醇钠存在下，在合适的溶剂例如乙醇中，在合适的高温例如回流温度反应制备(步骤(i))。
通常可通过(XXXXVI)与溴乙酰溴，在合适的碱例如碳酸钾存在下，在0℃的反应执行步骤(ii)。
通常步骤(iii)包括用苄基胺，在合适的溶剂例如乙腈中，在室温处理(XXXXVII)。
通常步骤(iv)包括使用合适的还原剂例如LiAlH4，在合适的溶剂例如THF中，在高温例如回流温度下还原(XXXXVIII)。
通常步骤(v)包括在标准条件下的去保护，例如在合适的溶剂例如甲醇中，在高温例如回流温度下使用甲酸铵和钯碳处理。
式(III)化合物其中p和q均代表1，m代表0，n代表1，R2代表CH2OH，X代表氮原子，Y代表-C(H2)，Z代表-C(H2)可根据如下线路制备：
Figure A20068004186000311
其中P13代表合适的保护基团例如苄氧羰基。
通常通过式(XXXXX)化合物与溴丙二酸二乙酯，在碱例如碳酸钾存在下，在合适的溶剂例如乙腈中，在室温执行步骤(i)。
通常可通过在标准条件下，例如在氢气氛下，在钯碳存在下，化合物(XXXXXI)的去保护，随后在高温例如50℃环化，执行步骤(ii)。
通常可通过使用合适的还原剂例如LiBH4，在溶剂例如THF中，(XXXXXII)的酯部分的还原，随后使用合适的试剂例如BH3-THF，在高温例如回流温度下的酰胺羰基部分的还原执行步骤(iii)。
式(III)化合物其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表-(C(H2)-)2，Z代表氧原子，m代表0，n代表1和R2代表卤代C1-6烷基，可由式(III)k化合物通过仲NH的保护，例如使用苄基基团，随后通过用卤化剂例如DAST[(二乙基氨基)硫三氟化物]处理将羟烷基部分转化为卤代C1-6烷基部分，随后在标准条件下去保护制备。
式(III)化合物其中p代表1，q代表1，m代表0，n代表1，R2代表＝O，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-可根据如下线路制备：
其中P14代表合适的保护基团，例如Boc。
通常步骤(i)可通过(XXXXXIII)与(2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯，在三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在合适的溶剂中例如1，2-二氯乙烷中的反应执行步骤(i)。
步骤(ii)通常包括去保护反应，例如，当P代表Boc时，所述的去保护反应通常可包括式(XXXXXIV)化合物与三氟乙酸，在二氯甲烷中进行反应，并且随后产物在SCX(强阳离子交换)硅胶柱上纯化。去保护的中间体随后可通过在合适的温度，例如40℃加热环化。
式(IV)、(VII)、(IX)、(XI)、(XV)、(XX)、(XXV)、(XXVIII)、(XXX)、(XXXIII)、(XXXV)、(XXXVII)、(XXXXI)、(XXXXIII)、(XXXXX)和(XXXXXIII)化合物已知或根据已知方法制备。
式(I)化合物和其药学可接受盐对NK1和NK3受体有亲和性，并且是NK1和NK3受体的拮抗剂，并且因此可能用于治疗精神障碍。
在本发明的内容中，下述描述本文所用的适应症的术语以AmericanPsychiatric Association出版的Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第4版(DSM-IV)和/或International Classification of Diseases，第10版(ICD-10)分类。本文所涉及的疾病的各种亚型也是本发明所关注的部分。在下述所列疾病后面的括号中的数字是指DSM-IV中的分类号。
在本发明的内容中，术语“精神障碍”包括：
精神分裂症，包括下述亚型偏执型精神分裂症(295.30)、瓦解型精神分裂症(295.10)、紧张型精神分裂症(295.20)、未分化型精神分裂症(295.90)和残余型精神分裂症(295.60)；精神分裂症样精神障碍(295.40)；情感分裂性精神障碍(295.70)包括下述亚型双相型和抑郁型；妄想性精神障碍(297.1)包括下述亚型色情狂妄想、夸大妄想、嫉妒妄想、受迫害妄想、躯体妄想、混合型妄想和未指明妄想；短期性精神失常(298.8)；分享性精神障碍(297.3)；躯体疾病导致的精神障碍，包括下述亚型伴随妄想(With Delusions)和伴随幻觉(With Hallucinations)；物质引起的精神障碍，包括下述亚型伴随妄想(293.81)和伴随幻觉(293.82)；和未指明的精神障碍(298.9)。
式(I)化合物和其药学可接受盐和溶剂合物也可应用于下列疾病的治疗：
抑郁和心境障碍，包括严重抑郁发作、躁狂性发作、混合型发作和轻躁狂发作；抑郁症，包括严重抑郁症、情绪恶劣性抑郁症(300.4)、未指明的抑郁症(311)；双相性精神障碍，包括I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍(伴随轻躁狂发作的再发性严重抑郁发作)(296.89)、循环情感性精神障碍(301.13)和未指明双相性精神障碍(296.80)；其它心境障碍，包括躯体疾病所致心境障碍(293.83)(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随严重抑郁样发作、伴随狂躁特征和伴随混和特征)、物质引起的心境障碍(包括下述亚型伴随抑郁特征、伴随狂躁特征和伴随混和特征)和未指明的心境障碍(296.90)：
焦虑障碍，包括惊恐发作；惊恐性障碍包括无广场恐怖症的惊恐性障碍(300.01)和有广场恐怖症的惊恐性障碍(300.21)；广场恐怖症；惊恐性障碍病史的广场恐怖症(300.22)、特异恐怖(300.29)(以前称单纯恐怖症)(包括下述亚型动物型、自然环境型、血液注射损伤型、情境型和其它类型)、社会恐怖症(社交焦虑障碍，300.23)、强迫性神经失调(300.3)、创伤后应激障碍(309.81)、急性应激障碍(308.3)、一般焦虑症(300.02)、全身系统疾病所致焦虑症(293.84)、物质引起的焦虑症、分离焦虑障碍(309.21)、适应障碍合并焦虑(309.24)和未指明的焦虑症(300.00)：
物质相关疾病，包括应用精神作用物质所致精神障碍，如物质依赖、物质渴求和物质滥用；物质引起的疾病，如物质中毒、物质戒断、物质引起的谵妄、物质引起的持续性痴呆、物质引起的持续性遗忘症、物质引起的精神障碍、物质引起的心境障碍、物质引起的焦虑症、物质引起的性功能障碍、物质引起的睡眠障碍和致幻剂引起的持久性知觉障碍(幻觉重现)；酒精相关疾病，如酒精依赖性(303.90)、酒精滥用(305.00)、酒精中毒(303.00)、戒酒(291.81)、酒精中毒性谵妄、酒精脱瘾性谵妄、酒精引起的持续性痴呆、酒精引起的持续性遗忘症、酒精引起的精神障碍、酒精引起的心境障碍、酒精引起的焦虑症、酒精引起的性功能障碍、酒精引起的睡眠障碍和未指明的酒精关联障碍(291.9)；安非他明(或安非他明类)关联疾病，如安非他明依赖(304.40)、安非他明滥用(305.70)、安非他明中毒(292.89)、安非他明停药(292.0)、安非他明中毒谵妄、安非他明引起的精神障碍、安非他明引起的心境障碍、安非他明引起的焦虑症、安非他明引起的性功能障碍、安非他明引起的睡眠障碍和未指明的安非他明引起的疾病(292.9)；咖啡因关联疾病，如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因引起的焦虑症、咖啡因引起的睡眠障碍和未指明的咖啡因关联疾病(292.9)；大麻关联疾病，如大麻依赖(304.30)、大麻滥用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒谵妄、大麻引起的精神障碍、大麻引起的焦虑症和未指明的大麻关联疾病(292.9)；可卡因关联疾病，如可卡因依赖(304.20)、可卡因滥用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因停药(292.0)、可卡因中毒谵妄、可卡因引起的精神障碍、可卡因引起的心境障碍、可卡因引起的焦虑症、可卡因引起的性功能障碍、可卡因引起的睡眠障碍和未指明的可卡因关联疾病(292.9)；致幻剂关联疾病，如致幻剂依赖(304.50)、致幻剂滥用(305.30)、致幻剂中毒(292.89)、致幻剂持续性知觉障碍(幻觉重现)(292.89)、致幻剂中毒谵妄、致幻剂引起的精神障碍、致幻剂引起的心境障碍、致幻剂引起的焦虑症和未指明的致幻剂关联疾病(292.9)；吸入剂关联疾病，如吸入剂依赖(304.60)、吸入剂滥用(305.90)、吸入剂中毒(292.89)、吸入剂中毒谵妄、吸入剂引起的持续性痴呆、吸入剂引起的精神障碍、吸入剂引起的心境障碍、吸入剂引起的焦虑症和未指明的吸入剂关联疾病(292.9)；尼古丁关联疾病，如尼古丁依赖(305.1)、尼古丁停药(292.0)和未指明的尼古丁关联疾病(292.9)；阿片样物质关联疾病，如阿片样物质依赖(304.00)、阿片样物质滥用(305.50)、阿片样物质中毒(292.89)、阿片样物质停药(292.0)、阿片样物质中毒谵妄、阿片样物质引起的精神障碍、阿片样物质引起的心境障碍、阿片样物质引起的性功能障碍、阿片样物质引起的睡眠障碍和未指明的阿片样物质关联疾病(292.9)；苯环利定(或苯环利定类)关联疾病，如苯环利定依赖(304.60)、苯环利定滥用(305.90)、苯环利定中毒(292.89)、苯环利定中毒谵妄、苯环利定引起的精神障碍、苯环利定引起的心境障碍、苯环利定引起的焦虑症和未指明的苯环利定关联疾病(292.9)；镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病，如镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂依赖(304.10)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂滥用(305.40)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒(292.89)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药(292.0)、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂中毒谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂停药谵妄、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性痴呆、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂持续性遗忘症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的精神障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的心境障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的焦虑症、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的性功能障碍、镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂引起的睡眠障碍和未指明的镇静剂、催眠剂或抗焦虑剂关联疾病(292.9)；多种物质关联疾病，如多种物质依赖(304.80)；和其它(或未知)物质关联疾病，如促同化激素类、硝酸酯吸入剂和氧化亚氮：
睡眠障碍，包括原发性睡眠障碍，如睡眠失调，如原发性失眠(307.42)、原发性睡眠过度(307.44)、发作性睡眠(347)、与呼吸有关的睡眠障碍(780.59)、昼夜节律睡眠障碍(307.45)和未指明的睡眠失调(307.47)；原发性睡眠障碍，如异态睡眠，如恶梦障碍(307.47)、夜惊症(307.46)、梦游症(307.46)和未指明的异态睡眠(307.47)；与其它精神障碍相关的睡眠障碍，如与其它精神障碍相关的失眠(307.42)和与其它精神障碍相关的睡眠过度(307.44)；全身系统疾病导致的睡眠障碍，特别是睡眠障碍伴随精神性障碍、神经性疼痛、下肢不宁综合征、心和肺疾病；和物质引起的睡眠障碍，包括下述亚型失眠型、睡眠过度型、异态睡眠型和混合型；睡眠呼吸暂停和飞行时差反应综合征：
进食障碍，如神经性厌食症(307.1)，包括下述亚型斋戒型和狂吃/催泻型；神经性贪食症(307.51)，包括下述亚型催泻型和非催泻型；肥胖症；强迫进食障碍；暴食症和未指明的进食障碍(307.50)：
孤独症谱群疾病包括孤独性障碍(299.00)、阿斯佩各氏病(299.80)、雷特氏病(299.80)、童年瓦解性障碍(299.10)和未指明的普遍性疾病(299.80，包括非典型的孤独症)。
注意力缺陷/多动症，包括下述亚型注意力缺陷/多动症混合型(314.01)、注意力缺陷/多动症注意缺陷主型(314.00)、注意力缺陷/多动症多动型(314.01)和未指明的注意力缺陷/多动症(314.9)；多动症；分裂行为障碍，如行为紊乱，包括下述亚型儿童发作型(321.81)、青少年发作型(312.82)和未指明的发作(312.89)、对立违抗性障碍(313.81)和未指明的分裂行为障碍；和抽动障碍，如图雷特氏精神障碍(307.23)：
人格障碍，包括下述亚型偏执狂人格障碍(301.0)、精神分裂人格障碍(301.20)、分裂型人格障碍(301,22)、反社会人格障碍(301.7)、临界性人格障碍(301,83)、表演型人格障碍(301.50)、自恋性人格障碍(301,81)、回避型人格障碍(301.82)、依赖性人格障碍(301.6)、强迫观念与行为人格障碍(301.4)和未指明的人格障碍：
认知增强(Enhancement of cognition)，包括治疗其它疾病中的认知损伤，所述其它疾病包括精神分裂症、双向性障碍、抑郁、其它精神障碍和伴随认知损伤的精神障碍症，如阿尔茨海默病；和
性功能障碍，包括性欲障碍，如机能减退的性欲障碍(302.71)、和性厌恶障碍(302.79)；性唤起障碍，如女性性唤起障碍(302.72)和男性勃起障碍(302.72)；性高潮障碍，如女性性高潮障碍(302.73)、男性性高潮障碍(302.74)和早泄(302.75)；性交痛障碍，如性交困难(302.76)和阴道痉挛(306.51)；未指明的性功能障碍(302.70)；性欲倒错，如露阴癖(302.4)、恋物癖(302.81)、摩擦癖(302.89)、恋童症(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、易装癖(302.3)、窥阴癖(302.82)和未指明的性欲倒错(302.9)；性身份障碍，如儿童性身份障碍(302.6)和青少年或成人性身份障碍(302.85)；和未指明的性功能障碍(302.9)。
所有本文上述的疾病的各种类型和亚型都作为本发明的部分被考虑。
因此本发明还提供了式(I)化合物或其药学可接受盐，其用作治疗和预防上述精神障碍，特别是精神分裂症的治疗物质。
本发明还提供了治疗精神分裂症的方法，包括给予所需宿主有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学可接受盐在制备用于治疗精神分裂症的药物中的用途。
本发明还提供了治疗或预防哺乳动物，包括人类中上述疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受盐。
在另一方面，本发明提供了式(I)化合物或其药学可接受盐在制备用于治疗上述疾病的药物中的用途。
当式(I)化合物用于治疗时，通常将式(I)化合物配制成标准药物组合物。可使用标准方法制备这些组合物。
因此，本发明还提供了用于治疗上述疾病的药物组合物，所述组合物包括式(I)化合物或其药学可接受盐和药学可接受载体。
本发明还提供了药物组合物，所述组合物包括式(I)化合物或其药学可接受盐和药学可接受载体。
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以治疗或预防精神障碍：i)抗精神病药；ii)用于锥体外系副作用的药物，例如抗胆碱能药(例如苯扎托品、比哌立登、丙环定和苯海索)，抗组胺药(例如苯海拉明)和多巴胺能药(例如金刚烷胺)；iii)抗抑郁药；iv)抗焦虑剂；和v)认知增强药例如胆碱酯酶抑制剂(例如他克林、多奈哌齐、利伐斯的明和加兰他敏)。
本发明的化合物可与抗抑郁药联合使用，以治疗或预防抑郁症和情绪障碍。
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以治疗或预防双相疾病：i)情绪稳定剂；ii)抗精神病药；和iii)抗抑郁药。
本发明的化合物可与下列试剂联合使用下列试剂，以治疗或预防焦虑症：i)抗焦虑剂；和ii)抗抑郁药。
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以改善尼古丁戒断和减少尼古丁渴求：i)尼古丁替代治疗，例如尼古丁β-环糊精的舌下制剂和尼古丁贴剂；和ii)安非他酮。
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以改善酒精戒断和减少酒精渴求：i)NMDA受体拮抗剂，例如阿坎酸；ii)GABA受体激动剂，例如叔氨酯(tetrabamate)；和iii)阿片受体拮抗剂，例如纳曲酮。
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以改善阿片戒断和减少阿片渴求：i)阿片μ受体激动剂/阿片K受体拮抗剂，例如丁丙诺啡；ii)阿片受体拮抗剂，例如纳曲酮；和iii)洛非西定。
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以治疗或预防睡眠障碍：i)苯并二氮杂
Figure A20068004186000371
类，例如替马西泮、氯甲西泮、艾司唑仑和三唑仑；ii)非-苯并二氮杂
Figure A20068004186000372
类安眠药，例如唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆和茚地普隆(indiplon)；iii)巴比妥类，例如阿普比妥、仲丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁药；v)其他镇静-安眠药，例如水合氯醛和氯美噻唑。
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以治疗厌食症：i)食欲刺激药，例如赛庚啶；ii)抗抑郁药；iii)抗精神病药；iv)锌；和v)经前期药，例如维他命B6和孕酮
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以治疗或预防食欲亢进：i)抗抑郁药；ii)阿片受体拮抗剂；iii)止吐药例如昂丹司琼；iv)睾酮受体拮抗剂，例如氟他胺；v)情绪稳定剂；vi)锌；和vii)经前期药。
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以治疗或预防孤独症：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)抗焦虑剂；和iv)兴奋剂，例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林。
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以治疗或预防ADHD：i)兴奋剂，例如哌甲酯、苯丙胺制剂和匹莫林；和ii)非-兴奋剂，例如去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如阿托西汀)、α2肾上腺素受体激动剂(例如可乐定)、抗抑郁药、莫达非尼和胆碱酯酶抑制剂(例如加兰他敏和多奈哌齐).
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以治疗人格障碍：i)抗精神病药；ii)抗抑郁药；iii)情绪稳定剂；和iv)抗焦虑剂。
本发明的化合物可与下列试剂联合使用，以治疗或预防男性性功能障碍：i)磷酸二酯酶V抑制剂，例如伐地那非和西地那非；ii)多巴胺激动剂/多巴胺转运抑制剂，例如阿扑吗啡和安非他酮；iii)α肾上腺素受体拮抗剂，例如酚妥拉明；iv)前列腺素激动剂，例如前列地尔；v)睾酮激动剂，例如睾酮；vi)5-羟色胺转运抑制剂，例如5-羟色胺重摄取抑制剂；v)去甲肾上腺素转运抑制剂，例如瑞波西汀和vii)5-HT1A激动剂，例如氟班色林。
本发明的化合物可与特异性治疗男性性功能障碍相同制剂和雌激素激动剂例如雌二醇联合使用，以治疗或预防女性性功能障碍。
抗精神病药包括典型的抗精神病药(例如氯丙嗪、硫利达嗪、美索达嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、氨砜噻吨(thiothixine)、氟哌啶醇、吗茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病药(例如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑(aripirazole)、齐拉西酮和氨磺必利)。
抗抑郁药包括5-羟色胺重摄取抑制剂(例如西酞普兰、依他普仑、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)；双重5-羟色胺/去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普仑)；去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如瑞波西汀)；三环类抗抑郁药(例如阿米替林、氯米帕明、丙咪嗪、马普替林、去甲替林和曲米帕明)；单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼和反苯环丙胺)；和其他(例如安非他酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。
情绪稳定药包括锂、丙戊酸钠/丙戊酸/双丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪、加巴喷丁、托吡酯和噻加宾。
抗焦虑剂包括苯并二氮杂类，例如阿普唑仑和劳拉西泮。
因此在另一方面，本发明提供了包括式(I)化合物或其药学可接受衍生物与其他一种或多种治疗试剂的联合使用。
上述联合使用可方便的以药物制剂形式使用，并且因此包括上述定义的联合使用的药物制剂和药学可接受载体或赋形剂一起组成了本发明的另一方面。这些联合使用的单个成分可连续地或同时地以单独或合并的药物制剂形式给予。
当式(I)化合物或其药学可接受衍生物用于与第二种具有对抗相同疾病状态活性的治疗试剂联合使用时，每种化合物的剂量与化合物单独使用时不同。本领域技术人员将容易理解合适的剂量。
本发明的药物组合物，可通过在合适的环境温度和大气压下混合制备，通常制成口服、非胃肠或直肠给药，并且可制成片剂、胶囊、口服液体制剂、粉末、颗粒、锭剂、可重构(reconstitutable)粉末、可注射的或输注的溶液或混悬液、或栓剂形式。通常优选口服给药组合物。
用于口服给药的片剂和胶囊可制成单位剂型，并且可包含常规赋形剂，例如粘合剂、填充剂、压片润滑剂、崩解剂和可接受的润湿剂。片剂可根据标准制药应用中已知方法包衣。
口服液体制剂可制成下列形式，例如，水性或油性混悬液、溶液、乳状剂、糖浆剂或酏剂，或可制成在使用前用水或其他合适的载体重构的干燥产品形式。这些液体制备可包含常规的添加剂，例如悬浮剂、乳化剂、非水载体(可包括食用油)、防腐剂、和如果需要，包含常规调味料或着色剂。
对于非胃肠给药，使用本发明化合物或其药学可接受盐和灭菌载体制备成流体单位剂型。化合物，根据使用的载体和浓度，可混悬或溶解在载体中。在制备溶液中，可溶解化合物用于注射，过滤灭菌，然后装入合适的小瓶或安瓿瓶并密封。有利的，将佐剂例如局部麻醉药、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为了增加稳定性，可在装入小瓶并在真空去除水后冷冻组合物。非胃肠混悬液以基本上相同的方法制备，除了化合物混悬而不是溶解在载体中，并且不能通过过滤灭菌。化合物可在混悬在灭菌载体中之前，通过暴露于环氧乙烷灭菌。有利的，组合物包括表面活性剂或润湿剂，以促进化合物的均一分布。
适于经皮肤给药的组合物包括软膏、凝胶和贴片。
根据给药方法不同，组合物可包含重量从0.1％至99％，优选从10至60重量％的活性物质，。用于治疗上述疾病的化合物的剂量根据疾病的严重程度、患者体重和其他相似因素改变。然而，通常指导性的合适单位剂量可为0.05至1000mg，更合适的剂量为1.0至200mg，并且这些单位剂量可一天多次给药，例如一天两次或三次。这种治疗可延续数周或数月。
实验
下列描述和实施例说明本发明化合物的制备。
在Varian仪器上300、400或500MHz，Bruker仪器300MHz上记录质子核磁共振(NMR)光谱，使用残留溶剂线作为内标报告以ppm(δ)为单位的化学位移。裂分方式设计为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多峰；b，宽峰。在温度从25至90℃的范围记录NMR光谱；当检测到多于一种构象异构体时，报告量最多的异构体的化学位移。用4II三联四级杆质谱仪(Micromass UK)或Agilent MSD 1100质谱仪获得质谱图(MS)，以ES(+)和ES(-)离子化方式操作或在Agilent LC/MSD 1100质谱仪上，以ES(+)和ES(-)离子化方式联用HPLC仪器Agilent 1100 Series操作[LC/MS-ES(+)：Supelcosil ABZ+Plus(33×4.6mm，3μm)进行分析(流动相：100％[水+0.1％HCO2H]1分钟，之后经5分钟从100％[水+0.1％HCO2H]至5％[水+0.1％HCO2H]和95％[CH3CN]，最后在该条件下2分钟；T＝40℃；流速＝1ml/min；LC/MS-ES(-)：Supelcosil ABZ+Plus(33×4.6mm，3μm)进行分析(流动相：100％[水+0.05％NH3]1分钟，之后经5分钟从100％[水+0.05％NH3]至5％[水+0.05％NH3]和95％[CH3CN]，最后在该条件下2分钟；T＝40℃；流速＝1ml/min]。在质谱图中仅报告了分子离子簇中的一个峰。除非另外说明，在20℃用Jasco DIP360仪器(1＝10cm，池体积＝1ml，λ＝589nm)测定旋光度。使用Merck AG Darmstadt，德国，经230-400目的硅胶，或经Varian MegaBe-Si预装的柱或经预装的Biotage硅胶柱，进行快速硅胶色谱。
HPLC(后处理)指在Luna C18(流动相：经8分钟从100％[水+0.05％TFA]至5％[水+0.05％TFA]和95％[CH3CN+TFA 0.05％]；T＝40℃；流速＝1ml/min)进行HPLC分析。
UPLC指在UPLC Waters Acquity System进行UPLC分析。UPLC/MS指在UPLC Waters Acquity System联用MS-Detector Waters ZQ(单四级杆)，质量范围100-1000进行UPLC分析。UPLC流动相数据：
上样前梯度
A＝H2O+0.1％甲酸
B＝MeCN+0.075％甲酸
时间      流速     ％A     ％B     曲线
(分钟)    (mL/min)
1.起始    1.000    97.0    3.0     起始
2.0.10    1.000    94.0    6.0     6
3.0.60    1.000    30.0    70.0    6
4.1.10    1.000    1.0     99.0    6
5.1.45    1.000    97.0    3.0     11
上样后梯度(调整使得保留时间与安装进样器前的保留时间相同)
时间(分钟)    流速     ％A     ％B     曲线
1.起始        1.000    97.0    3.0     起始
2.0.05        1.000    94.0    6.0     6
3.0.57        1.000    30.0    70.0    6
4.1.06        1.000    1.0     99.0    6
5.1.45        1.000    97.0    3.0     11
曲线6＝线性梯度
曲线11＝在终点时改变
Waters Acquity 2996 PDA
开始波长(nm)    210.00
终止波长(nm)    350.00
分辨率(nm)                   2.4
采样速率(波数(spectra)/s)    20.000
过滤响应                     0
暴光时间(ms)                 自动
插入656                      是
采集停止时间(分钟)           1.50
T.l.c.指在0.25mm的硅胶板(60F-254Merck)上并且在UV下可见的薄层色谱法。对于使用微孔过滤装置的相分离：有Whatman或Alltech聚丙烯釉料的相分离柱。SCX指：Varian的SCX-柱(填充0.75mmol\g)。
溶液经无水硫酸钠干燥。
在文中使用下列缩写：AcOEt＝乙酸乙酯、CH＝环己烷、DCM＝二氯甲烷、DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、Et2O＝乙醚、EtOH＝乙醇、MeOH＝甲醇、TEA＝三乙胺、THF＝四氢呋喃、TFA＝三氟乙酸、CH3CN＝乙腈、std＝饱和的。
*指固定但未知立体化学，即R或S立体化学的立体异构中心。
非对映异构体1或非对映异构体2指本发明化合物或其中间体为单个的非对映异构体，所述非对映异构体在一个立体异构中心的绝对构型未确定。
对映异构体1或对映异构体2指本发明化合物或其中间体为单个的对映异构体，所述对映异构体的绝对构型未确定。
描述1
1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺(D1)
Figure A20068004186000421
1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸(400mg，1.34mmol)溶解在二氯甲烷(6ml)中，加入草酰氯(0.24ml，2.68mmol)，随后加入二甲基甲酰胺(约5μl)。搅拌溶液3小时。溶液在真空条件下浓缩。粗产物溶解在甲苯中，加入6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶胺(380mg，1.61mmol)，随后加入二异丙基乙基胺(0.7ml，4mmol)和二甲基氨吡啶(164mg，1.34mmol)，并且溶液在100℃加热过夜。将溶液加入到乙酸乙酯中，用饱和的NH4Cl水溶液和盐水洗涤，并在真空条件下浓缩。通过色谱法分离(硅胶，环己烷/乙酸乙酯90/10-80/20)得到白色固体的产物：635mg，1.23mmol，产率92％。
MS(ES/+)：m/z＝517[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ(ppm)：9.61(s，1H)；7.79(s，1H)；7.68(s，2H)；7.01(s，1H)；6.81-6.68(m，3H)；6.43(s，1H)；1.88(s，3H)；1.60(s，4H)
Rf：0.35(环己烷/乙酸乙酯80/20)
描述2
1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺(D2)
Figure A20068004186000431
1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺(D1；310mg，0.6mmol)溶解在二甲基甲酰胺(6ml)中。加入甲基碘(51.6μl，1.2mmol)，随后加入碳酸铯(393mg，1.2mmol)，并且将混悬液搅拌过夜。混悬液在乙酸乙酯和饱和的NH4Cl水溶液之间分配，并且有机相用盐水洗涤，并在真空条件下浓缩。通过色谱法分离(硅胶，环己烷/乙酸乙酯90/10-80/20)得到白色固体的产物：300mg，0.56mmol，产率93％。
MS(ES/+)：m/z＝531[M+H]+.
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.34(s，1H)；7.88(s，1H)；7.70(s，2H)；7.40(s，1H)；7.06(dd，1H)，6.90(m，2H)；2.97(s，3H)，2.11(s，3H)，1.21-1.37(m，4H)
Rf：0.3(环己烷/乙酸乙酯80/20)
描述3
(2R)-2-({[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D3)
Figure A20068004186000441
(2R)-2-甲酰基-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.g，5.02mmol)溶解在20ml的无水二氯乙烷中。加入甲基甘氨酸氢氯酸盐(0.95g，7.57mmol)，30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g，10.38mmol)。反应物在室温搅拌8小时。反应混合物用甲醇稀释，以获得澄清溶液，所述澄清溶液通过SCX柱。产物用1M氨的甲醇溶液洗脱。通过色谱法分离(硅胶，二氯甲烷/甲醇95/5)得到无色固体的产物：800mg，2.94mmol。
MS(ES/+)：m/z＝273[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ(ppm)：4.01(bs，1H)；3.75(s，3H)；3.53-3.30(m，4H)；2.94-2.53(m，3H)；1.92-1.76(m，3H)；1.48(s，9H)。
Rf：0.40(环己烷/乙酸乙酯1/1)
描述4
(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮(D4)
Figure A20068004186000442
(2R)-2-({[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D3；800mg，2.94mmol)溶解在二氯甲烷(10ml)中，并用三氟乙酸(2.5ml)处理2h。反应混合物装载到SCX柱上，并且用甲醇洗去非碱性化合物。茚三酮阳性馏分用1M氨的甲醇溶液洗脱，在40℃在真空条件下浓缩30分钟，分离暗黄色油状的标题化合物：410mg，2.92mmol，产率99％。
MS(ES/+)：m/z＝141[M+H]+.
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)3.69(q，1H)，3.62-3.45(m，3H)，3.45-3.35(m，2H)，2.52(t，1H)，2.13-1.96(m，2H)，1.85-1.72(m，1H)，1.50-1.37(m，1H)。
描述5
(9aS)-六氢-1H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure A20068004186000451
-2(3H)-酮(D5)
Figure A20068004186000452
(2S)-2-吡咯烷基乙酸甲基酯氢氯酸盐(1.08g，6.04mmol)溶解在20ml的无水二氯乙烷中。加入(2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1.2g，7.25mmol)，30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.68g，12.08mmol)。反应物在室温搅拌3小时。反应混合物用甲醇稀释，以获得澄清溶液，所述澄清溶液通过SCX柱。产物用1M氨的甲醇溶液洗脱。在减压条件下去除溶剂，得到暗黄色油状的产物。粗产物溶解在二氯甲烷(20ml)中，并用三氟乙酸(5ml)处理1小时。反应混合物装载到SCX柱上，并用甲醇洗去非碱性化合物。浓缩用1M氨的甲醇溶液洗脱的茚三酮阳性馏分。残留物溶解在乙腈(20ml)中，并在60℃搅拌2小时。在减压条件下去除溶剂，并用色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH 95/5，Rf＝0.4)纯化并分离白色固体的产物：315mg，2.04mmol，产率34％。
MS(ES/+)：155[M+H]+.
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.50(bs，1H)，3.35-3.21(m，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.56-2.43(m，2H)，2.26-2.11(m，2H)，2.08-1.96(m，2H)，1.94-1.83(m，1H)，1.72-1.52(m，2H)，1.41-1.29(m，1H)。
Rf：0.2(二氯甲烷/甲醇95/5)
描述6
(9aS)-八氢-1H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure A20068004186000453
(D6)
Figure A20068004186000454
在0℃，向(9aS)-六氢-1H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure A20068004186000455
-2(3H)-酮(D5；160mg，1.04mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中，加入硼烷四氢呋喃复合物溶液(1M，17.8ml)，并且混合物在室温搅拌30分钟。在0℃缓慢加入HCl水溶液(6N，20ml)，并且溶液在60℃加热4小时。在减压条件下去除溶剂并且用1M氨的甲醇溶液从SCX柱上洗脱分离的产物(褐色油状，120mg，产率83％)。
MS(ES/+)：m/z＝141[M+H]+。
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)：7.55(bs，1H)，3.65-3.09(m，3H)，3.08-2.82(m，2H)，2.55-2.39(m，2H)，2.38-2.27(m，1H)，2.27-2.09(m，1H)，2.08-1.79(m，2H)，1.78-1.48(m，2H)，1.47-1.27(m，2H)。
描述7
六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-9(6H)-酮(D7)
Figure A20068004186000461
向搅拌的N-Boc吗啉-2-甲酸(991mg，4.29mmol)的10ml乙醚混悬液中加入三甲基硅烷基重氮甲烷溶液(4ml，2M己烷溶液，8mmol)。在加入甲醇后，起始物料进入溶液，并观察到氮气的剧烈生成。在1小时30分钟后，TLC分析表明起始物料的完全消失。在减压条件下去除溶剂，得到油状的粗产物(1.3g)，所述粗产物包含预期的甲酯和三甲基硅烷基甲酯(MS(ES/+)：m/z＝268[M+Na]+、146[M-Boc]+、340[M+TMS+Na]+、218[M+TMS-Boc]+。将粗产物溶解在二氯甲烷(10ml)中并用三氟乙酸(2.5ml)处理1小时30分钟。收集用1M氨的甲醇溶液从SCX柱上洗脱的茚三酮阳性馏分，获得游离胺化合物。在去除溶剂后，在氮气条件下，在三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，8.44mmol)存在下，粗产物(暗黄色油状，670mg，MS(ES/+)：m/z＝146[M+H]+，218[M+TMS+H]+)与N-Boc-2-氨基乙醛(756mg，4.75mmol)在1，2-二氯乙烷(13ml)中反应16小时。反应物用甲醇稀释，并装载到SCX柱上。浓缩用1M氨的甲醇溶液洗脱的馏分。残留的粗油状物(880mg，MS(ES/+)：m/z＝289[M+H]+，361[M+TMS+H]+)溶解在无水二氯甲烷(12ml)中，并在0℃用4ml的TFA处理30分钟和在室温处理3小时。反应混合物装载到SCX柱上，并且用甲醇洗去非碱性化合物。浓缩用1M氨的甲醇溶液洗脱的茚三酮阳性馏分。将残留物再溶解于甲醇(20ml)中，并在40℃搅拌30分钟。在减压条件下去除溶剂，并且经色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH 95/5，Rf＝0.25)纯化和分离得到白色固体的产物：获得395mg(2.53mmol)。
MS(ES/+)：157[M+H]+，179[M+Na]+。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)5.77(br.s，1H)；4.32(dd，1H)；3.87(b r.d，1H)；3.70(t，1H)；3.63(td，1H)；3.53(t，1H)；3.30-3.22(m，2H)；2.98-2.86(m，1H)；2.80(d，1H)；2.63(td，1H)；2.49(td，1H)。
描述8
4-(甲磺酰基)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(D8)
Figure A20068004186000471
向4.65g的3-(羟甲基)-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯的30ml无水二氯甲烷溶液中，在N2下，0℃条件下，加入4.75ml的TEA，随后缓慢加入3.7ml的甲磺酰氯。在12h的剧烈搅拌后，在室温，将混合物加入到二氯甲烷/H2O中，相分离，并且用二氯甲烷反萃取水相。收集的有机相经Na2SO4干燥，并在真空条件下浓缩，获得粗产物，所述粗产物经色谱法纯化，在硅胶上用二氯甲烷/MeOH100/0至90/10洗脱，获得4g的无色泡沫的纯标题化合物。
Rf(DCM/MeOH 9/1)＝0.8
1H NMR(CDCl3)δ：1.48(s，9H)，2.96(bs，1H)，2.98(s，3H)，3.08(s，3H)，3.11(bs，1H)，3.2(td，1H)，3.71(d，1H)，4.02(bs，1H)，4.12(bd，1H)，4.23(bm，1H)，4.3(bm，1H)，4.4(bm，1H)。
描述9
六氢-5H-异噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二氧化物(D9)
Figure A20068004186000472
向4-(甲磺酰基)-3-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1-哌嗪甲酸1，1-二甲基乙基酯(D8)的50ml无水THF溶液中，在N2下，-78℃条件下，滴加11.8ml的1M的仲丁基锂的THF溶液。30分钟后混合物缓慢到达室温。在2.5h后，用20ml的水淬灭反应，加入100ml的乙酸乙酯，并且相分离。水相用乙酸乙酯(2×50ml)反萃取。收集的有机相经Na2SO4干燥，并在真空条件下浓缩，获得粗产物，所述粗产物用色谱法在硅胶上用环己烷/乙酸乙酯从7/3/至6/4洗脱纯化，在蒸发溶剂后，获得2.438g的白色固体的纯标题物质。
Rf(Cy/EA 1/1)＝0.45
MS(ES/+)：177(M-Boc)，221(M-iBu)，299(M+Na+)。
1H NMR(CDCl3)δ：1.49(s，9H)，2.02(m，1H)，2.42(m，1H)，2.67(bs，1H)，2.81(td，1H)，2.95(bs，1H)，3.15(m，1H)，3.18(m，1H)，3.27(td，1H)，3.41(d，1H)，4.17(b，1H)，4.32(b，1H)。
描述10
六氢-2H-异噻唑并[2，3-a]吡嗪1，1-二氧化物(D10)
Figure A20068004186000481
向1.5g的六氢-5H-异噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-甲酸1，1-二甲基乙基酯1，1-二氧化物(D9)的20ml无水二氯甲烷溶液中，在N2下，0℃条件下，滴加5ml的TFA，在0℃反应1小时。之后反应混合物在真空条件下蒸发，并且粗制固体物质经50g SCX柱纯化，用DCM/MeOH上样，用DCM/MeOH洗，之后仅用MeOH洗；产物用1M的NH3的MeOH溶液洗脱回收。蒸发溶剂获得0.95g的白色固体的纯标题化合物。
MS(ES/+)：177[M+H]+
1H NMR(CDCl3)δ：1.97(m，1H)，2.36(m，1H)，2.59(dd，1H)，2.80(dd，2H)，3.1(m.3H)，3.19(m，2H)，3.41(m，1H)。
描述11
(2S)-2-{[(氯乙酰基)氨基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11)
Figure A20068004186000491
向(2S)-2-(氨甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1g，5mmol)的50ml的DCM溶液中加入DIPEA(1.34ml，7.5mmol)；之后缓慢加入氯乙酰氯(0.418ml，5.25mmol)，并且在后处理前搅拌反应混合物1小时。加入DCM，有机相用饱和的氯化铵溶液洗涤。粗产物经快速色谱法用环己烷/乙酸乙酯8/2洗脱纯化，获得1.24g的目标物质。
MS(ES/+)：299-301[M+Na]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.43-8.28(br.s.，1H)，4.03(s，2H)，3.76-3.65(m，1H)，3.31-3.14(m，3H)，3.15-3.04(m，1H)，1.89-1.60(m，4H)，1.40(s，(H)。
描述12
(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮(D12)
Figure A20068004186000492
(2S)-2-{[(氯乙酰基)氨基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D11；1.24，4.5mmol)，溶解在20ml的DCM中，并在室温用TFA(5ml)处理。1h后观察到完全转化为所需物质，并且将反应混合物装载到SCX柱上。获得的产物用2M的NH3的MeOH溶液洗脱后，溶解在乙腈(30ml)中，用碳酸钠(1.43g，10.34mmol)处理。反应混合物在60℃加热6小时；去除溶剂后获得的粗产物经快速色谱法用二氯甲烷/MeOH 95/5洗脱纯化，获得310mg产物。
MS(ES/+)：141[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.80-7.59(br.s，1H)，3.38(d，1H)，3.28-3.17(m，1H)，2.99(dt，1H)，2.89(t，1H)，2.69(d，1H)，2.30-2.17(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.81-1.71(m，2H)，1.41-1.29(m，1H)。
描述13
(2R)-2-{[(氯乙酰基)氨基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D13)
Figure A20068004186000501
向(2R)-2-(氨甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(1g，5mmol)的50ml的DCM溶液中加入DIPEA(1.34ml，7.5mmol)；之后缓慢加入氯乙酰氯(0.418ml，5.25mmol)，反应混合物在后处理前搅拌1小时。加入DCM并且有机相用饱和的氯化铵溶液洗涤。粗产物经快速色谱法用环己烷/乙酸乙酯8/2洗脱纯化，获得1.28g的目标物质。
MS(ES/+)：299-301[M+Na]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.43-8.28(br.s.，1H)，4.03(s，2H)，3.76-3.65(m，1H)，3.31-3.14(m，3H)，3.15-3.04(m，1H)，1.89-1.60(m，4H)，1.40(s，(H)。
描述14
(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮(D14)
Figure A20068004186000502
在室温条件下，(2R)-2-{[(氯乙酰基)氨基]甲基}-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D13；1.24g，4.5mmol)溶解在20ml的DCM中，并用TFA(5ml)处理。1小时后观察到完全转化为所需物质，并且将反应混合物装载到SCX柱上。获得的产物用2M的NH3的MeOH溶液洗脱，之后溶解在乙腈(30ml)中，并用碳酸钠(1.43g，10.34mmol)处理。反应混合物在60℃加热6小时；去除溶剂后获得的粗产物经快速色谱法用二氯甲烷/MeOH 95/5洗脱纯化，获得250mg的所需化合物。
MS(ES/+)：141[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.80-7.59(br.s，1H)，3.38(d，1H)，3.28-3.17(m，1H)，2.99(dt，1H)，2.89(t，1H)，2.69(d，1H)，2.30-2.17(m，1H)，2.06-1.96(m，1H)，1.92-1.80(m，1H)，1.81-1.71(m，2H)，1.41-1.29(m，1H)。
描述15
3，4-硫吗啉二甲酸4-(1，1-二甲基乙基酯)3-甲基酯1，1-二氧化物(D15)
Figure A20068004186000511
制备分两批完成。首先，在0℃，向搅拌的3，4-硫吗啉二甲酸4-(1，1-二甲基乙基酯)3-甲基酯(WO 2001/040185)(936mg，3.59mmol)的3ml二氯甲烷溶液中加入55％的3-氯过氧苯甲酸(2.353g，7.50mmol)，同时在氮气条件下搅拌。在室温反应1小时。再次加入另一份55％的3-氯过氧苯甲酸(500mg，1.59mmol)，并且搅拌反应物15分钟。反应溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥，并且去除溶剂得到粗产物，1.01g。第二批，使用相同的方法使用2.134g的55％3-氯过氧苯甲酸(6.80mmol)的5ml二氯甲烷溶液，转化714mg(3.59mmol)的3，4-硫吗啉二甲酸4-(1，1-二甲基乙基酯)3-甲基酯，获得1.23g的粗产物。合并的粗提反应物经色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯70/30)纯化，获得1.73g的目标化合物。
MS(ES/+)：316[M+Na]+，194[M-Boc+1]+。
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)5.55-5.17(ms，1H)；4.41-4.21(dt，1H)；3.73-3.63(m，3H)；3.62-3.35(m，3H)；3.28-3.10(td，1H)；3.10-2.96(dd，1H)；1.56-1.24(m，9H)。
描述16
3-硫吗啉甲酸甲酯1，1-二氧化物(D16)
向3，4-硫吗啉二甲酸4-(1，1-二甲基乙基酯)3-甲基酯1，1-二氧化物(D15；1.73g，5.9mmol)的17ml的无水二氯甲烷溶液中，滴加三氟乙酸(4.2ml)，同时在0℃，氮气条件下搅拌。搅拌溶液3小时，同时使溶液到达室温。在减压条件下去除溶剂并且将残留物装载到SCX柱上，用甲醇洗涤，并用0.5M氨的甲醇溶液洗脱。收集碱馏分，并且去除溶剂，得到1.08g的目标产物。
MS(ES/+)：194[M+Na]+。
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)4.14-3.92(br s，1H)；3.84-3.70(dd，1H)；3.65-3.59(s，3H)；3.34-3.15(m，2H)；3.11-2.99(m，1H)；3.11-2.78(m，2H)；3.05-2.80(m，1H)。
描述17
4-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-3-硫吗啉甲酸甲酯1，1-二氧化物(D17)
向搅拌的3-硫吗啉甲酸甲酯1，1-二氧化物(D16；1.08g，5.6mmol)的14ml无水1，2-二氯乙烷溶液中加入N-Boc-2-氨基乙醛(1.1g，6.7mmol)和乙酸(0.316ml，5.6mmol)。在30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.78g，8.4mmol)，且溶液在室温下搅拌。再次加入等份的N-Boc-2-氨基乙醛和三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.7mmol)，反应过夜。在减压条件下去除溶剂并且残留物经SCX柱纯化，随后经色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯70∶30至1∶1)，并且再次经SCX纯化，获得295mg的目标化合物。
MS(ES/+)：337[M+1]+。
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)6.77-6.55(m，1H)，4.17-4.08(m，1H)，3.69-3.57(s，3H)，3.48-3.31(m，3H)；3.17-2.89(m，5H)；2.80-2.71(m，1H)；2.70-2.61(m，1H)；1.44-1.29(s，9H)。
描述18
六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-9(6H)-酮2，2-二氧化物(D18)
Figure A20068004186000522
向4-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-3-硫吗啉甲酸甲酯1，1-二氧化物(D17；295mg，0.88mmol)的3ml无水二氯甲烷溶液中加入1ml的三氟乙酸，并且获得的溶液在室温，在氮条件下搅拌1小时30分钟。在减压条件下去除溶剂并且残留物装载到SCX柱上，用甲醇洗涤，并用氨的甲醇溶液洗脱。产物用色谱法(硅胶柱，环己烷至乙酸乙酯，随后二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇70∶30)进一步纯化，获得165mg的目标化合物。
MS(ES/+)：205[M+1]+。
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.14-8.08(br.s，1H)，3.36-3.27(m，2H)，3.26-3.19(m，2H)，3.19-3.15(m，1H)；3.13-3.04(m，3H)；2.99-2.92(dd，1H)；2.68-2.61(m，1H)；2.59-2.52(dt，1H)。
描述19
八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D19)
Figure A20068004186000531
向六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-9(6H)-酮2，2-二氧化物(D18；165mg，0.81mmol)在1ml无水THF中的混悬液中连续加入等分的1M硼烷THF复合物的THF溶液(总共20.4ml，20.4mmol)，并且反应物在室温搅拌，并在50℃条件下搅拌，直至起始物料消失。向溶液中加入氢氯酸(5M，2ml)，并且在50℃持续搅拌12小时。在减压条件下去除溶剂，并且残留物装载到SCX柱上，用甲醇洗涤，并且0.5M氨的甲醇溶液洗脱。收集碱性馏分，并且去除溶剂，得到172mg的目标产物，被起始物料部分污染。
MS(ES/+)：191[M+1]+。
NMR(CD3OD)：δ(ppm)3.50-2.70(m，13H)；2.42-2.33(dt，1H)。
描述20
(7R，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮和(7R，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮(D20)
Figure A20068004186000541
N-Boc吗啉2-甲酸(Astatech，1.34g，5.80mmol)混悬在15ml的无水二氯甲烷中，用O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(2.4g，7.47mmol)和二异丙基乙基胺(2mL，11.47mmol)处理。反应物搅拌40分钟。制备D-丝氨酸甲酯氢氯酸盐(1.8g，11.57mmol)和二异丙基乙基胺(2mL，11.47mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液，并将其加入到反应混合物中。反应物在室温搅拌过夜。UPLC-MS分析表明转化为产物。反应物用二氯甲烷(40mL)稀释，用饱和的NaHCO3(2×40mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶剂。粗产物无需进一步纯化用于下步反应。
粗产物溶解在20ml的二氯甲烷中，并用10ml的TFA处理。反应物在室温搅拌，4小时后用UPLC-MS检测，检测表明起始物料峰消失，被去保护物质的新峰(m/z＝233，M+1)替代。反应混合物装载到SCX柱上，用MeOH(4倍柱体积)洗涤，并用0.5M氨的甲醇溶液洗脱。收集碱，茚三酮阳性馏分并去除溶剂。残留物溶解在10ml的MeOH中，并且在50℃在N2条件下搅拌过夜(16h)。反应物冷却并形成沉淀，通过过滤收集沉淀，获得370mg的标题化合物。联用MS：m/z＝223(M+Na)。
1H-NMR与结构一致。大约60∶40比例的非对映异构体：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.17-8.26(s，0.4H)8.09-8.17(s，0.6H)5.17-5.25(m，0.4H)5.09-5.17(m，0.6H)3.95-4.29(m，3H)3.60-3.91(m，3H)3.33-3.55(m，2H)2.61-2.90(m，0.6H)1.03-1.15(t，0.4H)。
描述21
(7S，9aR)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇和(7S，9aS)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D21)
Figure A20068004186000551
(7R，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮和(7R，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮(D20)(365mg，1.82mmol)用20ml的1M的BH3-THF溶液在室温处理。混悬液回流17h，并联用MS检测，表明完全转化为产物。冷却至0℃，并且缓慢加入2ml的MeOH，随后加入1ml的浓缩的HCl(至pH＜1)。溶液加热至70℃，搅拌2h并且联用MS检测。溶液置于室温，去除溶剂，并且残余物溶于MeOH(加入几滴水)中，装载到SCX柱上，用MeOH(5倍柱体积)洗涤，并用2M氨的甲醇溶液洗脱。收集茚三酮阳性馏分，并且去除溶剂，得到320mg的澄清油状的标题产物。联用MS：m/z＝173(M+1)。
1H-NMR与结构一致，为非对映异构体混合物，比例大约60∶40：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.50-4.59(m，0.4H)4.38-4.48(m，0.6H)2.96-3.74(m，6H)2.57-2.78(m，2H)2.34-2.41(m，2H)1.86-2.28(m，4H)1.69(t，1H)
描述22和描述23
(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D22)和
(7S，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D23)
Figure A20068004186000552
(7S，9aR)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇和(7S，9aS)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D21)(315mg，1.83mmol)溶解在10ml的无水二氯甲烷中，并用Et3N(600μL，4.30mmol)和TDBMSCl(590mg，3.91mmol)处理。反应物在室温搅拌过夜(17h)。用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和的NaHCO3(2×20mL)处理。TLC分析(乙酸乙酯∶MeOH 95∶5)表明2种主要产物。干燥有机相，去除溶剂得到油状物，所述油状物经快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯→乙酸乙酯∶MeOH 90∶10)纯化。分离两种产物：
(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D22)，253mg。联用MS：m/z＝287(M+1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.72-3.79(m，1H)3.62-3.71(m，2H)3.37-3.56(m，2H)2.99(t，1H)2.65-2.78(m，1H)2.55-2.64(m，1H)2.25-2.44(m，3H)2.02-2.16(m，2H)1.90-2.02(m，1H)0.75-0.90(s，9H)-0.05-0.05(s，6H)。
根据ROESY交叉峰确定为顺式异构体。
(7S，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D23)，202mg。联用MS：m/z＝287(M+1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.68(d，1H)3.56(d，1H)3.47(t，1H)3.36-3.43(m，2H)3.02(t，1H)2.68-2.76(m，1H)2.62-2.68(m，2H)2.50-2.56(m，1H)2.22(t，1H)2.11-2.18(m，1H)1.90-1.97(m，1H)1.70(t，1H)0.84(s，9H)0.02(s，6H)
根据ROESY交叉峰确定为反式异构体。
描述24
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D24)
Figure A20068004186000561
方法a)：
(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D22)(250mg，0.872mmol)溶解在3.8ml的甲苯中。向该溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](460mg，0.863mmol)，随后加入二-三-叔丁基膦钯(110mg，0.215mmol)、十六烷基三甲基氯化铵(45μL的25％的水溶液)和氢氧化钠溶液(85μL的50％的水溶液，0.85mmol)。通过3个冷冻-打气-熔化循环使溶液脱气，之后在90℃搅拌。4小时后，UPLC/MS分析表明转化为目标化合物，并且无起始的氯吡啶。反应物置于室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用饱和的NaHCO3(10mL)洗涤。干燥有机相，并蒸发溶剂。通过快速色谱法(环己烷-＞环己烷∶乙酸乙酯85∶15)分离得到白色固体的产物：390mg(0.498mmol，57％)无需进一步表征用于下步反应。
方法b)：
向搅拌的(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D107，5g，17.45毫摩尔)的150ml无水甲苯溶液中，在室温氮气条件下，加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(7.75g，14.54毫摩尔)的50ml无水甲苯溶液，随后加入叔丁醇钠(2.1g，21.81毫摩尔)和二(三-叔丁基膦)钯(1.49g，2.908毫摩尔)。获得的混合物在回流温度加热4小时。混合物冷却至室温并经Sterimat过滤。之后滤液用乙酸乙酯(200ml)稀释，并用碳酸氢钠(饱和溶液，200ml)稀释。相分离并且水层用乙酸乙酯(2×150ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在真空条件下浓缩至获得残留物，经硅胶色谱法用10至20％乙酸乙酯/环己烷洗脱，获得暗黄色泡沫的标题化合物(10.1g)。
UPLC/MS：峰在Rt＝1.26min，m/z＝783.35[M+H]+
HPLC(后处理)：Rt＝6.98min(面积％＝98.22)
描述25
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D25)
Figure A20068004186000581
(7S，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D23)(140mg，0.489mmol)溶解在2ml的甲苯中。向该溶液中加入2-氯吡啶(236mg，0.444mmol)，随后加入二-三-叔丁基膦钯(60mg，0.117mmol)、十六烷基三甲基氯化铵(25μL的25％水溶液)和氢氧化钠溶液(45μL的50％水溶液)。通过3个冷冻-打气-熔化循环溶液脱气，之后在90℃搅拌。4小时后，UPLC/MS分析表明只有部分转化为目标化合物。加入更多催化剂(20mg，0.039mmol)，并且反应在相同温度再保持2小时，但没有观察到转化为产物的变化。溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释并用饱和的NaHCO3(10mL)洗涤。经快速色谱法(环己烷∶乙酸乙酯94∶6-＞50∶50)分离得到暗黄色油状的产物：87mg(0.111mmol，23％)无需进一步表征用于下步反应。
描述26
(3R或S)-({[(1R)-1-(羟甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-硫吗啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(非优选名称)(D26)-非对映异构体1
Figure A20068004186000582
向N-Boc硫吗啉甲酸(0.488g，1.97mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(0.697g，2.17mmol)的5ml无水二氯甲烷溶液中加入DIPEA(0.7mL，3.95mmol)，并搅拌溶液30分钟。向D-丝氨酸甲酯氢氯酸盐(0.47g，3.95mmol)的5ml无水二氯甲烷溶液中加入DIPEA(0.7mL，3.95mmol)，并且搅拌获得的溶液30分钟。之后向混合物中加入包含丝氨酸游离碱的溶液，保持搅拌在室温过夜。
向反应混合物中加入水，并且两相分离。水层用二氯甲烷(3X)萃取，并且干燥合并的有机相(Na2SO4)，并蒸发至干。此粗产物(1.66g)无需进一步纯化用于下步反应中。
UPLC-MS：m/z＝349(M+1)，t＝0.59min
描述27
(7R，9aR或9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D27)-(D32)的非对映异构体1
Figure A20068004186000591
向粗制(3R或S)-({[(1R)-1-(羟甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-硫吗啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(D26)的20ml二氯甲烷溶液中加入10ml的TFA。反应混合物在室温搅拌4小时。在减压条件下去除溶剂并且残留物溶于MeOH中，并装载到SCX柱上。收集用氨的甲醇溶液洗脱的馏分，减少体积并在50℃搅拌溶液45分钟。之后用微波辐射三次[设定参数：T＝80℃，t＝10min(1X)；T＝120℃，t＝5min(2X)]。去除溶剂并在2天后出现白色固体的粗产物。用DME沉淀粗产物，并通过过滤收集，用Et2O洗涤，获得第一批的标题化合物(120mg，y＝28％经2步)。蒸发滤液至干，并且溶解在DME中的获得的粗产物用微波辐射两次(设定参数：T＝130℃，t＝30min)。过滤后，分离得到棕色固体的第二批的标题化合物(94mg，y＝22％经2步)。滤液用与之前相同的方法处理，并且在四次微波辐射[设定参数：T＝130℃，t＝30min(3X)和t＝90min(1X)]后，分离得到第三批的棕色固体的标题化合物(50mg，y＝12％经2步)。
由于NMR分析这三批的纯度非常相似，所以以上三批均用于下步反应。
UPLC/MS：m/z＝217(M+1)t＝0.36min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.03-8.27(m，1H)5.04(t，1H)4.73(td，1H)3.98(dd，1H)3.86-3.90(m，1H)3.72-3.79(m，1H)3.47-3.57(m，1H)2.90(d，1H)2.80(d，1H)2.73-2.81(m，1H)2.45-2.64(m，2H)
描述28
(7R，9aR或9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D28)-(D33)的非对映异构体1
Figure A20068004186000601
向起始的(7R，9aR或9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D27)(264mg，1.22mmol)的二氯甲烷(5mL)混悬液中加入77％m-CPBA(684mg，3.05mmol)，并且反应混合物在室温搅拌3小时。去除溶剂并且粗产物经色谱法(硅胶，CH2Cl2∶2M NH3的MeOH溶液95∶5至8∶2)纯化，获得白色固体的标题化合物(200mg，y＝66％)。
HPLC/MS：m/z＝249(M+1)，t＝0.21min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.34-8.47(m，1H)5.11(t，1H)4.80(dt，1H)4.25(dd，1H)3.89-3.99(m，1H)3.72-3.84(m，1H)3.62(t，1H)3.49-3.59(m，1H)3.23-3.37(m，2H)3.13(t，1H)3.01(t，1H)
描述29
[(7S，9aR或9aS)-2，2-二氧化八氢吡嗪并[2-1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇(D29)-(D34)的非对映异构体1
Figure A20068004186000602
在室温，向起始的(7R，9aR或9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D28)(200mg，0.806mmol)溶液中加入8.06ml的1M BH3-THF溶液。混悬液回流过夜并经UPLC/MS检测。
向反应混合物中加入6N的HCl(约8mL)冷却至0℃，并且获得的溶液回流1小时。粗产物经SCX柱纯化，获得白色固体的标题化合物(182mg，定量产率)。
HPLC/MS：m/z＝221(M+1)，t＝0.17min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.56(t，1H)3.18-3.26(m，2H)2.94-3.15(m，4H)2.72-2.80(m，3H)2.56-2.64(m，1H)2.44-2.53(m，1H)2.22-2.36(m，2H)1.74(t，1H)
描述30
(7S，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D30)-非对映异构体1
Figure A20068004186000611
向[(7S，9aR或9aS)-2，2-二氧化八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇(D29)(182mg，0.818mmol)的8ml无水二氯甲烷混悬液中加入Et3N(340μL，2.45mmol)和TDBMSCl(246mg，1.64mmol)。在室温搅拌反应混合物15小时，并且之后将均匀溶液静置2天。
加入饱和的NaHCO3，并且两相分离。用二氯甲烷(3X)萃取水层，并且合并的有机相用Na2SO4干燥，并蒸发至干。粗产物经色谱法(硅胶，CH2Cl2∶MeOH 1∶0至99∶1)纯化，获得白色固体的标题化合物(150mg，y＝55％)。
UPLC/MS：m/z＝335(M+1)，t＝0.54min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.39-3.48(m，1H)3.31-3.40(m，1H)3.13(t，1H)2.91-3.09(m，3H)2.70-2.85(m，3H)2.56-2.65(m，1H)2.42-2.51(m，1H)2.27-2.36(m，1H)2.19-2.30(m，1H)1.91-2.06(m，1H)1.74(t，1H)0.80(s，9H)-0.02(s，6H)
描述31
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D31)-非对映异构体1
Figure A20068004186000621
向(7S，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D30)(147mg，0.44mmol)和2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](180mg，0.338mmol)的3ml无水甲苯溶液中加入二-三-叔丁基膦钯(34.5mg，0.068mmol)、十六烷基三甲基氯化铵(21.6μL的25％水溶液)和氢氧化钠溶液(40μL的50％水溶液)。通过冷冻-打气-熔化循环使反应混合物脱气，之后在90℃搅拌12小时。在反应期间再加入钯催化剂(17+17mg)。向反应混合物中加入乙酸乙酯和NaHCO3，并且两相分离。水相用乙酸乙酯(3X)萃取，并且干燥合并的有机相(Na2SO4)，并蒸发至干。粗产物经色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯9∶1至75∶25)纯化，获得白色固体的标题化合物(172mg，产率＝47％)。
MS：m/z＝831(M+1)和416(M/2+1)
HPLC/MS：m/z＝831(M+1)和416(M/2+1)，t＝1.22min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.86(s，1H)7.60-7.82(m，2H)7.16(d，1H)6.98-7.14(m，2H)6.67(s，1H)4.36-4.54(m，1H)3.91-4.12(m，1H)3.80-3.94(m，1H)3.58-3.73(m，1H)3.08-3.47(m，5H)2.87-3.00(m，1H)2.72-2.82(m，1H)2.51(s，3H)2.42-2.67(m，3H)2.19(s，3H)1.49(s，3H)1.34(s，3H)0.78(s，9H)0.00(s，6H)
描述32
(7R，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮和(7R，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D32)
Figure A20068004186000631
向N-Boc硫吗啉甲酸(0.803g，2.96mmol)的16ml无水二氯甲烷溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(1.03g，3.22mmol)，并搅拌溶液45分钟。制备D-丝氨酸甲酯氢氯酸盐(0.911g，5.85mmol)和Huenig碱(1.02mL，5.85mmol)的二氯甲烷溶液，并将气加入至反应混合物中。反应在室温保持过夜。UPLC-MS分析表明转化为产物。反应物用二氯甲烷稀释，并用水萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶剂。粗产物(1.73g)无需进一步纯化用于下步反应。
粗产物溶解在60ml的二氯甲烷中，并在0℃加入15ml的TFA。反应物在室温搅拌2小时。在减压条件下去除溶剂并且残留物溶于MeOH中，并装载到SCX柱上。收集来自SCX的馏分，去除溶剂，并将残留物溶解在甲醇中，并在50℃搅拌过夜，之后在90℃搅拌21小时。反应物保存在冰箱中冷却。通过过滤收集形成的沉淀，去除溶剂浓缩母液。用1H-NMR分析两馏分，与产物一致，为非对映异构体的混合物。合并两部分，并且无需进一步纯化用于下步反应。
描述D33
(7R，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物和(7R，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D33)
Figure A20068004186000632
向(7R，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮和(7R，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D32)(851mg，3.94mmol)的二氯甲烷(17mL)混悬液中加入77％m-CPBA(2.21g，9.84mmol)，并且反应在室温保持2小时。沉淀形成并分离，并用MeOH洗涤。浓缩液相。经快速色谱法(CH2Cl2-＞CH2Cl2∶0.5M NH3的MeOH溶液85∶15)分离产物，获得594mg，2.39mmol。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.44(s，1H)8.41(s，1H)5.48(t，1H)5.12(t，1H)4.80(dt，1H)4.70-4.76(m，2H)4.37(dd，1H)4.25(dd，1H)4.07-4.12(m，1H)3.89-3.99(m，1H)3.72-3.85(m，2H)3.62(t，1H)3.52-3.57(m，1H)3.23-3.47(m，4H)2.95-3.18(m，6H)。非对映异构体混合物(比例约55/45)。
描述34
[(7S，9aR)-2，2-二氧化八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇和[(7S，9aS)-2，2-二氧化八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇(D34)
Figure A20068004186000641
在室温，向(7R，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物和(7R，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D33)(592mg，2.39mmol)中加入24ml的1M BH3-THF溶液。混悬液回流过夜，并经UPLC/MS检测：产物峰见于0.17和0.37分钟，均为m/z＝221(M+1)。在0℃加入MeOH(10mL)消除过量的BH3，随后加入浓HCl(2mL)，并且溶液加热至80℃，并搅拌4h。粗产物经SCX柱纯化，获得预期产物：398mg，1.81mmol。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.50(t，1H)4.60(t，1H)3.33-3.43(m，2H)2.99-3.29(m，12H)2.75-2.93(m，2H)2.56-2.72(m，2H)2.25-2.38(m，3H)1.76(t，1H)。样品由非对映异构体混合物组成(比例约60/40).
描述35和描述30
(7S，9aS或R)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D35)-非对映异构体2和
(7S，9aR或S)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D30)-非对映异构体1
Figure A20068004186000651
向起始的氨基醇(397mg，1.80mmol)的9ml无水二氯甲烷溶液中加入Et3N(880μL，6.31mmol)和TDBMSCl(815mg，5.41mmol)。反应物在室温搅拌过夜。经UPLC/MS检测：产物峰在0.56min，m/z＝335(M+1)。产物用二氯甲烷稀释并用饱和的NaHCO3萃取。干燥有机相(Na2SO4)，并去除溶剂。经快速色谱法(硅胶，CH2Cl2-＞CH2Cl2∶MeOH 90∶10)纯化粗产物。分离两种产物：
(7S，9aS或R)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D35)-非对映异构体2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.49-3.59(m，2H)2.99-3.20(m，3H)2.79-2.92(m，3H)2.63-2.77(m，3H)2.54-2.63(m，2H)2.20-2.28(m，1H)0.78-0.87(m，9H)-0.05-0.04(m，6H)
(7S，9aR或S)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D30)-非对映异构体1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.43-3.50(m，1H)3.36-3.43(m，1H)3.11-3.23(m，1H)2.96-3.11(m，3H)2.74-2.86(m，3H)2.59-2.69(m，1H)2.23-2.39(m，2H)1.95-2.10(m，1H)1.77(t，1H)0.80-0.89(m，9H)-0.03-0.06(m，6H)与前面获得的非对映异构体(D30)一致。
描述36
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS或R)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c]H，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D36)-非对映异构体2
向(7S，9aS或R)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D35)(111mg，0.331mmol)的2.2ml的甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](136mg，0.254mmol)、二-三-叔丁基膦钯(26mg，0.051mmol)、十六烷基三甲基氯化铵(16μL的25％水溶液)和，最后，氢氧化钠溶液(31μL的50％水溶液)。通过冷冻-打气-熔化循环使溶液脱气，之后在90℃搅拌3.5小时。UPLC/MS检测表明产物峰在1.22min.，m/z＝831(M+1)、416(M/2+1)。溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3洗涤，并且干燥有机相(Na2SO4)。经快速色谱法(环己烷∶乙酸乙酯100∶0-＞40∶60)分离产物：160mg(0.192mmol)无需进一步描述用于下步反应。
描述37
(3R，9aR)-3-(羟甲基)四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮和(3R，9aS)-3-(羟甲基)四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D37)
Figure A20068004186000662
向1，4-二{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-哌嗪甲酸(10.88g，32.93mmol)的100ml的二氯甲烷溶液中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)(11.62g，36.19mmol)和二异丙基乙基胺(8.6mL，54.28mmol)。搅拌反应物1小时。同时，制备D-丝氨酸甲酯氢氯酸盐(10.24g，65.81mmol)和二异丙基乙基胺(11.50mL，65.9mmol)的二氯甲烷溶液，并最后加入到反应混合物中。反应物在室温保持搅拌2.5h。UPLC-MS分析表明没有起始物料，且转化为产物(峰在0.67min，m/z＝432，M+1)。反应物用二氯甲烷稀释并用饱和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶剂。粗产物(23.5g)无需进一步纯化用于下步反应。
粗产物溶解在80ml的二氯甲烷中，并用20ml的TFA处理，在0℃加入。反应物在室温搅拌2小时，在冰箱中储藏过夜，并且之后再次加入10ml的TFA并在室温搅拌8小时。再次在冰箱中储藏，之后再加入TFA(20mL)并在室温搅拌5小时。在0℃加入30ml的TFA并在30℃加热3小时后，经UPLC/MS检测反应物不再包含起始物料。在0.20min见产物峰，m/z＝232(M+1)。通过蒸发减少反应物体积，并经SCX纯化粗产物。碱性馏分在50℃搅拌过夜。浓缩溶液，并且固体残留物用MeOH(5mL)和乙醚研制，获得4.44g的产物，两种非对映异构体混合物(2∶1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02-8.07(s，0.66H)7.98-8.02(s，0.33H)5.00-5.21(m，1H)4.14-4.33(m，1H)3.67-3.89(m，3H)3.41-3.55(m，1H)3.10-3.29(m，2H)2.76-2.94(m，1H)2.26-2.68(m，3H)。
描述38
(3S，9aR)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇和(3S，9aS)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D38)
Figure A20068004186000671
(3R，9aR)-3-(羟甲基)四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮和(3R，9aS)-3-(羟甲基)四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D37)(4.44g，22.28mmol)分为两等份。每份用110ml的1M BH3-THF溶液在0℃处理，并回流(80℃)24小时。通过UPLC/MS检测反应，反应未完成。向每个反应中再加入等份的50ml的1M BH3-THF溶液，并且在80℃再保持16小时。反应经MS再次检测，发现反应完成(对于两个反应均为m/z＝172，M+1)。将反应烧瓶冷却至-10℃并用30ml的6M HCl处理。获得的溶液加热至80℃并搅拌3.5h。通过联用MS(m/z＝172，M+1两个样品)检测两个反应。经SCX纯化反应混合物，获得4.07g的产物。1H NMR与结构一致，非对映异构体混合物。
描述39
(3S，9aR)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪和(3S，9aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D39)
Figure A20068004186000681
(3S，9aR)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇和(3S，9aS)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D38)(4.065g，23.75mmol)溶解在100ml的二氯甲烷中，并用Et3N(9.32mL，71.25mmol)和TDBMSCl(8.4g，59.38mmol)处理。反应物在室温搅拌70小时。经UPLC/MS检测，表明转化为产物：峰在0.45和0.46min，m/z＝286(M+1)。用二氯甲烷稀释，用饱和的NaHCO3和盐水萃取，并经Na2SO4干燥。粗产物经快速色谱法(硅胶，CH2Cl2-＞CH2Cl2∶MeOH 80∶20)纯化，获得4.410g的预期产物。
谱图与产物一致。非对映异构体混合物，比例大约2∶1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.67-3.81(m，1H)3.35-3.48(m，1H)2.58-2.84(m，5H)2.18-2.58(m，3H)1.93-2.17(m，2H)1.74-1.93(m，1H)1.63-1.74(m，1H)0.87(s，3H)0.86(s，6H)0.04(2，2H)0.02(s，4H)。
描述40
(7S，9aR)-2-乙酰基-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪和(7S， 9aS)-2-乙酰基-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D40)
Figure A20068004186000691
向(3S，9aR)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪和(3S，9aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D39)(4.407g，15.44mmol)的100ml的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(3.23mL，23.16mmol)，并置于-50℃。在45分钟内滴加乙酸酐(1.459mL，15.44mmol)的16ml二氯甲烷溶液。反应物在-50℃再搅拌30分钟。并且之后回到室温。反应物经UPLC/MS检测，检测表明在0.54和0.57min有两个非对映异构产物，m/z＝328(M+1)。反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的NaHCO3和盐水萃取，并经Na2SO4干燥。粗产物经快速色谱法(硅胶，CH2Cl2-＞CH2Cl2∶0.5M NH3的MeOH溶液90∶10)纯化，获得4.334g。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)表明非对映异构体混合物，判断峰在0.05ppm，和0.03ppm。
描述41和描述42
N-[6-[(3S，9aR或S)-8-乙酰基-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D41)-非对映异构体1和
N-[6-[(3S，9aS或R)-8-乙酰基-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D42)-非对映异构体2
Figure A20068004186000701
向(7S，9aR)-2-乙酰基-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪和(7S，9aS)-2-乙酰基-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D40)(1.5g，5.72mmol)的20ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](2.034g，3.816mmol)、二-三-叔丁基膦钯(440mg，0.86mmol)、十六烷基三甲基氯化铵(73μL的25％水溶液)和，最后，氢氧化钠溶液(456μL的50％水溶液)。通过2个冷冻-打气-熔化循环使溶液脱气，之后在90℃搅拌4小时。再加入二-三-叔丁基膦钯(187mg，0.37mmol)，并且反应物在90℃再搅拌4小时。反应物经UPLC/MS检测，检测表明预期产物峰在0.93和1.17min.，两者均为m/z＝824(M+1)。用乙酸乙酯稀释溶液，用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，并且干燥有机相(Na2SO4)。产物经快速色谱法(环己烷∶乙酸乙酯70∶30-＞0∶100)分离。
(D41)非对映异构体1，1.1686g，UPLC/MS：峰在1.17min，m/z＝824.M+1.
(D42)非对映异构体2，1.0916g，UPLC/MS：峰在0.93min，m/z＝824.M+1.
描述43：N-(苯基甲基)-D-丝氨酸(D43)
Figure A20068004186000702
根据G.R.Brown，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1985，2577.描述的方法制备标题化合物。向剧烈搅拌的D-丝氨酸(10.47g，0.1mol)的2N NaOH溶液(50mL)中加入苯甲醛(10.16mL，0.1mol)，在室温搅拌30分钟，之后在冰盐浴中冷却至～6℃，之后经40分钟分批加入硼氢化钠(1.06g，27.90mmol)。在室温搅拌反应物1小时，之后再加入苯甲醛(10.16mL，0.1mol)，并在冰盐浴中冷却至6-10℃之间，并且之后经45分钟再分批加入硼氢化钠(1.06g，27.90mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时，用Et2O洗涤。确保所有固体起始物料进入溶液中，用水稀释，之后用Et2Ox2洗涤。水层使用浓HCl溶液酸化至约pH6.5。沉淀出固体。过滤，在40℃在真空干燥箱中干燥过夜，获得白色固体，产率46％。
NMR(DMSO-d6)δ7.44-7.30(5H，m)，3.98(2H，q)，3.73-3.61(1H，m)，3.14(1H，m)。
描述44：(3R)-5-氧代-4-(苯基甲基)-3-吗啉甲酸(D44)
Figure A20068004186000711
标题化合物根据H.H.Otto，Helvetica Chimica Acta，2004，87，90描述的方法制备。向冰冷却的N-(苯基甲基)-D-丝氨酸(8.90g，45.59mmol)在2NNaOH溶液(50mL)中的溶液中经15分钟滴加氯乙酰氯(4.36mL，54.71mmol)。反应物搅拌30分钟，之后加入30％NaOH溶液(4.5g，15mL)，并在室温搅拌2.5小时。反应物在冰浴中冷却，之后加入浓HCl溶液至pH＜1。沉淀出固体。过滤，混悬在异丙醇中，加热回流10分钟。趁热过滤。溶剂蒸发得到暗黄色的固体。用Et2O研制获得膏状固体的标题化合物产率29％。
MS(API+)：m/z 236.1(MH+：100％)，保留时间1.61min
描述45：(3R)-5-氧代-4-(苯基甲基)-3-吗啉甲酸乙酯(D45)
Figure A20068004186000712
根据H.H.Otto，Helvetica Chimica Acta，2004，87，90描述的方法制备标题化合物，使用(3R)-5-氧代-4-(苯基甲基)-3-吗啉甲酸(D44，3.13g，13.33mmol)的EtOH(30mL)溶液，冰浴冷却，之后滴加亚硫酰氯(1.46mL)，并且之后在室温搅拌6小时。再加入亚硫酰氯(1mL)并在室温搅拌过夜。再加入亚硫酰氯(1mL)并搅拌4小时，再加入亚硫酰氯(0.5mL)并再次搅拌过夜。加入亚硫酰氯(0.2mL)并搅拌5小时。蒸发溶剂获得橙色油状定量产率的标题化合物。
MS(API+)：m/z 264.1(MH+；100％)，保留时间2.28min
[α]D＝-11.4°，其中l＝1cm，c＝0.5，DCM中。
描述46：(3R)-4-(苯基甲基)-3-吗啉甲酸乙酯(D46)
Figure A20068004186000721
根据G.R.Brown，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1985，2577使用的方法制备标题化合物，使用(3R)-5-氧代-4-(苯基甲基)-3-吗啉甲酸乙酯(D45，3.64g，13.84mmol)的无水THF(70mL)溶液，在冰浴中冷却，之后缓慢加入硼烷-二甲基硫醚复合物(1.84mL，10M)。反应混合物加热至室温过夜。再搅拌6小时，再加入硼烷-二甲基硫醚复合物，并在室温搅拌过周末。用水小心淬灭反应，滴加水直至冒泡完成。蒸发溶剂。残留物溶解在水中，用2N NaOH溶液碱化至pH～10，之后用Et2O萃取。之后有机层用2N HCl溶液萃取。之后使用2N NaOH溶液碱化酸层，然后用Et2Ox3萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)。过滤。在减压条件下蒸发，获得产率68％的无色油状的标题化合物。
MS(API+)：m/z 250.1(MH+：100％)，保留时间1.88min
[α]D＝+103°，其中l＝1cm，c＝0.5，DCM中
描述47：(3R)-4-(苯基甲基)-3-吗啉甲酸(D47)
Figure A20068004186000722
(3R)-4-(苯基甲基)-3-吗啉甲酸乙酯(D46，2.33g，9.36mmol)溶解在THF/EtOH/H2O(1∶1∶1 45mL)混合物中，之后用一水合氢氧化锂(0.432g，10.29mmol)处理，并在50℃加热过夜。反应未完成。再加入一水合氢氧化锂(0.200g，4.76mmol)并再加热24小时。再加入氢氧化锂(0.100g，2.38mmol)并再加热6小时。再加入氢氧化锂(0.100g，2.38mmol)并再加热16小时。
冷却至室温。使用2N HCl溶液中和反应。蒸发溶剂。残留物在DCM和水之间分配。水层用10％MeOH/DCM x5萃取。干燥合并的萃取液(MgSO4)。过滤。在减压条件下蒸发溶剂获得产率94％的白色泡沫的标题化合物。
MS(API+)：m/z 222.1(MH+；100％)，保留时间0.96min
[α]D＝+73°，其中l＝1cm，c＝0.5，MeOH中
描述48：N-{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-吗啉基]羰基}-D-丝氨酸甲酯(D48)
Figure A20068004186000731
(3R)-4-(苯基甲基)-3-吗啉甲酸(D47，1.93g，8.73mmol)溶解在含少量DMF(2mL)的无水DCM(20mL)中。向此溶液中加入TBTU(3.62g，11.27mmol)，随后加入DIPEA(3.02mL，17.29mmol)并在氩气条件下在室温搅拌40分钟，之后加入D-丝氨酸-甲酯氢氯酸盐(2.70g，17.37mmol)和DIPEA(3.02mL，17.29mmol)的无水DCM(15mL)溶液。搅拌获得的混合物45分钟，之后静置过夜。用DCM(60mL)稀释，用饱和的NaHCO3溶液(2×60mL)洗涤。干燥(Na2SO4)。过滤。在减压条件下蒸发溶剂获得橙色油状物。在下步反应中使用粗产物。
MS(API+)：m/z 323.1(MH+；100％)，保留时间1.17min
[α]D＝+11.8°，其中l＝1cm，c＝0.5DCM中
描述49：(7S，9aS)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D49)
N-{[(3R)-4-(苯基甲基)-3-吗啉基]羰基}-D-丝氨酸甲酯(D48，3.72g，11.55mmol)溶解在EtOH(50mL)中，用10％钯碳(450mg)处理，之后在氢气条件下放置过周末。再搅拌6小时。加入10％钯碳(200mg)，并保持在氢气条件下过夜。通过酸洗涤的硅藻土过滤，去除催化剂，用EtOH洗涤。在减压条件下去除溶剂，获得无色油状物。油状物溶解在无水MeOH(15mL)中，并在50℃加热过夜。再加热3小时，之后冷却至室温。在减压条件下去除溶剂。残留物用DCM研制，经2步获得产率35％的灰白色固体。
MS(ELSD+)：201.1(MH+；100％)，保留时间0.49min
[α]D＝+37.6°，其中l＝1cm，c＝0.5，MeOH中
描述50：(7S，9aS)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D50)
Figure A20068004186000742
(7S，9aS)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D49，800mg，4mmol)混悬在无水THF(20mL)中，之后用1M硼烷THF复合物溶液(40mL)处理，并加热回流17小时。冷却至室温，滴加MeOH (8mL)，随后加入浓HCl溶液(3.2mL)。获得的混合物在70℃加热2小时。冷却至室温，在减压条件下蒸发溶剂。残留物置于含一些水的甲醇中的10g的SCX柱上。用MeOH(3×25mL)洗涤柱，之后用NH3的MeOH溶液(4×25mL)洗脱化合物。在减压条件下蒸发溶剂获得无色油状定量产率的标题化合物。
MS(ELSD+)：m/z 173.1(MH+；100％)，保留时间0.31min
[α]D＝+3.6°，其中l＝1cm，c＝0.5，MeOH中
描述51：(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51)
Figure A20068004186000751
(7S，9aS)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D50，680mg，3.95mmol)几乎溶解于无水DCM(12mL)中，之后加入Et3N(1.10mL，7.90mmol)，随后加入TBDMS-氯(894mg，5.93mmol)。在氩气条件下，获得的反应混合物在室温搅拌过周末。再搅拌2小时。
用DCM稀释，用饱和的NaHCO3溶液(2×20mL)洗涤。干燥(MgSO4)。过滤。蒸发溶剂。残留物在25+M水平柱上纯化，用10％乙酸乙酯/石油醚至乙酸乙酯至10％MeOH/乙酸乙酯洗脱。在减压条件下蒸发溶剂获得暗黄色油状，产率62％的标题化合物。
1H NMR(400MHz；DMSO-d6)δ3.77-3.63(3H，m)，3.50-3.40(2H，m)，2.98(1H，t)，2.71(1H，br m)，2.61(1H，dd)，2.42-2.28(4H，m)，2.14-2.05(2H，m)，1.96(1H，m)，0.83(9H，s)，0.01(6H，s)
[α]D＝+4.4°，其中l＝1cm，c＝0.5，DCM中
描述52：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6′-氯-4-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基)-N，2-二甲基丙酰胺(D52)
将2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6-氯-4-碘-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(400mg，0.726mmol)、4-甲基吡啶-3-硼酸(130mg，0.944mmol)、碳酸钠(0.8mL，2M)、四(三苯基膦)钯(7.8mg，0.00726mmol)加入到二噁烷(4mL)中，并在氩气条件下搅拌，之后在110℃微波加热30分钟，再加入4-甲基吡啶-3-硼酸(67.5mg，0.49mmol)和四(三苯基膦)钯(7.8mg，0.00726mmol)并在110℃加热30分钟。再加入4-甲基吡啶-3-硼酸(51mg，0.37mmol)、四(三苯基膦)钯(7.8mg，0.00726mmol)并在110℃微波加热30分钟，再加入4-甲基吡啶-3-硼酸(47mg，0.34mmol)、四(三苯基膦)钯(7.8mg，0.00726mmol)，并在110℃加热30分钟。残留物在乙酸乙酯和盐水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取x3。干燥合并的萃取液并蒸发溶剂。在12+M水平柱上纯化残留物，用石油醚至1∶1乙酸乙酯∶石油醚洗脱。不能分离得到洁净的馏分。样品经质谱联用自动制备(Mass Directed Auto-Prep)(MDAP)色谱纯化，不溶的白色固体为预期物质。此物质与从MDAP分离的产物合并获得白色固体产率83％的标题化合物。
MS(API+)：m/z 516.1(MH+；100％)
描述53：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6′-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(D53)
Figure A20068004186000761
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6′-氯-4-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基)-N，2-二甲基丙酰胺(D52，77mg，0.15mmol)、(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51，51.5mg，0.18mmol)、叔丁醇钠(18mg，0.19mmol)一起在无水甲苯(1.5mL)中脱气5分钟，之后加入双(二亚苄基丙酮)钯(9mg，0.015mmol)和2-二环己基膦基-2’-(N’N’-二甲基氨基)联苯(15mg，0.038mmol)和在微波条件下在130℃加热30分钟。
用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3x1、盐水x1洗涤，干燥(MgSO4)。过滤。蒸发溶剂。残留物用戊烷至乙酸乙酯洗脱。没有分离到洁净馏分。合并混合的馏分，蒸发溶剂，并且残留物在2g的SCX柱上再纯化，用MeOH(2×10mL)洗涤，之后用NH3的MeOH溶液(3×10mL)洗脱掉化合物。在减压条件下蒸发溶剂获得粘性固体(86mg)。
MS(API+：766.4(MH+；100％)+652.2(MH+；-TBDMS；20％)
粗产物无需进一步纯化联用使用。
描述54：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6′-氯-6-氟-2-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基)-N，2-二甲基丙酰胺(D54)
Figure A20068004186000771
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6-氯-4-碘-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(200mg，0.363mmol)、2-氟-6-甲基哌啶-5硼酸(73mg，0.472mmol)、碳酸钠溶液(0.4mL，2M)、四(三苯基膦)钯(4mg，0.00363mmol)在二噁烷(2mL)中于110℃微波中一起加热30分钟。混合物在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取x3。干燥合并的萃取液并蒸发。残留物在12+M水平柱上纯化，用Pet Et2O至60％乙酸乙酯/Pet Et2O洗脱。在减压条件下蒸发溶剂获得定量产率的标题化合物。
MS(API+)：m/z 534.2(MH+；100％)
描述55：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D55)
Figure A20068004186000772
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6-氯-4-碘-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(200mg，0.363mmol)、2-甲基-5-氟苯硼酸(73mg，0.472mmol)、碳酸钠(0.4mL，2M溶液)、四(三苯基膦)钯(4mg，0.00363mmol)在二噁烷中于110℃微波中一起加热30分钟。混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取x3。干燥合并的萃取液并蒸发。残留物在12+M柱上纯化，用Pet Et2O至60％乙酸乙酯/Pet Et2O洗脱，获得产率27％的标题化合物。
MS(API+)：m/z 533.1(MH+；100％)
描述56：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(5-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D56)
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(5-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D55，50mg，0.094mmol)、(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51，34mg，0.116mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中。加入二(三叔丁基膦)钯(12.5mg，0.0244mmol)，随后加入十六烷基三甲基氯化铵(20μL，25％水溶液)，并且最后加入氢氧化钠溶液(0.11mL，50％水溶液)。混合物脱气5分钟，之后在90℃加热2小时。反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)。过滤。蒸发溶剂获得黄色黏性固体。在下步反应中使用粗产物。
MS(API+)：783.4(MH+；60％)
描述57：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D57)
Figure A20068004186000782
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6-氯-4-碘-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(200mg，0.363mmol)、2-氯-4-氟苯硼酸(82mg，0.472mmol)、碳酸钠(0.4mL，2M溶液)、四(三苯基膦)钯(4mg，0.00363mmol)在二噁烷(2mL)中于110℃微波一起加热30分钟。混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取x3。干燥合并的萃取液，并蒸发。在25+M柱上纯化残留物，用0-50％乙酸乙酯/Pet Et2O洗脱。仍见杂质。送至MDAP进行纯化获得产率96％的标题化合物。
MS(API+)：m/z 553.1(MH+；100％)
描述58：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D58)
Figure A20068004186000791
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D57，60mg，0.11mmol)、(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51，37mg，0.13mmol)、叔丁醇钠(13mg，0.1375mmol)在甲苯(1.2mL)中一起脱气10分钟，之后加入双(二亚苄基丙酮)钯(6mg，0.011mmol)和2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(11mg，0.0275mmol)并在微波条件下在100℃加热30分钟。再加入双(二亚苄基丙酮)钯(6mg，0.011mmol)和2-二环己基膦基-2’-(N，N-二甲基氨基)联苯(11mg，0.0275mmol)并在微波条件下在100℃再加热30分钟。用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3溶液洗涤x1、盐水洗涤x1，干燥(MgSO4)。过滤。在减压条件下蒸发溶剂。纯化残留物，用0-100％乙酸乙酯/戊烷洗脱。蒸发溶剂获得产率25％的棕色胶状的标题化合物。
MS(API+)：m/z 803.4(MH+；40％)
描述59：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲酰基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D59)
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6-氯-4-碘-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(200mg，0.363mmol)、苯甲醛-2-硼酸(71mg，0.472mmol)、碳酸钠(0.4mL，2M溶液)、四(三苯基膦)钯(4mg，0.00363mmol)在二噁烷(2mL)中于110℃微波一起加热30分钟。混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。水层用乙酸乙酯萃取x3。干燥合并的萃取液并蒸发。在25+M柱上纯化残留物，用0-50％乙酸乙酯/Pet Et2O洗脱，获得产率55％的黄色固体的标题化合物。
MS(API+)：m/z 529.1(MH+；100％)
描述60：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-甲酰基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D60)
Figure A20068004186000801
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲酰基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D59，106mg，0.201mmol)、(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51，72mg，0.251mmol)溶解在甲苯(2mL)中。加入二(三叔丁基膦)钯(27mg，0.052mmol)、随后加入十六烷基三甲基氯化铵(30μL，25％水溶液)，最后加入氢氧化钠溶液(0.25mL，50％水溶液)。混合物脱气5分钟，之后在90℃加热2小时。反应物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)。过滤。蒸发溶剂。纯化残留物，用0-50％乙酸乙酯/戊烷洗脱。在减压条件下蒸发溶剂获得产率18％的暗黄色固体。
MS(API+)：m/z 779.4(MH+；100％).
描述61：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-[2-(羟甲基)苯基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D61)
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-甲酰基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D60，27.7mg，0.0356mmol)混悬在无水THF(1.5mL)中，之后加入硼氢化钠(3mg，0.078mmol)并搅拌1小时。再加入硼氢化钠(3mg，0.078mmol)并再搅拌1.5小时。用水淬灭反应，用乙酸乙酯稀释。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)。过滤。蒸发溶剂获得产率89％的灰白色固体的标题化合物。在下步中使用粗产物。
MS(API+)：m/z 781.4(MH+；100％)。
描述62：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氨基}-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(D62)
Figure A20068004186000812
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](1.5g，2.81mmol)、(2R)-2-(氨甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(N-Boc脯氨酰胺)(1.41g，7.025mmol)和碳酸钾(777mg，5.62mmol)的6ml的DMSO混悬液在150℃(检测温度138℃)加热18小时。HPLC/MS检测表明50％的转化，伴随Boc保护基团的部分丢失。反应物微波辐射至160℃加热1小时，并至180℃分别加热1小时和1.5小时两个循环。混悬液用二氯甲烷稀释并用饱和的NaHCO3萃取，并且干燥有机相(Na2SO4)，并且溶液装载到SCX柱上，用二氯甲烷(100mL)和甲醇(200mL，该洗涤回收了未反应的氯吡啶)洗涤，并用2M NH3的MeOH溶液洗脱。由此获得粗产物，此粗产物包含Boc保护的和未保护的化合物，经快速色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯80∶20至乙酸乙酯)纯化。分离350mg的Boc保护的胺和410mg的标题化合物。后者通过Boc保护、快速色谱、TFA去保护和SCX分离程序再次纯化。最后产率：165mg。
O.A.HPLC，峰在5.20min，＞99％纯度(UV)。
描述63：2，2-吡咯烷二甲酸二乙酯(D63)
Figure A20068004186000821
向乙醇钠(5.14g)的纯乙醇(75mL)溶液中，在0℃在氮气条件下，缓慢加入胺基丙二酸二乙酯(氢氯酸盐，8g)的纯乙醇(75mL)溶液。在加入终止时获得黄色的混悬液。之后加入1，3-二溴丙烷(7.7mL)，并且获得的混合物在回流温度搅拌5小时。混合物冷却至常温，之后在真空去除乙醇，获得黄色固体。此固体溶解在HCl(1M溶液，20mL)中，之后用乙醚(2×50mL)洗涤。相分离，通过将NaOH(1M溶液)加入到水相使pH＝9。之后用乙醚萃取(3×50mL)，用盐水(20mL)洗涤。干燥有机相，并在真空浓缩获得预期的黄色油状化合物(2.35g)。
MS(ES/+)m/z＝216[M+H]+。
描述64：1-(溴乙酰基)-2，2-吡咯烷二甲酸二乙酯(D64)
Figure A20068004186000822
在0℃，向2，2-吡咯烷二甲酸二乙酯(D63，900mg)的二氯甲烷(9mL)溶液中加入碳酸钾(0.5M溶液，12.5mL)和溴乙酰溴(0.55mL)。获得的混合物在0℃搅拌2小时。之后混合物用水稀释，并且之后放置至室温，加入乙酸乙酯(15mL)并且相分离。之后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取水相，并用盐水(20mL)洗涤。干燥有机相并在真空浓缩，获得橙色油状的预期化合物(1.06g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.47。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.63min，m/z＝336，338[M+H]+。
描述65：1，4-二氧代-2-(苯基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-甲酸乙酯(D65)
Figure A20068004186000831
在室温，向1-(溴乙酰基)-2，2-吡咯烷二甲酸二乙酯(D64，950mg)的乙腈(10mL)溶液中加入苄基胺(340微升)。获得的混合物在室温搅拌3.5小时：观察到白色固体的形成。之后混悬液经古奇漏斗过滤。有机滤液用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用水(2×10mL)洗涤。干燥有机相并在真空浓缩，得到的残留物经快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯从50/50至35∶65)纯化，获得无色油状的预期化合物(200mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.53。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.62min，m/z＝317[M+H]+。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)d ppm 7.34(t，1H)7.32(t，2H)7.23(dd，2H)4.97(d，1H)4.25(d，1H)4.19-4.25(m，2H)4.01(d，1H)3.74(d，1H)3.67-3.76(m，1H)3.55-3.63(m，1H)2.71-2.80(m，1H)2.36-2.46(m，1H)1.93-2.11(m，2H)1.21(t，3H)。
描述66：[2-(苯基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-基]甲醇(D66)
Figure A20068004186000832
在0℃在氮气条件下，向1，4-二氧化-2-(苯基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-甲酸乙酯(D65，450mg)的无水THF(5mL)溶液中，滴加氢化铝锂(1M的THF溶液，14mL)。获得的混合物在0℃搅拌10分钟，之后放置至室温并在此温度搅拌45分钟。之后在回流温度加热3.5小时，并且之后冷却至室温，之后向溶液加入水(540微升)，NaOH(1M溶液，540微升)和水(1.6mL)，观察到白色沉淀的形成。在室温搅拌混悬液30-40分钟，之后经古奇漏斗过滤。干燥有机滤液并在真空浓缩获得残留物，残留物经快速色谱法(DCM/MeOH从100/0至90∶10)纯化，获得橙色油状的预期化合物(162mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.43。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.43min，m/z＝247[M+H]+。
描述67：六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-基甲醇(D67)
Figure A20068004186000841
在氮气条件下在室温，向[2-(苯基甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-基]甲醇(D66，180mg)的无水甲醇(5mL)溶液中，加入甲酸铵(475mg)和钯(10％在碳上，13mg)。获得的混悬液在回流温度加热3.5小时，之后冷却至室温并经硅藻土过滤。干燥有机萃取液并在真空浓缩，获得橙色蜡状固体的预期化合物(120mg)。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.15min，m/z＝157[M+H]+.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 5.09(br.s.，1H)3.61(d，1H)3.34(br.s.，1H)2.89-3.09(m，5H)2.76-2.89(m，2H)2.72(d，1H)1.62-1.84(m，3H)1.49-1.61(m，1H)
描述68：(3S)-3-羟基-L-脯氨酸甲酯氢氯酸盐(D68)
Figure A20068004186000842
在0℃，向反式-3-羟基-L-脯氨酸(1.5g，11.4mmol)在20ml新鲜蒸馏的MeOH中的混悬液中通入氯化氢气体30分钟。获得的澄清溶液搅拌过夜，之后减压条件下浓缩，获得白色固体的标题化合物(1.96g)。产率94％。
参考文献：美国专利申请2004 19，063。
描述69：(3S)-1-(氯乙酰基)-3-羟基-L-脯氨酸甲酯(D69)
在7-8℃，(3S)-3-羟基-L-脯氨酸甲酯氢氯酸盐(D68，1.8g，9.9mmol)和Et3N(3ml，21.8mmol)的10ml无水苯溶液中滴加氯乙酰氯(0.87ml，10.9mmol)的5ml无水苯溶液。室温24小时后，过滤沉淀并用AcOEt洗涤。蒸发滤液，并经快速色谱柱(Cy/AcOEt 1/4为洗脱剂)纯化粗制油状物。分离得到无色油状的标题化合物(1.48g)。产率67％。
参考文献：Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1984，18，1445-8；Eur.J.Org.Chem.2000，657。
描述70：(8S)-8-羟基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(D70)
Figure A20068004186000852
(3S)-1-(乙酰氯)-3-羟基-L-脯氨酸甲酯(D69，1.48g，6.7mmol)的10ml的MeOH溶液和60ml饱和的NH3的MeOH溶液的混合物在室温搅拌48h。在减压条件下蒸发溶剂，获得固体。分析表明此固体为标题化合物的一对非对映异构体。经短色谱柱(CHCl3/MeOH 8/2为洗脱剂)后，分离得到泡沫状固体的标题化合物(1g)。产率88％。
参考文献：Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal 1984，18，1445-8
描述71：(8S)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-醇(D71)
Figure A20068004186000853
向搅拌的、冷却的(0℃)LiAlH4(3.3g，88mmol)的60ml无水THF溶液中，分小份加入(8S)-8-羟基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1，4-二酮(D70，750mg，4.4mmol)。之后剧烈搅拌下混合物放置至室温并搅拌48小时，之后冷却至0℃。加入THF(70ml)，之后继续加入饱和的Na-K-酒石酸盐(5ml)，并向烧瓶中滴加20％的NaOH水溶液(5ml)。混悬液在室温搅拌30分钟并过滤。用100ml的CHCl3洗涤浅色滤饼，并且合并的滤液和洗涤液在真空蒸发，获得500mg的标题化合物。GC-MS分析仍能观察到2个非对映异构产物。产率80％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 4.01(s，1H)2.93(t，1H)2.87(d，1H)2.80(d，1H)2.71(d，1H)2.49-2.61(m，2H)1.89-2.06(m，2H)1.74-1.91(m，2H)1.48-1.56(m，1H)1.34-1.42(m，1H)
参考文献：J.Org.Chem.1995，60，3916。
描述72：顺式-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基甲醇(D72)
Figure A20068004186000861
在氮气条件下在0℃，向顺式-3-氧代八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-甲酸甲酯(根据文献方法制备：Heterocycles，52(3)，2000)(270mg)的无水THF(10mL)溶液中，滴加氢化铝锂(1M的THF溶液，6.8mL)。获得的混合物在0℃搅拌1小时，之后放置至室温，并在此温度搅拌30分钟。之后向溶液中加入水(260微升)、NaOH(1M溶液，260微升)和水(780微升)并且观察到白色沉淀的形成。经古奇漏斗过滤混悬液。干燥有机滤液并在真空浓缩，获得黄色油状的预期化合物(198mg)。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.15min，m/z＝157[M+H]+。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)d ppm 3.94-4.04(m，1H)3.75(dd，1H)3.19(td，1H)3.07-3.15(m，1H)3.05(t，1H)2.96-3.04(m，1H)2.78-2.90(m，2H)2.29-2.40(m，1H)2.17(td，1H)2.02-2.15(m，1H)1.58-1.86(m，4H)。
描述73：顺式-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(D73)
Figure A20068004186000871
在氮气条件下在室温，向顺式-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1-基甲醇(D72，198mg)的无水DCM(10mL)中加入三乙胺(350微升)和叔丁基二甲基氯硅烷(286mg)。获得的溶液在室温搅拌过夜，之后用水(5mL)稀释。水相DCM(2×10mL)萃取。干燥合并的有机萃取液，并在真空浓缩获得残留物，残留物经快速色谱法(DCM/0.5M NH3的MeOH溶液从100/0至90/10)纯化，获得黄色油状的预期化合物(195mg)。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.80min，m/z＝271[M+H]+。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)d ppm 3.84(t，1H)3.61(dd，1H)3.11-3.21(m，1H)2.99(dd，2H)2.82-2.88(m，1H)2.71-2.79(m，1H)2.41-2.50(m，1H)2.19-2.35(m，2H)1.71-1.85(m，1H)1.94(br.s.，1H)1.53-1.73(m，3H)0.90(s，9H)0.07(s，6H)
描述74：顺式-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D74)
在室温，向顺式-1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(D73，50mg)的无水甲苯(0.5mL)溶液中，加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](75mg)的无水甲苯(0.5mL)溶液。加入十六烷基三甲基氯化铵(25％水溶液，132微升)、二(三-叔丁基膦)钯(19mg)和NaOH(50％水溶液，245微升)。获得的混合物通过两次冷冻-打气-熔化循环脱气，并在氮气条件下放置至室温。之后混合物在90℃加热5小时。混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(1mL)稀释，并用饱和的NaHCO3溶液(1mL)洗涤。水相用乙酸乙酯(3×2.5mL)萃取。干燥合并的有机萃取液并在真空浓缩获得残留物，残留物经快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯1∶1)纯化，获得黄色油状的预期化合物(10.5mg)。
T.l.c.：环己烷/乙酸乙酯1∶1，Rf＝0.49。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.87min，m/z＝767[M+H]+。
描述75：1-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-L-脯氨酸甲酯(D75)
在室温，向L-脯氨酸甲酯(892mg，6.93mmol)的二氯乙烷(20ml)溶液中加入(2-氧代乙基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(1g，6.3mmol)，并且反应混合物搅拌30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.34g，12.6mmol)，并且反应混合物搅拌3小时。
在通过SCX纯化后分离得到标题化合物(1g)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.11-5.49(m，1H)3.59-3.88(m，4H)3.05-3.41(m，4H)2.71-2.90(m，1H)2.54-2.73(m，1H)2.34-2.51(m，1H)2.03-2.30(m，1H)1.27-2.04(m，11H)
描述76：(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(D76)
Figure A20068004186000882
在室温，向1-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-L-脯氨酸甲酯(D75，1g)的二氯甲烷(20ml)溶液中，加入TFA(5ml)，并搅拌反应混合物1小时。混合物用MeOH稀释，并经SCX柱过滤。保持在40℃水浴中，在真空蒸发用氨的甲醇溶液洗脱的馏分。
粗产物经色谱法(硅胶柱，CH2Cl2∶MeOH 95∶5)纯化，获得标题化合物(420mg)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.86-6.38(m，1H)3.47-3.70(m，1H)3.24-3.47(m，2H)2.87-3.13(m，3H)2.65-2.87(m，1H)2.14-2.37(m，1H)1.69-2.10(m，3H)。
描述77：4-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-1，3-哌嗪二甲酸1-(1，1-二甲基乙基酯)3-乙基酯(D77)
Figure A20068004186000891
向1，3-哌嗪二甲酸1-(1，1-二甲基乙基酯)3-乙基酯[EP1486498，2004](2.023g，8.28mmol)的10ml二氯乙烷溶液中加入N-Boc-2-氨基乙醛(1.87g，12.42mmol)的20ml二氯乙烷溶液。在室温和氮气条件下搅拌溶液30分钟。之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.32g，16.56mmol)，并且反应物保持在室温过夜。经SCX柱分离产物。2.492g。
LC/MS：峰在2.16min，m/z＝402(M+1)。
描述78：六氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1(6H)-酮(D78)
Figure A20068004186000892
向保持在0℃的4-[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]-1，3-哌嗪二甲酸1-(1，1-二甲基乙基酯)3-乙基酯(D77，2.492g，6.21mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加TFA(10mL)。溶液保持在0℃2h，并且之后在室温保持6h。去保护的产物经SCX分离，并在50℃蒸发获得的溶液，引发环化。目标化合物经反相色谱法(Oasis HLB 6g×4柱，用水洗脱)纯化，获得372mg的目标化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.65(br.s.，1H)3.20-3.30(m，2H)2.98-3.07(m，1H)2.84(d，1H)2.72-2.80(m，2H)2.68(dt，1H)2.49-2.52(m，1H)2.40-2.46(m，1H)2.35(dt，1H)2.12(dt，1H)
描述79：八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D79)
Figure A20068004186000901
向保持在0℃的六氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1(6H)-酮(D78，339mg，2.184mmol)的3.5ml的THF的混悬液中滴加21.84ml的1M硼烷-THF溶液。反应物保持在75℃氮气条件下3小时，之后在0℃缓慢加入MeOH淬灭反应。在室温30分钟后，加入稀释在10ml的MeOH中的5ml的37％HCl水溶液，获得的溶液加热至50℃2.5h。去除溶剂，并且残留物经SCX纯化，得到251mg的标题化合物。
MS(联用)：m/z＝142(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 2.44-2.77(m，8H)2.17(t，2H)1.97(dt，2H)1.73-1.84(m，1H)
描述80：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D80)
Figure A20068004186000902
向八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D79，197mg，1.395mmol)的6ml的DMSO溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](372mg，0.698mmol)和碳酸钾(289mg，2.09mmol)，并且反应物在130℃加热22h。产物经SCX分离，并且获得的粗产物(451mg)无需进一步纯化在下列反应中使用。
MS(联用)：m/z＝638(M+1)。
描述81：(3R，8aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(D81)
向(3R，8aS)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(Tetrahedron Asymmetry，1996，7(7)，1999-2005)，220mg，1.41mmol)的8ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(262μL，2.82mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(170mg，1.7mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，在室温搅拌溶液3小时。再加入叔丁基二甲基氯硅烷(113mg，1.1mmol)，并且溶液保持在室温过夜。再次加入三乙胺(261μL，2.82mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(71mg，0.69mmol)，并且反应物保持在室温5小时。反应物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3和盐水萃取。经快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷∶0.5M NH3的MeOH溶液9∶1)纯化，获得259mg的标题化合物。
1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 3.89(t，1H)3.60(dd，1H)3.01-3.10(m，3H)2.95(dt，1H)2.79(dd，1H)2.75(dd，1H)2.49(dd，1H)2.23-2.40(m，2H)1.66-1.89(m，3H)1.43-1.57(m，1H)0.90(s，9H)0.08(s，6H)
LC/MS(在反应5小时检测)：峰在0.49min，m/z＝271(M+1)。
描述82：(3S，8aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(D82)
Figure A20068004186000921
向(3RS，8aS)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(Tetrahedron Asymmetry，1996，7(7)，1999-2005)(531.5mg，3.39mmol)的20ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(1.423mL，10.17mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.026g，6.78mmol)。溶液在室温搅拌2天。反应物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3和盐水萃取。经快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH 99∶1至90∶10)分离产物，获得157mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.60-3.70(m，1H)3.47-3.59(m，1H)2.90-3.28(m，3H)2.50-2.73(m，1H)2.09-2.30(m，1H)1.79-2.09(m，2H)1.37-1.80(m，5H)0.87-0.97(s，9H)0.03-0.13(s，6H)。
描述83和84：(3S，9aS或9aR)-3-(羟甲基)四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D83-非对映异构体1)和(3S，9aR或9aS)-3-(羟甲基)四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D84-非对映异构体2)
Figure A20068004186000922
向N，N’-二-Boc-哌嗪-2-甲酸(2g)的60ml二氯甲烷溶液中加入HOBt(817mg)和EDC(1.74g)。搅拌反应物30分钟。同时，制备L-丝氨酸甲酯氢氯酸盐(1.413g，n mmol)和二异丙基乙基胺(1.62mL)的20ml二氯甲烷溶液，最后加入反应混合物中。反应物保持在室温搅拌过夜。UPLC-MS分析表明有预期的产物(峰在0.67min，m/z＝432(M+1)，376(M-t-Bu)，320(M-Boc+1))。反应物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶剂。粗产物(2.75g)无需进一步纯化用于下步反应。
粗产物溶解在30ml二氯甲烷中，在0℃加入10ml的TFA处理。反应物在室温搅拌1.5小时。经UPLC/MS检测，表明预期的去保护产物在0.20min，m/z＝232(M+1)。粗产物经SCX纯化。在50℃搅拌碱性馏分，并蒸发。得到的固体混悬在5ml的MeOH中，并过滤，获得白色固体的标题化合物(D83-非对映异构体1)333mg。
D83：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.99(s，1H)5.07(t，1H)4.15(dd，1H)3.67-3.77(m，3H)3.40-3.49(m，1H)3.20(dd，1H)2.82(dd，1H)2.45-2.52(m，1H)2.31-2.42(m，2H)
UPLC/MS：峰在0.16min，m/z＝200(M+1)。
浓缩溶液获得第二个固体(976mg)，为标题化合物的混合物：(D83-非对映异构体1和D84-非对映异构体2的混合物)。
D83+D84：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93-8.08(m，1H)5.06-5.19(m，1H)4.14-4.33(m，1H)3.67-3.77(m，3H)3.40-3.49(m，1H)3.11-3.23(m，1H)2.75-2.90(m，1H)2.45-2.52(m，1H)2.31-2.42(m，2H).
UPLC/MS：峰在0.16min，m/z＝200(M+1)。
描述85：(3R，9aS或9aR)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D85-非对映异构体1)
Figure A20068004186000931
向含有(3S，9aS或9aR)-3-(羟甲基)四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D83，217mg)的烧瓶中加入1M的BH3-THF溶液(10.9mL)，并且反应物加热至回流(80℃)过夜。将反应烧瓶冷却至0℃，并用20ml的MeOH和浓HCl(2.5mL)处理。获得的溶液加热至60℃，4小时。反应物经联用MS检测(m/z＝172(M+1)，184(M+BH3))。反应混合物经SCX纯化，获得174mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.39-4.63(m，1H)3.17-3.26(m，2H)2.56-2.79(m，6H)2.14-2.31(m，2H)1.92-2.04(m，1H)1.72-1.85(m，1H)1.66(t，1H)。
描述86：(3R，9aS或9aR)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D86-非对映异构体1)
Figure A20068004186000941
起始的(3R，9aS或9aR)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D85，173mg)溶解在6ml的二氯甲烷中，并用Et3N(420μL)和TDBMSCl(305mg)处理。反应物在室温搅拌3天。再加入TDBMSCl(144mg，n mmol)并再搅拌反应物过夜。反应物经UPLC/MS检测，检测表明转化为产物：峰在0.47min，m/z＝286(M+1)。粗产物经快速色谱法(硅胶，CH2Cl2至CH2Cl2∶(0.5M NH3的MeOH溶液)90∶10)纯化，获得218mg的预期产物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.34-3.53(m，2H)2.92-3.12(m，2H)2.60-2.92(m，6H)2.26-2.39(m，1H)2.11-2.27(m，1H)1.98-2.11(m，1H)1.70-1.83(m，1H)1.23(t，1H)0.80-0.92(m，9H)-0.02-0.09(m，6H).
描述87：(7R，9aR或9aS)-2-乙酰基-7-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D87-非对映异构体1)
Figure A20068004186000942
向(3R，9aS或9aR)-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D86，217mg)的9ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(212μL)，并冷却至-10℃。滴加乙酰氯(54μL)的2ml二氯甲烷溶液。15分钟后，通过加入MeOH淬灭反应。粗产物经快速色谱法(硅胶，CH2Cl2至CH2Cl2∶(0.5M NH3的MeOH溶液)95∶5)纯化。获得的样品溶解在CH2Cl2中，并用饱和的NaHCO3萃取。干燥有机相，并去除溶剂，获得标题化合物(128mg)。
LC/MS：m/z＝328(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 4.25(dd，1H)3.62(dd，1H)3.36-3.46(m，2H)2.83(dd，1H)2.62-2.76(m，4H)2.55-2.62(m，1H)2.26-2.33(m，1H)1.96(s，3H)1.85-1.92(m，1H)1.80(t，1H)1.67(t，1H)0.84(s，9H)0.01(s，6H)。
描述88：N-[6-((3R，9aR或9aS)-8-乙酰基-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D88-非对映异构体1)
Figure A20068004186000951
向(7R，9aR或9aS)-2-乙酰基-7-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D87，125mg，5.72mmol)的1.5ml甲苯溶液中，加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](156mg，n mmol)、二-三-叔丁基膦钯(30mg，n mmol)、十六烷基三甲基氯化铵(19μL的25％水溶液)和，最后，加入氢氧化钠溶液(35μL的50％水溶液)。通过冷冻-打气-熔化循环溶液脱气，之后在90℃搅拌3.75小时。经UPLC/MS检测，检测表明预期产物的峰在0.94min，(m/z＝824(M+1)，412(M+2)/2)。溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。经快速色谱法(环己烷∶乙酸乙酯50∶50-＞0∶100)分离产物，获得149mg的标题化合物，直接用于下步反应。
描述89：(3R)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D89)
在氮气条件下，向含有(3S，9aS或9aR)-3-(羟甲基)四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮和(3S，9aR或9aS)-3-(羟甲基)四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D83，非对映异构体1和D84，非对映异构体2，976mg，4.9mmol)的烧瓶中加入1M的BH3-THF溶液(49mL)，并且反应物加热至回流(80℃)过夜。将反应烧瓶冷却至0℃，并用25ml的MeOH处理。加入浓HCl，并且获得的溶液加热至60℃，5小时。反应物经联用MS(m/z＝184(M+BH3))检测。反应混合物经SCX纯化，获得528mg的产物。
描述90：(3R)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D90)
Figure A20068004186000962
将起始的(3R)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D89，528mg，3.08mmol)溶解在20ml二氯甲烷中，并用Et3N(1.29mL，9.25mmol)和TDBMSCl(929.5mg，6.17mmol)处理。反应物在室温搅拌过夜，并且之后再搅拌24小时。反应物经UPLC/MS检测，检测表明转化为产物：峰在0.47min，m/z＝286(M+1)，172(M-TBDMS+1)。粗产物经快速色谱法(硅胶，CH2Cl2∶(0.5M NH3的MeOH溶液)98∶2至85∶15)纯化。蒸发含产物的馏分获得残余物，将残余物溶解在二氯甲烷∶MeOH 90∶10中，滤去不溶物质。蒸发溶液获得638mg的目标产物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.02-4.15(m，1H)3.82-3.95(m，1H)3.52-3.67(m，2H)3.30-3.49(m，3H)3.03-3.19(m，1H)2.91-3.03(m，1H)2.66-2.89(m，6H)1.50(t，1H)0.85-0.96(m，9H)0.05-0.16(m，6H).
描述91：(7R，9aS或9aR)-2-乙酰基-7-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D91-非对映异构体2)
Figure A20068004186000971
向(3R)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D90，635mg，2.224mmol)的15ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(620μL，4.45mmol)，冷却至-10℃。滴加乙酰氯(79μL，1.11mmol，0.5eq.)的0.5ml二氯甲烷溶液。反应物冷却至-45℃，并再加入用0.5ml二氯甲烷稀释的0.25eq.(39.5μL)的乙酰氯。温度降至-50℃，并再加入用0.5ml二氯甲烷稀释的0.25eq.(39.5μL)的乙酰氯。经快速色谱法(硅胶，CH2Cl2至CH2Cl2∶(0.5M NH3的MeOH溶液)95∶5)纯化粗产物。由此得到结净的标题化合物样品：121mg。
MS(联用)：m/z＝328(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 4.25(d，1H)3.77(t，1H)3.67-3.74(m，2H)3.11(t，1H)2.63-2.78(m，2H)2.53-2.61(m，2H)2.34-2.46(m，2H)2.11(dd，1H)1.95-2.03(m，1H)1.96(s，3H)1.82-1.90(m，1H)0.83-0.90(m，9H)0.04(s，6H)。
描述92：N-[6-((3R，9aS或9aR)-8-乙酰基-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D92-非对映异构体2)
向(7R，9aS或9aR)-2-乙酰基-7-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D91，117mg，0.357mmol)的1.5ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](146.5mg，0.275mmol)、二-三-叔丁基膦钯(28mg，0.055mmol)、十六烷基三甲基氯化铵(18μL的25％水溶液)和，最后加入氢氧化钠溶液(33μL的50％水溶液)。通过冷冻-打气-熔化循环溶液脱气，在90℃搅拌3小时。经UPLC/MS检测，检测表明预期产物峰在1.21min，(m/z＝824(M+1)，412(M+2)/2)。溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。经快速色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯50∶50-＞0∶100)分离目标化合物，得到199mg，直接用于下步反应。
描述93：(3R)-3-甲基四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D93)
Figure A20068004186000982
向N-Boc-吗啉-3-甲酸(2g，9.379mmol)的60ml二氯甲烷溶液中加入TBTU(3.313g，10.32mmol)和二异丙基乙基胺(1.96mL，11.25mmol)。将反应物搅拌30min。同时，制备D-丙氨酸甲酯氢氯酸盐(1.93g，18.76mmol)和二异丙基乙基胺(3.27mL，18.76mmol)的20ml二氯甲烷溶液，并最后加入到反应混合物中。反应物保持在室温搅拌2小时。UPLC-MS分析表明为预期的产物(峰在0.60min，m/z＝317(M+1)，261(M-t-Bu+1)，217(M-Boc+1))。反应物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶剂。粗产物(5.56g)无需进一步纯化用于下步反应。
粗产物溶解在50ml二氯甲烷中，并在0℃加入50ml的TFA处理。反应物在室温搅拌30分钟。经UPLC/MS检测，检测表明为预期的去保护产物。经SCX纯化粗产物。浓缩包含产物的馏分并在50℃搅拌获得的溶液9小时，并在80℃再搅拌19小时。UPLC/MS分析表明环化产物的形成：峰在0.34min，m/z＝185(M+1)。溶液通过SCX柱，并且由此获得1.095g的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.36(br.s.，1H)3.80-4.22(m，5H)3.33-3.41(m，2H)2.68-2.84(m，1H)1.25-1.37(m，3H)。
描述94和95：(7R，9aR或9aS)-7-甲基八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D94-非对映异构体1)和(7R，9aS或9aR)-7-甲基八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D95-非对映异构体2)
Figure A20068004186000991
向包含(3R)-3-甲基四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮，非对映异构体混合物(D93，923mg，5.01mmol)的烧瓶中加入1M的BH3-THF溶液(50mL)，在90℃加热烧瓶14小时。向混悬液中加入30ml的6M HCl，加热至90℃，2小时。MS分析：m/z＝157(目标产物的M+1)。反应混合物经SCX纯化，经快速色谱法(硅胶，二氯甲烷∶(NH3的MeOH溶液)＝95∶5至80∶20纯化。分离得到两个标题化合物：
非对映异构体1(D94)(102mg)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.65-3.73(m，1H)3.53-3.60(m，1H)3.43-3.52(m，1H)3.02(t，1H)2.68-2.81(m，1H)2.52-2.68(m，3H)2.25(t，1H)2.07-2.19(m，1H)1.88-2.00(m，1H)1.68(t，1H)0.91(d，3H)
非对映异构体2(D95)(29mg)：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.63-3.72(m，1H)3.46-3.56(m，2H)3.09(t，1H)2.95-3.03(m，1H)2.31-2.47(m，3H)2.17-2.24(m，1H)2.06-2.17(m，1H)1.87-2.04(m，1H)1.21-1.28(m，1H)1.17(d，3H)
描述96：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D96)
Figure A20068004186001001
向(3R)-八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(D89，未知比例的非对映异构体混合物，83.5mg，0.496mmol)的1.6ml的DMSO溶液中加入K2CO3(78mg)和2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](100mg)。反应物置于150℃23小时。经UPLC/MS检测，表明预期产物的峰在0.71min，(m/z＝668(M+1)，334(M+2)/2)。溶液用二氯甲烷稀释，用水萃取并干燥(Na2SO4)。获得的标题化合物(113.5mg)无需进一步纯化用于下步反应。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(br.s.，1H)7.88(br.s.，1H)7.71(br.s.，2H)7.01-7.25(m，3H)6.62-6.75(m，1H)4.38-4.58(m，1H)4.14-4.30(m，1H)4.00-4.15(m，1H)3.58-3.70(m，1H)3.49-3.59(m，1H)3.20-3.36(m，2H)2.79-2.93(m，2H)2.63-2.79(m，4H)2.02-2.35(m，6H)1.83-2.02(m，1H)1.13-1.58(m，6H)
未测定非对映异构体的比例。
描述97：乙酸{(3R)-2-乙酰基-8-[5-[{2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基}甲基酯(D97)
Figure A20068004186001011
向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R)-7-(羟甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D96，56mg，0.0838mmol)的10ml二氯甲烷溶液中加入Et3N(35μL)和乙酰氯(15μL)的二氯甲烷(0.3mL)溶液。反应物在室温搅拌3小时。经UPLC/MS检测，检测表明预期产物的峰在0.89min(m/z＝752(M+1)，376(M+2)/2)。溶液用二氯甲烷稀释，用水萃取，并干燥(Na2SO4)。粗产物经快速色谱法(环己烷至乙酸乙酯)纯化，获得28.5mg的标题化合物。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.00(br.s.，1H)7.78(br.s.，1H)7.65(br.s.，2H)6.80-7.08(m，3H)6.41-6.52(m，1H)4.42-4.70(m，2H)4.17-4.40(m，2H)3.95-4.17(m，2H)3.53-3.65(m，1H)2.98-3.26(m，2H)2.74-2.93(m，3H)2.49-2.74(m，3H)2.21-2.47(m，5H)2.02-2.21(m，9H)1.46-1.55(m，3H)
UPLC/MS：峰在0.89min.m/z＝752(M+1)，376(M+2)/2。
未测定非对映异构体的比例。
描述98：(3R)-3-甲基四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D98)
Figure A20068004186001012
向N，N’-二Boc-哌嗪-2-甲酸(2g，6.06mmol)的50ml二氯甲烷溶液中加入TBTU(2.138g，6.66mmol)和二异丙基乙基胺(1.3mL，7.26mmol)。搅拌反应物45分钟。同时，搅拌D-丙氨酸甲酯氢氯酸盐(1.249g，12.11mmol)和二异丙基乙基胺(3.27mL，18.76mmol)在20ml二氯甲烷和5ml的DMF中的混悬液，并最后加入到反应混合物中。反应物置于室温搅拌过夜。UPLC-MS分析表明为预期产物(峰在0.72min，m/z＝416(M+1)，360(M-t-Bu+1)。反应物用二氯甲烷稀释，并用饱和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)，并去除溶剂。粗产物(4.242g)无需进一步纯化用于下步反应。
粗产物溶解在50ml的二氯甲烷中，并在0℃向溶液中滴加TFA(50mL)。反应物在室温搅拌2小时。经UPLC/MS检测。蒸发反应混合物并经SCX纯化粗产物。收集包含产物的馏分并减少其体积，并且在60℃搅拌获得的溶液过夜。UPLC/MS分析表明形成环化产物：峰在0.17min，m/z＝184(M+1)。去除溶剂并且残留物在甲醇中处理。通过过滤收集白色沉淀，获得353mg的标题化合物(从溶液再形成156mg的沉淀)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.24(br.s.，0.5H)7.96(br.s.，0.5H)3.79-4.29(m，2H)3.10-3.31(m，1H)2.73-3.11(m，2H)2.52-2.73(m，2H)1.30(d，1.5H)1.21(d，1.5H)
描述99：(3R)-3-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D99).
Figure A20068004186001021
向包含(3R)-3-甲基四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1，4(3H，6H)-二酮(D98，353mg，1.927mmol)的烧瓶中加入1M的BH3-THF溶液(20mL)，并加热至回流20小时。MS分析：m/z＝156(目标产物的M+1)。在0℃向反应物加入10ml的6M HCl并且加热至90℃，20小时。反应混合物经SCX纯化，获得243mg的目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)与目标化合物的非对映异构体混合物一致。
描述100和101：(7R，9aR或9aS)-2-乙酰基-7-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D100，非对映异构体1)和(7R，9aS或9aR)-2-乙酰基-7-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D101，非对映异构体2)
Figure A20068004186001031
向(3R)-3-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D99，243mg，1.232mmol)的DMF(35mL)溶液中加入三乙胺(260μL，1.848mmol)。溶液冷却至-60℃，并且滴加乙酸酐(95μL，0.986mmol)的DMF(3mL)溶液。反应物缓慢到达-60℃。UPLC/MS分析：峰在0.18和0.24min，均为m/z＝198(目标化合物的M+1)。反应混合物经SCX纯化，随后经快速色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH 85∶15)纯化。获得两个不同的样品：
非对映异构体1(D100)(101.5mg)：
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 4.26(dd，1H)4.16(dd，1H)2.52-2.82(m，5H)2.26-2.33(m，1H)2.16(t，1H)1.96(s，3H)1.83-1.90(m，1H)1.56-1.70(m，2H)0.90(d，3H)
非对映异构体1和2(D100加D101)(75mg)：
与两个组分的混合物一致的NMR样品，比例约3∶1。主要组分等同于非对映异构体1。量少的组分与非对映异构体2一致。
描述102：N-(苯基甲基)-D-丝氨酸甲酯(D102)
Figure A20068004186001032
根据文献(ref.JOC，1990，55(1)，111-122)从(D)-丝氨酸甲酯氢氯酸盐(98％，来自Aldrich)制备标题化合物。
将(D)-丝氨酸甲酯氢氯酸盐(10g，0.065摩尔)混悬在50ml的无水甲醇中，并在氮条件下冷却至0℃。滴加三乙胺(9ml，0.065摩尔)，随后加入苯甲醛(6.6ml，0.065摩尔)。之后加热反应混合物并在室温搅拌2小时。分小份经2小时加入硼氢化钠(4.85g，0.13摩尔)。获得的混合物在室温搅拌过夜。之后在0℃将混合物缓慢加入到50ml的HCl(20％溶液)中，并用乙醚(50ml)洗涤获得的溶液。之后通过加入固体碳酸钾将水层变为碱性pH，并乙醚(3×50ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液并在真空条件下浓缩，获得无色油状的标题化合物(10.95g)。
m/z＝210[M+H]+
描述103：(3R)-3-{[[(1R)-1-(羟甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基](苯基甲基)氨基]羰基}-4-吗啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(非优选名称)(D103)
在室温，在氮气条件下，向搅拌的(R)-4-Boc-吗啉-3-甲酸(30g，0.13摩尔，来自J&W PharmLab)的500ml无水DCM的混悬液中，分份加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺氢氯酸盐(37.4g，0.195摩尔)和1-羟基苯并三唑水合物(19.3g，0.143摩尔)。在加入结束后，混悬液几乎变为澄清溶液。混合物在室温搅拌45分钟，之后分小份加入N-(苯基甲基)-D-丝氨酸甲酯(D102，28.6g，0.137摩尔)和N，N-二异丙基乙基胺(45.3ml，0.26摩尔)。混合物在室温搅拌26小时，并且之后加入氯化铵(饱和溶液，250ml)和DCM(150ml)。相分离，并且水层用DCM(3×150ml)和EtAc(1×200ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水(2×500ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空条件下浓缩，并且残留物经硅胶色谱法纯化，用0至30％乙酸乙酯/环己烷洗脱。获得黄色油状的标题化合物(38.7g)。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.62min，m/z＝423.1[M+H]+
描述104：(7R，9aR)-7-(羟甲基)-8-(苯基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮)(D104)
Figure A20068004186001051
在室温，向搅拌的(3R)-3-{[[(1R)-1-(羟甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基](苯基甲基)氨基]羰基}-4-吗啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(D103，38.7g，0.092摩尔)的400ml的DCM溶液中，缓慢加入三氟乙酸(68.3ml，0.92摩尔)。在室温搅拌获得的橙色溶液过夜。之后经冰水浴冷却，通过加入碳酸氢钠(饱和溶液，250ml和固体)调整pH＝7-8。相分离，并且用DCM(3×300ml)萃取水层。干燥(Na2SO4)有机萃取液，在真空条件下浓缩，获得残留物，溶解在270ml甲醇中，加热至56-58℃，2小时。之后混合物冷却至室温并在真空条件下去除溶剂，获得固体残留物，残留物用100ml的环己烷/乙酸乙酯8/2混合物处理。获得的混悬液在室温搅拌30-40分钟，并且之后滤出固体，并收集获得白色固体的标题化合物(18.7g)。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.49min，m/z＝291.09[M+H]+
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.26-7.37(m，5H)5.41(t，1H)5.09(d，1H)4.31(dd，1H)4.23(dd，1H)4.01-4.07(m，2H)3.69-3.84(m，4H)3.59(t，1H)3.33(td，1H)2.85(td，1H).
描述105：[(7S，9aS)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]甲醇(D105)
Figure A20068004186001052
在0℃，氮气条件下，向搅拌的(7R，9aR)-7-(羟甲基)-8-(苯基甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮)(D104，18.7g，0.064摩尔)的190ml无水THF的混悬液中，经45分钟加入硼烷(THF复合物溶液，1M的THF溶液，385ml，0.386摩尔)，保持内部温度低于10℃。在加入终止时，混合物变为无色溶液。之后混合物加热至室温，并且之后加热至70℃28小时。
之后混合物冷却至室温，并且之后通过冰水浴冷却至0℃。之后缓慢加入甲醇(47ml，1.15摩尔)和6M的HCl(32ml，0.128摩尔)，仔细监测气体的生成。之后获得的混合物加热至室温，并搅拌过夜。之后混合物加热至55℃，8小时，并且之后冷却至室温。滤出白色沉淀，并在真空条件下浓缩滤液，获得残留物，将残留物溶解在50ml的水和100ml的DCM中。收集之前滤出的白色沉淀，并将沉淀溶解在70ml的水中，并加入到之前的混合物中。相分离且水层用DCM(3×150ml)萃取。之后通过加入250ml的3N的NaOH使pH＝7，再次用DCM(3×100ml)和乙酸乙酯(3×200ml)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，并在真空条件下浓缩，获得暗黄色泡沫的标题化合物(16.9g)。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.40min，m/z＝263.13[M+H]+
描述106：(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D106)
Figure A20068004186001061
方法a)：
在室温，向搅拌的[(7S，9aS)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]甲醇(D105，15.3g，0.058摩尔)的153ml的DCM的溶液中，加入咪唑(4.76g，0.070摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(8.35g，0.055摩尔)。获得的混合物在室温搅拌1小时。之后第二次加入咪唑(0.476g，5.8毫摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(8.35g，0.055摩尔)，并搅拌混合物过夜。之后第三次加入咪唑(0.476g，0.006摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.27g，0.035摩尔)并再搅拌混合物4小时。加入DCM(153ml)，并且之后第四次加入咪唑(2.4g，0.035摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(5.27g，0.035摩尔)。混合物搅拌过夜。之后加入水(150ml)和碳酸氢钠(饱和溶液，150ml)，并且相分离。用DCM(150ml)萃取水层，并干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，并在真空条件下浓缩得到残留物，经硅胶色谱法纯化，用5至10％的乙酸乙酯/环己烷洗脱，获得油状的标题化合物(22.2g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.32-7.36(m，4H)7.24-7.29(m，1H)4.00(t，1H)3.90(dd，1H)3.88(d，1H)3.77(dd，1H)3.70(d，1H)3.52-3.58(m，1H)3.48-3.56(m，1H)3.07(t，1H)2.75-2.83(m，2H)2.25-2.37(m，4H)2.12-2.23(m，2H)0.90(s，9H)0.08(s，3H)0.06(s，3H)
HPLC(后处理)：Rt＝4.826min(面积％＝98.69)
方法b)：
在室温，向搅拌的[(7S，9aS)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]甲醇(D105，29.8g，0.114摩尔)的447ml的DCM溶液中，加入咪唑(9.27g，0.136摩尔)和叔丁基二甲基氯硅烷(42.7g，0.284摩尔)。获得的混合物在室温搅拌过夜。之后加入水(300ml)、碳酸氢钠(饱和溶液，300ml)和DCM(150ml)，并且相分离。用DCM(300ml)萃取水层，并干燥(Na2SO4)合并的有机萃取液，并在真空条件下浓缩获得残留物，经硅胶色谱法纯化，用5至10％的乙酸乙酯/环己烷洗脱，获得浅黄色油状的标题化合物(50.95g)。
HPLC(后处理)：Rt＝4.865min(面积％＝99.55)。
描述107：(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1c][1，4]噁嗪(D107)
Figure A20068004186001071
在室温，在氮气条件下，向搅拌的(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D106，22.2g，0.059摩尔)的660ml甲醇溶液中，加入钯碳(10wt％，湿，6.28g，0.006摩尔)和甲酸铵(37.2g，0.59摩尔)。在80℃搅拌获得的混合物1-1.5小时。之后获得的混合物冷却至室温并经硅藻土过滤。滤液在真空条件下浓缩，获得暗黄色油状的标题化合物(16g)。
UPLC/MS：无UV可视峰，质谱m/z＝287.18[M+H]+
CASS ID 8341，NMR和LC/MS
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.74(t，1H)3.62-3.70(m，2H)3.48(dd，1H)3.39-3.46(m，1H)2.98(t，1H)2.67-2.73(m，1H)2.60(dd，1H)2.40(dd，1H)2.26-2.37(m，2H)2.23(br.s.，1H)2.12(dd，1H)2.04-2.10(m，1H)1.90-2.00(m，1H)0.81(s，9H)-0.00(s，6H)
ROESY交叉峰图谱与顺式的相关立体化学一致。
描述108：(2R)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D108)
Figure A20068004186001081
向(R)-2-(氨甲基)-1-N-Boc-吡咯烷(1.6g，8mmol)的25ml二氯甲烷溶液中加入DIPEA(2.09mL，12mmol)，并在0℃加入氯甲酸苄酯(1.36mL，9.6mmol)。将反应混合物加热至室温，并且之后在此温度搅拌3小时。
向反应混合物中加入盐水，水相用二氯甲烷萃取，干燥合并的有机相，并蒸发至干。粗产物经色谱法(硅胶柱，环己烷∶乙酸乙酯9∶1)纯化，获得标题化合物(2.07g，y＝77％)。
MS：m/z＝357(M+Na)和235(M-Boc+1)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.98-7.49(m，6H)4.88-5.15(m，2H)3.58-3.83(m，1H)3.05-3.32(m，3H)2.75-3.04(m，1H)1.52-1.98(m，4H)1.20-1.49(m，9H)
描述109：
[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氨基甲酸苯甲酯(D109)
Figure A20068004186001091
(2R)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D108，2.07g，6.1mmol)的16ml二氯甲烷溶液，冷却至0℃，加入4ml的TFA。反应混合物加热至室温，并且之后在此温度搅拌30分钟。在经SCX纯化后分离标题化合物(1.06g，y＝88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.00-7.66(m，5H)4.90-5.20(m，2H)3.12-3.24(m，1H)2.97-3.09(m，1H)2.84-2.97(m，2H)2.61-2.82(m，2H)1.44-1.83(m，3H)1.14-1.40(m，1H)
描述110：{(2R)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷基}丙二酸二乙酯(D110)
Figure A20068004186001092
[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氨基甲酸苯甲酯(D109，1.26g，5.38mmol)和K2CO3(1.48g，10.76mmol)在乙腈(20ml)中的混合物，冷却至0℃，在2-3分钟内滴加溴丙二酸二乙酯(1.08ml，6.46mmol)。之后反应混合物加热至室温并在此温度搅拌2.5小时。再加入溴丙二酸二乙酯(1.08ml，1.6mmol)，再搅拌反应混合物一小时。
去除溶剂，加入水，并用乙酸乙酯萃取。经色谱法(硅胶柱，环己烷∶乙酸乙酯95∶5)纯化，获得标题化合物(1.07g)。
MS：m/z＝393(M+1)和415(M+Na)
UPLC/MS：m/z＝393(M+1)，t＝0.79min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.25-7.45(m，5H)7.08-7.23(m，1H)4.91-5.06(m，2H)4.40-4.50(m，1H)3.93-4.23(m，4H)2.94-3.14(m，3H)2.70-2.90(m，2H)1.45-1.89(m，4H)1.07-1.28(m，6H)
描述111：(8aR)-3-氧代八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯(D111)
Figure A20068004186001101
将{(2R)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷基}丙二酸二乙酯(D110，1.07g，2.72mmol)的EtOH(约20ml)溶液脱气，加入(10％)Pd/C(580mg)，并在H2条件下搅拌反应混合物2.5小时。过滤催化剂，并在真空减少滤液体积。将溶液加热至50℃，并在此温度搅拌6小时，并在室温搅拌12小时。蒸发溶剂至干，获得标题化合物(617mg)，为非对映异构体的混合物(比例约70∶30)。此粗产物无需进一步纯化用于下步反应。
MS：m/z＝213(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.93-8.12(m，1H)4.03-4.27(m，3H)3.15-3.30(m，1H)2.91-3.07(m，1H)2.77-2.93(m，1H)2.37-2.47(m，1H)2.03-2.15(m，1H)1.63-1.94(m，3H)1.26-1.50(m，1H)1.04-1.28(m，3H)
两种非对映异构体的比例根据诊断峰(例如N-H内酰胺信号见于7.93-8.12范围)的积分比决定。
描述112：(8aR)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-基甲醇(D112)
Figure A20068004186001102
向(8aR)-3-氧代八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯(D111，207mg，0.976mmol)的THF(0.5ml)的溶液中加入2M LiBH4的THF(1.46ml)溶液，并且反应混合物回流17小时。反应混合物冷却至室温，加入9.7ml的1M BH3-THF，并回流混合物2小时。
反应混合物冷却至0℃，并加入4ml的MeOH。之后在0℃加入1.5ml的浓HCl，并回流反应混合物1小时。蒸发溶剂至干，并经SCX柱纯化粗产物，并且之后经色谱法(硅胶，CH2Cl2∶2M NH3的MeOH溶液9∶1至8∶2)，获得标题化合物(73mg)，为非对映异构体混合物。
MS：m/z＝157(M+1)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.2-4.4(m，1H)3.44-3.63(m，1H)3.04-3.22(m，2H)2.54-2.97(m，4H)2.05-2.31(m，1H)1.84-2.03(m，1H)1.40-1.85(m，3H)0.99-1.32(m，1H)
描述113：(2S)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D113)
向(S)-2-(氨甲基)-1-N-Boc-吡咯烷(1.65g，8.25mmol)的25ml二氯甲烷溶液中加入DIPEA(2.15mL，12.3mmol)，并在0℃加入氯甲酸苄酯(1.41mL，9.9mmol)。加热反应混合物至室温，并且之后在此温度搅拌3小时。
向反应混合物加入盐水，水层用二氯甲烷萃取，并且干燥合并的有机相，并蒸发至于。粗产物经色谱法(硅胶柱，环己烷∶乙酸乙酯9∶1)纯化，获得标题化合物(2.23g，y＝80％)。
MS：m/z＝235(M-Boc+1)
UPLC/MS：m/z＝235(M-Boc+1)；335(M+1)，t＝0.8min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.98-7.49(m，6H)4.88-5.15(m，2H)3.58-3.83(m，1H)3.05-3.32(m，3H)2.75-3.04(m，1H)1.52-1.98(m，4H)1.20-1.49(m，9H)
描述114：(2S)-2-吡咯烷基甲基]氨基甲酸苯甲酯(D114)
Figure A20068004186001112
(2S)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙基酯(D113，2.23g，6.67mmol)的16ml二氯甲烷溶液，冷却至0℃，加入4ml的TFA。反应混合物加热至室温，并且之后在此温度搅拌30分钟。在SCX纯化后分离无色油状的标题化合物(1.36g)。
MS：m/z＝235(M-Boc+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.04-7.47(m，6H)4.82-5.16(m，2H)3.11-3.46(m，1H)2.97-3.09(m，1H)2.84-2.97(m，2H)2.61-2.82(m，2H)1.40-1.83(m，3H)1.10-1.37(m，1H)
描述115：{(2S)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷基}丙二酸二乙酯(D115)
Figure A20068004186001121
[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氨基甲酸苯甲酯(D114，1.36g，5.81mmol)和K2CO3(1.6g，11.62mmol)在乙腈(20ml)中的混合物，冷却至0℃，在2-3分钟内滴加溴丙二酸二乙酯(1.37ml，6.97mmol)。之后反应混合物加热至室温并搅拌4小时。
减小溶剂体积，加入盐水，并且用二氯甲烷萃取，干燥合并的有机相，并蒸发至干。经色谱法(硅胶柱，环己烷∶乙酸乙酯95∶5至7∶3)纯化粗产物，获得无色油状的标题化合物(1.40g，y＝61％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.23-7.48(m，5H)7.09-7.21(m，1H)4.87-5.08(m，2H)4.40-4.50(m，1H)3.98-4.23(m，4H)2.93-3.16(m，3H)2.62-2.91(m，2H)1.43-1.92(m，4H)1.00-1.30(m，6H)
描述116：(8aS)-3-氧代八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯(D116)
Figure A20068004186001122
将{(2S)-2-[({[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)甲基]-1-吡咯烷基}丙二酸二乙酯(D115，1.40g，3.67mmol)的EtOH(约20ml)溶液脱气，加入(10％)Pd/C(778mg，0.734mmol)，并在H2条件下搅拌反应混合物2.5小时。滤出催化剂并且在真空条件下减少滤液的体积。将溶液加热至50℃，并在此温度搅拌7小时。蒸发溶剂至干，获得浅黄色油状的标题化合物(793mg)，为非对映异构体混合物。此粗产物无需进一步纯化用于下步反应。
MS：m/z＝213(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90-8.11(m，1H)4.02-4.43(m，3H)3.15-3.30(m，1H)2.79-3.07(m，2H)2.36-2.56(m，1H)2.0-2.2(m，1H)1.63-2.18(m，3H)1.26-1.51(m，1H)1.13-1.27(m，3H)
描述117：(8aS)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-基甲醇(D117)
Figure A20068004186001131
向(8aS)-3-氧代八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-甲酸乙酯(D116，403mg，1.88mmol)的THF(约3ml)溶液中加入2M LiBH4的THF(1.41ml，2.83mmol)溶液，并且反应混合物回流过夜。反应混合物冷却至室温，加入18.8ml的1MBH3-THF，并回流混合物2小时。
反应混合物冷却至0℃，并加入8ml的MeOH。之后加入3ml的浓HCl，并且反应混合物回流约2小时。蒸发溶剂至干，并经SCX纯化粗产物，获得无色油状的标题化合物(220mg)。为非对映异构体混合物。
MS：m/z＝157(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.29-4.47(m，1H)3.46-3.64(m，1H)3.10-3.45(m，2H)2.82-2.96(m，1H)2.50-2.81(m，3H)1.44-2.38(m，5H)1.01-1.31(m，1H)
描述118：3-({[(1S)-1-(羟甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-硫吗啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(D118)
在N2条件下，在室温，向N-Boc硫吗啉甲酸(1.36g，5.51mmol)的二氯甲烷(13.6ml)溶液中加入TBTU(1.95g，6.06mmol)和DIPEA(1.92ml，11.02mmol)，并搅拌溶液30分钟。向L-丝氨酸甲酯氢氯酸盐(1.71g，11.02mmol)的二氯甲烷(13.6ml)混悬液中加入DIPEA(1.92ml，11.02mmol)，并搅拌获得的溶液30分钟。之后向反应混合物中加入包含丝氨酸游离碱的溶液，并保持搅拌16小时。
向反应混合物加入水，并且水层用二氯甲烷萃取(x3)，并干燥(Na2SO4)合并的有机相，并蒸发至干。粗制标题化合物(3.87g)无需进一步纯化用于下步反应。
UPLC/MS：m/z＝371(M+Na)；349(M+1)；293(M-tBu)；249(M-Boc+1)，t＝0.59min
描述119：(7S)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D119)
Figure A20068004186001141
在N2条件下，在室温，向粗制3-({[(1S)-1-(羟甲基)-2-(甲氧基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-4-硫吗啉甲酸1，1-二甲基乙基酯(D118，3.87g)的44ml二氯甲烷溶液中加入22ml的TFA。反应混合物在室温搅拌3小时。在减压条件下去除溶剂，并经SCX柱纯化残留物。蒸发用2M氨的甲醇溶液洗脱的馏分至干，残留物溶解在MeOH中，并回流20小时。
蒸发反应混合物至干，所需化合物经SCX纯化，用MeOH洗脱。分离标题化合物(1.1g，y＝92％经两步)，为非对映异构体混合物(比例～50/50)。
UPLC/MS：第1个峰m/z＝217(M+1)，t＝0.35min；第2个峰m/z＝217(M+1)，t＝0.36min
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.07-8.31(m，1H)4.62-4.82(m，1H)3.95-4.18(m，1H)3.69-3.95(m，2H)3.30-3.66(m，2H)2.85-3.02(m，1H)2.69-2.86(m，2H)2.52-2.68(m，1H)。
两个非对映异构体之间的比例根据诊断峰(例如N-H内酰胺信号见于8.07-8.31范围)的积分比例决定。
描述120：
(7S)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D120)
Figure A20068004186001151
在室温，向(7S)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮(D119，1.1g，5.09mmol)的二氯甲烷(22ml)混悬液中加入77％的m-CPBA(2.85g，12.73mmol)，并且反应混合物在室温搅拌2小时。在减压条件下去除溶剂并经色谱法(硅胶，CH2Cl2∶2M NH3的MeOH溶液98∶2至8∶2)纯化粗产物，获得白色固体的标题化合物(900mg，y＝71％)，为非对映异构体混合物(比例～60/40).
MS：m/z＝249(M+1)和271(M+Na)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.29-8.54(m，1H)5.02-5.59(m，1H)4.59-4.89(m，1H)4.16-4.47(m，1H)3.86-3.99(m，1H)3.69-3.86(m，1H)3.50-3.68(m，1H)3.21-3.48(m，3H)2.91-3.20(m，2H)
两个非对映异构体之间的比例根据诊断峰(例如O-H醇信号见于5.02-5.59范围)的积分比例决定。
描述121：
[(7R)-2，2-二氧化八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇(D121)
Figure A20068004186001152
在N2条件下，在室温，向(7S)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-6，9-二酮2，2-二氧化物(D120，900mg，3.63mmol)的THF(10ml)混悬液中加入36.3ml的1M BH3-THF溶液。反应混合物回流16小时。
向反应混合物中加入6N的HCl(20ml)，冷却至0℃，并且回流获得的混合物2小时。之后蒸发反应混合物至干，经SCX纯化粗产物，获得白色泡沫的标题化合物(753mg，y＝94％)。
MS：m/z＝221(M+1)和243(M+Na)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 4.40-4.63(m，1H)3.33-3.48(m，1H)2.95-3.27(m，4H)2.72-2.95(m，3H)2.53-2.72(m，2H)2.20-2.41(m，2H)1.98-2.18(m，1H)1.65-1.85(m，1H).
描述122和123：
(7R，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(描述122-非对映异构体1)和(7R，9aS或9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(描述123-非对映异构体2)
Figure A20068004186001161
在室温，向[(7R)-2，2-二氧化八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-7-基]甲醇(D121，753mg，3.42mmol)的二氯甲烷(30ml)混悬液中加入Et3N(1.9ml，13.68mmol)和TDBMSCl(1.5g，10.3mmol)。反应混合物在室温搅拌16小时。
加入饱和的NaHCO3，并且水相用二氯甲烷萃取(x3)，并且干燥合并的有机相，并蒸发至干。粗产物经色谱法(硅胶，CH2Cl2∶MeOH 1∶0至97∶3)纯化得到标题化合物：
D122-非对映异构体1(566mg无色油状)：
MS：m/z＝335(M十1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.47-3.66(m，2H)2.99-3.27(m，3H)2.80-2.95(m，3H)2.67-2.80(m，3H)2.56-2.66(m，2H)2.21-2.34(m，1H)0.55-1.11(s，9H)-0.23-0.26(s，6H)
D123-非对映异构体2(382mg，白色固体)：
MS：m/z＝335(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 3.39-3.48(m，1H)3.31-3.40(m，1H)3.13(t，1H)2.91-3.09(m，3H)2.70-2.85(m，3H)2.56-2.65(m，1H)2.42-2.51(m，1H)2.19-2.36(m，2H)1.91-2.06(m，1H)1.74(t，1H)0.80(s，9H)-0.02(s，6H)
描述124：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7R，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D124-非对映异构体1)
Figure A20068004186001171
向(7R，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D122，120mg，0.36mmol)的2.2ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](147mg，0.28mmol)、二-三-叔丁基膦钯(29mg)、十六烷基三甲基氯化铵(17.8μL的25％水溶液)和氢氧化钠溶液(36μL的50％水溶液)。通过冷冻-打气-熔化循环使反应混合物脱气，之后在90℃搅拌4小小时。
向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液，并且水相用乙酸乙酯萃取(x3)。干燥合并的有机相，并蒸发至干。粗产物经色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯7∶3至0∶1)纯化，获得白色固体的标题化合物(201mg)。
HPLC/MS：m/z＝831(M+1)，t＝4.56min
MS：m/z＝831(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.86(s，1H)7.63-7.81(m，2H)6.95-7.21(m，3H)6.64(s，1H)4.29-4.66(m，1H)3.99-4.24(m，1H)3.78-3.95(m，1H)3.59-3.81(m，1H)3.08-3.26(m，3H)2.91-3.16(m，3H)2.63-2.87(m，1H)2.48(s，3H)2.37-2.60(m，2H)2.08-2.33(m，1H)2.09(s，3H)1.37(s，6H)0.77(s，9H)0.01(s，6H)
描述125：
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7R，9aS或9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D125-非对映异构体2)
Figure A20068004186001181
向(7R，9aS或9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D123，120mg，0.36mmol)的2.2ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](147mg，0.28mmol)、二-三-叔丁基膦钯(29mg)、十六烷基三甲基氯化铵(18μL的25％水溶液)和氢氧化钠溶液(36μL的50％水溶液)。通过冷冻-打气-熔化循环使反应混合物脱气，并在90℃搅拌5分钟。之后再加入二-三-叔丁基膦钯(29mg)，反应混合物在90℃再搅拌1小时，保持在冰箱中过夜。
向反应混合物中加入乙酸乙酯和饱和的NaHCO3水溶液，水相用乙酸乙酯(x3)萃取。干燥合并的有机相，并蒸发至干。粗产物经色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯7∶3至0∶1)纯化，获得白色固体的标题化合物(127.4mg，y＝55％)。
MS：m/z＝831(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.86(s，1H)7.60-7.82(m，2H)7.16(d，1H)6.98-7.14(m，2H)6.67(s，1H)4.36-4.54(m，1H)3.91-4.12(m，1H)3.80-3.94(m，1H)3.58-3.73(m，1H)3.08-3.47(m，5H)2.87-3.00(m，1H)2.72-2.82(m，1H)2.42-2.67(m，6H)2.13-2.25(m，5H)1.26-1.54(m，4H)0.78(s，9H)0.00(s，6H)
描述126：
(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D126)
在N2条件下，在室温，向(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D 22，200mg，0.7mmol)的二氯乙烷(3ml)溶液中加入PhCHO(0.142ml，1.4mmol)和AcOH(79μl，1.4mmol)并搅拌反应混合物30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(295mg，1.4mmol)并搅拌反应混合物3.5小时。
向反应混合物中加入NaHCO3水溶液，并且两相分离。水相用二氯甲烷(3X)萃取，并且干燥合并的有机相，并蒸发至干。经SCX纯化粗产物，并经色谱法(硅胶，CH2Cl2∶2M NH3的MeOH溶液1∶0至95∶5)纯化，获得276mg的无色油状物标题化合物(276mg，y＝定量)。
UPLC/MS：m/z＝377(M+1)，t＝0.69min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.27-7.32(m，4H)7.18-7.24(m，1H)3.94(t，1H)3.83(d，1H)3.78-3.89(m，1H)3.68-3.75(m，1H)3.65(d，1H)3.42-3.54(m，2H)3.02(t，1H)2.74(dd，2H)2.45-2.50(m，1H)2.18-2.32(m，3H)2.08-2.18(m，2H)0.84(s，9H)0.02(s，3H)0.00(s，3H)
描述127：
[(7S，9aS)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]甲醇(D127)
Figure A20068004186001201
(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D126，276mg，0.73mmol)的MeOH(24ml)溶液，冷却至0℃，滴加12N的HCl(1.4mL)。反应混合物在室温搅拌2小时，之后置于冰箱12小时。将反应混合物加热至室温，再加入HCl(0.7ml)，并再搅拌反应混合物2小时。通过SCX柱过滤混合物，用甲醇洗涤，并之后用2M氨的甲醇溶液洗涤。合并用氨洗脱的馏分，并蒸发至干，获得无色油状的标题化合物(150mg，y＝78％)。
UPLC/MS：m/z＝263(M+1)，t＝0.41min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.26-7.33(m，4H)7.19-7.24(m，1H)4.42(br.s.，1H)3.81(d，1H)3.74-3.83(m，2H)3.60-3.72(m，2H)3.43-3.52(m，2H)3.02(t，1H)2.78(d，1H)2.64-2.72(m，1H)2.53(dd，1H)2.18-2.29(m，3H)2.08-2.17(m，2H)
描述128：
(7S，9aS)-7-(氟甲基)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D128)
Figure A20068004186001202
[(7S，9aS)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基]甲醇(D127，125mg，0.477mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，冷却至-78℃，滴加DAST(0.187ml，1.431mmol)，并且反应混合物搅拌16小时，使温度升高至室温。
向反应混合物中加入水，两相分离。用二氯甲烷(3X)萃取水相，干燥合并的有机相，并蒸发至干。色谱法(硅胶，CH2Cl2∶MeOH 1∶0至96∶4)纯化粗产物，获得标题化合物(106mg)。
MS：m/z＝265(M+1)
UPLC/MS：m/z＝265(M+1)，t＝0.47min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.26-7.34(m，4H)7.19-7.26(m，1H)4.82-4.99(m，1H)4.59-4.76(m，1H)3.85(d，1H)3.70(dd，1H)3.63(d，1H)3.50(dd，1H)3.43-3.51(m，1H)3.02-3.09(m，1H)3.03(t，1H)2.68(d，1H)2.54(d，1H)2.29-2.36(m，2H)2.24(t，1H)2.08-2.16(m，2H)
描述129：(7S，9aS)-7-(氟甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D129)
Figure A20068004186001211
向(7S，9aS)-7-(氟甲基)-8-(苯基甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D128，30mg，0.11mmol)的AcOH(30ml)溶液中加入钯黑(12mg，0.11mmol)，并且在H2(5atm.)条件下搅拌反应混合物1.5小时。在SCX柱上过滤反应混合物，用甲醇洗脱，并且之后2M氨的甲醇溶液洗脱。合并用氨洗脱的馏分，并蒸发至干。经色谱法(硅胶，CH2Cl2∶MeOH 1∶0至8∶2)纯化粗产物。获得标题化合物(14.9mg，y＝78％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 4.55-4.65(m，1H)4.42-4.53(m，1H)3.65(dd，1H)3.38-3.53(m，2H)2.99(t，1H)2.93-3.01(m，1H)2.58(dd，1H)2.42-2.45(m，1H)2.37(dd，1H)2.28-2.37(m，1H)2.12-2.20(m，1H)2.02-2.11(m，1H)1.92-2.00(m，1H)
全部ROESY交叉峰图谱与顺式的相关立体化学一致。
描述130：(7S)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮(D130)
Figure A20068004186001212
N-Boc-3-吗啉甲酸(1.038g，4.49mmol)混悬在无水二氯甲烷(20mL)中。向混悬液中加入EDC(1.3g，6.78mmol)和HOBt(607mg，4.49mmol)，并在室温搅拌30分钟，完成时观察到起始物料的溶解。加入L-丝氨酸-甲基酯氢氯酸盐(1.10g，17.07mmol)，和DIPEA(1.23mL，7.07mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液。获得的混合物搅拌过夜。用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和的NaHCO3溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤。干燥(Na2SO4)并在减压条件下去除溶剂，获得用于下步反应的粗产物。
将粗产物溶解在20ml的二氯甲烷中，并用10ml的TFA处理。4小时后反应停止。混合物经过SCX柱。碱性组分用1M氨的甲醇溶液洗脱。去除溶剂得到油状残留物，将油状残留物再溶解在MeOH中，并加热去除溶剂。沉淀形成，通过过滤收集白色固体，对应于标题化合物，为70∶30的非对映异构体过量。
MS(联用)：m/z＝201(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 8.15(br.s.，1H)5.16(t，1H)4.22(dd，1H)4.08-4.13(m，1H)4.00(dd，1H)3.84-3.88(m，1H)3.77-3.83(m，1H)3.71-3.80(m，1H)3.44-3.51(m，1H)3.41(t，1H)3.30(t，1H)2.77(td，1H)(非对映异构体混合物，比例约70∶30)
描述131：(7R)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D131)
Figure A20068004186001221
(7S)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-6，9-二酮(D130，151mg，0.75mmol)混悬在1M硼烷THF复合物溶液(7.5mL)中，并加热回流24小时。经MS检测，检测表明只有m/z＝173(M+1)的产物。反应物冷却至0℃，滴加MeOH(5mL)，随后滴加浓HCl溶液(1mL)。在50℃加热获得的混合物4小时。去除溶剂并将残留物装载到SCX柱上，用MeOH洗涤，之后用1M NH3的MeOH溶液洗脱。在减压条件下蒸发溶剂获得无色油状的标题化合物(125mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 4.43(t，1H)3.68(dd，1H)3.62(t，1H)3.40-3.58(m，4H)3.02(t，1H)2.66-2.74(m，1H)2.62(d，1H)2.42-2.51(m，1H)2.31-2.39(m，1H)2.15(dd，1H)2.09(td，1H)1.92-2.03(m，1H)
描述132：(7R，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D132)
Figure A20068004186001231
(7R)-八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-7-基甲醇(D131，93mg，0.54mmol，回收从Dnn制剂硅烷化失败的样品)溶解在无水二氯甲烷(2mL)中，并用Et3N(0.15mL，1.08mmol)，和TBDMS-Cl(122mg，0.81mmol)处理。获得的反应混合物在室温搅拌过夜。混合物经联用MS检测，表明无起始物料，被预期在m/z＝287(产物的M+1)峰替代。用二氯甲烷(20mL)稀释，并用饱和的NaHCO3溶液(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并去除溶剂。残留物经快速色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH 90∶10)纯化，得到澄清油状的产物。
MS(联用)：m/z＝287(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 7.48(br.s.，1H)7.07(br.s.，1H)3.82(dd，1H)3.75(dd，1H)3.69(dd，1H)3.55(dd，1H)3.42-3.49(m，1H)3.03(t，1H)2.86-2.93(m，1H)2.68(dd，1H)2.50-2.54(m，1H)2.33-2.46(m，2H)2.21(dd，1H)2.04-2.16(m，2H)0.86(s，9H)0.04(s，6H)-质子化形式。
实施例1
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(1，1-二氧化六氢-5H-异噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-3-基]-N，2-二甲基丙酰胺(E1)
Figure A20068004186001232
将100mg(0.187mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、98mg(0.561mmol)的六氢-2H-异噻唑并[2，3-a]吡嗪1，1-二氧化物(D10)、52mg(0.374mmol)的碳酸钾装入8ml的密封小瓶中；这些试剂溶解于0.8ml的DMSO。反应混合物在180℃加热36-48小时，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用二氯甲烷反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至环己烷/乙酸乙酯1∶1的梯度洗脱，获得44mg(0.065mmol)的浅黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：673[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.08-6.85(m，3H)；6.53(s，1H)；4.81-4.53(m，1H)；4.35-4.09(m，1H)；3.53-3.50(m，1H)；3.38-3.25(m，1H)；3.16-3.09(m，1H)；2.96(t，1H)；2.83(t，1H)；2.70-1.98(m，10H)；1.79-1.47(m，3H)；1.46-1.33(s，3H).
实施例2
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aS)-6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E2)
Figure A20068004186001241
将100mg(0.187mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、78.6mg(0.561mmol)的(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO 2003/066635)、52mg(0.374mmol)的碳酸钾装入8ml的密封小瓶中；这些试剂溶解于0.8ml的DMSO。反应混合物在180℃加热36-48小时，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用二氯甲烷反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用从环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％的梯度洗脱，获得52mg的浅黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：637[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.05-6.87(m，3H)；6.52(s，1H)；4.67-4.52(m，1H)；4.32-4.19(m，1H)；4.14-4.10(d，1H)；3.77-3.64(m，1H)；3.02-2.84(m，2H)；2.61(t，1H)；2.48-2.44(dd，2H)；2.41-2.33(s，3H)；2.30-2.22(m，1H)；2.13(s，3H)；1.79-1.65(m，1H)；1.53(s，3H)；1.38(s，3H).
实施例3
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E3)
Figure A20068004186001251
将100mg(0.187毫摩尔)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、78.6mg(0.561mmol)的六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO 2003/066635)、52mg(0.374mmol)的碳酸钾装入8ml的密封小瓶中；这些试剂溶解于0.8ml的DMSO。反应混合物在180℃加热36-48小时，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用二氯甲烷反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得71mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：637[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.05-6.87(m，3H)；6.52(s，1H)；4.67-4.52(m，1H)；4.32-4.19(m，1H)；4.14-4.10(d，1H)；3.77-3.64(m，1H)；3.02-2.84(m，2H)；2.61(t，1H)；2.48-2.44(dd，2H)；2.41-2.33(s，3H)；2.30-2.22(m，1H)；2.13(s，3H)；1.79-1.65(m，1H)；1.53(s，3H)；1.38(s，3H)
实施例4
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-{4-(2-甲基苯基)-6-[(8aS)-6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}丙酰胺(E4)
Figure A20068004186001261
将100mg(0.161毫摩尔)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、67mg(0.483mmol)的(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO 2003/066635)、44.5mg(0.322mmol)的碳酸钾装入8ml的密封小瓶中；这些试剂溶解于0.8ml的DMSO。反应混合物在180℃加热36-48小时，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得56mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：619[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.07-8.00(m，1H)；7.81-7.77(m，1H)；7.73-7.63(m，2H)；7.37-7.21(m，4H)；6.61-6.56(m，1H)；4.68-4.54(m，1H)；4.33-4.19(m，1H)；4.18-4.08(d，1H)；3.78-3.67(m，1H)；3.04-2.85(m，2H)；2.69-2.54(t，1H)；2.53-2.42 9dd，1H)；2.42-2.33(m，3H)；2.33-2.23(m，1H)；2.21-2.10(m，3H)；1.78.-1.66(m，1H)；1.57-1.48(m，3H)；1.42-1.32(m，3H).
实施例5
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基-N-[4-(2-甲基苯基)-6-(6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-3-吡啶基]丙酰胺(E5)
将100mg(0.161毫摩尔)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、67mg(0.483mmol)的六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO 2003/066635)、44.5mg(0.322mmol)的碳酸钾装入8ml的密封小瓶中；这些试剂溶解于0.8ml的DMSO。反应混合物在180℃加热36-48小时，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得45mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：619[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.07-8.00(m，1H)；7.81-7.77(m，1H)；7.73-7.63(m，2H)；7.37-7.21(m，4H)；6.61-6.56(m，1H)；4.68-4.54(m，1H)；4.33-4.19(m，1H)；4.18-4.08(d，1H)；3.78-3.67(m，1H)；3.04-2.85(m，2H)；2.69-2.54(t，1H)；2.53-2.429dd，1H)；2.42-2.33(m，3H)；2.33-2.23(m，1H)；2.21-2.10(m，3H)；1.78.-1.66(m，1H)；1.57-1.48(m，3H)；1.42-1.32(m，3H).
实施例6
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(1，1-二氧化六氢-5H-异噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-基)-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E6)
Figure A20068004186001271
标题化合物从100mg(0.161毫摩尔)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO2005/002577)、85mg(0.483mmol)的六氢-2H-异噻唑并[2，3-a]吡嗪1，1-二氧化物(D10)、44.5mg(0.322mmol)的碳酸钾开始制备；这些试剂溶解于0.8ml的DMSO。反应混合物在180℃加热36-48小时，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至环己烷/乙酸乙酯1∶1梯度洗脱，获得80mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：655[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.08-8.00(m，1H)，7.82-7.76(m，1H)；7.71-7.64(m，2H)；7.37-7.22(m，4H)；6.62-6.57(m，1H)；4.80-4.60(m，1H)；4.36-4.12(m，1H)；3.58-3.46(m，1H)；3.39-3.27(m，1H)；3.25-3.16(m，1H)；3.17-3.08(t，1H)；3.05-2.91(t，1H)；2.90-2.78(t，1H)；2.54-2.44(m，3H)；2.44-2.31(m，2H)；2.20-2.12(m，3H)；2.31-2.01(m，1H)；1.58-1.50(m，3H)；1.44-1.31(m，3H)
实施例7
1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N-甲基环丙烷甲酰胺(E7)
Figure A20068004186001281
标题化合物从100mg(0.188毫摩尔)的1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺(D2)、70mg(0.554mmol)的(8aS)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪、52.2mg(0.377mmol)的碳酸钾开始制备；这些试剂溶解于0.8ml的DMSO。反应混合物在150℃加热过夜，并且之后加入饱和的NH4Cl溶液，并用二氯甲烷反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得72mg的浅黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：621[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.93-7.89(s，1H)；7.86-7.82(s，1H)；7.67-7.62(s，2H)；7.06-7.01(d，1H)；6.89-6.77(m，2H)；6.57-6.52(m，1H)；4.38-4.34(d，1H)；4.21-4.17(d，1H)；3.10-2.87(m，2H)；2.88-2.84(s，3H)；2.62-2.50(m，1H)；2.26-2.06(m，2H)；2.17-2.10(s，3H)；2.06-1.94(s，1H)；1，90-1.61(m，3H)；1.46-1.10(m，6H)
实施例8
1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N-甲基环丙烷甲酰胺(E8)
标题化合物从100mg(0.188毫摩尔)的1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺(D2)、70mg(0.554mmol)的(8aR)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪、52.2mg(0.377mmol)的碳酸钾开始制备；这些试剂溶解于0.8ml的DMSO。反应混合物在150℃加热过夜，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用二氯甲烷反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用从环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得70mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：621[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.93-7.89(s，1H)；7.86-7.82(s，1H)；7.67-7.62(s，2H)；7.06-7.01(d，1H)；6.89-6.77(m，2H)；6.57-6.52(m，1H)；4.38-4.34(d，1H)；4.21-4.17(d，1H)；3.10-2.87(m，2H)；2.88-2.84(s，3H)；2.62-2.50(m，1H)；2.26-2.06(m，2H)；2.17-2.10(s，3H)；2.06-1.94(s，1H)；1.90-1.61(m，3H)；1.46-1.10(m，6H)
实施例9
1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aS)-6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N-甲基环丙烷甲酰胺(E9)
Figure A20068004186001291
标题化合物从50mg(0.094毫摩尔)的1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺(D2)、39mg(0.278mmol)的(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO 2003/066635)、26.2mg(0.189mmol)的碳酸钾开始制备；这些试剂溶解于0.4ml的DMSO。反应混合物在150℃加热过夜，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得26mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：635[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.03-7.99(m，1H)；7.99-7.95(m，1H)；7.74-7.69(m，2H)；7.20-7.10(m，1H)；7.06-6.93(m，1H)；6.92-6.83(m，1H)；6.81-6.74(m，1H)；4.55-4.47(d，1H)；4.44-4.37(d，1H)；3.88-3.78(d，1H)；3.60-3.50(d，1H)；2.84-2.66(m，4H)；2.59-2.38(m，2H)；2.32-2.18(m，2H)；2.15-2.09(m，3H)；2.17-2.06(m，1H)；1.64-1.53(m，1H)；1.32-1.19(m，2H)；1.15-1.02(m，1H)；0.96-0.78(1，H).
实施例10
1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N-甲基环丙烷甲酰胺(E10)
标题化合物从50mg(0.094毫摩尔)的1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]环丙烷甲酰胺(D2)、39mg(0.278mmol)的(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO 2003/066635)、26.2mg(0.189mmol)的碳酸钾开始制备；这些试剂溶解于0.4ml的DMSO。反应混合物在150℃加热过夜，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得12mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：635[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.03-7.99(m，1H)；7.99-7.95(m，1H)；7.74-7.69(m，2H)；7.20-7.10(m，1H)；7.06-6.93(m，1H)；6.92-6.83(m，1H)；6.81-6.74(m，1H)；4.55-4.47(d，1H)；4.44-4.37(d，1H)；3.88-3.78(d，1H)；3.60-3.50(d，1H)；2.84-2.66(m，4H)；2.59-2.38(m，2H)；2.32-2.18(m，2H)；2.15-2.09(m，3H)；2.17-2.06(m，1H)；1.64-1.53(m，1H)；1.32-1.19(m，2H)；1.15-1.02(m，1H)；0.96-0.78(1，H).
实施例11
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aS)-3-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E11)
Figure A20068004186001311
标题化合物从100mg(0.187毫摩尔)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、79mg(0.563mmol)的(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮(D12)、72mg的碘化亚铜(0.378mmol)、40μl(0.375mmol)的N，N-二甲基甲烷二胺、112.4mg(0.375mmol)的碳酸铯开始制备；这些试剂溶解于4ml的二噁烷，并且在80℃加热4小时，并之后在120℃加热过夜。通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得54mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：637[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.39-8.23(br.s，1H)，8.09-7.97(s，1H)，7.87-7.64(m，3H)，7.21(d，1H)，7.17-7.06(m，2H)，4.62-4.15(m，2H)，4.09-3.65(m，2H)，3.19-3.00(m，1H)，2.87-2.53(m，2H)，2.42-2.24(m，1H)，2.20-2.04(m，6H)，2.00-1.88(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，1.75-1.59(m，1H)，1.59-1.47(m，1H)，1.46-1.23(m，6H)
实施例12
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-3-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E12)
Figure A20068004186001312
标题化合物从100mg(0.187毫摩尔)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、79mg(0.563mmol)的(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3(4H)-酮(D14)、72mg的碘化亚铜(0.378mmol)、40μl(0.375mmol)的N，N-二甲基甲烷二胺、112.4mg(0.375mmol)的碳酸铯开始制备；这些试剂溶解于4ml的二噁烷，并且在80℃加热4小时，并之后在120℃加热过夜。通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得60mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：637[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.39-8.23(br.s，1H)，8.09-7.97(s，1H)，7.87-7.64(m，3H)，7.21(d，1H)，7.17-7.06(m，2H)，4.62-4.15(m，2H)，4.09-3.65(m，2H)，3.19-3.00(m，1H)，2.87-2.53(m，2H)，2.42-2.24(m，1H)，2.20-2.04(m，6H)，2.00-1.88(m，1H)，1.88-1.76(m，1H)，1.75-1.59(m，1H)，1.59-1.47(m，1H)，1.46-1.23(m，6H)。
实施例13
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-4-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E13)
Figure A20068004186001321
标题化合物从250mg(0.47毫摩尔)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、164.4mg(1.17mmol)的(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮(D4)、130mg的碳酸钾(0.94mmol)开始制备；这些试剂溶解于1.5ml的DMSO。反应混合物在150℃加热过夜，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得115mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：637[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.05-7.98(s，1H)；7.95-7.89(s，1H)；7.80-7.69(br.s，2H)；7.74-7.64(br.s，1H)；7.19-7.11(d，1H)；6.71-6.65(s，1H)；4.77-4.64(d，1H)；4.45-4.32(d，1H)；3.72-3.59(m，1H)；3.52-3.41(dd，1H)；3.39-3.31(m，1H)；2.83-2.73(t，1H)；2.60-2.50(m，1H)；2.31-2.17(s，3H)；2.21-2.15(m，1H)；2.15-2.05(s，3H)；1.97-1.88(m，1H)；1.82-1.71(m，1H)；1.71-1.58(m，1H)；1.55-1.42(s，3H)；1.41-1.27(s，3H).
实施例14
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-4-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E14)
Figure A20068004186001331
标题化合物从135mg(0.253毫摩尔)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、70mg(0.5mmol)的(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4(1H)-酮(EP 300189)、70mg(0.5mmol)的碳酸钾开始制备；这些试剂溶解于0.8ml的DMSO。反应混合物在150℃加热过夜，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用从环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得24mg的浅黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：637[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.05-7.98(s，1H)；7.95-7.89(s，1H)；7.80-7.69(br.s，2H)；7.74-7.64(br.s，1H)；7.19-7.11(d，1H)；6.71-6.65(s，1H)；4.77-4.64(d，1H)；4.45-4.32(d，1H)；3.72-3.59(m，1H)；3.52-3.41(dd，1H)；3.39-3.31(m，1H)；2.83-2.73(t，1H)；2.60-2.50(m，1H)；2.31-2.17(s，3H)；2.21-2.15(m，1H)；2.15-2.05(s，3H)；1.97-1.88(m，1H)；1.82-1.71(m，1H)；1.71-1.58(m，1H)；1.55-1.42(s，3H)；1.41-1.27(s，3H).
实施例15
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS)-八氢-3H-吡咯并[1，2-d][1，4]二氮杂
Figure A20068004186001332
-3-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E15)
Figure A20068004186001341
将60mg(0.112毫摩尔)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、47mg(0.335mmol)的(9aS)-八氢-1H-吡咯并[1，2-d][[1，4]二氮杂(D6)、31mg的碳酸钾(0.224mmol)装入8ml的密封小瓶中；这些试剂溶解于0.5ml的DMSO。反应混合物在150℃加热过夜，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用从环己烷/乙酸乙酯1∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得32mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：637[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：8.02(s，1H)，7.93-7.82(br.s，1H)，7.79-7.70(br.s，2H)，7.73-7.64(br.s，1H)，7.15(t，1H)，7.13-7.03(br.s，1H)，6.66-6.52(br.s，1H)，4.28-3.98(br.s，1H0，3.80-3.51(br.s，4H)，3.51-3.39(br.s，1H)，3.26-3.03(br.s，1H)，2.60-2.45(br.s，1H)，2.22(s，3H)，2.12(s，3H)，2.07-1.77(br.s，3H)，1.48(s，3H)，1.55-1.24(m，2H)，1.33(s，3H)，1.26-1.14(m，1H).
实施例16
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E16)
Figure A20068004186001343
将150mg(0.281mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、120mg(0.768mmol)的六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-9(6H)-酮(D7)、60μL(0.563mmol)的N，N’-二甲基乙二胺、110mg(0.578mmol)的碘化亚铜、183mg(0.562mmol)的碳酸铯装入8ml的密封小瓶中；这些试剂溶解于4.5ml的二噁烷。反应混合物在150℃搅拌过夜。粗产物经色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯90/10-30/70)纯化，获得白色固体的标题化合物：73mg，0.111mmol，产率40％。
Rf：0.55(乙酸乙酯)
MS(ES/+)：653[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.34-8.26(s，1H)；8.06-7.99(s，1H)；7.81-7.69(br.s，2H)；7.72-7.65(br.s，1H)；7.21-7.15(d，1H)；7.15-7.08(s，1H)；4.13-4.05(dd，1H)；4.03-3..82(br.s，2H)；3.80-3.72(dd，1H)；3.54-3.46(dd，1H)；3.40-3.31(m，1H)；3.14-3.06(dd，1H)；3.02-2.95(dd，1H)；2.86-2.80(dd，1H)；2.72-2.61(m，2H)；2.36-2.28(t，1H)；2.39-2.22(br.s，3H)；2.19-2.04(br.s，3H)；1.61-1.44(br.s，3H)；1.45-1.30(br.s，3H)。
实施例17
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E17)E16的对映异构体1
Figure A20068004186001351
手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E16；42mg)分离对映异构体。使用下列条件分离未知但单一立体化学的标为1的对映异构体(20mg，100％e.e.)
制备条件：
  供应量   42mg
  手性柱   CHIRALCEL OD，(25×2)cm
  流动相   正己烷/2-丙醇94/6％v/v
  流速   18ml/min
  检测   UV在225nm
  运行时间   17min
MS(ES/+)：653[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.34-8.26(s，1H)；8.06-7.99(s，1H)；7.81-7.69(br.s，2H)；7.72-7.65(br.s，1H)；7.21-7.15(d，1H)；7.15-7.08(s，1H)；4.13-4.05(dd，1H)；4.03-3..82(br.s，2H)；3.80-3.72(dd，1H)；3.54-3.46(dd，1H)；3.40-3.31(m，1H)；3.14-3.06(dd，1H)；3.02-2.95(dd，1H)；2.86-2.80(dd，1H)；2.72-2.61(m，2H)；2.36-2.28(t，1H)；2.39-2.22(br.s，3H)；2.19-2.04(br.s，3H)；1.61-1.44(br.s，3H)；1.45-1.30(br.s，3H).
实施例18
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E18)E16的对映异构体2
Figure A20068004186001361
使用与E17相同的条件分离标题化合物，获得17mg，100％e.e.。
MS(ES/+)：653[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.34-8.26(s，1H)；8.06-7.99(s，1H)；7.81-7.69(br.s，2H)；7.72-7.65(br.s，1H)；7.21-7.15(d，1H)；7.15-7.08(s，1H)；4.13-4.05(dd，1H)；4.03-3..82(br.s，2H)；3.80-3.72(dd，1H)；3.54-3.46(dd，1H)；3.40-3.31(m，1H)；3.14-3.06(dd，1H)；3.02-2.95(dd，1H)；2.86-2.80(dd，1H)；2.72-2.61(m，2H)；2.36-2.28(t，1H)；2.39-2.22(br.s，3H)；2.19-2.04(br.s，3H)；1.61-1.44(br.s，3H)；1.45-1.30(br.s，3H)。
实施例19
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E19)
Figure A20068004186001371
将124mg(0.233mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)；83mg(0.584mmol)的八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(EP 472826)、90mg(0.701mmol)的碳酸钾装入8ml的密封小瓶中；这些试剂溶解于0.5ml的DMSO。粗产物经快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯90/10-30/70)纯化，获得85mg(0.133mmol)的白固体的标题化合物。
Rf：0.4(乙酸乙酯)
MS(ES/+)：639[M+H]+.
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.05-7.98(s，1H)；7.91-7.85(s，1H)；7.79-7.68(m，2H)；7.73-7.65(br.s，1H)；7.18-7.12(d，1H)；7.13-7.06(br.s，1H)；6.73-6.64(s，1H)；4.29-4.18(d，1H)；4.13-4.03(d，1H)；3.78-3.68(t，2H)；3.56-3.48(t，1H)；3.18-3.09(t，1H)；2.92-2.80(t，1H)；2.82-2.74(d，1H)；2.70-2.62(d，1H)；2.44-2.34(t，1H)；2.21-2.15(s，3H)；2.28-2.06(m，3H)；2.14-2.07(s，3H)；1.55-1.41(s，3H)；1.40-1.28(s，3H)。
实施例20
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E20)E19的对映异构体1
[[a]D＝1.8，c＝1.0，MeOH]
手性拆分实施例19(15mg)，以分离其对映异构体。使用下列条件分离未知但单一立体化学的标为1的对映异构体(5mg，97.2％e.e.)。
制备条件：
  供应量   15mg
  手性柱   CHIRALCEL OD，(25×2)cm
  流动相   正己烷/2-丙醇94/6％v/v
  流速   18ml/min
  检测   UV在225nm
  运行时间   17min
MS(ES/+)：639[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.05-7.98(s，1H)；7.91-7.85(s，1H)；7.79-7.68(m，2H)；7.73-7.65(br.s，1H)；7.18-7.12(d，1H)；7.13-7.06(br.s，1H)；6.73-6.64(s，1H)；4.29-4.18(d，1H)；4.13-4.03(d，1H)；3.78-3.68(t，2H)；3.56-3.48(t，1H)；3.18-3.09(t，1H)；2.92-2.80(t，1H)；2.82-2.74(d，1H)；2.70-2.62(d，1H)；2.44-2.34(t，1H)；2.21-2.15(s，3H)；2.28-2.06(m，3H)；2.14-2.07(s，3H)；1.55-1.41(s，3H)；1.40-1.28(s，3H)。
实施例21
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E21)E19的对映异构体2
[[a]D＝-1.0]
Figure A20068004186001381
使用如E20相同的条件分离标题化合物，获得5mg，99.8％e.e.。
MS(ES/+)：639[M+H]+.
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.05-7.98(s，1H)；7.91-7.85(s，1H)；7.79-7.68(m，2H)；7.73-7.65(br.s，1H)；7.18-7.12(d，1H)；7.13-7.06(br.s，1H)；6.73-6.64(s，1H)；4.29-4.18(d，1H)；4.13-4.03(d，1H)；3.78-3.68(t，2H)；3.56-3.48(t，1H)；3.18-3.09(t，1H)；2.92-2.80(t，1H)；2.82-2.74(d，1H)；2.70-2.62(d，1H)；2.44-2.34(t，1H)；2.21-2.15(s，3H)；2.28-2.06(m，3H)；2.14-2.07(s，3H)；1.55-1.41(s，3H)；1.40-1.28(s，3H)。
实施例22
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(1，1-二氧化六氢-5H-异噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E22)E1的对映异构体1
Figure A20068004186001391
制备条件：
供应量            37mg
手性柱            CHIRALPAK AD-H，(25×2)cm
流动相            正己烷/乙醇+0.1％异丙基胺25/75％  v/v
流速              15ml/min
检测              UV在225nm
分离：4mg；拆分的对映异构体1的纯度为100％
MS(ES/+)：673[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.08-6.85(m，3H)；6.53(s，1H)；4.81-4.53(m，1H)；4.35-4.09(m，1H)；3.53-3.50(m，1H)；3.38-3.25(m，1H)；3.16-3.09(m，1H)；2.96(t，1H)；2.83(t，1H)；2.70-1.98(m，10H)；1.79-1.47(m，3H)；1.46-1.33(s，3H)。
实施例23
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(1，1-二氧化六氢-5H-异噻唑并[2，3-a]吡嗪-5-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E23)E1的对映异构体2
Figure A20068004186001401
制备条件：
手性柱                CHIRALPAK AD-H，(25×2)cm
流动相                正己烷/乙醇+0.1％异丙基胺25/75％  v/v
流速                  15ml/min
检测                  UV在225nm
分离：6mg；UV检测对映异构体2的纯度为98.8％
MS(ES/+)：673[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.08-6.85(m，3H)；6.53(s，1H)；4.81-4.53(m，1H)；4.35-4.09(m，1H)；3.53-3.50(m，1H)；3.38-3.25(m，1H)；3.16-3.09(m，1H)；2.96(t，1H)；2.83(t，1H)；2.70-1.98(m，10H)；1.79-1.47(m，3H)；1.46-1.33(s，3H).
实施例24
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E24)
将80mg(0.150mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、47.4mg(0.375mmol)的(8aS)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪、62.2mg(0.450mmol)的碳酸钾装入10ml的微波管中；这些试剂溶解于0.6ml的DMSO。反应混合物在微波炉中(180℃，300W)辐射1小时，之后经Waters的质谱联用的制备仪器(Mass Directed Preparative Instrument)(System Fraction Lynx TM)纯化，使用X Terra Prep MS C18(30×150mm；10μm)(流动相：在8分30秒内从99％[水+0.1％HCO2H]和1％[CH3CN+0.1％HCO2H]至100％[CH3CN+0.1％HCO2H]；100％[CH3CN+0.1％HCO2H]6分钟；在30秒内从100％[CH3CN+0.1％HCO2H]至99％[水+0.1％HCO2H]和1％[CH3CN+0.1％HCO2H]；99％[水+0.1％HCO2H]和1％[CH3CN+0.1％HCO2H]12秒)；T＝室温；流速＝40ml/min；UV检测：210-400nm；MS检测模式：ES(+)/ES(-)，质量范围：100-900]获得45mg的暗黄色固体的标题化合物。
RF＝0.2(乙酸乙酯)
MS(ES/+)：623[M+H]+
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.00(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71-7.60(b r.s，2H)，7.27-7.22(br.s，1H)，7.05-6.85(br.s，2H)，6.52-6.45(s，1H)，4.63-3.98(m，2H)，3.74-2.94(m，4H)，2.42-2.29(s，3H)，2.67-1.86(m，3H)，2.17-2.07(s，3H)，1.56-1.48(s，3H)，1.81-1.12(m，4H)，1.41-1.33(s，3H)。
实施例25
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E25)
Figure A20068004186001411
标题化合物从100mg(0.187毫摩尔)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、70mg(0.554mmol)的(8aR)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪、52.2mg的碳酸钾(0.377mmol)开始制备；这些试剂溶解于0.6ml的DMSO，并且反应混合物在150℃加热过夜。在快速色谱法后获得52mg的所需化合物。
MS(ES/+)：623[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.00(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71-7.60(br.s，2H)，7.27-7.22(br.s，1H)，7.05-6.85(br.s，2H)，6.52-6.45(s，1H)，4.63-3.98(m，2H)，3.74-2.94(m，4H)，2.42-2.29(s，3H)，2.67-1.86(m，3H)，2.17-2.07(s，3H)，1.56-1.48(s，3H)，1.81-1.12(m，4H)，1.41-1.33(s，3H)。
实施例26
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E26)
Figure A20068004186001421
将2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E25；39mg，0.063mmol)溶解在DCM中，并且温度降低至0℃；
缓慢加入75μl(0.075mmol)的HCl(1M Et2O溶液)，并之后，在此温度搅拌反应混合物30min。之后去除溶剂，并且获得的固体用戊烷研制。
获得41mg的暗黄色固体的所需化合物。
MS(ES/+)：623[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.63(s，1H)，8.02(s，1H)，7.96(s，1H)，7.81-7.65(m，2H)，7.17(d，1H)，7.15-7.07(m，1H)，6.90-6.84(s，1H)，4.88-4.66m，1H)，4.12-1.08(m，24H)。
实施例27
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-6-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E27)
Figure A20068004186001431
将100mg(0.187mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、78.6mg(0.561mmol)的(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6(2H)-酮(WO 2003/066635)、52mg(0.374mmol)的碳酸钾装入8ml的密封小瓶中；这些试剂溶解于0.8ml的DMSO。反应混合物在180℃加热36-48小时，并且之后加入至饱和的NH4Cl溶液中，并用DCM反萃取；通过SPE柱(硅胶)纯化粗产物，用环己烷/乙酸乙酯9∶1至乙酸乙酯100％梯度洗脱，获得23mg的所需化合物。
MS(ES/+)：637[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.01(s，1H)；7.78(s，1H)；7.65(s，2H)；7.05-6.87(m，3H)；6.52(s，1H)；4.67-4.52(m，1H)；4.32-4.19(m，1H)；4.14-4.10(d，1H)；3.77-3.64(m，1H)；3.02-2.84(m，2H)；2.61(t，1H)；2.48-2.44(dd，2H)；2.41-2.33(s，3H)；2.30-2.22(m，1H)；2.13(s，3H)；1.79-1.65(m，1H)；1.53(s，3H)；1.38(s，3H).
实施例28
2-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]-N-{4-(2-氯苯基)-6-[(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E28)
Figure A20068004186001432
向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577；0.11mmol)的无水DMSO(1ml)溶液中，加入S-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(0.22mmol)和碳酸钾(0.22mmol)，并且获得的混合物在150℃振荡12小时。冷却后加入二氯甲烷(2ml)，并之后加入异氰酸盐(酯)(isocyanate polymer bound)(2.0mmol)，并在室温振荡获得的混合物过夜。之后过滤树脂，并在减压条件下浓缩滤液。使用质谱联用的HPLC纯化：
制备色谱条件
柱：X Terra MS C18 5μm，100×19mm
流动相：A：NH4HCO3 溶液10mM，pH10；B：CH3CN
梯度：30％(B)1min，9min内从30％(B)至95％(B)，95％(B)3min
流速：20ml/min
UV波长范围：210-350nm
质量范围：100-900amu
电离：ES+
分析色谱条件
柱：X Terra MS C18 5μm，50×4.6mm
流动相：A：NH4HCO3 溶液10mM，pH10；B：CH3CN
梯度：30％(B)1min，9min内从30％(B)至95％(B)，95％(B)3min
流速：1ml/min
UV波长范围：210-350nm
质量范围：100-900amu
电离：ES+
获得44.6mg的所需化合物。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.03(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，2H)，7.54(2，2H)，7.49-7.39(m，2H)，7.27(d，1H)，6.72(s，1H)，4.39(d，1H)，4.22(d，1H)，3.05-2.98(m，2H)，2.90-2.83(t，1H)，2.57-2.46(m，1H)，2.42(s，3H)，2.12(t，1H)，2.04(q，1H)，1.97-1.61(m，4H)，1.45-1.19(m，7H)。
实施例29
2-[3，5-二(三氟甲基)-苯基]-N-{4-(2-氯苯基)-6-[(8aR)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E29)
Figure A20068004186001451
向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-氯苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577；0.11mmol)的无水DMSO(1ml)溶液中，加入R-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(0.22mmol)和碳酸钾(0.22mmol)，并且在150℃振荡获得的混合物12小时。冷却后加入二氯甲烷(2ml)，并且之后加入异氰酸盐(酯)(2.0mmol)，并且在室温振荡获得的混合物过夜。之后过滤树脂，在减压条件下浓缩滤液。使用质谱联用HPLC纯化：
制备色谱条件
柱：X Terra MS C18 5μm，100×19mm
流动相：A：NH4HCO3 溶液10mM，pH10；B：CH3CN
梯度：30％(B)1min，9min内从30％(B)至95％(B)，95％(B)3min
流速：20ml/min
UV波长范围：210-350nm
质量范围：100-900amu
电离：ES+
分析色谱条件
柱：X Terra MS C18 5μm，50×4.6mm
流动相：A：NH4HCO3 溶液10mM，pH10；B：CH3CN
梯度：30％(B)1min，9min内从30％(B)至95％(B)，95％(B)3min
流速：1ml/min
UV波长范围：210-350nm
质量范围：100-900amu
电离：ES+
获得26.3mg的所需化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.03(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，2H)，7.54(2，2H)，7.49-7.39(m，2H)，7.27(d，1H)，6.72(s，1H)，4.39(d，1H)，4.22(d，1H)，3.05-2.98(m，2H)，2.90-2.83(t，1H)，2.57-2.46(m，1H)，2.42(s，3H)，2.12(t，1H)，2.04(q，1H)，1.97-1.61(m，4H)，1.45-1.19(m，7H)。
实施例30
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E30)对映异构体1
Figure A20068004186001461
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E20，42mg，66μmol)样品混悬在1ml的无水乙醚中，在0℃用79μL的1M HCl的乙醚溶液处理30分钟。在氮气流条件下去除溶剂，并且产物用无水戊烷研制，在过滤后获得氢氯酸盐白色固体(44mg，定量)。
MS(ES/+)：639[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.99(br.s，1H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.85-7.60(m，2H)，7.19(d，1H)，7.16-6.92(m，2H)，6.92-6.80(s，1H)，4.56(d，1H)，4.43(d，1H)，4.12-3.93(m，2H)，3.81(t，1H)，3.59(t，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.29-3.12(m，3H)，3.05-2.79(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.33-2.20(br.s，3H)，2.22-2.14(m，1H)，2.16-2.05(br.s，3H)，1.56-1.09(m，6H)。
实施例31
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E31)对映异构体2
Figure A20068004186001471
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E21；39mg，61μmol)样品混悬在1ml的无水乙醚中，在0℃用73μL 1M HCl的乙醚溶液处理30分钟。在氮气流条件下去除溶剂，并且产物用无水戊烷研制，在过滤后获得氢氯酸盐白色固体41mg。
MS(ES/+)：639[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)10.99(br.s，1H)，8.04(s，1H)，7.95 9s，1H)，7.85-7.60(m，2H)，7.19(d，1H)，7.16-6.92(m，2H)，6.92-6.80(s，1H)，4.56(d，1H)，4.43(d，1H)，4.12-3.93(m，2H)，3.81(t，1H)，3.59(t，1H)，3.52-3.45(m，1H)，3.29-3.12(m，3H)，3.05-2.79(m，1H)，2.60-2.52(m，1H)，2.33-2.20(br.s，3H)，2.22-2.14(m，1H)，2.16-2.05(br.s，3H)，1.56-1.09(m，6H)。
实施例32
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3R，8aR)-3-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E32)
Figure A20068004186001472
标题化合物从323mg(0.608毫摩尔)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)、1.216mg(0.160mmol)的(3R，9aR)-八氢-2H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(Tetrahedron Asymmetry，1996，7(7)，1999-2005)，35mg的双(二亚苄基丙酮)钯(0.061mmol)、57mg的2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(0.145mmol)、297mg (0.912mmol)的碳酸铯开始制备；这些试剂溶解在10ml的甲苯中，并在140℃在封闭的小瓶中搅拌4小时。再加入二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(57mg 0.145mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(35mg，0.061mmol)，并且反应在140℃再保持4小时。粗产物装载于SCX柱上，用甲醇洗涤中性馏分，用2M氨的甲醇溶液洗脱碱性部分，并收集。去除溶剂，并且残留物经色谱法(硅胶)纯化，用乙酸乙酯洗脱，随后从二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇95∶5梯度洗脱。进一步经色谱法在NH2硅胶柱上用环己烷至环己烷∶乙酸乙酯70∶30梯度洗脱纯化最洁净馏分，获得29mg的暗黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：653[M+H]+
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)7.89-7.86(s，1H)；7.80-7.76(s，1H)；7.70-7.66(s，2H)；7.12-7.03(m，2H)；7.00-6.92(m，1H)；6.50-6.47(s，1H)；4.06-3.97(m，1H)；3.66-3.54(m，3H)；3.49-3.39(m，1H)；3.27-3.12(m，1H)；3.11-3.00(m，1H)；2.89-2.77(m，2H)；2.44-2.38(s，3H)；2.17-2.07(s，3H)；2.07-1.41(m，5H)；1.38-1.31(s，3H)；1.26-1.20(s，3H)。
实施例33
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E33)
将180mg(0.31mmol)的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(WO 2005/002577)；168mg(0.62mmol)的八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪2，2-二氧化物(D19)、128mg(0.701mmol)的碳酸钾装入8ml的密封小瓶中；这些试剂溶解于1ml的DMSO。反应混合物在150℃搅拌18小时。反应混合物用水和乙酸乙酯稀释，并且水相用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机馏分，并在减压条件下去除溶剂。粗提产物经快速色谱法(硅胶，环己烷/乙酸乙酯50/50至乙酸乙酯)纯化，获得白色固体标题化合物105mg。
MS(ES/+)：[M+Na]+。
NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.07-7.99(s，1H)，7.97-7.86(s，1H)，7.82-7.62(m，2H)，7.22-7.12(d，1H)，7.15-6.98(m，2H)，6.79-6.69(s，1H)，4.32-4.13(m，2H)，3.31-3.07(m，5H)，3.04-2.84(m，3H)，2.73-2.55(m，2H)，2.57-2.43(m，3H)，2.36-2.18(m，1H)，2.29-2.05(m，3H)；1.60-1.27(m，6H)。
实施例34
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E34)
Figure A20068004186001491
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D24)(390mg，0.498mmol)溶解在17ml的甲醇中。在0℃向此溶液加入浓HCl(0.9mL)，并在室温继续搅拌3小时(完全转化)。反应混合物装载于SCX柱上，并用MeOH洗涤。产物用0.5M氨的甲醇溶液洗脱。蒸发包含产物的馏分，得到白色固体的目标化合物：310mg，0.464mmol，93％。
UPLC/MS：m/z＝669(M+1)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.07-7.97(s，1H)，7.88-7.81(s，1H)，7.79-7.69(br.s，2H)，7.19-7.11(d，1H)，7.14-7.06(br.s，2H)6.64-6.56(s，1H)，4.75-4.65(m，1H)，4.31-4.13(br.S，1H)，4.15-4.01(br.s，1H)，3.80-3.68(m，3H)，3.58-3.49(t，1H)；3.43-3.34(m，1H)；3.18-3.09(t，1H)；3.04-2.98(d，1H)；2.68-2.58(d，1H)；2.51-2.45(s，3H)；2.20-2.13(s，3H)；2.29-2.00(m，4H)；1.54-1.39(s，3H)；1.39-1.28(s，3H)。
实施例35
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E35)
Figure A20068004186001501
向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E34)(300mg，0.449mmol)的2ml的乙醚溶液中，加入0.6ml的1M HCl的乙醚溶液。形成白色沉淀。在氮气流条件下去除溶剂和过量HCl，并用1ml的1∶1 戊烷∶Et2O研制残留物。通过过滤收集白色固体，置于高真空条件下，获得标题化合物280mg，0.397mmol，产率88％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.24(br.s.，1H)8.03(br.s.，1H)7.90(br.s.，1H)7.55-7.82(m，2H)6.89-7.24(m，3H)6.77(br.s.，1H)4.65(br.s.，1H)4.45(br.s.，1H)3.92-4.15(m，2H)3.76-3.90(m，2H)3.34-3.55(m，2H)3.09-3.36(m，2H)2.84-3.04(m，1H)2.49-2.62(m，2H)2.01-2.30(m，6H)1.10-1.58(m，8H)。
使用polAAR 3000偏光计获得αD(c＝0.5 MeOH中)＝-39.6，λ＝589.4nm，池体积＝1.3ml，光程长，l＝1dm。(在分光与上述相同，并用相似方法制备的不同样品上测定此值)。
实施例36
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E36)
Figure A20068004186001511
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D25)(87mg，0.111mmol)溶解在4ml的甲醇中。在0℃向此溶液中加入浓HCl(0.2mL)，并在室温搅拌1小时(完全转化)。反应混合物装载到SCX柱上，并用MeOH洗涤。产物用0.5M氨的甲醇溶液洗脱。蒸发UV活性的碱性馏分，得到白色固体的目标化合物：69mg，0.103mmol，93％。
MS：m/z＝669(M+1)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)8.07-7.97(m，1H)，7.95-7.89(br.s，1H)，7.81-7.67(br.s，2H)，7.20-7.10(d，1H)，7.16-7.04(br.s，2H)，6.75-6.65(br.s，1H)，4.87-4.78(br.s，1H)，3.96-3.79(br.s，1H)，3.66-3.47(m，4H)，3.42-3.34(m，1H)，3.32-3.23(m，1H)；3.17-3.07(dd，1H)；2.71-2.63(dd，1H)；2.61-2.39(m，2H)；2.50-2.44(s，3H)；2.39-1.99(m，3H)；2.16-2.02(br.s，3H)；1.58-1.42(s，3H)；1.40-1.27(s，3H)。
实施例37
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR或9aS)-7-(羟甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E37)-非对映异构体1
Figure A20068004186001512
在0℃，向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D31)(170mg，0.2mmol)的8ml甲醇溶液中滴加12N的HCl(0.4mL)。在室温搅拌反应混合物搅拌1.5小时，之后经SCX柱纯化，获得白色固体的标题化合物(120mg，产率＝81％)。
HPLC：峰在t＝5.54min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.85(s，1H)7.63-7.81(m，2H)7.16(d，1H)7.03-7.17(m，2H)6.67(s，1H)4.71(t，1H)4.19-4.36(m，1H)4.02-4.19(m，1H)3.65-3.80(m，1H)3.36-3.53(m，1H)3.24-3.36(m，2H)3.15-3.29(m，2H)3.10(d，1H)2.86-3.01(m，1H)2.72-2.84(m，1H)2.65(d，1H)2.49(s，3H)2.42-2.56(m，2H)2.20(s，3H)1.49(s，3H)1.34(s，3H)。
实施例38
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS或R)-7-(羟甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E38)-非对映异构体2
Figure A20068004186001521
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS或R)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D36)(158mg，0.190mmol)溶解在10ml甲醇中。在0℃向此溶液中滴加浓HCl(0.4mL)，并在室温搅拌1.5h(经UPLC/MS检测完全转化，峰在0.87min.，m/z＝717(M+1)，359(M/2+1)。反应混合物经SCX柱纯化，得到固体的目标化合物：107mg，0.149mmol，78％。
MS：m/z＝669(M+1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.97-8.07(m，1H)7.81-7.93(m，1H)7.62-7.81(m，2H)6.90-7.24(m，3H)6.57-6.71(m，1H)4.65-4.76(m，1H)4.09-4.38(m，1H)3.65-3.79(m，1H)3.30-3.49(m，2H)3.05-3.28(m，5H)3.00(t，1H)2.65-2.79(m，1H)2.37-2.50(m，1H)2.01-2.33(m，7H)1.10-1.55(m，6H)。
实施例39
N-[6-[(3S，9aR或S)-8-乙酰基-3-(羟甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E39)-非对映异构体1
N-[6-[(3S，9aR或S)-8-乙酰基-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D41)(1.168g，1.42mmol)溶解在40ml甲醇中。在0℃向此溶液中加入浓HCl(2.5mL)，并在室温搅拌1h。UPLC/MS分析表明完全转化为预期产物(峰在0.75min，m/z＝710(M+1)，355.7(M/2+1))。反应混合物经SCX柱纯化，随后经快速色谱法(CH2Cl2-＞CH2Cl2∶MeOH 92.5∶7.5)，获得固体的目标化合物：483mg，-mmol，78％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.97-8.06(m，1H)7.80-7.89(m，1H)7.60-7.80(m，2H)6.90-7.24(m，3H)6.54-6.76(m，1H)4.66-4.74(m，1H)4.04-4.43(m，2H)3.67-3.91(m，2H)3.32-3.47(m，1H)3.13-3.23(m，1H)3.00-3.10(m，1H)2.68-2.87(m，2H)2.55-2.69(m，2H)1.78-2.40(m，12H)1.11-1.58(m，6H)
实施例40
N-[6-[(3S，9aS或R)-8-乙酰基-3-(羟甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E40)-非对映异构体2
Figure A20068004186001541
N-[6-[(3S，9aS或R)-8-乙酰基-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D42)如上述处理N-[6-[(3S，9aR或S)-8-乙酰基-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D41)的方法处理。UPLC/MS分析表明完全转化为预期化合物(峰在0.71min，m/z＝710(M+1)，355.7(M/2+1))。产物用相同方法纯化，产量700mg。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.97-8.06(m，1H)7.86-7.94(m，1H)7.61-7.82(m，2H)6.92-7.21(m，3H)6.64-6.79(m，1H)4.75-4.84(m，1H)4.05-4.17(m，1H)3.90-4.05(m，1H)3.45-3.69(m，4H)3.33-3.45(m，1H)3.18-3.30(m，1H)3.05-3.18(m，2H)2.69-2.83(m，1H)2.51-2.64(m，2H)2.32-2.45(m，2H)2.05-2.29(m，5H)1.93-2.01(m，3H)1.09-1.56(m，6H)。
实施例41：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6′-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(E41)
Figure A20068004186001551
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6′-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(D53，86mg)溶解在无水MeOH(4mL)中，在冰/盐浴中冷却至～0℃，之后加入浓HCl溶液。在～0℃搅拌混合物45分钟，之后加热至室温，并再搅拌2小时。置于5g SCX柱上，用MeOHx3洗涤，之后用NH3的MeOH溶液洗脱化合物。蒸发溶剂。残留物用5g sek pak柱纯化，用戊烷至乙酸乙酯至10％MeOH/乙酸乙酯洗脱。在真空蒸发溶剂至干，获得无色胶状的标题化合物。
NMR(DMSO-d6)δ8.44(1H，d)，8.21(1H，s)，8.04(1H，s)，7.89(1H，s)，7.73(2H，s)，7.33(1H，d)，6.70(1H，s)，4.71(1H，br t)，4.23(1H，br s)，4.10(1h，br s)，3.76(3H，m)，3.55(1H，t)，3.41(2H，m)，3.16(1H，t)，3.02(1H，d)，2.66(1H，m)，2.33-2.05(7H，m)，1.47-1.17(6H，br m)
MS(API+)：m/z 652.1(MH+；20％).
实施例42：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6′-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E42)
Figure A20068004186001552
制备标题化合物，通过将2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6′-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(E41，33.8mg)溶解在最小量的DCM中，加入1M的HCl的Et2O溶液，加入Et2O，研制直至固体沉淀形成。去除液体。再加入Et2O研制。去除溶剂获得白色固体。
MS(API+)：m/z＝652.3(MH+；20％)
实施例43：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-氟-6′-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-2-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(E43)
Figure A20068004186001561
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(6′-氯-6-氟-2-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基)-N，2-二甲基丙酰胺(D54，53.5mg，0.1mmol)、(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D51，37mg，0.13mmol)溶解在甲苯(1.5mL)中。加入二(三叔丁基膦)钯(13mg，0.026mmol)，随后加入十六烷基三甲基氯化铵(10μL，25％水溶液)，并最后加入氢氧化钠溶液(0.13mL，50％水溶液)。混合物脱气5分钟，之后在90℃加热4.5小时。冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)。过滤。蒸发溶剂。残留物经SCX柱纯化，用MeOH洗涤，之后用NH3的MeOH溶液洗脱。蒸发溶剂。残留物经柱色谱法纯化，用戊烷至乙酸乙酯至10％MeOH/乙酸乙酯洗脱。在减压条件下蒸发溶剂获得无色固体的标题化合物(11mg)。
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(1H，s)，7.79(1H，s)，7.73-7.70(1H，br m)，7.64(1H，s)，6.82(1H，s)，6.43(1H，s)，4.55(1H，d)，4.02(2H，s)，3.90(1H，d)，3.81(2H，t)，3.67(1H，m)，3.33(1H，t)，3.12-3.06(2H，m)，2.77(1H，d)，2.54-2.30(10H，m)，1.49(3H，s)，1.35(3H，s)
MS(API+)：m/z 670.3(MH+；100％)
实施例44：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-氟-6′-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-2-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺 氢氯酸盐(E44)
Figure A20068004186001571
根据实施例41中描述的方法从2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-氟-6′-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-2-甲基-3，4′-联吡啶-3′-基}-N，2-二甲基丙酰胺(E43，11.3mg)制备HCl盐，获得灰白色固体。
MS(API+)：m/z 670.3(MH+；100％)
实施例45：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(5-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E45)
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(5-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D56，110mg)溶解在无水MeOH(2mL)中，在冰-盐浴中冷却，之后加入浓HCl溶液(～0.2mL)，并在室温搅拌2小时。直接灌注于5g的SCX柱上。用MeOH(2×10mL)洗涤，之后用NH3的MeOH溶液(4×10mL)洗脱。蒸发溶剂。残留物在5g的sek-pak柱上纯化，用戊烷至乙酸乙酯至10％MeOH/乙酸乙酯洗脱。蒸发溶剂，获得白色固体的标题化合物。
NMR(400MHz；CDCl3)δ7.98(1H，br s)，7.77(1H，s)，7.67(2H，s)，7.21(1H，br s)，7.00(2H，m)，6.44(1H，s)，4.57(1H，br s)，4.20-4.08(1H，br m)，4.02(2H，s)，3.89(1H，dd)，3.81(2H，d)，3.70(1H，m)，3.33(1H，t)，3.11-3.05(2H，m)，2.76(1H，d)，3.63(1H，d)，2.42-2.30(4H，m)，2.29-2.05(4H，m)，1.51-1.32(6H，m)
MS(API+)：m/z 669.3(MH+；100％)
实施例46：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(5-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E46)
根据实施例41中描述的方法从2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(5-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E45，11.5mg)制备HCl盐，获得暗黄色固体。
MS(API+)：m/z 669.3(MH+；100％)
实施例47：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E47)
Figure A20068004186001582
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D58，22mg，0.027mmol)溶解在无水MeOH(2mL)中，在冰-盐浴中冷却至～0℃，之后缓慢加入浓HCl溶液(～0.1mL)。在～0℃搅拌反应混合物1小时，之后加热并在室温搅拌2小时。直接置于2g SCX柱上，用MeOH(2×5mL)洗涤，之后化合物用NH3的MeOH溶液洗脱(4×5mL)。在减压条件下蒸发溶剂获得灰白色固体的标题化合物(10mg)。
NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(1H，s)，7.89(1H，s)，7.71(2H，s)，7.55(1H，d)，7.34(2H，m)，6.65(1H，s)，4.71(1H，t)，4.22(1H，br m)，4.07(1H，brm)，3.76(2H，m)，3.55(1H，t)，3.15(1H，t)，3.03(1H，m)，2.68-2.60(2H，m)，2.50-2.40(3H，m)，2.18-2.05(3H，m)，1.45(3H，s)，1.31(3H，s)
MS(API+)：m/z 689.3(MH+；100％)
实施例48：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E48)
Figure A20068004186001591
根据实施例41中描述的方法从2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(2-氯-4-氟苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E47，10mg)制备HCl盐，获得暗黄色固体。
MS(API+)：m/z 689.2(MH+；100％)
实施例49：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-[2-(羟甲基)苯基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E49)
Figure A20068004186001592
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-[2-(羟甲基)苯基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(D61，24.6mg，0.0315mmol)混悬在无水MeOH(1mL)中，之后加入浓HCl溶液(5滴)。之后反应混合物在室温搅拌3小时。直接灌注于5g SCX柱，用MeOH(2×10mL)洗涤，之后用NH3的MeOH溶液洗脱出化合物(4×10mL)。蒸发溶剂。残留物经5g sek pak柱纯化，用0-100％乙酸乙酯/戊烷洗脱，随后用0-10％MeOH/乙酸乙酯洗脱。蒸发溶剂，获得无色胶状的标题化合物。
NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(1H，d)，7.78(1H，s)，7.66-7.59(3H，m)，7.43(1H，t)，7.28(1H，m)，7.00-6.96(1H，m)，6.46(1H，d)，4.67(1H，m)，4.53(1H，d)，4.42-4.34(1H，m)，4.05-3.98(2H，m)，3.90-3.67(6H，m)，3.35-3.30(1H，m)，3.09-3.00(2H，m)，2.72(3H，d)，2.63(1H，dd)，2.45-2.30(3H，m)，1.30(6H，s)
MS(API+)：m/z 667.3(MH+；100％)
实施例50：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-[2-(羟甲基)苯基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E50)
Figure A20068004186001601
根据实施例41中描述的方法从2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-[2-(羟甲基)苯基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E49，10.2mg)制备HCl盐，获得黄色固体。
MS(API+)：667.3(MH+；100％)
实施例51：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aR或9aS)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E51-对映异构体1)
Figure A20068004186001611
手性拆分N-[6-(8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E33，101mg)以分离对映异构体。使用下述制备条件分离未知但单一立体化学的标为1的对映异构体(获得12mg的标题化合物，＞95％e.e.，分析保留时间10.23min)。
半制备SFC(Gilson)条件：
  供应量   101mg
  手性柱   CHIRALCEL OD-H，(25×2)cm
  流动相   正己烷/2-丙醇94/6％ v/v
  流速   18ml/min
  检测   UV在225nm
分析SFC(Berger)条件：
  手性柱   CHIRALCEL OD-H，(25×0.46)cm
  流动相   正己烷/乙醇70/30％ v/v
  流速   0.8ml/min
  检测   UV在225nm
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(br.s.，1H)7.89(br.s.，1H)7.61-7.84(m，2H)7.16(d，1H)6.90-7.14(m，2H)6.72(br.s.，1H)4.12-4.31(m，2H)3.08-3.32(m，5H)2.85-3.03(m，3H)2.52-2.73(m，2H)2.01-2.32(m，7H)1.13-1.59(m，6H)
MS(联用)：687(M+1)
实施例52：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aS或9aR)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E52-对映异构体2)
手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E33)，获得标题化合物为第二个化合物，标记为对映异构体2，报告为2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aR或9aS)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E51)(获得70mg，＞95.5％e.e.，分析保留时间14.56min)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(br.s.，1H)7.89(br.s.，1H)7.61-7.84(m，2H)7.16(d，1H)6.90-7.14(m，2H)6.72(br.s.，1H)4.12-4.31(m，2H)3.08-3.32(m，5H)2.85-3.03(m，3H)2.52-2.73(m，2H)2.01-2.32(m，7H)1.13-1.59(m，6H)
MS(联用)：687(M+1)
实施例53：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7aS)-3-氧代四氢-1H-吡咯并[1，2-c]咪唑-2(3H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E53)
Figure A20068004186001622
起始的2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-(4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氨基}-3-吡啶基)-N，2-二甲基丙酰胺(D62，38mg，0.064mmol)溶解在1ml无水二氯甲烷中，用三乙胺(20μL，0.143mmol)处理。溶液冷却至0℃，并加入三光气(10mg，0.034mmol)。反应物于0℃搅拌15min，之后置于室温。24小时后，反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，并用盐水萃取。收集有机物，并去除溶剂。产物经快速色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯80∶20至乙酸乙酯)分离。由此获得8mg的目标化合物。
HPLC/MS：m/z＝623(M+1)，
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(s，1H)8.00(s，1H)7.89(s，1H)7.66-7.72(m，2H)7.04-7.13(m，2H)6.94-7.04(m，1H)4.10(t，1H)3.94(dd，1H)3.74-3.84(m，1H)3.47-3.59(m，1H)2.90-3.08(m，1H)2.43(s，3H)2.09(s，3H)1.97-2.10(m，1H)1.74-1.98(m，2H)1.47-1.73(m，1H)1.36(s，6H)
实施例54：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS)-1-氧代六氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂
Figure A20068004186001631
-2(3H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E54)
Figure A20068004186001632
(9aS)-八氢-1H-吡咯并[1，2-a][1，4]二氮杂-1-酮(Polish Journal ofChemistry，59(10-12)，1243-6；1985)(31mg，0.201mmol)、2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](53mg，0.0996mmol)、N，N’-二甲基乙二胺(22μL，0.207mmol)、碘化亚铜(I)(38mg，0.200mmol)和碳酸铯(65mg，0.199mmol)的3ml二噁烷溶液在封闭的小瓶中，加热至100℃过夜。再继续加热2天。溶液用10ml的乙酸乙酯稀释，并用水萃取。干燥(Na2SO4)有机相，并去除溶剂。经快速色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯90∶10至30∶70)分离产物。由此获得14mg的目标化合物。
HPLC/MS：m/z＝651(M+1)，通过UV检测＞99％。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(s，1H)8.10(s，1H)7.84(br.s.，2H)7.77(br.s.，1H)7.57(s，1H)7.25(d，1H)7.19(br.s.，1H)4.54(br.s.，1H)3.96(t，1H)3.72(dd，1H)3.25(dd，1H)3.02-3.09(m，1H)2.53-2.67(m，1H)2.43(s，3H)2.28-2.42(m，1H)2.19(s，3H)1.81-1.91(m，1H)1.66-1.78(m，2H)1.60(s，3H)1.44(s，3H)1.26-1.38(m，1H)1.11-1.22(m，1H)0.89-1.07(m，1H)
实施例55：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[8a-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E55)
Figure A20068004186001641
六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8a(6H)-基甲醇(D67，35mg)的二甲亚砜(1.5mL)溶液中，加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](60mg)和碳酸钾(63mg)。获得的混合物在150℃加热24小时。混合物冷却至室温，并再加入D67(17mg)和碳酸钾(15mg)。在150℃再加热获得的混合物8小时，并且之后冷却至室温，并用水(2mL)稀释。水相用乙酸乙酯(3×2.5mL)萃取。干燥合并的有机萃取液，并在真空浓缩得到残留物，残留物经快速色谱法纯化两次(第一次纯化：乙酸乙酯/环己烷从80/20至100∶0，之后DCM/MeOH 95∶5。第二次纯化：DCM/MeOH 98∶2)，获得黄色泡沫的所需化合物(7.7mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.29。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.673min，m/z＝653[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.94(s，1H)7.82(br.s.，1H)7.73(s，2H)7.07-7.20(m，2H)6.96-7.07(m，1H)6.46(s，1H)3.90(d，1H)3.37-3.60(m，3H)3.11-3.32(m，4H)2.80-2.95(m，2H)2.47(s，3H)2.18(s，3H)1.61-1.82(m，2H)1.40(s，6H)1.32-1.54(m，2H)。
实施例56：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8S)-8-羟基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E56)
向(8S)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-醇(D71，32mg)的二甲亚砜(1.2mL)溶液中，加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](60mg)和碳酸钾(63mg)。在150℃加热获得的混合物24小时。混合物冷却至室温，并用水(2mL)稀释。水相用乙酸乙酯(3×2.5mL)萃取。干燥合并的有机萃取物，并在真空浓缩获得残留物，该残留物经快速色谱法(DCM/MeOH从100∶0至95∶5)纯化，获得黄色泡沫的所需化合物(18.8mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.48。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.71min，m/z＝639[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm7.95(s，1H)7.86(br.s.，1H)7.74(s，2H)7.07-7.20(m，2H)6.98-7.08(m，1H)6.59(s，1H)4.12-4.35(m，3H)2.82-2.99(m，3H)2.48(s，3H)2.43-2.66(m，2H)2.24-2.39(m，1H)2.18(s，3H)2.06-2.24(m，1H)1.91-2.03(m，1H)1.77-1.89(m，1H)1.51-1.70(m，1H)1.41(s，6H)
实施例57：顺式-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[1-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E57)
Figure A20068004186001661
在0℃，向顺式-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[1-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D74，10.5mg)的无水甲醇(1mL)溶液中，加入一滴浓HCl。获得的混合物在0℃搅拌1.5小时，且之后达到室温，并在此温度搅拌2小时。之后溶液直接装载于SCX柱(用MeOH和氨，0.5N的甲醇溶液洗脱)，获得黄色油状的所需化合物(4.5mg)。
UPLC/MS：峰在Rt＝0.73min，m/z＝653[M+H]+。
下列实施例通过与下一实施例相似的制备方法获得：
E58
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](100mg)、(8aS)-六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-1(2H)-酮(D76，79mg，3eq)、CuI(72mg，2eq)、N，N′-二甲基乙二胺(40μl，2eq)和CsCO3(122.4mg，2eq)的二噁烷(3ml)混悬液，在密封管中于80℃加热4小时，并在120℃加热过夜。反应混合物溶于二氯甲烷，并用NH4Cl水溶液洗涤。蒸发有机相至干，并经色谱法(硅胶柱，环己烷∶乙酸乙酯1∶1至0∶1)纯化粗产物，获得标题化合物(39mg)。
HCl盐根据下列实验方法制备：
E61
在0℃，向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(8aR)-1-氧代六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E60，47mg，0.074mmol)的二氯甲烷(1.9ml)溶液中滴加1N HCl的Et2O(88μl)溶液，并且反应混合物在0℃搅拌30分钟。蒸发溶剂，并用戊烷研制固体，获得标题化合物(50mg).
Figure A20068004186001671
Figure A20068004186001681
实施例67：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E67)
Figure A20068004186001691
向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](50mg，0.092mmol)的0.5ml的DMSO溶液中加入六氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-1(6H)-酮(D78，33mg，0.213mmol)和碳酸钾(39mg，0.28mmol)，并且反应物置于150℃，24小时。用二氯甲烷稀释进行后处理，并用盐水萃取。干燥(Na2SO4)有机相，并去除溶剂。产物经快速色谱法纯化：硅胶，环己烷∶乙酸乙酯50∶50至乙酸乙酯。获得37mg的标题化合物。
MS(联用)：652(M+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.92(s，1H)7.82(d，1H)7.66-7.78(m，2H)6.92-7.20(m，3H)6.64(br.s.，1H)4.57-4.70(m，1H)3.25-3.32(m，1H)3.01-3.13(m，1H)2.83-2.96(m，3H)2.52-2.68(m，2H)2.40(dt，1H)2.01-2.31(m，8H)1.14-1.59(m，6H)
实施例68：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aR或9aS)-9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E68-对映异构体1)
Figure A20068004186001692
手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E67，30mg)以分离对映异构体。使用下列条件分离未知但单一立体化学的标为1的对映异构体(获得8.3mg，75％e.e.，分析保留时间15.5min)。
制备条件：
  供应量   30mg
  手性柱   CHIRALCEL OD-H，(25×2.1)cm
  流动相   正己烷/2-丙醇87/13％ v/v
  流速   22ml/min
  P   182巴
  T   36C
  检测   UV在220nm
分析SFC(Berger)条件：
  手性柱   CHIRALCEL OD-H，(25×0.46)cm
  流动相   正己烷/2-丙醇85/15％ v/v
  流速   1.5ml/min
  P   180巴
  T   35C
  检测   UV在220nm
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(s，1H)7.92(s，1H)7.82(d，1H)7.50-7.78(m，2H)6.90-7.21(m，3H)6.66(br.s.，1H)4.48-4.78(m，1H)4.05-4.21(m，1H)3.21-3.46(m，1H)3.04-3.11(m，1H)2.79-2.96(m，3H)2.55-2.67(m，2H)2.38(dd，1H)1.98-2.31(m，7H)1.07-1.64(m，6H)
实施例69：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS或9aR)-9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E69-对映异构体2)
Figure A20068004186001711
如对2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aR或9aS)-9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E68-对映异构体1)所述，手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(9-氧代八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E67)，获得标题化合物，标记为对映异构体2(获得3.8mg，＞95.5％e.e.，分析保留时间17.7min)。
实施例70：N-[6-(8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E70)
Figure A20068004186001712
0℃，向粗产物2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(用D80描述的相似方法制备，89mg，0.14mmol)的5ml二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(197μL，1.41mmol)和乙酰氯(75μL，1.0mmol)。反应物保持在室温2小时。用二氯甲烷稀释，用饱和的NaHCO3溶液萃取，干燥(Na2SO4)有机相，并去除溶剂。经快速色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯50∶50至乙酸乙酯)纯化产物。获得60mg。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.89(s，1H)7.61-7.83(m，2H)7.14(d，1H)6.92-7.21(m，2H)6.65-6.80(m，1H)4.05-4.53(m，3H)3.81(dd，1H)2.72-2.97(m，4H)2.59-2.70(m，2H)2.50(s，3H)1.99(s，3H)1.78-2.37(m，6H)1.01-1.56(m，6H)
MS(联用)：m/z＝680(M+1)，340(2M+2)/2。
实施例71：N-[6-[(9aR或9aS)-8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E71-对映异构体1)
Figure A20068004186001721
手性拆分N-[6-(8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E70，44.5mg)以分离对映异构体。使用下列条件分离未知但单一立体化学的标为1的对映异构体(获得12.8mg，＞99.5％e.e.，分析保留时间13.1min)。
制备条件：
  供应量   44.5mg
  手性柱   CHIRALCEL OD-H，(25×2.1)cm
  流动相   正己烷/2-丙醇85/15％ v/v
  流速   22ml/min
  P   182巴
  T   36C
  检测   UV在220nm
分析SFC(Berger)条件：
  手性柱   CHIRALCEL OD-H，(25×0.46)cm
  流动相   正己烷/2-丙醇85/15％ v/v
  流速   1.5ml/min
  P   180巴
  T   35C
  检测   UV在220nm
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.89(s，1H)7.61-7.83(m，2H)7.14(d，1H)6.92-7.21(m，2H)6.65-6.80(m，1H)4.05-4.53(m，3H)3.81(dd，1H)2.72-2.97(m，4H)2.59-2.70(m，2H)2.50(s，3H)1.99(s，3H)1.78-2.37(m，6H)1.01-1.56(m，6H)
实施例72：N-[6-[(9aS或9aR)-8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E72-对映异构体2)
Figure A20068004186001731
如N-[6-[(9aR或9aS)-8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E71-对映异构体1)所述，手性拆分N-[6-(8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E70)，获得标题化合物，标记为对映异构体2。
获得11.6mg，＞95.5％e.e.，分析保留时间17.5min)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.89(s，1H)7.61-7.83(m，2H)7.14(d，1H)6.92-7.21(m，2H)6.65-6.80(m，1H)4.05-4.53(m，3H)3.81(dd，1H)2.72-2.97(m，4H)2.59-2.70(m，2H)2.50(s，3H)1.99(s，3H)1.78-2.37(m，6H)1.01-1.56(m，6H)
实施例73：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[8-(甲磺酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E73)
Figure A20068004186001741
向粗产物2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D80，100mg，0.16mmol)的5ml二氯甲烷溶液中加入三乙胺(44μL，0.32mmol，2eq.)，并且在0℃，加入甲磺酰氯(18μL，0.24mmol，1.5eq.)。反应物保持在室温过夜。再加入3eq.的甲磺酰氯。之后用二氯甲烷稀释，用饱和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)有机相，并去除溶剂。产物经快速色谱法(硅胶，乙酸乙酯)纯化。获得60mg的标题化合物。
MS(联用)：m/z＝716(M+1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.89(s，1H)7.63-7.81(m，2H)6.92-7.22(m，3H)6.77(s，1H)4.25-4.41(m，1H)4.13-4.31(m，1H)3.51(d，1H)3.45(d，1H)2.88(s，3H)2.81-2.92(m，2H)2.50(s，3H)2.40-2.62(m，3H)2.18(s，3H)2.05-2.28(m，4H)1.49(s，3H)1.35(s，3H)
实施例74：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aR或9aS)-8-(甲磺酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E74-对映异构体1)
Figure A20068004186001751
手性拆分N-[6-(8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E73，55.5mg)以分离对映异构体。使用下列条件分离未知但单一立体化学的标为1的对映异构体(获得11.5mg，＞99.5％e.e.，分析保留时间8.16min)。
制备条件：
  供应量   55.5mg
  手性柱   ChiralpakAD-H，(25×2.1)cm
  流动相   正己烷/乙醇60/40％ v/v
  流速   13ml/min
分析条件：
  手性柱   Chiralpak AD-H，(25×0.46)cm
  流动相   正己烷/乙醇60/40％ v/v+1％异丙基胺
  流速   0.8ml/min
  检测   UV 200-400nm
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.90(s，1H)7.59-7.82(m，2H)6.87-7.20(m，3H)6.68-6.84(m，1H)4.28-4.40(m，1H)4.17-4.27(m，1H)3.52(d，1H)3.46(d，1H)2.90(s，3H)2.80-2.93(m，4H)2.44-2.57(m，5H)2.01-2.27(m，6H)1.24-1.60(m，6H)
实施例75：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS或9aR)-8-(甲磺酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E75-对映异构体2)
Figure A20068004186001761
如2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aR或9aS)-8-(甲磺酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E74-对映异构体1)所述，手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[8-(甲磺酰基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E73)，获得标题化合物，标记为对映异构体2，获得12.6mg，＞95.5％e.e.，分析保留时间14.36min)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.90(s，1H)7.59-7.82(m，2H)6.87-7.20(m，3H)6.68-6.84(m，1H)4.28-4.40(m，1H)4.17-4.27(m，1H)3.52(d，1H)3.46(d，1H)2.90(s，3H)2.80-2.93(m，4H)2.44-2.57(m，5H)2.01-2.27(m，6H)1.24-1.60(m，6H)
实施例76：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(8-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E76)
Figure A20068004186001762
向粗产物2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D80，100mg，0.16mmol)的5ml乙腈溶液中加入37％的甲醛水溶液(24μL，0.32mmol)。溶液在室温搅拌30分钟，并之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.24mmol)，并且反应物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物溶解于二氯甲烷中，并用水和盐水萃取。产物经快速色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH 95∶5)纯化。获得58mg的标题化合物。
MS(联用)：m/z＝652(M+1)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.96-8.08(m，1H)7.81-7.93(m，1H)7.60-7.80(m，2H)7.15(d，1H)6.88-7.12(m，2H)6.60-6.79(m，1H)4.24(d，1H)4.12(d，1H)2.74-2.92(m，2H)2.61-2.73(m，2H)2.41-2.57(m，4H)1.92-2.31(m，11H)1.68(t，1H)1.10-1.56(m，6H)
实施例77：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS或9aR)-8-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E77-对映异构体1)
手性拆分N-[6-(8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E76，50mg)以分离对映异构体。使用下列条件分离未知但单一立体化学的标为1的对映异构体(获得13mg，70％e.e.，分析保留时间10.7min)。
半制备SFC(Gilson)条件：
  供应量   50mg
  手性柱   CHIRALCEL OD-H，(25×2.1)cm
  流动相   正己烷/(乙醇+0.1％异丙基胺)95/5％ v/v
  流速   22ml/min
  P   182巴
  T   36C
  检测   UV在220nm
分析SFC(Berger)条件：
  手性柱   CHIRALCEL OD-H，(25×0.46)cm
  流动相   正己烷/2-丙醇85/15％ v/v
  流速   1.5ml/min
  P   180巴
  T   35C
  检测   UV在220nm
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.96-8.07(m，1H)7.84-7.91(m，1H)7.61-7.81(m，2H)7.16(d，1H)6.99-7.13(m，2H)6.65-6.73(m，1H)4.24(d，1H)4.13(d，1H)2.73-2.94(m，2H)2.62-2.75(m，2H)2.37-2.58(m，4H)1.95-2.33(m，11H)1.69(t，1H)1.25-1.56(m，6H)
实施例78：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aR或9aS)-8-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E78-对映异构体2)
Figure A20068004186001781
如2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(9aS或9aR)-8-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E77-对映异构体1)所述，手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-(8-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E76)，获得标题化合物，标记为对映异构体2，获得12mg，＞95.5％e.e.，分析保留时间13.9min)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.96-8.07(m，1H)7.84-7.91(m，1H)7.61-7.81(m，2H)7.16(d，1H)6.99-7.13(m，2H)6.65-6.73(m，1H)4.24(d，1H)4.13(d，1H)2.73-2.94(m，2H)2.62-2.75(m，2H)2.37-2.58(m，4H)1.95-2.33(m，11H)1.69(t，1H)1.25-1.56(m，6H)
实施例79：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3R，8aR)-3-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E79)
(3R，8aR)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(190mg，1.22mmol，Tetrahedron Asymmetry，1996，7(7)，1999-2005)溶解在10ml甲苯中，随后加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](323mg，0.607mmol)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(配体)(57mg，0.144mmol)、Pd(dba)2(35mg，0.061mmol)并且，最后加入碳酸铯(297mg，0.912mmol)。在130℃搅拌混合物。3.5h之后，加入更多配体(55mg，0.139mmol)和Pd(dba)2(35mg，0.061mmol)，反应保持过夜。反应物冷却至室温，并用10ml的MeOH稀释，装载于10g SCX柱，用MeOH洗涤，并用1M氨的甲醇溶液洗脱。来自SCX柱的样品进一步经快速色谱纯化：第1个柱：硅胶，环己烷∶乙酸乙酯50∶50至0∶100；第2个柱，NH2-改性的硅胶，环己烷∶乙酸乙酯100∶0至0∶100。分离得到29mg的目标物。
O.A.HPLC，峰在5.20min，＞99％纯度(UV)。
LC/MS (1st柱后检测)：m/z＝653。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.85(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.05-7.13(m，2H)6.53(s，1H)3.94-4.02(m，2H)3.58-3.67(m，1H)3.53-3.59(m，1H)3.08-3.18(m，1H)2.82-2.89(m，1H)2.72-2.80(m，1H)2.50-2.56(m，1H)2.24(s，3H)2.15-2.19(m，1H)2.10(s，3H)1.89(s，3H)1.73-1.83(m，1H)1.47(s，3H)1.40-1.70(m，3H)1.34(s，3H)
实施例80：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3R，8aR)-3-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E80)
起始游离碱(E79，25mg，0.038mmol)溶解在0.3ml的二氯甲烷中，并在0℃，在氮气流条件下，加入1M HCl的Et2O溶液(57μL，0.057mmol)。在0℃，搅拌溶液15min。并在氮气流条件下去除溶剂。固体用Et2O和戊烷研制，得到灰白色固体的产物(25mg)。
O.A.HPLC，峰在5.20min，＞99％纯度(UV)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.14(br.s.，1H)8.03(s，1H)7.92(s，1H)7.75(br.s.，2H)7.17(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.67(s，1H)5.17(br.s.，1H)4.24-4.36(m，1H)3.48-4.04(m，6H)3.07-3.16(m，1H)2.54-2.59(m，1H)2.24(s，3H)2.17(s，3H)2.10(s，1H)1.97-2.06(m，1H)1.70-1.89(m，3H)1.48(s，3H)1.34(s，3H)
实施例81：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3S，8aR)-3-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E81)
Figure A20068004186001811
(3S，8aR)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基甲醇(Tetrahedron Asymmetry，1996，7(7)，1999-2005，230mg，1.47mmol)和2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](570mg，1.07mmol)溶解在12ml的甲苯中。2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(配体)(78mg，0.20mmol)、Pd(dba)2(45mg，0.08mmol)并且，最后加入碳酸铯(697mg，2.14mmol)。密封反应器，并向溶液中通入氮气15分钟。反应混合物加热至140℃，15h。混合物用100ml的乙酸乙酯稀释，并用水萃取。水相再次用二氯甲烷萃取。干燥合并的有机物，并去除溶剂。产物经快速色谱法纯化：硅胶，环己烷∶乙酸乙酯50∶50至0∶100。进一步经HPLC纯化(制备条件：柱：Gemini C18 5μm，100×19mm；流动相：A：NH4HCO3溶液10mM，pH10；B：CH3CN，梯度：50％(B)1min，12min内从50％(B)至65％(B)，95％(B)6min；流速：17ml/min；UV波长范围：210-350nm；质量范围：100-900amu；离子化：ES+。分离得到31mg的标题化合物。
O.A.HPLC，峰在5.17min，＞99％纯度(UV)。
LC/MS：m/z＝653(从HPLC分离的分析数据)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.90-8.02(m，1H)7.82(s，1H)7.70-7.77(m，2H)7.07-7.23(m，2H)7.03(td，1H)6.58(s，1H)4.42(dd，1H)4.20-4.34(m，1H)3.75(t，1H)3.49(dd，1H)3.31(d，1H)2.97-3.17(m，1H)2.70(t，1H)2.47(s，3H)2.17(s，3H)2.12-2.21(m，1H)1.95-2.14(m，1H)1.86-2.07(m，1H)1.61-1.99(m，4H)1.41(s，6H)。
实施例82：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3S，8aR)-3-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E82)
Figure A20068004186001821
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3S，8aR)-3-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E81，25mg，0.038mmol)转化为上述其氢氯酸盐，使用制备2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3R，8aR)-3-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E80)的方法。获得26mg的标题化合物。
O.A.HPLC，峰在5.13min，98.6％纯度(UV)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 10.31(br.s.，1H)8.07(s，1H)7.90-7.98(m，1H)7.63-7.87(m，2H)6.97-7.31(m，3H)6.74(s，1H)4.48-4.95(m，2H)4.02-4.32(m，1H)2.92-4.01(m，4H)2.27(s，3H)2.12(s，3H)1.38(s，6H)0.66-2.76(m，7H)。
实施例83：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3R，8aS)-3-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E83)
Figure A20068004186001822
向(3R，8aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(D81，200mg，0.739mmol)的3ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](304mg，0.569mmol)(t-Bu3P)2Pd(58mg，0.114mmol)、25％十六烷基三甲基氯化铵水溶液(35μL)并且，最后加入50％NaOH水溶液(68μL)。反应物通过两次冷冻-打气-熔化循环脱氧，并且之后加热至90℃过夜。溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。样品经快速色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯95∶5至60∶40)纯化。分离得到230mg的O-TBDMS保护的中间体(UPLC/MS：峰在0.89min，m/z＝767(M+1)，384(M+2)/2)。
中间体溶解在10ml的MeOH中，并加入0.5ml的浓HCl。反应物保持在室温1小时。经SCX柱分离产物。分离得到133mg的标题化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 7.90-8.02(m，1H)7.82(s，1H)7.70-7.77(m，2H)7.07-7.23(m，2H)7.03(td，1H)6.58(s，1H)4.42(dd，1H)4.20-4.34(m，1H)3.75(t，1H)3.49(dd，1H)3.31(d，1H)2.97-3.17(m，1H)2.70(t，1H)2.47(s，3H)2.17(s，3H)2.12-2.21(m，1H)1.95-2.14(m，1H)1.86-2.07(m，1H)1.61-1.99(m，4H)1.41(s，6H)。
UPLC/MS：峰在0.71min，m/z＝653(M+1)。
实施例84：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(3S，8aS)-3-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E84)
Figure A20068004186001831
向(3S，8aS)-3-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪(D82，157mg，0.58mmol)的2.5ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](238mg，0.45mmol)(t-Bu3P)2Pd(46mg，0.09mmol)、25％十六烷基三甲基氯化铵(26μL)，并且，最后加入50％的NaOH水溶液(54μL)。反应物经冷冻-打气-熔化循环脱氧，并之后加热至90℃，7h。反应物经UPLC/MS检测，表明预期化合物峰在0.84min，m/z＝767(M+1)和384((M+2)/2)。溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。样品经快速色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯90∶10至0∶100)纯化。分离得到251mg的O-TBDMS保护的中间体。
中间体溶解在11ml的MeOH中，并加入0.55ml的浓HCl。反应物保持在室温1小时。产物经SCX柱分离。分离得到140mg的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.86(s，1H)7.75(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.52(s，1H)4.83(br.s.，1H)3.94-4.03(m，1H)3.57-3.69(m，1H)3.50-3.58(m，2H)3.33-3.46(m，1H)3.18-3.27(m，1H)3.10-3.18(m，1H)2.81-2.89(m，1H)2.73-2.81(m，1H)2.51-2.59(m，1H)2.49(s，3H)2.11(s，3H)1.84-1.94(m，1H)1.73-1.82(m，1H)1.55-1.68(m，1H)1.46(s，3H)1.36-1.47(m，1H)1.33(s，3H)
O.A.HPLC：峰在5.20min，98.9％纯度(UV)。
实施例85：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E85)
Figure A20068004186001841
将2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2002/16324A1](200mg，0.388mmol)、八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(EP472826，111mg，0.776mmol)和碳酸钾(161mg，1.165mmol)的1ml的DMSO溶液加热至150℃，47小时。用二氯甲烷稀释进行后处理，并用盐水萃取。干燥(Na2SO4)有机相，并去除溶剂。产物经快速色谱法纯化：硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH 95∶5。获得92mg的标题化合物。
HPLC/MS：峰在2.11min，621(M+1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.97(s，1H)7.83(s，1H)7.69(br.s.，2H)7.23(s，2H)7.15(br.s.，1H)7.02(br.s.，1H)6.65(s，1H)4.20(d，1H)4.04(d，1H)3.70(t，2H)3.48(t，1H)3.09(t，1H)2.83(t，1H)2.74(d，1H)2.62(d，1H)2.49(s，3H)2.36(t，1H)2.09-2.24(m，3H)2.07(s，3H)1.39(s，3H)1.25(s，3H)。
实施例86：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aR或9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E86-对映异构体1)
Figure A20068004186001851
手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E85，87mg)以分离对映异构体。使用下列条件分离未知但单一立体化学的标为1的对映异构体(获得41mg，＞99.5％e.e.，分析保留时间5.84min)。
制备条件：
  供应量   87mg
  手性柱   CHIRALCEL OD-H，(25×2.1)cm
  流动相   正己烷/2-丙醇94/6％ v/v
  流速   18ml/min
  检测   UV在225nm
分析条件：
  手性柱   CHIRALCEL OD-H，(25×0.46)cm
  流动相   正己烷/2-丙醇85/15％ v/v
  流速   1.0ml/min
  P   180巴
  T   35C
  检测   UV在225nm
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.87(s，1H)7.64-7.79(m，2H)6.98-7.33(m，4H)6.64-6.74(m，1H)4.24(d，1H)4.09(d，1H)3.74(t，2H)3.53(t，1H)3.13(t，1H)2.86(t，1H)2.78(d，1H)2.66(d，1H)2.51(s，3H)2.40(t，1H)2.00-2.30(m，6H)1.11-1.48(m，6H).
实施例87：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aS或9aR)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E87-对映异构体2)
Figure A20068004186001861
如2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(9aR或9aS)-六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E86-对映异构体1)所述，手性拆分2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-(六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基)-4-(2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E85)，获得标题化合物，标记为对映异构体2。获得35mg的标题化合物，＞95.5％e.e.，分析保留时间8.80min。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.87(s，1H)7.64-7.79(m，2H)6.98-7.33(m，4H)6.64-6.74(m，1H)4.24(d，1H)4.09(d，1H)3.74(t，2H)3.53(t，1H)3.13(t，1H)2.86(t，1H)2.78(d，1H)2.66(d，1H)2.51(s，3H)2.40(t，1H)2.00-2.30(m，6H)1.11-1.48(m，6H)。
实施例88：N-[6-[(3R，9aR或9aS)-8-乙酰基-3-(羟甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E88-非对映异构体1)
Figure A20068004186001871
将N-[6-((3R，9aR或9aS)-8-乙酰基-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D88，148mg)溶解在6ml的CH2Cl2中。在0℃，向此溶液中加入浓HCl(0.3mL)，并在室温搅拌30分钟。UPLC/MS分析表明完全转化至预期产物(峰在0.70min，m/z＝710(M+1)，355.7((M+2)/2))。反应混合物经SCX柱纯化，获得固体的标题化合物：106mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.88(s，1H)7.82(s，1H)7.68(s，2H)7.03-7.13(m，2H)6.92-7.01(m，1H)6.63(s，1H)4.40-4.47(m，1H)3.92-4.01(m，1H)3.54-3.65(m，2H)3.51(dd，1H)3.41(dd，1H)3.11(dd，1H)2.72-2.81(m，1H)2.47(s，3H)2.34-2.53(m，7H)2.11(s，3H)1.94(s，3H)1.35(s，6H).
实施例89：N-[6-[(3R，9aS或9aR)-8-乙酰基-3-(羟甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E89-非对映异构体2)
Figure A20068004186001881
向N-[6-((3R，9aS或9aR)-8-乙酰基-3-{[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]甲基}八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(D92，199mg，0.242mmol)的8ml的MeOH溶液中滴加0.4ml的浓HCl。反应物在室温搅拌3小时。UPLC/MS分析表明转化为预期产物(峰在0.75min，m/z＝710(M+1)，355.7((M+2)/2))。反应混合物经SCX柱纯化，获得固体，此固体进一步经快速色谱法(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷∶(0.5M NH3的MeOH溶液)95∶5)纯化。获得121.6mg的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.85(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.61(br.s.，1H)4.67-4.73(m，1H)4.33(t，1H)4.22(br.s.，2H)3.71-3.87(m，2H)3.37-3.45(m，1H)2.98-3.11(m，1H)2.70-2.85(m，2H)2.53-2.69(m，2H)2.49(s，3H)2.11(br.s.，3H)2.04-2.24(m，2H)1.99(s，3H)1.84-1.96(m，1H)1.48(s，3H)1.33(s，3H)。
实施例90：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aR或9aS)-7-甲基六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E90-非对映异构体1)
Figure A20068004186001882
向(7R，9aR或9aS)-7-甲基八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D94，50mg，0.32mmol)的2.1ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](131mg，0.246mmol)、二-三-叔丁基膦钯(25mg，0.0492mmol)、十六烷基三甲基氯化铵(16μL的25％水溶液)并且，最后加入氢氧化钠溶液(29.5μL的50％水溶液)。溶液经三个冷冻-打气-熔化循环脱气，之后在90℃搅拌3小时。经UPLC/MS检测，检测表明预期产物峰在0.75min.(m/z＝653(M+1)，327(M+2)/2)。溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3萃取并干燥(Na2SO4)。产物经快速色谱法(环己烷∶乙酸乙酯70∶30至0∶100，之后至乙酸乙酯∶MeOH 95∶5)纯化，获得74mg的标题化合物。
HPLC：峰在5.30min，98％纯度(UV)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.03(s，1H)8.01(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.77(s，1H)3.72(br.s.，1H)3.65(d，1H)3.55-3.62(m，1H)3.53(t，1H)3.37-3.48(m，1H)3.20(t，1H)2.94-3.01(m，1H)2.77-2.91(m，1H)2.64(d，1H)2.59(br.s.，3H)2.40-2.46(m，1H)2.30-2.38(m，1H)2.09(s，3H)2.03-2.13(m，1H)1.33(s，3H)1.13(br.s.，6H).
实施例91：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aS或9aR)-7-甲基六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E91-非对映异构体2).
Figure A20068004186001891
向(7R，9aS或9aR)-7-甲基八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D95，28mg，0.18mmol)的1.2ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](73.5mg，0.138mmol)、二-三-叔丁基膦钯(14mg，0.028mmol)、十六烷基三甲基氯化铵(9μL的25％水溶液)并且，最后加入氢氧化钠溶液(16.5μL的50％水溶液)。溶液经3个冷冻-打气-熔化循环脱气，之后在90℃搅拌2小时。经UPLC/MS检测，检测表明预期产物的峰在0.78min.(m/z＝653(M+1)，327(M+2)/2)。溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3萃取并干燥(Na2SO4)。产物经快速色谱法(环己烷∶乙酸乙酯100∶30至0∶100)分离，获得49.6mg的标题化合物。
HPLC：峰在5.35min，98％纯度(UV)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.87(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.14(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.60(br.s.，1H)4.49(br.s.，1H)3.89-4.01(m，1H)3.70-3.80(m，2H)3.55(t，1H)3.17(t，1H)2.59-2.69(m，2H)2.54(br.s.，3H)2.25-2.38(m，1H)2.23(br.s.，3H)2.00-2.19(m，3H)1.34(br.s.，3H)1.16(br.s.，3H)1.14(d，3H)。
实施例92：N-[6-[(7R)-8-乙酰基-7-(羟甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E92)
Figure A20068004186001901
向乙酸{(3R)-2-乙酰基-8-[5-[{2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙酰基}(甲基)氨]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-2-吡啶基]八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-3-基}甲基酯(D97，27mg，0.0472mmol)的2ml的THF和0.5ml水的溶液中加入1M的NaOH(1mL)，获得的溶液在室温搅拌30分钟。经UPLC/MS检测，检测表明预期产物峰在0.76min.(m/z＝710(M+1)，355(M+2)/2)。目标化合物经SCX分离，获得21mg的标题化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.88(s，1H)7.63-7.79(m，2H)6.99-7.18(m，3H)6.76(s，1H)4.84(t，1H)4.13-4.42(m，3H)3.78-3.91(m，1H)3.63-3.77(m，1H)3.51-3.65(m，1H)2.72-2.95(m，2H)2.49(s，3H)2.08(s，3H)2.03(s，3H)1.90-2.67(m，6H)1.33(s，6H)
未测定非对映异构体1和2的比例。
实施例93：N-[6-[(3R，9aR或9aS)-8-乙酰基-3-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E93-非对映异构体1)
Figure A20068004186001911
向(7R，9aR或9aS)-2-乙酰基-7-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D100，50mg，0.253mmol)的1.1ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](112.6mg，0.211mmol)、二-三-叔丁基膦钯(27mg，0.053mmol)、十六烷基三甲基氯化铵(14μL的25％水溶液)并且，最后加入氢氧化钠溶液(25μL的50％水溶液)。溶液经三个冷冻-打气-熔化脱气，之后在90℃搅拌2.5h。经HPLC/MS检测，检测表明预期产物峰在2.07min.(m/z＝694(M+1))。溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3萃取并干燥(Na2SO4)。经快速色谱法(乙酸乙酯至乙酸乙酯∶MeOH 90∶10)分离，获得138mg的标题化合物。
O.A.HPLC：峰在5.20min，97％纯度(UV)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 8.03(s，1H)7.98(s，1H)7.75(br.s.，2H)7.16(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.76(s，1H)4.16(d，1H)3.82-3.95(m，1H)3.61(t，1H)3.48(br.s.，1H)3.14-3.26(m，1H)2.95-3.10(m，2H)2.64-2.82(m，1H)2.50(br.s.，3H)2.43-2.61(m，1H)2.16-2.40(m，2H)2.05-2.18(m，4H)1.97(s，3H)1.48(br.s.，3H)1.34(br.s.，3H)1.15(d，3H)。
实施例94：N-[6-[(3R，9aS或9aR)-8-乙酰基-3-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(E94-非对映异构体2)
Figure A20068004186001921
向(7R，9aR或9aS)-2-乙酰基-7-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪和(7R，9aS或9aR)-2-乙酰基-7-甲基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪(D100加D101，75mg，0.38mmol)的1.1ml甲苯溶液中加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](169mg，0.317mmol)、二-三-叔丁基膦钯(40.5mg，0.079mmol)、十六烷基三甲基氯化铵(20μL的25％水溶液)并且，最后加入氢氧化钠溶液(38μL的50％水溶液)。通过3个冷冻-打气-熔化循环溶液脱气，于90℃搅拌6.5h。经HPLC/MS检测，检测表明预期产物峰在1.98和2.28min.(m/z＝694(M+1))。溶液用乙酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3萃取并干燥(Na2SO4)。经快速色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷∶MeOH 90∶10)分离。获得32.4mg的标题化合物。
O.A.HPLC：峰在5.25min，95％纯度(UV)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.88(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.61(br.s.，1H)4.52(br.s.，1H)4.34(t，1H)4.08(br.s.，1H)3.81(dd，1H)3.28-3.35(m，1H)2.85(t，1H)2.59-2.78(m，3H)2.50(br.s.，3H)2.10-2.38(m，2H)2.10(br.s.，3H)1.99(s，3H)1.77-1.96(m，1H)1.48(br.s.，3H)1.33(br.s.，3H)1.16(d，3H)。
实施例95和96：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(4S或4R，8aR)-4-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E95-非对映异构体1)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(4R或4S，8aR)-4-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E96-非对映异构体2)
Figure A20068004186001931
向(8aR)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-基甲醇(D112，73mg，0.468mmol)和2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](124mg，0.234mmol)的DMSO(0.75ml)溶液中加入K2CO3(96mg，0.702mmol)，并在120/150℃搅拌反应混合物36小时。
在SCX和色谱法(硅胶，CH2Cl2∶MeOH 98∶2)纯化后分离两个立体异构体。
E95-非对映异构体1(40mg)
MS：m/z＝653(M+1)和327(M/2+1)
HPLC：峰在t＝5.22min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.88(s，1H)7.73(br.s.，2H)7.14(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.63(br.s.，1H)4.62(s，1H)4.32-4.44(m，2H)3.57-3.66(m，1H)3.30-3.36(m，2H)3.11-3.20(m，1H)2.48(s，3H)2.41-2.58(m，2H)2.24(br.s.，1H)2.15(s，3H)2.10(br.s.，1H)1.73-1.83(m，1H)1.60-1.70(m，4H)1.33(s，3H)1.10-1.54(m，2H)
E96-非对映异构体2(33mg)
MS：m/z＝653(M+1)和327(M/2+1)
HPLC：峰在t＝5.152min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.84(s，1H)7.73(br.s.，2H)7.14(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.51(s，1H)4.48-4.57(m，1H)3.88-3.98(m，1H)3.48-3.61(m，3H)3.33-3.37(m，1H)3.06-3.18(m，1H)2.81-2.94(m，3H)2.68-2.76(m，1H)2.49(s，3H)2.11(s，3H)1.79-1.90(m，1H)1.70-1.79(m，1H)1.56-1.69(m，1H)1.33(s，6H)1.23-1.41(m，1H).
实施例97和98：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(4S或4R，8aS)-4-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E97-非对映异构体1)2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(4R或4S，8aS)-4-(羟甲基)六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E98-非对映异构体2)
Figure A20068004186001941
向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO 2005/002577](375mg，0.705mmol)和K2CO3(389mg)中加入(8aS)-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-4-基甲醇(D117，220mg，1.41mmol)的DMSO(2.3ml)溶液，并在150℃搅拌反应混合物30小时。
经SCX和色谱法(硅胶柱，CH2Cl2∶MeOH 98∶2)纯化后分离两个非对映异构体。
E97-非对映异构体1(150mg)：
MS：m/z＝653(M+1)和327(M/2+1)
HPLC：峰在t＝5.18min
UPLC/MS：m/z＝653(M+1)和327(M/2+1)，t＝0.70min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.88(s，1H)7.73(br.s.，2H)7.14(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.63(br.s.，1H)4.62(s，1H)4.32-4.44(m，2H)3.57-3.66(m，1H)3.30-3.36(m，2H)3.11-3.20(m，1H)2.48(s，3H)2.41-2.58(m，2H)2.24(br.s.，1H)2.15(s，3H)2.10(br.s.，1H)1.73-1.83(m，1H)1.60-1.70(m，4H)1.33(s，3H)1.10-1.54(m，2H)
E98-非对映异构体2(75mg)：
MS：m/z＝653(M+1)和327(M/2+1)
HPLC：峰在t＝5.15min
UPLC/MS：m/z＝653(M+1)和327(M/2+1)，t＝0.72min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.84(s，1H)7.73(br.s.，2H)7.14(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.51(s，1H)4.48-4.57(m，1H)3.88-3.98(m，1H)3.48-3.61(m，3H)3.33-3.37(m，1H)3.06-3.18(m，1H)2.81-2.94(m，3H)2.68-2.76(m，1H)2.49(s，3H)2.11(s，3H)1.79-1.90(m，1H)1.70-1.79(m，1H)1.56-1.69(m，1H)1.33(s，6H)1.23-1.41(m，1H)。
实施例99：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aR或9aS)-7-(羟甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E99-非对映异构体1)
Figure A20068004186001951
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7R，9aR或9aS)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D124，201mg，0.24mmol)的甲醇(8ml)溶液，冷却至0℃，滴加12N的HCl(0.47ml)。反应混合物在室温搅拌1小时，之后经SCX柱纯化。合并用2M氨的甲醇溶液洗脱的馏分，并蒸发至干，获得白色固体的标题化合物(155mg，y＝90％)。
HPLC：峰在t＝5.65min
HPLC/MS：m/z＝717(M+1)，t＝2.88min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 7.95-8.10(m，1H)7.80-7.93(m，1H)7.59-7.81(m，2H)6.86-7.24(m，3H)6.49-6.76(m，1H)4.63-4.79(m，1H)3.94-4.42(m，2H)3.55-3.84(m，1H)2.86-3.52(m，7H)1.00-2.83(m，16H).
实施例100：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aS或9aR)-7-(羟甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E100-非对映异构体2)
Figure A20068004186001961
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7R，9aS或9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(D125，127.4mg，0.153mmol)的甲醇(5ml)溶液，冷却至0℃，滴加12N的HCl(0.3ml)。反应混合物在室温搅拌2小时，之后经SCX柱纯化。合并用2M氨的甲醇溶液洗脱的馏分，蒸发至干，获得白色固体的标题化合物(104mg，y＝95％)。
HPLC：峰在t＝5.54min
HPLC/MS：m/z＝717(M+1)，t＝2.91min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.85(s，1H)7.63-7.81(m，2H)7.16(d，1H)7.03-7.17(m，2H)6.67(s，1H)4.71(t，1H)4.19-4.36(m，1H)4.02-4.19(m，1H)3.65-3.80(m，1H)3.36-3.53(m，1H)3.15-3.36(m，4H)3.10(d，1H)2.86-3.01(m，1H)2.72-2.84(m，1H)2.65(d，1H)1.10-2.56(m，14H)。
实施例101：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aR或9aS)-7-[(甲氧基)甲基]-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E101-非对映异构体1)
Figure A20068004186001971
在N2条件下，在室温，向2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aR或9aS)-7-(羟甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E99，15mg，0.021mmol)的THF(1ml)溶液中加入60％NaH(1mg，0.023mmol)，并搅拌反应混合物30分钟。之后加入MeI(2μl，0.021mmol)，并搅拌反应混合物6小时。在反应期间，再分份加入NaH(2mg，0.046mmol)和MeI(4μl，0.042mmol)。
向反应混合物中加入水，水相用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥合并的有机相，并蒸发至干。经两次色谱法(硅胶，CH2Cl2∶MeOH 1∶0至8∶2第一次和CH2Cl2∶MeOH 1∶0至9∶1第二次)纯化粗产物，获得标题化合物(12.4mg，y＝81％)。
MS：m/z＝731(M+1)；753(M+Na)；366(M/2+1)
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.87(s，1H)7.63-7.81(m，2H)7.15(d，1H)7.02-7.19(m，2H)6.66(s，1H)4.44-4.77(m，1H)3.99-4.27(m，1H)3.67(t，1H)3.37-3.50(m，1H)3.23(s，3H)2.91-3.39(m，7H)2.68-2.85(m，1H)2.51(s，3H)2.40-2.66(m，1H)2.11-2.29(m，1H)2.11(s，3H)1.49(s，3H)1.34(s，3H)。
实施例102：
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-[(7S，9aS)-7-(氟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺(E102)
在N2条件下，在室温，向(7S，9aS)-7-(氟甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D129，14.9mg，0.086mmol)的甲苯(1ml)溶液中加入2-氯吡啶(35mg，0.066mmol)，并且之后加入十六烷基三甲基氯化铵(4μL的25％水溶液)，二-三-叔丁基膦钯(7mg)，和氢氧化钠溶液(8μL的50％水溶液)。通过冷冻-打气-熔化循环溶液脱气，并之后在90℃搅拌1小时。
将乙酸乙酯和NaHCO3加入到反应混合物中，两相分离，并且水相用乙酸乙酯(3X)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相并蒸发至干。粗产物经色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯7∶3至0∶1)纯化，获得棕色泡沫的标题化合物(30mg，y＝68％)。
UPLC/MS：m/z＝671(M+1)，t＝0.93min
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.01(s，1H)7.88(s，1H)7.60-7.80(m，2H)6.99-7.23(m，3H)6.69(s，1H)4.66-4.89(m，1H)4.56-4.73(m，1H)3.96-4.09(m，1H)3.67-3.79(m，2H)3.54(t，1H)3.14(t，1H)2.89(d，1H)2.49-2.69(m，1H)2.50(s，3H)2.04-2.38(m，2H)2.09(s，3H)1.53-1.74(m，1H)1.34(s，6H)1.11-1.46(m，1H)1.03-1.43(m，1H)。
实施例103 HCl：N-[6-[(9aR或9aS)-8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺氢氯酸盐(E103-对映异构体2)
Figure A20068004186001982
在0℃，向N-[6-(8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基)-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺，对映异构体2(E72，19mg，来自与所报导的样品有可比的分析特征的不同制备的样品)的乙醚溶液中，加入33.5μL的1M HCl的乙醚溶液。溶液搅拌10分钟，并在氮气流条件下去除溶剂。残留物用乙醚和戊烷研制，并通过过滤收集。获得20mg的目标化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.27-10.61(m，1H)8.04(s，1H)7.94(s，1H)7.62-7.81(m，2H)7.17(d，1H)7.04-7.16(m，2H)6.86(s，1H)4.44-4.76(m，3H)3.97-4.26(m，1H)2.73-3.91(m，7H)2.48(s，3H)2.09-2.54(m，2H)2.11(s，3H)2.05(s，3H)1.49(s，3H)1.38(s，3H)。
实施例104：2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7R，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺(E104)
Figure A20068004186001991
在室温，通过搅拌将(7R，9aR)-7-({[(1，1-二甲基乙基)(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)八氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪(D132，85mg，0.297mmol)溶解在1ml的甲苯中。再加入1ml的甲苯，以完全溶解。加入2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-N，2-二甲基丙酰胺[WO2005/002577](143mg，0.268mmol)样品，随后加入2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(配体)(13mg，0.033mmol)和Pd(dba)2(8mg，0.014mmol)的1ml甲苯溶液。加入叔丁醇钾(39mg，0.406mmol)，并且反应器用封闭、抽真空并用氩气反填充。混合物在微波辐射下在140℃反应15分钟，并且之后再反应30分钟。混合物用30ml的乙酸乙酯稀释并用饱和的NaHCO3萃取，干燥(Na2SO4)并去除溶剂。产物经快速色谱法纯化：硅胶，环己烷∶乙酸乙酯100∶0至80∶20。获得部分纯化的样品：经UPLC/MS分析(纯度：通过UV示综为24％，通过MS示踪为58％)，直接用于去保护步骤。
UPLC/MS：峰在1.21min，m/z＝783(M+1)，392(M+2/2)。
中间体(55mg)溶解在2ml的甲醇中，并加入0.1ml的浓HCl。溶液在室温搅拌1小时。装载到SCX柱上，用MeOH洗涤，并且产物1M氨的MeOH溶液洗脱。经UPLC/MS分析表明预期化合物峰在0.75min(m/z＝669，M+1；335，(M+2)/2)。进一步经快速色谱法(硅胶，环己烷∶乙酸乙酯50∶50至0∶100)纯化。获得12mg。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.02(s，1H)7.84(s，1H)7.74(br.s.，2H)7.15(d，1H)7.10(br.s.，2H)6.60(s，1H)4.65-4.75(m，1H)4.22(br.s.，1H)4.08(br.s.，1H)3.68-3.80(m，3H)3.53(t，1H)3.34-3.43(m，1H)3.14(t，1H)3.01(d，1H)2.63(d，1H)2.48(s，3H)2.17(s，3H)2.00-2.29(m，4H)1.46(s，3H)1.34(s，3H)
生物学数据
根据下列实验检测本发明的化合物的体外生物活性：
NK亲合力测定
本发明化合物的NK亲合力使用下列闪烁亲近测定(SPA)(参见H.M.Sarau等人，J.Pharmacol.Experimental Therapeutics 1997，281(3)，1303-1311；H.M.Sarau等人，J.Pharmacol.Experimental Therapeutics 2000，295(1)，373-381；G.A.M.Giardina等人J.Med.Chem 1999，42，1053-1065)测定。使用125I-P物质(Substance P)、125I-NKA和125I-[MePhe7]-NKB分别结合NK1、NK2和NK3受体的SPA。将聚苯乙烯前导示踪剂(Polystyrene Leadseeker)WGA-SPA珠子(Amersham Biosciences)与质膜以珠/膜20∶1(w/w)在测定缓冲液(75mM Tris pH7.8、75mM NaCl、4mM MnCl2、1mM EDTA、0.05％Chaps、1mM PMSF)中混合，所述质膜从表达NK1、NK2或NK3的CHO细胞株制备。混合物置于冰上20分钟，以形成膜/珠复合物，之后加入BSA，终浓度为1％。冰上再孵育20分钟后，洗涤珠/膜复合物两次，并混悬在测定缓冲液中。之后向珠/膜复合物加入125I-标记的配体。将10μl的获得的混合物与用100％DMSO预稀释的100nL化合物加入低容积Greiner 384-孔板的每个孔中。之后密封板，并于1100rpm脉冲旋转。在2-3小时室温孵育并振荡后，该板于1100rpm旋转2分钟，并在Viewlux成像仪(PerkinElmer)中使用618-nm滤光片测量5分钟。通过信号的减少测定放射性配体结合于各自受体的抑制。pKi使用单独实验确定的每种放射性配体的Kd值计算。
NK功能性亲和力的测量：
(FLIPR)中钙动员检测：Bacman表达的NK受体
本发明化合物的特征还在于使用FLIPR技术测定所述化合物抑制由NK受体与其各自配体之间相互作用而诱导的细胞内钙释放的作用的功能检测。研究使用表达NK1、NK2和NK3受体的重组BacMan病毒瞬时转导的人U2OS细胞(见J.P.Condreay等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1999，96(1)：127-132)。简言之，从组织培养瓶收集U2OS细胞，重悬细胞至200-300K/ml密度，并与携带NKR基因的重组BacMan病毒混合，病毒/细胞混合比例1％(v/v)。之后将细胞以10K-15K细胞/孔的密度接种到384-孔的Greiner bio-one板的培养基中(DMEM含10％FBS)，在CO2中37℃孵育过夜。在吸出培养基后，18-24小时之后将细胞用30uL/孔的缓冲液(Hank’s平衡盐和20mMHepes)中的胞质钙指示剂钙3(Calcium 3)染料(Molecular Devices Co.)负载，并在CO2中37℃培养60分钟。之后向细胞加入10uL/孔的包含不同浓度化合物的测定缓冲液(Hank’s平衡盐和20mM Hepes)，在37℃孵育30分钟。最后，向细胞加入包含0.1％BSA的10uL/孔的NKR配体测定缓冲液，在FLIPR系统上读取荧光信号。使用P物质、NKA和NKB肽分别作为NK1、NK2和NK3受体的配体。每个化合物的IC50值通过11-点3X-稀释抑制曲线确定。每种抑制剂的抑制强度(fpKi)从pIC50用Cheng-Prusoff方程，使用单独实验中确定的配体的EC50计算。
NK3功能性亲和力测定：
(FLIPR)中钙动员检测：稳定表达的NK受体
人克隆的神经激肽3(NK3)受体稳定表达于人胚胎肾(HEK 293)细胞，细胞保持培养在最低基础培养基(Minimum Essential Medium)(MEM，31095-029 Invitrogen Life Technologies，Paisley，UK)中，添加5％胎牛血清，1％L-谷氨酰胺和400-500μg遗传霉素，并使用Accutase(PAA Labs，Austria)传代培养。细胞保持在37℃5％CO2/O2的潮湿培养箱中。使用Jerman等人，(2001)描述的相似方法，使用荧光成像读板仪(FLIPR)(Molecular Devices，Sunnyvale CA，USA)确定细胞内Ca2+产的改变。稳定表达人NK3受体的HEK293细胞种入黑壁、明底的多聚d-赖氨酸铺板的96孔板(Costar，UK)中，密度25,000个细胞/孔，孵育过夜。使用包含丙磺舒(2.5mM)的Tyrodes缓冲液(NaCl，145mM；KCl，2.5mM；HEPES，10mM；Glucose，10mM；MgCl2，1.2mM；CaCl2，1.5mM)中的钙试剂(Calcium Plus Reagent)(Molecular Devices)孵育细胞(37℃，60分钟)，之后用缓冲液或拮抗剂(50μl)孵育(37℃，30分钟)。之后板置于FLIPR，并加入50μl的NKB(10pM-1μM终浓度)，检测荧光变化。在开始的5秒内发生荧光峰的改变，并报告减去基线后的结果。使用4-参数对数方程(GraphPad Prism，GraphPad Software Inc.)分析浓度-响应曲线，以获得pEC50值(-log EC50)，通过Schild分析得到pA2值。数据为三个独立实验的平均值±标准误。
[3H]肌醇磷酸蓄积检测
[3H]肌醇磷酸蓄积使用Brandish等人，(2003)的方法测定。简言之，在含有10％胎牛血清的Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基(DMEM)中培养人骨肉瘤细胞(U-20S细胞)。细胞保持在37℃的5％CO2/O2的潮湿培养箱中。所有的培养试剂来自Invitrogen，Paisley，UK。U-2OS细胞生长至汇合、收集并混悬于培养基中，浓度为250000个细胞/mL。之后加入人NK3 Bacmam病毒，浓度为每个细胞50噬斑形成单位。每孔25000个细胞种入黑壁，明底96孔板(Corning Costar，UK)中，孵育过夜。
吸出培养基后，细胞用2×200μL无肌醇(IF)检测培养基、3％牛血清白蛋白、2μM L-谷氨酰胺洗涤。细胞用无肌醇DMEM在[3H]-肌红蛋白-肌醇(每孔1μCi(Amersham U.K))存在下孵育16小时。
之后吸出生长培养基，并且细胞用2×200μL IF DMEM洗涤。细胞在不存在或存在检测化合物下预孵育(30min，37℃)，之后在存在LiCl(5mM)下加入各种浓度的NKB(0.1nM-10mM)。用激动剂孵育30分钟之后，通过吸出检测培养基并向细胞加入200μL 0.1M甲酸终止检测。在一个小时的孵育后，将20μL等份用80μL的硅酸钇珠(yttrium silicate beads)混合入白微孔板(PerkinElmer)。孔板轻摇1小时，之后珠混合物静置2小时。在TopCount(PerkinElmer)上测量孔板。数据表示为最大NKB响应百分比。浓度-响应曲线使用4-参数逻辑方程分析(GraphPad Prism，GraphPad SoftwareInc.)。通过Schild分析获得pA2值。数据为三个独立实验的平均值±标准误。
结果
检测实施例E1至E33的化合物NK1亲合力，并且亲合力＞8.0pKi。
实施例E34-E40和E72的化合物在NK1亲合力检测中，显示亲合力＞8.5pKi。
实施例E41-E71和E73-E104化合物在NK1亲合力检测中，显示亲合力＞8.0pKi。
检测实施例E1至E33的化合物NK3亲合力，并且亲合力＞5.5pKi。
实施例E34-E40和E72化合物在NK3亲合力检测中，显示亲合力≥8.0pKi。
实施例E41-E71和E73-E104化合物在NK3亲合力检测中，显示亲合力＞5.0pKi。

Claims (36)

1.式(I)化合物或其药学可接受盐，或其溶剂合物：
Figure A20068004186000021
其中：
X代表氮原子；
Y代表-C(H2)-、(-C(H2)-)2、-S(O2)-或-C(＝O)-；
Z代表-C(H2)-、-S(O2)-、-N(Rz)-、或者氧或硫原子；
A代表氢或-CH2OH；
Rz代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COR7或-SO2R7；
R1代表卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、＝O、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基或-CH2OH；
m代表0至3的整数；
R2代表卤素、＝O、C1-6烷基(任选被一个或多个羟基取代)、-COOR7、-CONR7R8、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基OC1-6烷基；
n代表0至3的整数；
p和q独立地代表0至2的整数；
R3代表：-芳基、-杂芳基、-杂环基、-芳基-芳基、-芳基-杂芳基、-芳基-杂环基、-杂芳基-芳基、-杂芳基-杂芳基、-杂芳基-杂环基、-杂环基-芳基、-杂环基-杂芳基或-杂环基-杂环基，所述基团均可任选被一个或多个(例如1、2或3)下述基团取代：卤素、C1-6烷基(任选被一个或多个羟基取代)、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、氰基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-COR7、-CONR7R8、-NR7R8、-NR7COC1-6烷基、-NR7SO2-C1-6烷基、C1-6烷基-NR7R8、-OCONR7R8、-NR7CO2R8或-SO2NR7R8；
R4和R5独立地代表C1-6烷基，或R4和R5可与相连碳原子一起形成C3-8环烷基；
R6代表卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
s代表0至4的整数；
R7和R8独立地代表氢、C1-6烷基或C3-8环烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-。
3.根据权利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表氧原子。
4.根据权利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-S(O2)-和Z代表-C(H2)-。
5.根据权利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表-C(＝O)-和Z代表-C(H2)-。
6.根据权利要求1的化合物，其中p代表1，q代表2，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-。
7.根据权利要求1的化合物，其中p代表2，q代表1，X代表氮原子，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-。
8.根据权利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-S(O2)-。
9.根据权利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2和Z代表-N(Rz)-。
10.根据权利要求1的化合物，其中p代表0，q代表1，X代表氮，Y代表-C(H2)-和Z代表-C(H2)-。
11.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其中m代表0或1。
12.根据权利要求1-11中任一项的化合物，其中n代表0或1。
13.根据权利要求1-12中任一项的化合物，其中R1代表＝O、羟基、-CH2OH。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物，其中R2代表＝O、C1-6烷基、C1-6烷基OC1-6烷基、卤代C1-6烷基或被羟基取代的C1-6烷基。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其中A代表氢或-CH2OH。
16.根据权利要求1-15中任一项的化合物，其中R7代表C1-6烷基。
17.根据权利要求1-16中任一项的化合物，其中Z代表-N(Rz)-和Rz代表氢、C1-6烷基、-COR7或-SO2R7.
18.根据权利要求17的化合物，其中R7代表C1-6烷基。
19.根据权利要求1-18中任一项的化合物，其中R3代表：被卤素或C1-6烷基单取代的芳基，被卤素或C1-6烷基二取代的芳基，被含一个或多个羟基取代基的C1-6烷基单取代的芳基，被卤素二取代的芳基，被C1-6烷基单取代的杂芳基，或被卤素和C1-6烷基二取代的杂芳基。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物，其中R4和R5均代表C1-6烷基或R4和R5与相连的碳原子一起形成C3-8环烷基。
21.根据权利要求1-20中任一项的化合物，其中s代表2且两个R6基团都是卤代C1-6烷基。
22.根据权利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表氧原子，n代表1，R2代表被羟基取代C1-6烷基，R3代表被卤素和C1-6烷基二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基且s代表2，其中两个R6基团都是卤代C1-6烷基。
23.根据权利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮原子，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表-S(O2)-，n代表1，R2代表被羟基取代的C1-6烷基，R3代表被卤素和C1-6烷基二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基且s代表2，其中两个R6基团都是卤代C1-6烷基。
24.根据权利要求1的化合物，其中p和q均代表1，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)-，n代表1，R2代表被羟基取代的C1-6烷基，R3代表被卤素和C1-6烷基二取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基且s代表2，其中两个R6基团都是卤代C1-6烷基。
25.根据权利要求1的化合物，其中p和q均代表1，n和m均代表0，A代表氢，X代表氮，Y代表(-C(H2)-)2，Z代表-N(Rz)-，R3代表被卤素和C1-6烷基取代的芳基，R4和R5均代表C1-6烷基，s代表2，其中两个R6基团都是卤代C1-6烷基且Rz代表-COR7，其中R7是C1-6烷基。
26.根据权利要求1的化合物，其为式E1-E104的化合物或其药学可接受盐。
27.根据权利要求1的化合物，其选自：
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aS)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S)-7-(羟甲基)-2，2-二氧化六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噻嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺，
N-[6-[(3S)-8-乙酰基-3-(羟甲基)八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺，
或其药学可接受盐。
28.根据权利要求1的化合物，其为：
2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N-{4-(4-氟-2-甲基苯基)-6-[(7S，9aR)-7-(羟甲基)六氢吡嗪并[2，1-c][1，4]噁嗪-8(1H)-基]-3-吡啶基}-N，2-二甲基丙酰胺或其药学可接受盐。
29.根据权利要求1的化合物，其为：
N-[6-[(9aS或9aR)-8-乙酰基八氢-2H-吡嗪并[1，2-a]吡嗪-2-基]-4-(4-氟-2-甲基苯基)-3-吡啶基]-2-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-N，2-二甲基丙酰胺(对映异构体2)或其药学可接受盐，其中“对映异构体2”指根据本文实施例72描述的未知绝对立体化学的单个对映异构体。
30.制备权利要求1-29中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受盐的方法，所述方法包括：
(a)将式(II)化合物与式(III)化合物或其任选被保护的衍生物反应，
Figure A20068004186000051
式(II)中R3、R4、R5、R6和s如上述定义和L1代表合适的离去基团，例如卤素原子(例如氯)，
Figure A20068004186000061
式(III)中R1、R2、m、n、p、q、X、Y、Z和A如上述定义；任选然后
(b)将被保护的式(I)化合物去保护；和
(c)互变为其它式(I)化合物。
31.药物组合物，其包括权利要求1-29中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受盐，和药学可接受载体或赋形剂。
32.权利要求1-29中任一项定义的化合物，其用于治疗。
33.权利要求1-29中任一项定义的化合物，其用于治疗精神障碍。
34.权利要求1-29中任一项定义的化合物在制备用于治疗精神障碍的药物中的用途。
35.治疗精神障碍的方法，其包括向所需的宿主给药有效量的权利要求1-29中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受盐。
36.用于治疗精神障碍的药物组合物，其包括权利要求1-29中任一项定义的式(I)化合物或其药学可接受盐，和药学可接受的载体。
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