CN101284838A

CN101284838A - 含噻吩并吡啶的哌嗪类衍生物、其制备方法和用途

Info

Publication number: CN101284838A
Application number: CNA2008100534446A
Authority: CN
Inventors: 刘登科; 刘颖; 刘默; 张士俊; 成碟; 金丽媛; 徐为人; 刘昌孝
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2008-06-06
Filing date: 2008-06-06
Publication date: 2008-10-15
Anticipated expiration: 2028-06-06
Also published as: CN101284838B

Abstract

本发明属于抗血小板聚集作用药物技术领域，提供具有通式(I)结构的含噻吩并吡啶的哌嗪衍生物及其药学上可接受的盐，其中R₁，R₂＝氢、甲基、乙基、羧基、羟基；R₃＝氢、C₁－C₄烷基、C₅－C₆环烷基、CH₂R₅、COR₆、SO₂R₇、R₈，R₉，R₁₀取代的苯基、R₁₁取代的杂环基，其中R₄～R₁₁的定义同说明书中所述。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗血小板聚集药物方面的应用。

Description

含噻吩并吡啶的哌嗪类衍生物、其制备方法和用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗血小板聚集作用的化合物及其制备方法。

背景技术

目前临床上最常使用的抗血小板药物为阿司匹林或噻氯吡啶(Ticlopidine)。ADP受体拮抗剂噻氯吡啶为第一个噻吩并吡啶药物，由法国Sanofi公司开发上市。由于噻氯吡啶抑制血小板作用与阿司匹林、双密达莫等传统的抗血小板药物不同，它不仅抑制某一种血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集过程本身，所以一度在临床中得到广泛地应用。氯吡格雷是法国Sanofi公司研制的第二个噻吩并吡啶药物，与噻氯吡啶相比，结构上仅侧链上多了一个羧甲基，但其抗栓作用更强，ADR则较噻氯吡啶小。1998年6月在美国，英国上市，2001年8月在我国上市。在多项大规模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的预后方面，优于其他药物，ADR较噻氯吡啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在许多情况下氯吡格雷取代了噻氯吡啶的应用。但接受氯吡格雷治疗也出现了TTP和溶血尿毒综合征(HUS)。故需要寻找更加安全、有效的该类药物。

关于噻吩并吡啶类化合物的合成方法及综述可见于下列文献：

CN1683373；US4681888；US4529596；GB1501797；WO02059128；US4174448；GB1561504；WO2004094374；JP6135970；JP63264588。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开了噻吩并吡啶的哌嗪类衍生物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了以噻吩并吡啶的哌嗪类衍生物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明的再一个目的在于，公开了噻吩并吡啶的哌嗪类衍生物及其药用盐的制备方法。

本发明还有一个目的在于，公开了噻吩并吡啶的哌嗪类衍生物及其药用盐，作为抗血小板药物方面的应用，特别是在用于制备预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血，心脑血管疾病药物方面的用途。

本发明具体涉及通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐：

X为

(q＝0，1，2)，R₄为氢，甲基，乙基；

Y为氮，碳，氧；

m＝1，2；

n＝0，1；

p＝0，1，2；

R₁，R₂为氢，甲基，乙基，羧基，羟基；

R₃(当Y为氮、碳时，R₃存在)为

(a)氢；C₁-C₄烷基，C₅-C₆环烷基，该烷基或环烷基可被卤素、羟基、羧基、氨基、苯基取代，该苯基可被卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、羧基、硝基取代；

(b)CH₂R₅，R₅为含O、S、N的五元，六元杂环，该五元，六元杂环可被卤素、C₁-C₄烷基、羟基、羧基、硝基取代；苯基，该苯基可被卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、羧基、硝基、苯乙烯基取代；

(c)COR₆，R₆为C₁-C₄烷基，该烷基可被卤素、羟基、羧基取代；苯基，该苯基可被卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、羧基、硝基取代；含O、S、N的五元，六元杂环，该五元，六元杂环可被卤素、C₁-C₄烷基、卤代苯基取代；

(d)SO₂R₇，R₇为C₁-C₄烷基，该烷基可被卤素、羟基、羧基取代；苯基，该苯基可被卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、羟基、羧基、硝基取代；含O、S、N的五元，六元杂环，该五元，六元杂环可被卤素、C₁-C₄烷基、卤代苯基取代；

其中R₈，R₉，R₁₀为氢，C₁-C₄烷基，该烷基可被卤素、羟基、羧基、硝基、氨基取代，卤素，羟基，羧基，硝基，氨基、C₁-C₄烷氧基；

其中Z为O、S、N，(r＝0，1)，R₁₁为卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氨基，C₁-C₄取代烷氨基，C₁-C₄二烷基氨基，C₁-C₄取代二烷基氨基，卤代苯基。

本发明所述的C₁-C₄烷基及被卤素、羟基、羧基、苯基取代C₁-C₄烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、氯乙基、氟乙基、羟乙基、羧乙基、二苯甲基、二氯苯甲基、甲苯基甲基、甲氧基苯基甲基；C₁-C₄烷氧基或氯、氟单或双取代的C₁-C₄烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丙氧基、丁氧基、异丙氧基、氯乙氧基、氯丙氧基、1，1-二氯丙氧基、1-氟-2-氯丙氧基等等。

所述的C₁-C₄烷氨基，C₁-C₄取代烷氨基，C₁-C₄二烷基氨基，C₁-C₄取代二烷基氨基可以是乙氨基、丙氨基、丁氨基、羟乙氨基、羟丙氨基、羟丁氨基、氯乙氨基、氯丙氨基、氯丁氨基、二羟乙氨基、二氯乙氨基等等。

所述取代的含杂原子的五元，六元杂环，杂原子选自O、S、N，可以是N-甲基哌啶-4-基、N-乙基哌啶-4-基、N-异丙基哌啶-4-基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基、四氢噻吩-3-基、四氢呋喃-4-基、四氢噻喃-4-基等等。

本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐，特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐、马来酸盐，苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。作为所述的盐，它们还可以是与常规碱形成的盐，例如碱金属(例如钠盐或钾盐)、碱土金属(例如钙盐与镁盐)或衍生自氨或有机胺的铵盐。

本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为：

I-1-1 N-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-1-2 N-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}高哌嗪

I-1-3 1-甲基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-1-4 1-乙基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪

I-1-5 1-羟甲基-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪

I-1-6 1-环己基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪

I-1-7 N-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}四氢吡咯

I-1-8 1-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}-3，5-二甲基-哌啶

I-1-9 N-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌啶

I-1-10 1-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}-3-羟基-哌啶

I-1-11 1-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}-3-羧基-哌啶

I-1-12 1-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}-4-氨基甲酰基哌啶

I-1-13 N-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}吗啉

I-1-14 1-(二苯甲基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-1-15 1-(4-氯-二苯甲基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-2-1 1-苯乙烯基-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪

I-3-1 1-(2-呋喃甲酰基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-3-2 1-(2-四氢呋喃甲酰基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-3-3 1-(2-四氢呋喃甲酰基)-2-甲基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-4-1 1-(对甲基苯磺酰基)-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪

I-4-2 1-(对甲基苯磺酰基)-2-羧基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-5-1 1-(2，4-二甲基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-5-2 1-苯基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪

I-5-3 1-(3-三氟甲基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-5-4 1-(2-三氟甲基苯基)-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪

I-5-5 1-(4-三氟甲基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-5-6 1-(2，4-二三氟甲基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪

I-5-7 1-(2-氯苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪

I-5-8 1-(3-氯苯基)-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪

I-5-9 1-(4-氯苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪

I-5-10 1-(2，4-二氯苯基)-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪

I-5-11 1-(2-氟苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-5-12 1-(3-氟苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪

I-5-13 1-(4-氟苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-5-14 1-(2，4-二氟苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-5-15 1-(4-硝基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-5-16 1-(2-硝基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-5-17 1-(4-硝基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪

I-5-18 1-(4-硝基苯基)-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪

I-5-19 1-(2-甲氧基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

I-6-1 1-(2-吡啶基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪

式I化合物的制备路线：

其中化合物2，按文献(EP0342118，EP0465358，JP62103088)可方便制得。

其中两种用反应表示如下：

然后(2)与(4)(

Br-X-Cl)在碱性条件下，于-30℃～35℃反应制得(3)；(3)分别与(5)，(6)，(10)，(11)在碱性条件下，于0℃～90℃下反应，生成I-1、I-2、I-5和I-6，即式I化合物；而(3)先与(7)反应，再分别与(8)和(9)在碱性条件下，0℃～90℃反应，分别生成I-3和I-4。

反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中滴加无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属的氧化物或氢氧化物制成药学上可接受的盐。

具体是将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中，滴加盐酸乙醇至pH2，制成盐酸盐。或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇或乙醇，加入等摩尔乳酸，得其乳酸盐。也可将该化合物溶于DMF或乙醇中，滴加氢氧化钾的水溶液，调pH9，制得其钾盐等等。

此类化合物对于治疗人类因血小板聚集而引起的疾病是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。

本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。

药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节。通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)，另一优选的范围为0.5％-70％。

本发明的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，在血小板聚集方面有明显的抑制作用。

下面通过药效学实验进一步说明本发明化合物对大鼠血小板聚集抑制作用。

试验材料：

药品及制剂：本发明化合物(TY I-1-1～TY I-6-1)，以0.5％CMC配成混悬液供动物给药用；二磷酸腺苷(ADP)(SERVA公司)。

动物：雄性大鼠，天津药物研究院实验动物室提供，动物合格证号：津动物字第001号。

仪器：PK121R型离心机(意大利ALC International SPL产品)，SPA-3型PPP血小板聚集仪(上海科达测试仪器厂)。

试验方法：

雄性Wistar大鼠，体重300g左右，经口灌胃给予硫酸氯吡格雷及其类似物，剂量均为10mg/kg，给药体积为10mL/kg，2h后，乙醚麻醉，腹主动脉采血，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9∶1，1000rpm离心7min，制备富血小板血浆(PPP)。以PPP调PRP，使其血小板计数保持在2×10⁶个/mL。取PRP加入测试杯中，37℃温孵10min。以PRP调零，PPP调100％，以ADP(终浓度为5μM)为诱导剂，按比浊法用SPA-3型PPP血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较，结果见下表。

发明化合物对ADP诱导的血小板聚集的影响

由表可见，本发明的化合物能明显抑制ADP诱导的血小板聚集。因此，它们可以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血等心脑血管疾病。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。所述的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)进行检测。随后可以采用诸如红外光谱(IR)，核磁共振谱(¹HNMR，¹³C NMR)，质谱(MS)等更进一步确证其结构。

实施例1：

中间体3(3.1)的制备

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶27.8g，用150mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下冷却至-20℃，加入碳酸钾41.9g。将氯乙酰氯24.8g溶于200mL二氯甲烷中，缓慢滴加入反应体系，滴加完毕，于-20℃下继续反应2h(板层显示反应完全)。用3×300mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得浅黄色油状产物42.5g(HPLC：98.5％)。Rf＝0.75[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.741～2.769(t，1H，＝C-CH₂-C-)，2.851～2.879(t，1H，＝C-CH₂-C-)，3.660～3.688(t，1H，-C-CH₂-N-)，3.780～3.809(t，1H，-C-CH₂-N-)，4.074～4.085(d，2H，＝C-CH₂-N-)，4.502～4.538(d，2H，O＝C-CH₂-Cl)，6.683～6.715(m，1H，-C-CH-C＝)，7.028～7.057(t，1H，-C＝CH-S-)。

实施例2：

中间体3(3.2)的制备

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶27.8g，用150mL三氯甲烷将其溶解，搅拌下冷却至-15℃，加入三乙胺40.5g。将1-氯丙酰溴34.6g溶于200mL三氯甲烷中，缓慢滴加入反应体系，滴加完毕，于-15℃下继续反应2h(板层显示反应完全)。用3×300mL水洗涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得浅黄色油状产物41.7g(HPLC：99.1％)。Rf＝0.68[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例3：

中间体3(3.3)的制备

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶27.8g，用150mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下冷却至-5℃，加入吡啶38.6g。将2-溴代丁酰溴50.6g溶于200mL二氯甲烷中，缓慢滴加入反应体系，滴加完毕，于-5℃下继续反应2h(板层显示反应完全)。用3×300mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得橙色油状产物56.4g(HPLC：97.8％)。Rf＝0.82[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例4：

N-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-1-1)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1.42g中间体3.1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入碳酸钾2.8g。将0.6g无水哌嗪分批加入反应体系。加完，于10℃下继续反应8h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得浅黄色油状产物(HPLC：99.3％)。Rf＝0.43[单点，展开剂：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝1∶1]。¹H NMR(D₂O，400MHz)δ：2.794～2.902(m，4H，＝N-CH₂-C-)，3.192～3.286(m，2H，＝C-CH₂-C-)，3.509～3.556(m，9H，O＝C-CH-N；＝C-CH₂-NH；＝N-CH₂-C-)，3.747～3.800(m，1H，＝C-CH₂-N＝)，4.563～4.590(d，1H，＝C-CH₂-N＝)，6.847～6.869(t，1H，-C＝CH-C＝)，7.235～7.257(t，1H，-C＝CH-S-)。MS，m/Z：265.0(M)，223.0，153.1，110.0，99.0，69.0，35.9。

实施例5：

N-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}高哌嗪(化合物I-1-2)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1.42g中间体3.2，用10mL三氯甲烷将其溶解，搅拌下加入三乙胺1.3g。将0.66g高哌嗪分批加入反应体系。加完，回流继续反应6h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得近无色油状产物(HPLC：98.2％)。

实施例6：

1-甲基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-1-3)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1.89g中间体3.1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入吡啶1.4g。将0.9g甲基哌嗪缓慢滴加入反应体系。滴加完毕，于30℃下继续反应7h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得无色油状产物(HPLC：98.9％)。Rf＝0.54[单点，展开剂：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝1∶1]，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.817～2.933(m，5H，-CH₃；＝C-CH₂-C-)，3.153～3.843(m，10H，-N-CH₂-C-)，4.344～4.592(m，4H，O＝C-CH-N；＝C-CH₂-N)，6.875～6.928(m，1H，-C＝CH-C＝)，7.349～7.475(m，1H，-C＝CH-S-)。MS，m/Z：279.1(M)，223.1，179.1，113.1，99.1，70.1，36.0。

实施例7：

1-乙基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪(化合物I-1-4)

参照实施例4的方法，用乙基哌嗪代替哌嗪，与中间体3.2反应，得无色油状物(HPLC：98.6％)。Rf＝0.57[单点，展开剂：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝1∶1]。

实施例8：

1-羟甲基-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪(化合物I-1-5)

参照实施例4的方法，用羟甲基哌嗪代替哌嗪，与中间体3.3反应，得无色油状物(HPLC：97.5％)。Rf＝0.48[单点，展开剂：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝1∶1]。

实施例9：

1-环己基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪(化合物I-1-6)

参照实施例4的方法，用环己基哌嗪代替哌嗪，与中间体3.2反应，得浅黄色油状物(HPLC：99.2％)。Rf＝0.68[单点，展开剂：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝1∶1]。

实施例10：

N-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}四氢吡咯(化合物I-1-7)

参照实施例4的方法，用四氢吡咯代替哌嗪，与中间体3.2反应，得灰色油状物(HPLC：98.6％)。Rf＝0.56[单点，展开剂：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝1∶1]。

实施例11：

1-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}-3，5-二甲基-哌啶(化合物I-1-8)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1.2g中间体3.1，用10mL甲苯将其溶解，搅拌下加入碳酸钠1.1g。将0.62g3，5-二甲基-哌啶分批加入反应体系。加完，于55℃下继续反应5h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取甲苯层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽甲苯，即得淡黄色固体产物(HPLC：97.3％)。Rf＝0.40[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶2]，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：0.417～0.898(m，7H，CH₃；-C-CH₂-C-)，1.222～1.652(m，5H，-C-CH₂-C-；CH；＝C-CH₂-C-)，1.702～2.863(m，4H，＝N-CH₂-C-)，3.144～3.299(m，2H，O＝C-CH-N)，3.727～3.796(m，2H，-C-CH₂-N＝)，4.494(s，1H，＝C-CH₂-N-)，4.653(s，1H，＝C-CH₂-N-)，6.849～6.882(t，1H，-C＝CH-C＝)，7.306～7.319(d，1H，-C＝CH-S-)。MS，m/Z：292.1(M)，126.1，110.0，55.1，30.0。

实施例12：

N-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌啶(化合物I-1-9)

参照实施例11的方法，用哌啶代替3，5-二甲基-哌啶，与中间体3.2反应，得黄色固体(HPLC：96.9％)。Rf＝0.36[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶2]。

实施例13：

1-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}-3-羟基-哌啶(化合物I-1-10)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1.2g中间体3.1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入碳酸钠1.1g。将0.62g3-羟基哌啶分批加入反应体系。加完，于55℃下继续反应5h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得淡黄色固体产物(HPLC：97.3％)。Rf＝0.40[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶2]，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.788(m，4H，-C-CH₂-C-；-C-CH₂-C-)，2.363(m，1H，-OH)，2.840～2.867(t，1H，-N-CH₂-C-)，2.996(s，1H，-N-CH₂-C-)，3.422(s，2H，-N-CH₂-C-)，3.589～3.617(d，2H，＝C-CH₂-C-)，3.720～3.769(t，1H，-CH-OH)，3.865～3.891(t，1H，-CO-CH₂-N-)，4.251(s，1H，-CO-CH₂-N-)，4.319(s，1H，-C-CH₂-N-)，4.478(s，1H，-C-CH₂-N-)，4.587～4.629(d，2H，＝C-CH₂-N-)，6.772～6.824(dd，1H，-C＝CH-C＝)，7.125～7.144(m，1H，-C＝CH-S-)。MS，m/Z：280.0(M)，179.0，137.0，114.1，84.0，44.0，30.0。

实施例14：

1-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}-3-羧基-哌啶(化合物I-1-11)

参照实施例13的方法，用3-羧基-哌啶代替3-羟基-哌啶，与中间体3.3反应，得白色固体(HPLC：98.6％)。Rf＝0.13[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶2]。

实施例15：

1-[[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}-4-氨基甲酰基哌啶(化合物I-1-12)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1.5g中间体3.1，用10mL三氯甲烷将其溶解，搅拌下加入碳酸氢钠1.8g。将0.82g4-氨基甲酰基哌啶分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应10h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得浅黄色黏稠油状产物(HPLC：99.3％)。Rf＝0.53[单点，展开剂：v(甲醇)∶v(水)＝1∶1]，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：1.441～1.659(m，4H，-C-CH₂-C-)，1.933～2.055(m，3H，O＝C-CH-C；＝C-CH₂-C-)，2.737～2.880(m，4H，-N-CH₂-C-)，3.165～3.186(d，2H，O＝C-CH-N)，3.726～3.806(m，2H，-C-CH₂-N-)，4.495(s，1H，＝C-CH₂-N-)，4.659(s，1H，＝C-CH₂-N-)，6.672～6.705(d，1H，-C＝CH-C＝)，6.868～6.881(d，1H，-NH₂)，7.173～7.210(d，1H，-C＝CH-S-)，7.308～7.321(d，1H，-NH₂)。MS，m/Z：307.0(M)，141.0，98.0，69.0，28.0。

实施例16：

N-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}吗啉(化合物I-1-13)

参照实施例15的方法，用吗啉代替4-氨基甲酰基哌啶，与中间体3.2反应，得粉色油状物(HPLC：97.4％)。Rf＝0.25[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶2]。

实施例17：

1-(二苯甲基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-1-14)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.2g中间体3.1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入氢氧化钾1.68g。将2.5g1-二苯甲基哌嗪分批加入反应体系。加完，于35℃下继续反应7.5h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得黄色黏稠油状产物(HPLC：98.6％)。Rf＝0.52[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.799～2.957(d，2H，-C-CH₂-N-)，3.299～3.456(m，2H，-C-CH₂-N-)，3.706～3.820(m，6H，-N-CH₂-C-，＝C-CH₂-C-)，3.989～4.043(m，1H，-N-CH-ph)，4.452～4.573(m，6H，-N-CH₂-C-，-CO-CH₂-N-)，6.864～6.911(m，1H，-C＝CH-C＝)，7.332～7.431(m，7H，-C＝CH-S-，ph-H)，7.918(s，4H，ph-H)。

实施例18：

1-(4-氯-二苯甲基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-1-15)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.16g中间体3.1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入三乙胺2.02g。将2.87g1-(4-氯二苯甲基)哌嗪分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应10h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得浅粉色固体(HPLC：96.2％)。Rf＝0.50[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.781～2.947(d，3H，-C-CH₂-N-)，3.348～3.818(m，10H，-C-CH₂-N-，-N-CH-ph)，4.453～4.571(m，4H，-N-CH₂-C-，＝C-CH₂-C-)，6.870～6.907(m，1H，-C＝CH-C＝)，7.286～7.733(m，11H，-C＝CH-S-，ph-H)。

实施例19：

1-苯乙烯基-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪(化合物I-2-1)

参照实施例18的方法，用1-苯乙烯基哌嗪代替1-(4-氯二苯甲基)哌嗪，与中间体3.3反应，得灰白色固体(HPLC：96.3％)。Rf＝0.64[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝3∶2]。

实施例20：

1-(2-呋喃甲酰基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-3-1)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.0g中间体3.1，用10mL三氯甲烷将其溶解，搅拌下加入三乙胺2.2g。将1.29g1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应6h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得浅黄色固体(HPLC：95.8％)。Rf＝0.25[单点，展开剂：乙酸乙酯]，¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.134(s，2H，-C-CH₂-N-)，2.876(s，1H，-C-CH₂-N-)，3.001(s，1H，-C-CH₂-N-)，3.069～3.135(m，1H，-C-CH₂-N-)，3.220(s，1H，-C-CH₂-N-)，3.631～3.723(m，4H，-C-CH₂-N-，＝C-CH₂-C-)，3.825～3.908(m，2H，-CO-CH₂-N-)，4.258(s，1H，-C-CH₂-N-)，4.408(s，1H，-C-CH₂-N-)，4.544(s，1H，＝C-CH₂-N-)，4.637(s，1H，＝C-CH₂-N-)，6.508(s，1H，-C＝CH-C＝)，6.766～6.809(m，1H，-C＝CH-S-)，7.082～7.170(m，2H，-C＝CH-C-)，7.491(s，1H，-O-CH＝C-)。MS，m/Z：359.0(M)，318.0，193.1，152.0，86.1，42.0，36.0。

实施例21：

1-(2-四氢呋喃甲酰基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪(化合物I-3-2)

参照实施例20的方法，用1-(2-四氢呋喃甲酰基)哌嗪代替1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪，与中间体3.2反应，得浅黄色固体(HPLC：96.8％)。Rf＝0.23[单点，展开剂：乙酸乙酯]。

实施例22：

1-(2-四氢呋喃甲酰基)-2-甲基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-3-3)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.16g中间体3.1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入三乙胺3.0g。将1.01g2-甲基哌嗪分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应8h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得黄色油状产物。Rf＝0.40[单点，展开剂：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝1∶1]。

将油状产物加入反应瓶内，用10mL三氯甲烷将其略作稀释，搅拌下加入三乙胺2.5g。将1.34g四氢呋喃甲酰氯分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应12h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取三氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽三氯甲烷，即得黄色固体(HPLC：97.1％)。Rf＝0.27[单点，展开剂：乙酸乙酯]。

实施例23：

1-(对甲基苯磺酰基)-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪(化合物I-4-1)

参照实施例20的方法，用1-对甲基苯磺酰基-哌嗪代替1-(2-呋喃甲酰基)哌嗪，与中间体3.3反应，得黄色固体(HPLC：98.6％)。Rf＝0.34[单点，展开剂：乙酸乙酯]。

实施例24：

1-(对甲基苯磺酰基)-2-羧基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-4-2)

参照实施例22和23的方法，用2-羧基哌嗪代替2-甲基哌嗪，与中间体3.1反应，得无色油状物，Rf＝0.30[单点，展开剂：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝1∶1]。将此油状物与对甲苯磺酰氯反应，得黄色固体(HPLC：98.2％)。Rf＝0.23[单点，展开剂：v(二氯甲烷)∶v(甲醇)＝1∶1]。

实施例25：

1-(2，4-二甲基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-5-1)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.16g中间体3.1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入三乙胺2.02g。将1.62g2，4-二甲基苯基哌嗪缓慢滴加入反应体系。加完，于回流下继续反应12h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得黄色油状物(HPLC：99.1％)。Rf＝0.61[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.208(s，6H，-CH₃)，2.828(s，1H，-C-CH₂-N-)，2.966～2.978(t，1H，-C-CH₂-N-)，3.119(s，4H，-C-CH₂-N-)，3.388(s，2H，-C-CH₂-N-)，3.565(s，2H，-CO-CH₂-N-)，3.680～3.708(t，1H，-C-CH₂-N-)，3.837～3.865(t，1H，-C-CH₂-N-)，4.536～4.548(d，2H，＝C-CH₂-N-)，4.614(s，2H，＝C-CH₂-C-)，6.901～6.993(m，4H，-C＝CH-C＝，-C＝CH-S-，ph-H)，7.361～7.411(m，1H，ph-H)。

实施例26：

1-苯基-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪(化合物I-5-2)

参照实施例25的方法，用苯基哌嗪代替2，4-二甲基苯基哌嗪，与中间体3.2反应，得白色固体(HPLC：99.4％)。Rf＝0.59[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例27：

1-(3-三氟甲基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-5-3)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入2.16g中间体3.1，用10mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入三乙胺30.3g。将2.30g1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪缓慢滴加入反应体系。加完，于回流下继续反应10h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得黄色油状物(HPLC：98.2％)。Rf＝0.51[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.811～2.837(t，1H，-C-CH₂-N-)，2.953～2.966(t，1H，-C-CH₂-N-)，2.989～3.055(m，2H，-C-CH₂-N-)，3.316(s，3H，-C-CH₂-N-)，3.599～3.690(m，3H，-C-CH₂-N-，-CO-CH₂-N-)，3.830～3.937(m，2H，＝C-CH₂-C-)，4.531～4.559(d，2H，＝C-CH₂-N-)，4.609～4.650(d，2H，-C-CH₂-N-)，6.880～6.933(dd，1H，ph-H)，7.133～7.151(d，1H，-C＝CH-C＝)，7.253～7.293(m，2H，ph-H，-C＝CH-S-)，7.357～7.401(m，1H，ph-H)，7.446～7.486(m，1H，ph-H)。

实施例28：

1-(2-三氟甲基苯基)-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪(化合物I-5-4)

参照实施例27的方法，用1-(2-三氟甲基苯基)哌嗪代替1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，与中间体3.3反应，得类白色固体(HPLC：99.0％)。Rf＝0.52[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例29：

1-(4-三氟甲基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-5-5)

参照实施例27的方法，用1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪代替1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，与中间体3.1反应，得乳白色固体(HPLC：98.7％)。Rf＝0.49[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例30：

1-(2，4-二三氟甲基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪(化合物I-5-6)

参照实施例27的方法，用1-(2，4-二三氟甲基苯基)哌嗪代替1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，与中间体3.2反应，得浅黄色固体(HPLC：97.8％)。Rf＝0.50[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例31：

1-(2-氯苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪(化合物I-5-7)

参照实施例27的方法，用1-(2-氯苯基)哌嗪代替1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，与中间体3.2反应，得白色固体(HPLC：98.3％)。Rf＝0.47[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例32：

1-(3-氯苯基)-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪(化合物I-5-8)

参照实施例27的方法，用1-(3-氯苯基)哌嗪代替1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，与中间体3.3反应，得白色固体(HPLC：97.8％)。Rf＝0.49[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例33：

1-(4-氯苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪(化合物I-5-9)

参照实施例27的方法，用1-(4-氯苯基)哌嗪代替1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，与中间体3.2反应，得白色固体(HPLC：98.0％)。Rf＝0.47[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例34：

1-(2，4-二氯苯基)-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪(化合物I-5-10)

参照实施例27的方法，用1-(2，4-二氯苯基)哌嗪代替1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，与中间体3.3反应，得白色固体(HPLC：98.2％)。Rf＝0.50[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例35：

1-(2-氟苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-5-11)

参照实施例27的方法，用1-(2-氟苯基)哌嗪代替1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，与中间体3.1反应，得到黏稠油状产物(HPLC：97.4％)。Rf＝0.50[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.585(s，4H，-C-CH₂-N-)，2.756(s，1H，-C-CH₂-N-)，2.907～3.003(m，5H，-C-CH₂-N-，-CO-CH₂-N-)，3.159(s，1H，＝C-CH₂-C-)，3.287～3.308(m，1H，＝C-CH₂-C-)，3.752～3.830(m，2H，-C-CH₂-N-)，4.521(s，1H，＝C-CH₂-N-)，4.670(s，1H，＝C-CH₂-N-)，6.879～7.121(m，5H，ph-H；-C＝CH-C＝)，7.311～7.323(d，1H，-C＝CH-S-)。

实施例36：

1-(3-氟苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪(化合物I-5-12)

参照实施例27的方法，用1-(3-氟苯基)哌嗪代替1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，与中间体3.2反应，得近白色固体(HPLC：97.9％)。Rf＝0.50[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例37：

1-(4-氟苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-5-13)

参照实施例27的方法，用1-(4-氟苯基)哌嗪代替1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，与中间体3.1反应，得到黄色固体产物(HPLC：97.7％)。Rf＝0.35[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.601(s，4H，-C-CH₂-N-)，2.759(s，1H，-C-CH₂-N-)，2.895(s，1H，-C-CH₂-N-)，3.017(s，2H，-C-CH₂-N-)，3.079(s，2H，-CO-CH₂-N-)，3.354(s，2H，＝C-CH₂-C-)，3.757～3.819(m，2H，＝C-CH₂-N-)，4.525(s，1H，-C-CH₂-N-)，4.658(s，1H，-C-CH₂-N-)，6.861～6.945(m，3H，-C＝CH-C＝，ph-H)，6.994～7.047(m，2H，ph-H)，7.312～7.325(d，1H，-C＝CH-S-)。

实施例38：

1-(2，4-二氟苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-5-14)

参照实施例27的方法，用1-(2，4-二氟苯基)哌嗪代替1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪，与中间体3.1反应，得到黄色黏稠油状产物，柱分离[流动相：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]，得到产物组分，低温析出黄色透明结晶(HPLC：99.5％)。Rf＝0.43[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.576(s，4H，-C-CH₂-N-)，2.753～2.765(t，1H，-C-CH₂-N-)，2.890～2.952(m，6H，-C-CH₂-N-；-CO-CH₂-N-)，3.285～3.305(d，1H，-C-CH₂-N-)，3.750～3.826(m，2H，＝C-CH₂-C-)，4.520(s，1H，＝C-CH₂-N-)，4.665(s，1H，＝C-CH₂-N-)，6.876～6.889(d，1H，-C＝CH-C＝)，6.931～6.974(m，1H，ph-H)，7.024～7.071(m，1H，ph-H)，7.115～7.175(m，1H，ph-H)，7.306～7.328(d，1H，-C＝CH-S-)。

实施例39：

1-(4-硝基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-5-15)

在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中加入1.8g中间体3.1，用15mL二氯甲烷将其溶解，搅拌下加入三乙胺2.52g。将1.74g1-(4-硝基苯基)哌嗪分批加入反应体系。加完，于回流下继续反应12h(板层显示反应完全)。用3×15mL水洗涤反应液，分取二氯甲烷层，用无水硫酸钠充分干燥，过滤，减压蒸尽二氯甲烷，即得黄色固体(HPLC：96.7％)。Rf＝0.31[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：2.669～2.706(q，4H，-C-CH₂-N-)，2.863～2.891(t，1H，＝C-CH₂-C-)，2.940～2.967(t，1H，＝C-CH₂-C-)，3.331～3.482(m，6H，-C-CH₂-N-；-CO-CH₂-N-)，3.851～3.942(m，2H，-C-CH₂-N-)，4.675(s，2H，＝C-CH₂-N-)，6.777～6.840(m，3H，-C＝CH-C＝，ph-H)，7.139～7.152(d，1H，-C＝CH-S-)，8.094～8.131(m，2H，ph-H)。MS，m/Z：386.0(M)，356.1，275.1，220.1，165.0，152.0，119.1，70.1，28.0。

实施例40：

1-(2-硝基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-5-16)

参照实施例39的方法，用1-(2-硝基苯基)哌嗪代替1-(4-硝基苯基)哌嗪，与中间体3.1反应，得到棕红色黏稠油状产物，柱分离[流动相：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]，得到红色油状物产物组分(HPLC：99.7％)。Rf＝0.33[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.820(s，1H，＝C-CH₂-C-)，2.956(s，1H，＝C-CH₂-C-)，3.348(s，8H，-C-CH₂-N-)，3.673～3.701(t，1H，-C-CH₂-N-)，3.825～3.853(t，1H，-C-CH₂-N-)，4.504～4.602(m，4H，＝C-CH₂-N-，-CO-CH₂-N-)，6.892～6.931(m，1H，-C＝CH-C＝)，7.219～7.258(m，1H，ph-H)，7.354～7.433(m，2H，ph-H)，7.634～7.676(m，1H，ph-H)，7.875～7.899(d，1H，-C＝CH-S-)。

实施例41：

1-(4-硝基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-基)羰基]乙基}哌嗪(化合物I-5-17)

参照实施例39的方法，用中间体3.2代替中间体3.1，与1-(4-硝基苯基)哌嗪反应，得到棕黄色黏稠油状产物，柱分离[流动相：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]，得到黄色油状物产物组分(HPLC：99.0％)。Rf＝0.35[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例42：

1-(4-硝基苯基)-4-{1-[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]丙基}哌嗪(化合物I-5-18)

参照实施例39的方法，用中间体3.3代替中间体3.1，与1-(4-硝基苯基)哌嗪反应，得到无色油状产物(HPLC：98.2％)。Rf＝0.26[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。

实施例43：

1-(2-甲氧基苯基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-5-19)

参照实施例39的方法，用1-(2-甲氧基苯基)哌嗪代替1-(4-硝基苯基)哌嗪，与中间体3.1反应，得到浅黄色黏稠油状产物，柱分离[流动相：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]，得到无色油状物产物组分(HPLC：99.8％)。Rf＝0.41[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.825(m，1H，-N-CH₂-C-)，2.949～2.985(m，1H，-N-CH₂-C-)，3.108～3.165(m，2H，＝C-CH₂-C-)，3.449～3.480(d，2H，-N-CH₂-C-)，3.581～3.610(d，2H，-C-CH₂-N-)，3.671～3.699(t，1H，-C-CH₂-N-)，3.780(s，3H，-OCH₃)，3.832～3.861(t，1H，-C-CH₂-N-)，4.002(s，1H，-CO-CH₂-N-)，4.541～4.612(d，4H，-C-CH₂-N-；＝C-CH₂-N-)，5.745(s，1H，-CO-CH₂-N-)，6.895～7.013(m，5H，-C＝CH-C＝；ph-H)，7.358～7.406(m，1H，-C＝CH-S-)。

实施例44：

1-(2-吡啶基)-4-{[(4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)羰基]甲基}哌嗪(化合物I-6-1)

参照实施例39的方法，用1-(2-吡啶基)哌嗪代替1-(4-硝基苯基)哌嗪，与中间体3.1反应，蒸干溶剂，得到近白色固体产物，用无水乙醇精制，得到白色固体产物(HPLC：99.0％)。Rf＝0.30[单点，展开剂：v(石油醚)∶v(乙酸乙酯)＝1∶3]。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)δ：2.480(s，4H，-N-CH₂-C-)，2.732(s，1H，＝C-CH₂-C-)，2.875(s，1H，＝C-CH₂-C-)，3.266(s，2H，-CO-CH₂-N-)，3.360～3.435(m，4H，-C-CH₂-N-)，3.727～3.811(m，2H，-C-CH₂-N-)，4.497～4.651(d，2H，＝C-CH₂-N-)，6.576～6.606(m，1H，ph-H)，6.728～6.773(m，1H，ph-H)，6.841～6.867(d，1H，-C＝CH-C＝)，7.285～7.298(d，1H，-C＝CH-S-)，7.461～7.499(m，1H，ph-H)，8.058～8.066(d，1H，ph-H)。

实施例45：

化合物I-1-1成盐酸盐：取I-1-1油状产物0.88g，溶于7mL无水乙醇。冰水浴冷却至5℃，滴加11.1％盐酸乙醇溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得白色固体，真空干燥，m.p.＞230℃。

实施例46：

化合物I-1-3成硫酸盐：取I-1-3油状产物1.20g，溶于10mL丙酮。冰水浴冷却至5℃，滴加9.8％硫酸丙酮溶液至pH为3，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，得棕色固体，真空干燥，m.p.＞230℃。

实施例47：

化合物I-1-8成乳酸盐：取I-1-8油状产物1.0g，溶于20mL无水甲醇。加热至回流后加入等摩尔乳酸，继续于回流下搅拌反应约1h。反应完毕，于室温下静置24h。析出白色结晶，过滤，真空干燥，m.p.＞230℃。

实施例48：

化合物I-1-11成钾盐：取I-1-11白色固体产物1.0g，溶于40mL无水乙醇。冰水浴冷却至5℃，搅拌下滴加20％的氢氧化钾水溶液至pH为9，继续于冰水浴下搅拌约1h。于室温下静置24h。析出白色结晶，过滤，真空干燥，m.p.＞230℃。

为了更充分地说明本发明的含有噻吩并吡啶取代的哌嗪衍生物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐，优选使用4-48的实施例中所描述的化合物。

实施例49：

用下述成分制备硬明胶胶囊：

用量/囊重量浓度(％)

化合物I-1-1 20mg 10.0

干淀粉 200mg 43.0

硬脂酸镁 10mg 2.0

将上述成分混合后，以460mg填充入硬明胶胶囊中。

实施例50：

用下述成分制备片剂：

用量/片重量浓度(％)

化合物I-3-1 10mg 10.0

淀粉 45mg 45.0

羧甲基淀粉钠盐 4.5mg 4.5

硬脂酸镁 0.5mg 0.5

滑石粉 1mg 1.0

将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2-3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整理，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。

实施例51：

注射液的制备：

化合物I-5-13 200mg

丙二醇 100mg

聚山梨酯80 适量

蒸馏水 300ml

取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入药用碱调节pH值至4-8使其溶解。加入活性炭，搅拌吸附30min，除炭、精滤、灌封、灭菌。

实施例52：

注射用冻干粉的制备：

化合物I-5-15 100mg

药用碱 0.1-7％

甘露醇 55-85％

取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。

Claims

1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：

X为

(q＝0，1，2)，R₄为氢，甲基，乙基；

Y为氮，碳，氧；

m＝1，2；

n＝0，1；

p＝0，1，2；

R₁，R₂为氢，甲基，乙基，羧基，羟基；

R₃(当Y为氮、碳时，R₃存在)为

其中R₈，R₉，R₁₀为氢，C₁-C₄烷基，该烷基可被卤素、羟基、羧基、硝基、氨基取代，卤素，羟基，羧基，硝基，氨基，C₁-C₄烷氧基；

2.如权利要求1所述的化合物，药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐；与碱金属、碱土金属的氧化物、氢氧化物成盐。

3.如权利要求1中所述的通式(I)化合物及其药学上可接受的盐，优选以下化合物：

4.权利要求1中式(I)化合物的制备方法，其特征在于：4，5，6，7-四氢噻吩并吡啶与卤代酰卤，在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾等缚酸剂存在下，-30℃～35℃反应制得关键中间体。中间体再与胺类化合物在二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯中，在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾等缚酸剂存在下，0℃～90℃反应制得化合物I。

5.一种抗血小板聚集的药物组合物，它包含治疗有效量的式I化合物或其盐及一种或多种药用赋形剂。

6.权利要求1～3中式I化合物在用于制备抗血小板聚集药物方面的应用。

7.如权利要求6所述的应用，在用于制备治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合征，心肌梗死，心肌缺血，心脑血管疾病药物方面的用途。