[go: up one dir, main page]

CN101277956A - 具有抗细胞增殖活性的咪唑并【1，2-a】吡啶 - Google Patents

具有抗细胞增殖活性的咪唑并【1，2-a】吡啶 Download PDF

Info

Publication number
CN101277956A
CN101277956A CNA2006800361639A CN200680036163A CN101277956A CN 101277956 A CN101277956 A CN 101277956A CN A2006800361639 A CNA2006800361639 A CN A2006800361639A CN 200680036163 A CN200680036163 A CN 200680036163A CN 101277956 A CN101277956 A CN 101277956A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
cancer
alkyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800361639A
Other languages
English (en)
Inventor
D·安德鲁斯
A·J·巴克
M·R·芬利
C·格伦
C·琼斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101277956A publication Critical patent/CN101277956A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

描述了具有细胞周期抑制活性的式(I)化合物。

Description

具有抗细胞增殖活性的咪唑并【1，2-A】吡啶
本发明涉及嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯，其具有细胞周期抑制活性，并且据此具有抗细胞增殖(比如抗癌)活性和由此可以用于人类或者动物体的治疗方法中。本发明还涉及制备所述嘧啶衍生物的方法，涉及含有它们的药物组合物和它们在生产在温血动物(比如人类)中产生抗细胞增殖作用的药物中的用途。
细胞周期对细胞的存活、调整和增殖具有重要意义，并且为了以及时和有序的方式确保各个步骤进展，被高度调整。细胞经过细胞周期的发展源自于依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)家族的几种成员的顺序活化和失活。CDKs的活化取决于它们与称为细胞周期蛋白的胞内蛋白质家族的相互作用。细胞周期蛋白结合CDKs，和该结合对细胞内的CDK活性而言是必不可少的。不同的细胞周期蛋白在细胞周期的不同点表达和降解，从而确保CDKs的活化和失活以通过细胞周期发展的正确顺序发生。
此外，CDKs似乎还是多种致癌基因信号途径的下游。通过上调细胞周期蛋白和/或删除内生抑制物来取消对CDK活性的调整似乎是促有丝分裂信号途径和肿瘤细胞增殖之间的重要枢轴。
据此，已经认可，细胞周期激酶的抑制剂，特别是CDK1、CDK2、CDK4和CDK6抑制剂(分别在G2/M、G1/S-S-G2/M和G1-S状态起作用)应当认为具有作为细胞增殖(比如哺乳动物癌细胞的生长)活性抑制剂的价值。
还认为肿瘤细胞高度取决于RNA聚合酶II的持续转换活性，从而保持适当水平的抗凋亡蛋白质和确保肿瘤细胞存活。特别是，已知CDK1、CDK7、CDK8和CDK9通过磷酸化蛋白质的C-末端域来调节RNA聚合酶II的活性。由此，通过这些CDKs抑制剂抑制RNA聚合酶II活性可以有助于肿瘤细胞中的前凋亡作用。
预期对细胞周期激酶的抑制作用在与异常的细胞周期和细胞增殖相关的疾病状态的治疗中具有价值，比如癌症(实体肿瘤和血癌)、纤维增殖性和分化病症、牛皮癣、风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤(atheroma)、动脉粥样硬化症、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和具有视黄醛血管增殖的眼部疾病。
WO 01/14375描述了某些抑制细胞周期激酶作用的咪唑并吡啶。WO 02/66480描述了某些可用于GSK3-相关的病症的治疗中的咪唑并吡啶。本发明基于一组抑制细胞周期激酶(特别是CDK2)作用的新颖咪唑并吡啶的发现，并且由此这些化合物具有抗细胞增殖性能。本发明化合物在上述申请中并没有被明确公开，我们根据它们的一种或者多种药理学活性(特别是作为抑制CDK2的化合物)和/或药物动力学、有效性、新陈代谢和毒理学分布已经确定这些化合物可能具有有益的性能，这使得它们特别适于体内给药至温血动物，比如人类。
据此，本发明提供了式(I)化合物：
Figure A20068003616300111
其中：
R1选自卤素、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基和任选含有另外的氮、氧或者硫原子的氮连接的4-7元饱和环；
m为0～4；其中R1的值可以相同或者不同；
R2选自氢、卤素、氨基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R3为氢或者卤素；
R4为氢、乙炔基、卤素、氰基、羟基、氨基、甲磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基或者甲氧基；
环A为任选含有另外的氮、氧或者硫原子的氮连接的4-7元饱和环；其中如果所述环含有另外的氮原子，该氮可以任选被R6取代；
R5为碳上的取代基，并且选自卤素、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、胺磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0～2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2胺磺酰基；其中R5可以独立地在碳上被一个或者多个R7任选取代；或者R5为-NHR8、-NR9R10或者-O-R11；
n为0～4；其中R5的值可以相同或者不同；
R6选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R6可以任选在碳上被一个或者多个R12取代；
R8、R9、R10和R11独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4烯基磺酰基、C2-4炔基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、碳环基和杂环基；其中R8、R9、R10和R11可以任选独立地在碳上被选自R13的基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么该氮可以任选被R14取代；
R13选自卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R14选自C1-3烷基、C1-3烷酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-3烷基)氨基甲酰基；和
R7和R12独立地选自卤素、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、胺磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺磺酰基、N-乙基胺磺酰基、N，N-二甲基胺磺酰基、N，N-二乙基胺磺酰基和N-甲基-N-乙基胺磺酰基；
或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
在该说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基，但是涉及单个烷基“比如丙基”仅仅具体涉及直链形式。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。“C1-3烷基”包括甲基、乙基、丙基和异丙基。然而，关于单个烷基，比如“丙基”明确仅仅是指支链形式，和关于支链烷基，比如“异丙基”明确仅仅是指支链形式。类似的规定适用于其它自由基。术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
其中选自“一个或者多个”基团的任选取代基应当理解为，该定义包括所有选自一个指定基团的取代基或者选自两个或更多个指定基团的取代基。
“杂环基”为含有4～12原子的饱和、部分饱和或者不饱和的单环或者双环，其中至少一个原子选自氮、硫或者氧，除非另作说明，它们可以经碳或者氮原子进行连接，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-取代，环氮原子可以任选带有C1-6烷基基团和形成季化合物或者环氮和/或硫原子可以任选被氧化形成N-氧化物和/或S-氧化物。术语“杂环基”的实例和适宜值为吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧戊环、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉基、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹啉酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。在本发明的一方面中，“杂环基”为含有5或者6个原子的饱和、部分饱和或者不饱和单环或者二环，其中至少一个原子选自氮、硫或者氧，除非另作说明，它可以经碳或者经氮连接，-CH2-基团可以任选被替换为-C(O)-和环硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。
“碳环基”为含有3～12个原子的饱和、部分饱和或者不饱和单环或者二环碳环；其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-替换。特别而言，“碳环基”为含有5或6个原子的单环或者含有9或10个原子的双环。适宜的“碳环基”包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢化萘基(tetralinyl)、茚满基或者1-氧代茚满基。
“任选含有另外的氮、氧或者硫原子的经氮连接的4-7元饱和环”是经环中含有的氮连接在式(I)上的含有4-7个原子的饱和单环，该环任选含有另外的选自氮、硫和氧的杂原子，其中-CH2-可以任选被-C(O)-替换，和任选的硫原子可以任选被氧化形成S-氧化物。“任选含有另外的氮、氧或者硫原子的经氮连接的5或者6元饱和环”的定义如同“任选含有另外的氮、氧或者硫原子的经氮连接的4-7元饱和环”，但是该环仅仅具有5或者6个原子。“任选含有另外的氮、氧或者硫原子的经氮连接的4-7元饱和环”的适宜值包括哌啶基、吗啉代、吡咯烷基和哌嗪基。其它适宜的实例为高哌嗪基。
“C1-6烷氧基羰基”和“C1-4烷氧基羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。“C1-3烷氧基羰基”的实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。“C1-3烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“其中a为0～2的C1-6烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷酰基”、“C1-4烷酰基”和“C1-3烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“C2-6烯基”的实例为乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例为乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)胺磺酰基”的实例为N-(甲基)胺磺酰基和N-(乙基)胺磺酰基。“N，N-(C1-6烷基)2胺磺酰基”的实例为N，N-(二甲基)胺磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)胺磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”、“N-(C1-4烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-3烷基)氨基甲酰基”的实例为甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”、“N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基”和“N，N-(C1-3烷基)2氨基甲酰基”的实例为二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-4烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基。“C1-3烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基和异丙基磺酰基。“C1-4烯基磺酰基”的实例包括乙烯基磺酰基和烯丙基磺酰基。“C1-4炔基磺酰基”的实例包括乙炔基磺酰基和丙炔基磺酰基。“N-(C1-3烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-3烷基)2氨基”的实例包括甲基乙基氨基和二甲基氨基。
本发明化合物的适宜的药学上可接受的盐为，例如充分碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如，为与比如无机酸或者有机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或者马来酸)形成的酸加成盐。此外，充分酸性的本发明化合物的适宜的药学上可接受的盐为碱金属盐(例如，钠盐或者钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐或者镁盐)、铵盐或者与提供生理学相容的阳离子的有机碱形成的盐，例如，与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或者三-(2-羟乙基)胺形成的盐。
含有羧基或者羟基的式(I)化合物的体内可水解酯为，例如，在人类或者动物体内水解产生母体酸或者醇的药学上可接受的酯。羧基的适宜的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1-6烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基酯)、酞基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基酯)、1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯)，并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯(比如，磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚和由于酯的体内水解而裂解给出母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(以给出碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以给出氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括从环氮原子经亚甲基基团连接在苯甲酰基环3-或者4-位上的吗啉代和哌啶子基。
一些式(I)化合物可以具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，在此应当将本发明理解为包括所有具有CDK抑制活性的光学、非对映异构体和几何异构体。
本发明另外还涉及具有CDK抑制活性的式(I)化合物的任何和全部互变异构形式。
还应当理解，某些式(I)化合物可以以溶剂化物以及未溶剂化形式(比如，例如为水合形式)存在。应当理解，本发明包括所有具有CDK抑制活性的上述溶剂化物形式。
各个可变基团的具体值如下。应当理解，这些值可以适当地与上下文中限定的任何定义、权利要求或者实施方案一起使用。
m为0。
R2选自氢或者C1-3烷基。
R2选自氢或者甲基。
R2为甲基。
R2为氢。
R3为氢。
R3为卤素。
R3为氟。
R4为氢、卤素或者甲基。
R4为氢、氟或者甲基。
环A为任选含有另外的氮或者氧原子的经氮连接的5-7元饱和环；其中如果所述环含有另外的氮原子，该氮可以任选被R6取代；其中R6为C1-6烷基。
环A为任选含有另外的氮或者氧原子的经氮连接的5或者6元饱和环；其中如果所述环含有另外的氮原子，该氮可以任选被R6取代；其中R6为C1-6烷基。
环A为吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基或者吗啉代；其中所述哌嗪-1-基或者高哌嗪-1-基可以任选在氮上被R6取代；其中R6为甲基或者异丙基。
环A为吡咯烷-1-基、哌嗪-1-基或者吗啉代；其中所述哌嗪-1-基可以任选在氮上被R6取代；其中R6为甲基。
环A为吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或者4-异丙基高哌嗪-1-基或者吗啉代。
环A为吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或者吗啉代。
R5为碳上的取代基，并且选自-NR9R10；其中R9和R10独立地选自C1-4烷基。
R5为碳上的取代基，并且选自-NR9R10；其中R9和R10独立地选自甲基。
R5为碳上的取代基，并且为二甲基氨基。
n为0。
n为1。
n为0或者1。
由此，在本发明的另一方面中提供了式(I)化合物(如上所示)，
其中：
m为0；
R2选自氢或者C1-3烷基；
R3为氢；
R4为氢、卤素或者甲基；
环A为任选含有另外的氮或者氧原子的经氮连接的5-7元饱和环；其中如果所述环含有另外的氮原子，该氮可以任选被R6取代；其中R6为C1-6烷基。
R5为碳上的取代基，并且选自-NR9R10；其中R9和R10独立地选自C1-4烷基；
n为0或者1；
或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
由此，在本发明的另一方面中提供了式(I)化合物(如上所示)，
其中：
m为0；
R2为氢；
R3为氢；
R4为氢、卤素或者甲基；
环A为任选含有另外的氮或者氧原子的经氮连接的5或者6元饱和环；其中如果所述环含有另外的氮原子，该氮可以任选被R6取代；其中R6为C1-6烷基；
R5为碳上的取代基，并且选自-NR9R10；其中R9和R10独立地选自C1-4烷基；
n为0或者1；
或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
由此，在本发明的另一方面中提供了式(I)化合物(如上所示)，
其中：
m为0；
R2选自氢或者甲基；
R3为氢；
R4为氢、氟或者甲基；
环A为吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或者4-异丙基高哌嗪-1-基或者吗啉代；
R5为碳上的取代基，并且为二甲基氨基；
n为0或者1；
或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
由此，在本发明的另一方面中提供了式(I)化合物(如上所示)，
其中：
m为0；
R2为氢；
R3为氢；
R4为氢、氟或者甲基；
环A为吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或者吗啉代；
R5为碳上的取代基，并且为二甲基氨基；
n为0或者1；
或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
在本发明的另一方面中，优选的本发明化合物为任何实施例化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
优选的本发明方面是涉及式(I)化合物或者其药学上可接受的盐的那些方面。
本发明的另一方面提供了制备式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，所述方法(其中除非另作说明，各变量如式(I)所定义)包括：
方法a)使式(II)的嘧啶：
其中L为可取代的基团；与式(III)的苯胺反应：
Figure A20068003616300182
或者
方法b)使式(IV)化合物：
Figure A20068003616300191
与式(V)化合物反应：
Figure A20068003616300192
其中T为O或者S；Rx可以相同或者不同，并且选自C1-6烷基；或者
方法c)使式(VI)的酸：
Figure A20068003616300193
或者其活化酸衍生物；与式(VII)的胺反应：
Figure A20068003616300194
或者
方法d)对于式(I)化合物；使式(VIII)的嘧啶：
与式(IX)化合物反应：
Figure A20068003616300202
其中Y为可取代的基团；
和此后如果必要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
L为可取代的基团，L的适宜值例如为卤素或者磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基或者甲苯-4-磺酰氧基。
Y为可取代的基团，Y的适宜值例如为卤素或者磺酰氧基，例如溴、碘或者三氟甲磺酰氧基。优选Y为碘。
上述反应的具体反应条件如下。
方法a)式(II)的嘧啶和式(III)的苯胺可以在以下条件下一起反应：
i)在适宜的溶剂存在下，例如酮(比如丙酮)或者醇(比如乙醇或者丁醇)或者芳烃(比如甲苯或者N-甲基吡咯烷)，任选在适宜的酸存在下，例如无机酸(比如盐酸或者硫酸)或者有机酸(比如乙酸或者甲酸)(或者适宜的路易斯酸)，和在0℃～回流的温度下，优选回流温度下；或者
ii)在标准Buchwald条件(例如参见J.Am.Chem.Soc.，118，7215；J.Am.Chem.Soc.，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)下，例如，在乙酸钯存在下，在适宜的溶剂(例如芳香溶剂，比如甲苯、苯或者二甲苯)中，与适宜的碱(例如无机碱，比如碳酸铯，或者有机碱，比如叔丁氧钾)，在适宜的配体(比如2，2’-二(二苯膦基)-1，1’-联萘)存在下和在25～80℃的温度范围内。
其中L为氯的式(II)嘧啶可以根据方案1制备：
方案1
式(III)的苯胺是市售化合物，或者它们已知于文献中或者可以根据本领域已知的标准方法制备。
方法b)式(IV)化合物和式(V)化合物在以下条件下一起反应，在适宜的溶剂(比如N-甲基吡咯烷酮或者丁醇)中，在100-200℃的温度范围内，优选在150-170℃的范围内。该反应优选在适宜的碱存在下进行，所述碱比如，例如为氢化钠、甲醇钠或者碳酸钾。
式(V)化合物可以根据方案2制备：
Figure A20068003616300221
方案2
式(IV)和(Va)化合物是市售化合物，或者它们已知于文献中或者可以根据本领域已知的标准方法制备。
方法c)酸和胺可以在适宜的偶联剂存在下偶联在一起。可以将本领域已知的标准肽偶联试剂用作适宜的偶联试剂，或者例如为羰二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选在比如二甲基氨基吡啶或者4-吡咯烷子基吡啶的催化剂存在下，任选在碱存在下，所述碱例如为三乙胺、吡啶或者2，6-二烷基-吡啶(比如2，6-二甲基吡啶或者2，6-二叔丁基吡啶)。适宜的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。上述偶联反应可以合意地在-40～40℃的温度范围内进行。
适宜的活化酸衍生物包括酸的卤化物(例如，酰基氯)和活性酯(例如，五氟苯基酯)。这些类型的化合物与胺的反应在本领域是熟知的，例如，它们可以在碱(比如，如上所述的那些碱)存在下和在适宜的溶剂(比如，如上所述的那些溶剂)中反应。上述反应可以合意地在-40～40℃的温度范围内进行。
式(VI)化合物可以通过改造的方法a)、b)或者c)进行制备。
式(VII)的胺是市售化合物，或者它们已知于文献中或者可以根据本领域已知的标准方法制备。
方法d)式(VIII)化合物和式(IX)的胺可以在如方法a所述的标准Buchwald条件下一起反应。
式(VIII)化合物的合成描述在方案1中。
式(IX)化合物是市售化合物，或者它们已知于文献中或者可以根据本领域已知的标准方法得到制备。
应当理解，本发明化合物中多种环取代基可以在进行上述方法之前或者进行之后立即通过标准芳香取代反应得到引入，或者可以通过常规官能团变型得到形成，这同样包括在本发明的方法方面中。所述反应和变型包括，例如，通过芳香取代反应引入取代基、还原取代基、烷基化取代基和氧化取代基。用于上述方法的试剂和反应条件是化学领域熟知的。芳香取代反应的具体实例包括，利用浓硝酸引入硝基；利用例如酰基卤化物和路易斯酸(比如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；利用烷基卤化物和路易斯酸(比如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；和引入卤素基团。所述变型的具体实例包括，通过用镍催化剂催化氢化或者在加热的同时在盐酸存在下用铁处理，将硝基还原为氨基；将烷基硫基氧化为烷基亚磺酰基或者烷基磺酰基。
还应当理解，在本文记载的一些反应中可能需要/可以合意地保护化合物中的任何敏感基团。在需要或者合意地进行保护的情形和进行保护的适宜方法是本领域熟练技术人员所熟知的。常规的保护基团可以根据标准实践使用(例如参见，T.W.Green，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley和Sons，1991)。由此，如果反应物含有比如氨基、羧基或者羟基的基团，那么可以合意地在本文记载的一些反应中保护所述基团。
适宜的氨基或者烷基氨基保护基团为，例如酰基(例如烷酰基，比如乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或者叔丁氧羰基)、芳基甲氧羰基(例如，苄氧羰基)或者芳酰基(例如，苯甲酰基)。上述保护基团所需要的脱保护条件将随选择的保护基团的变化而变化。由此，例如，酰基(比如烷酰基)或者烷氧基羰基或者芳酰基可以通过以下方式得到除去，例如，通过用适宜的碱(比如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或者氢氧化钠)进行水解。另外，酰基(比如叔丁氧羰基)可以通过以下方式得到消除，例如，通过用适宜的酸(例如，氢氯酸、硫酸或者磷酸或者三氟乙酸)进行处理得到消除，和芳基甲氧羰基(比如苄氧羰基)可以通过以下方式得到消除，例如，通过用比如碳载钯的催化剂进行氢化或者通过用例如三(三氟乙酸)化硼的路易斯酸进行处理得到消除。伯胺的另一种适宜的保护基团为，例如，可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或者用肼进行处理而得到消除的邻苯二甲酰基。
适宜的羟基保护基团为，例如，酰基(例如烷酰基(比如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基))或者芳基甲基(例如苄基)。上述保护基团所需要的脱保护条件将随选择的保护基团的变化而变化。由此，例如，酰基(比如烷酰基或者芳酰基)可以通过以下方式得到消除，例如，通过用适宜的碱(比如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或者氢氧化钠)水解得到消除。另外，比如苄基的芳基甲基可以通过以下方式得到消除，例如，通过用比如碳载钯的催化剂进行氢化得到消除。
适宜的羧基保护基团为，例如，酯化基团，例如可以通过例如用碱(比如氢氧化钠)进行水解而得到消除的甲基或者乙基，或者可以通过例如用酸(例如有机酸，比如三氟乙酸)处理而得到消除的叔丁基，或者例如可以通过例如用比如碳载钯的催化剂进行氢化而得到消除的苄基。
所述保护基团可以在合成的任何适宜阶段，利用化学领域熟知的常规方法进行消除。
如上所述，本发明限定的化合物具有源于化合物的CDK抑制活性的抗细胞增殖活性(比如抗癌活性)。可以对这些性能进行评价，例如，用以下所列方法进行评价：
测定
使用以下缩略语：
HEPES为N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸]
DTT为二硫苏糖醇
PMSF为苯基甲磺酰氟
所述化合物在96孔形式的体外激酶测定中进行测试，使用测量合并入测试基质(GST-成视网膜细胞瘤蛋白；GST-Rb)中的[γ-33-P]-腺苷三磷酸的闪烁亲近测定法(得自于Amersham的SPA)。在各个孔中置入意欲进行测试的化合物(在DMSO和水中稀释至恰当的浓度)，和在对照孔中，将roscovitine用作抑制剂对照或者DMSO作为阳性对照。
将在25μl培养缓冲液中稀释的大约0.2μl CDK2/细胞周期蛋白E部分-纯化酶(量取决于酶活性)加入到各个孔中，然后将20μlGST-Rb/ATP/ATP33混合物(在培养缓冲液中含有0.5μg GST-Rb和0.2μM ATP和0.14μCi[γ-33-P]-腺苷三磷酸)加入其中，并且对所得混合物进行温和地振摇，然后在室温下培养60分钟。
然后，向各个孔中加入150μL终止溶液，(含有0.8mg/孔蛋白A-PVTSPA珠粒(Amersham)、20pM/孔抗谷胱甘肽转移酶、兔IgG(得自于Molecular Probes)、61mM EDTA和50mM含有0.05％叠氮化钠的HEPESpH 7.5)。
所述板用Topseal-S板密封物密封，放置两小时，然后在2500rpm，1124xg.下使其自旋5分钟。在Topcount上对板上的每个孔进行读数30秒。
用于稀释酶和基质混合物的培养缓冲液含有50mM HEPES pH7.5，10mM MnCl2，1mM DTT，100μM钒酸钠，100μM NaF，10mM甘油磷酸钠，BSA(最终1mg/ml)。
测试基质
在该测定中，仅仅使用部分成视网膜细胞瘤蛋白(Science 1987Mar13；235(4794)：1394-1399；Lee W.H.，Bookstein R.，Hong F.，YoungL.J.，Shew J.Y.，Lee E.Y)，将其融合至GST标签上。进行编码氨基酸379-928的成视网膜细胞瘤基因(得自于成视网膜细胞瘤质粒ATCCpLRbRNL)的PCR，和将序列克隆入pGEx 2T融合媒介物(Smith D.B.和Johnson，K.S.Gene 67，31(1988)；其含有用于诱导型表达的tac启动子、用于任何E.Coli宿主中的内部lac Iq基因和凝血酶裂解的编码区-得自于Pharmacia Biotech)，用于放大氨基酸792-928。再次将该序列克隆入pGEx 2T中。
使用标准诱导型表达工艺，将如此获得的成视网膜细胞瘤792-928序列表达在E.Coli(BL21(DE3)pLysS细胞)中，和纯化如下。
将E.coli浆料以10ml/g再悬浮在NETN缓冲液(50mM Tris pH 7.5，120mM NaCl，1mM EDTA，0.5％v/v NP-40，1mM PMSF，1ug/ml亮肽素，1ug/ml抑肽酶和1ug/ml抑胃肽)中和对于每100ml匀浆，超声处理2x45秒。在离心之后，将上清液负载在10ml谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱(Pharmacia Biotech，Herts，UK)上，和用NETN缓冲液进行洗涤。在用激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl2，1mM DTT，1mMPMSF，1ug/ml亮肽素，1ug/ml抑肽酶和1ug/ml抑胃肽)洗涤之后，蛋白质用50mM还原谷胱甘肽的激酶缓冲液溶液洗脱。收集含有GST-Rb(792-927)的组分，并且将透析激酶缓冲液过夜。最终产品使用8-16％Tris-甘氨酸凝胶剂(Novex，San Diego，USA)，通过十二烷基硫酸钠(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝胶)进行分析。
CDK2和细胞周期蛋白E
使用海拉细胞和活化的T细胞mRNA作为模板，通过逆转录酶-PCR将CDK2和细胞周期蛋白E的开放读框分离，并且将它们克隆入昆虫表达载体pVL1393(得自于Invitrogen 1995产品样本号：V1392-20)中。然后，在昆虫SF21细胞系统(来源于市售草地夜蛾的卵巢组织的Spodoptera Frugiperda细胞)中，使CDK2和细胞周期蛋白E进行双重表达[利用标准病毒Baculogold协同感染工艺]。
生产细胞周期蛋白E/CDK2的实例
以下实施例提供了在对于各个细胞周期蛋白E&CDK2病毒具有双重感染MOI 3的SF21细胞中生产细胞周期蛋白E/CDK2的细节(在TC100+10％FBS(TCS)+0.2％Pluronic中)。
将在滚瓶培养中生长至2.33x106细胞/ml的SF21细胞用于以0.2x10E6细胞/ml接种10x500ml滚瓶。在28℃下，在滚轴装备上对滚瓶进行培养。
3天(72小时)之后，对细胞进行计数，并且2瓶的平均值发现是1.86x10E6细胞/ml.(99％存活)。然后，在MOI3上，对各个病毒，培养物用二元病毒进行感染。
在加入到培养物中之前，将病毒混合在一起，和将培养物返回到28℃的滚轴装置中。
在感染后，2天(48小时)之后，收集5升培养物。采集时的总细胞计数为1.58x10E6细胞/ml。(99％存活)。在Heraeus Omnifuge 2.0RS中，以250ml份额使细胞在2500rpm，4℃下自旋30分钟。将上清液除去。
Cdk2和细胞周期蛋白E的部分共纯化
将Sf21细胞再悬浮在雷瑟缓冲液(50mM Tris pH 8.2，10mM MgCl2，1mM DTT，10mM甘油磷酸酯，0.1mM原钒酸钠，0.1mM NaF，1mMPMSF，1ug/ml亮肽素和1ug/ml抑肽酶)中，并且在10ml Dounce均质器中均质2分钟。离心之后，将上清液负载在Poros HQ/M 1.4/100阴离子交换柱(PE Biosystems，Hertford，UK)上。Cdk2和细胞周期蛋白E进行共洗脱，以0-1M NaCl梯度(在雷瑟缓冲液少量(minus)蛋白酶抑制剂中运行)开始运行20柱体积。利用抗Cdk2和抗细胞周期蛋白E抗体(Santa Cruz Biotechnology，California，US)，通过Western印迹对共洗脱进行检查。
照此类推，可以构造用于评价CDK1和CDK4抑制作用的测定。CDK2(EMBL Accession No.X62071)可以与细胞周期蛋白A或者细胞周期蛋白E(参见EMBL Accession No.M73812)一起使用，和所述测定的其它细节包含于PCT国际公开No.WO99/21845中，其中的相关生物化学和生物学评价部分在此引入作为参考。
虽然式(I)化合物的药理学性能随着结构改变而变化，但是，式(I)化合物通常具有的活性可以以IC50浓度或者250μM～1nM的剂量范围来表达。
当在上述体外测定中测试时，实施例2的CDK2酶的CDK2抑制活性为0.09μM。
体内活性
本发明化合物体内活性可以通过标准方法进行评价，例如通过测量对细胞生长的抑制作用和评价细胞毒性。
对细胞生长的抑制作用可以通过用为着色蛋白质的荧光染料的磺酰罗丹明B(SRB)着色细胞进行测量，并且由此给出孔中的蛋白质(即细胞)的估计量(参见Boyd，M.R.(1989)Status of the NCI preclinicalantitumour drug discovery screen.Prin.Prac Oncol 10：1-12)。由此，提供测量抑制细胞生长的以下细节：
可以将细胞置于在96孔板中的100ml体积的适当介质中；介质可以是用于MCF-7、SK-UT-1B和SK-UT-1的Dulbecco改进的Eagle培养基。可以使细胞连接过夜，然后将抑制剂化合物以多种浓度加入其中，最高浓度为1％DMSO(v/v)。可以对对照板进行测定，从而给出剂量给药之前的细胞值。可以在37℃下(5％CO2)将细胞培养三天。
在三天结束时，可以将TCA加入到板中，至最终浓度为16％(v/v)。在4℃下可以将板培养1小时，将上清液除去和用自来水洗涤板。干燥之后，可以在37℃下，加入100ml SRB染料(0.4％SRB，在1％乙酸中)30分钟。可以将过量SRB除去和用1％乙酸洗涤板。与蛋白质结合的SRB可以溶解于10mM Tris pH7.5中，在室温下将其振摇30分钟。ODs可以在540nm下读取，和导致50％生长抑制作用的抑制剂浓度根据抑制剂浓度与吸光度的半对数坐标图进行确定。对将光密度降低至低于开始试验时将细胞置于板中时获得的光密度的化合物浓度，应当给出毒性值。
当在SRB测定中进行测试时，本发明化合物的一般IC50值应当在1mM～1nM的范围内。
根据本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包括与药学上可接受的稀释剂或者载体一起使用的如上所定义的式(I)嘧啶衍生物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
所述组合物可以为适用于口服给药的形式(例如，为片剂或者胶囊)，为无菌液剂、混悬剂或者乳剂的适用于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或者输注)的形式，为膏剂或者乳膏剂的适用于局部给药的形式，或者为栓剂的适用于直肠给药的形式。
通常，上述组合物可以使用常规的赋形剂按照常规方式进行制备。
通常，式(I)化合物以5-5000mg/平方米动物体面积的单元剂量，即大约0.1-100mg/kg的单元剂量给药至恒温动物，和这通常能够提供治疗有效量。比如片剂或者胶囊的单元剂量通常将含有，例如1-250mg活性成分。优选使用的日剂量为1～50mg/kg。然而，所述日剂量必然将取决于治疗主体、具体给药途径和进行治疗的疾病的严重程度的变化而变化。据此，最优剂量可以由治疗任何具体患者的医师进行确定。
根据本发明的另一方面，提供了用于通过疗法进行的人类或者动物体治疗方法中的如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
我们发现，在本发明中限定的化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯是有效的细胞周期抑制剂(抗细胞增殖试剂)，认为该性能源于它们的CDK抑制性能。据此，预期本发明化合物可以用于单独或者部分由CDK酶介导的疾病或者医疗症状的治疗中，即所述化合物可以在需要所述治疗的恒温动物中产生CDK抑制作用。由此，本发明化合物提供了特征在于通过抑制CDK酶治疗恶性细胞增殖的方法，即本发明化合物可以用于产生单独或者部分通过抑制CDKs而导致的抗增殖和潜在地凋亡作用。特别地，抑制作用通过抑制CDK2、CDK4和/或CDK6(特别是CDK2)预防进入S状态的入口或者通过S状态的发展，和通过抑制CDK1预防进入M状态或者通过M状态发展而产生。通过抑制CDK1、CDK7、CDK8和特别是CDK9下调RNA聚合酶II活性，还可以预期凋亡作用。预期本发明所述化合物具有多种抗癌性能，因为CDKs与多种常规的人类癌症具有复杂的联系，比如血癌和乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。由此，预期本发明化合物将对这些癌症具有抗癌活性。此外，预期本发明化合物将具有抗多种白血病、淋巴样恶性肿瘤和实体肿瘤(比如组织(比如肝、肾、前列腺和胰腺)癌症和肉瘤)的活性。特别是，预期本发明所述化合物将有利地减慢始发性和再发性实体肿瘤，例如结肠、乳房、前列腺、肺和皮肤肿瘤的生长。更特别而言，预期本发明所述化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯抑制与CDKs相关的那些始发性和再发性实体肿瘤的生长，特别是生长和蔓延显著取决于CDKs的那些肿瘤，包括，例如结肠、乳腺、前列腺、肺、外阴和皮肤的某些肿瘤。
此外，预期本发明化合物将对宽泛疾病状态范围内的其它细胞增殖疾病具有活性，所述疾病状态包括血癌、纤维增殖性和分化病症、牛皮癣、风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化症、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和具有视黄醛血管增殖的眼部疾病。
由此，根据本发明的此方面，提供了用作药物的如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造产生细胞周期抑制作用的药物中的用途。
在本发明的一方面中，其中涉及的细胞周期抑制作用是指对CDK1的抑制作用。在本发明的另一方面中，这是指对CDK2的抑制作用。在本发明的另一方面中，这是指对CDK4的抑制作用。在本发明的另一方面中，这是指对CDK5的抑制作用。在本发明的另一方面中，这是指对CDK6的抑制作用。在本发明的另一方面中，这是指对CDK7的抑制作用。在本发明的另一方面中，这是指对CDK8的抑制作用。在本发明的另一方面中，这是指对CDK9的抑制作用。
在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造用于产生抗细胞增殖作用的药物中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造用于产生CDK2抑制作用的药物中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造用于治疗血癌或者淋巴样恶性肿瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或者卵巢癌的药物中的用途。
根据本发明的另一特征，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造用于治疗癌症、纤维增殖性和分化病症、牛皮癣、风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化症、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和具有视黄醛血管增殖的眼部疾病的药物中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了在需要所述治疗的温血动物中产生细胞周期抑制作用的方法，包括给药所述动物有效量的如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
在本发明的另一方面中，提供了在需要所述治疗的温血动物中产生抗细胞增殖作用的方法，包括给药所述动物有效量的如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
在本发明的另一方面中，提供了在需要所述治疗的温血动物中产生CDK2抑制作用的方法，包括给药所述动物有效量的如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
在本发明的另一方面中，提供了在需要所述治疗的温血动物中治疗癌症的方法，包括给药所述动物有效量的如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
在本发明的另一方面中，提供了在需要所述治疗的温血动物中治疗血癌或者淋巴样恶性肿瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或者卵巢癌的方法，包括给药所述动物有效量的如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
根据本发明的另一特征，提供了在需要所述治疗的温血动物中治疗癌症、纤维增殖性和分化病症、牛皮癣、风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化症、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和具有视黄醛血管增殖的眼部疾病的方法，包括给药所述动物有效量的如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
在本发明的另一方面中，提供了药物组合物，其包含如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或者载体。
在本发明的另一方面中，提供了用作药物的药物组合物，其包含如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或者载体。
在本发明的另一方面中，提供了用于产生细胞周期抑制作用的药物组合物，其包含如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或者载体。
在本发明的另一方面中，提供了用于产生抗细胞增殖作用的药物组合物，其包含如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或者载体。
在本发明的另一方面中，提供了用于产生CDK2抑制作用的药物组合物，其包含如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或者载体。
在本发明的另一方面中，提供了用于癌症治疗中的药物组合物，其包含如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或者载体。
在本发明的另一方面中，提供了用于治疗血癌或者淋巴样恶性肿瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或者卵巢癌的药物组合物，其包含如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或者载体。
在本发明的另一方面中，提供了用于治疗癌症、纤维增殖性和分化病症、牛皮癣、风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤(atheroma)、动脉粥样硬化症、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和具有视黄醛血管增殖的眼部疾病的药物组合物，其包含如先前所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或者载体。
在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在产生细胞周期抑制作用中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在产生抗细胞增殖作用中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在产生CDK2抑制作用中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在癌症治疗中的用途。
在本发明的另一方面中，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在治疗血癌或者淋巴样恶性肿瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或者卵巢癌中的用途。
根据本发明的另一特征，提供了如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在治疗癌症、纤维增殖性和分化病症、牛皮癣、风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化症、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和具有视黄醛血管增殖的眼部疾病中的用途。
通过抑制主要的S-状态引发活性(比如CDK2抑制作用)预防细胞进入DNA合成过程还可以用于保护体内的正常细胞免受周期特异性药物试剂的周期毒性。对CDK2或者4的抑制作用将防止正常细胞进入细胞周期的发展，这可以限制在S-状态、G2或者有丝分裂中发挥作用的具体药物试剂的周期毒性。所述保护可以防止通常与这些试剂相关的毛发脱落。
由此，在本发明的另一方面中，提供了用作细胞防护剂的如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
由此，在本发明的另一方面中，提供了用于防止由于用药物试剂治疗恶性状况产生的毛发脱落中使用的如上所定义的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
已知导致毛发脱落的治疗恶性状况的药物试剂的实例包括烷基化试剂，比如异环磷酰胺和环磷酰胺；抗代谢物，比如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、吉西他滨和阿糖胞苷；长春花生物碱和类似物，比如长春新碱、长春硷、去乙酰长春酰胺、长春瑞宾；紫杉烷，比如紫杉醇和多烯紫衫醇；局部异构酶I抑制剂，比如伊立替康和托泊替康；细胞毒素抗生素，比如阿霉素、道诺红菌素、米托蒽醌、放线菌素-D和丝裂霉素；和其它物质，比如鬼臼亚乙苷和维甲酸。
在本发明的另一方面，式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯可以与一种或者多种上述药物试剂结合给药。在这种情况下，式(I)化合物可以通过系统或者非系统方法进行给药。特别地，式(I)化合物可以通过非系统方法进行给药，例如局部给药。
由此，在本发明的另一特征中，提供了在温血动物(比如人类)中，在用药物试剂治疗一种或者多种恶性状况期间预防毛发脱落的方法，包括给药所述动物有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
由此，在本发明的另一特征中，提供了在温血动物(比如人类)中，在用药物试剂治疗一种或者多种恶性状况期间预防毛发脱落的方法，包括给药所述动物有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯，并同时、顺序或者分离给药有效量的所述药物试剂。
根据本发明的另一方面，提供了用于预防在用药物试剂治疗恶性状况时产生毛发脱落的药物组合物，其中包含结合药学上可接受的稀释剂或者载体的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯和所述药物试剂。
根据本发明的另一方面，提供了试剂盒，其包含式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯和已知导致毛发脱落的治疗恶性状况的药物试剂。
根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其包括：
a)式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯，在第一单元剂型中；
b)已知导致毛发脱落的用于治疗恶性状况的药物试剂；在第二单元剂型中；和
c)包含所述第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一特征，提供了式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造用于防止用药物试剂治疗恶性状况期间毛发脱落的药物中的用途。
根据本发明的另一方面，提供了防止毛发脱落的联合治疗，包括任选与药学上可接受的稀释剂或者载体一起将有效量的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯给药至温血动物(比如人类)，并且同时、顺序或者分离给药有效量的用于治疗恶性状况的药物试剂。
如上所述，具体细胞增殖疾病的治疗或者预防性治疗所需的剂量大小必定将取决于治疗的宿主、给药途径和进行治疗的疾病的严重程度而变化。预期的单元剂量在例如1-100mg/kg的范围内，优选1-50mg/kg。
可以将以上定义的CDK抑制活性用作单独治疗法，或者除了本发明化合物之外，还可能涉及一种或者多种其它物质和/或治疗。所述联合治疗可以通过个别治疗组分的同时、顺序或者分离给药得到实现。在医疗肿瘤学领域，通常可以使用不同治疗形式的组合治疗各个癌症患者。在医疗肿瘤学中，除了以上定义的细胞周期抑制治疗之外，所述联合治疗的其它组成可以是：手术、放射疗法或者化学治疗。所述化学治疗可以覆盖三种主要类别的治疗剂：
(i)通过与上述限定的相同或者不同的机制工作的其它细胞周期抑制剂；
(ii)细胞生长抑制剂，比如抗雌激素(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、孕激素(例如甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)、抗孕激素、抗雄激素(例如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺和乙酸赛普龙)、LHRH激动剂和拮抗剂(例如醋酸性瑞林、luprolide)、睾丸激素抑制剂)、testosterone 5α-二氢还原酶抑制剂(比如非那甾胺)、抗侵入试剂(例如金属蛋白酶抑制剂，比如马立马司他，和尿激酶纤维蛋白溶酶原活化因子受体功能抑制剂)和生长因子功能抑制剂(所述生长因子包括，例如源于凝血细胞的生长因子和肝细胞生长因子，所述抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸-苏氨酸激酶抑制剂)；和
(iii)如医药肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，比如抗代谢物(例如抗叶酸物，比如甲氨蝶呤，氟代嘧啶，比如5-氟尿嘧啶，嘌呤和腺苷类似物，cytosine阿糖胞苷)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，比如阿霉素、道诺霉素、表柔比星和依达比星、丝裂霉素-C、放线菌素、光神霉素)；铂衍生物(例如顺氯氨铂，卡铂)；烷基化试剂(例如，氮芥、米尔法兰、苯丁酸氮芥、白血福恩、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝基脲、硫替派)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱，比如长春新碱和紫杉烷，比如紫杉酚、泰素帝)；局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼脂素，比如鬼臼亚乙苷和表鬼臼毒噻吩糖苷、安吖啶、托泊替康)。根据本发明的此方面，提供了一种用于癌症联合治疗的药物产品，其包含如上所定义的式(I)化合物和如上所定义的其它抗肿瘤物质。
除了它们在治疗学药物中的用途之外，式(I)化合物和它们药学上可接受的盐还可以在开发和标准化体外和体内试验系统中作为有效的药理学工具，所述试验系统用于评价细胞周期活性抑制剂在实验室动物(比如猫、狗、兔、猴子、大鼠和鼠)中的作用，作为新治疗剂开发的一部分。
在上述其它药物组合物、工艺、方法、用途和药物制造特征中，还可以应用于在此所述的本发明化合物的其它和优选实施方案中。
实施例
现在，本发明将通过以下非限制性实施例进行说明，其中除非另有说明：
(i)温度以摄氏温度给出(℃)；操作在室温或者环境温度下进行，即，在18～25℃的温度范围内进行；
(ii)有机溶液都用无水硫酸镁进行干燥；使用旋转蒸发器在减压下(600～4000帕斯卡；4.5-30mmHg)进行溶剂蒸发，浴温高达60℃；
(iii)色谱法是指在硅胶上进行的快速色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行；
(iv)通常，反应过程由TLC进行监测，和反应时间仅仅作为示例给出；
(v)最终产品具有令人满意的质子核磁共振(NMR)光谱和/或质谱数据；
(vi)产率仅仅用于例证说明，并不必定是那些值，这可以通过努力进行工艺开发得到；如果需要更多的材料，则重复进行制备；
(vii)当给出时，NMR数据为主要测定质子的δ值，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分之一(ppm)给出，除非另有陈述，使用六氘代二甲基亚砜(二甲亚砜-d6)作为溶剂在300MHz下进行确定；
(viii)化学符号具有它们的常用含义，使用SI单位和符号；
(ix)溶剂比例以体积∶体积(v/v)给出；和
(x)使用直接曝置探针以化学离子化(CI)模式在70电子伏特的电子能量下进行质谱；其中表明的离子化受电子碰撞(EI)、快速原子轰击(FAB)或者电喷射(ESP)影响；m/z值是给定值；通常仅仅记录表示母体质量的离子；和除非另有说明，质量离子表示为(MH)+；
(xi)除非另有说明，含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未进行拆分；
(xii)其中在称作类似于先前实施例中所述的合成中，使用的量是相当于先前实施例使用量的毫摩尔比例；和
(xvi)使用以下缩略语：
MeOH       甲醇；
DCM        二氯甲烷；
DMSO       二甲亚砜；
EDTA       乙二胺四乙酸；
HBTU       O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；
DIPEA      N，N-二异丙基乙胺；
RPHPLC     反相高效液相色谱法；和
Xanthphos  9，9-二甲基-4，5-二(二苯膦基)呫吨。
实施例1
[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮
在惰性气氛下，将4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺(Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 2004，14(9)，2245-2248)(0.20g，0.95mmol)、乙酸钯(9mg，0.038mmol)、Xanthphos(33mg，0.057mmol)、碳酸铯(0.46g，1.4mmol)和(4-碘-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(WO 05/044814中的方法16a)(330mg，1.05mmol)加入到二氧六环(7ml)中，并且将其加热回流6小时。使用0-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱液在二氧化硅上进行纯化，从而得到为无色泡沫的标题化合物。使用RPHPLC实现进一步纯化，从而给出无色泡沫(239mg，63％)；1H NMR(400.132MHz)10.13(d，1H)，9.89(s，1H)，8.64(s，1H)，8.48(d，1H)，7.85(d，2H)，7.79(d，1H)，7.52(t，1H)，7.46(d，1H)，7.43(d，2H)，7.16(t，1H)，3.65-3.60(m，4H)，3.58-3.51(m，4H)；MH+401.
实施例2-17
以下化合物利用适当的原料，通过实施例1的方法进行制备。
  实施例   化合物   NMR   M/z   SM(原料)
  2   [4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮   (400.132MHz)10.12(d，1H)，9.89(s，1H)，8.63(s，1H)，8.48(d，1H)，7.84(d，2H)，7.78(d，1H)，7.52(t，1H)，7.46(d，1H)，7.40(d，2H)，7.15(t，1H)，3.58-3.48(m，4H)，2.38-2.30(m，4H)，2.21(s，3H)   414   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和WO03/004472的实施例59
  3   [4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮   (400.132MHz)10.09(d，1H)，9.73(s，1H)，8.62(s，1H)，8.46(d，1H)，7.77(d，1H)，7.66(s，1H)，7.62(d，1H)，7.50(t，1H)，7.42(d，1H)，7.13-7.09(m，2H)，3.71-3.62(m，2H)，3.25-3.17(m，2H)，2.41-2.31(m，2H)，2.27-2.24(m，5H)，2.19(s，3H)   428   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法1
  实施例   化合物   NMR   M/z   SM(原料)
  4   [2-氟-4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮   (400.132MHz)10.10(d，1H)，10.05(s，1H)，8.63(s，1H)，8.50(d，1H)，7.92(d，1H)，7.78(d，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.34(t，1H)，7.15(t，1H)，3.68-3.60(m，2H)，3.33-3.27(m，2H)，2.41-2.23(m，4H)，2.20(s，3H)   432   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法2
  5   [4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮   (400.132MHz)10.04(d，1H)，9.71(s，1H)，8.57(s，1H)，8.40(d，1H)，7.72(d，1H)，7.61(s，1H)，7.57(d，1H)，7.45(t，1H)，7.37(d，1H)，7.10(d，1H)，7.06(t，1H)，3.63-3.55(m，4H)，3.50-3.43(m，2H)，3.19-3.12(m，2H)，2.18(s，3H)   415   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法3
  6   [2-氟-4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮   (400.132MHz)10.07(s，1H)，10.04(s，1H)，8.60(s，1H)，8.46(d，1H)，7.88(d，1H)，7.73(d，1H)，7.49-7.45(m，3H)，7.32(t，1H)，7.11(t，1H)，3.61-3.56(m，4H)，3.53-3.47(m，2H)，3.28-3.24(m，2H)   419   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法4
  7   ((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮   (400.132MHz)10.13(d，1H)，9.89(s，1H)，8.63(s，1H)，8.48(d，1H)，7.84(d，2H)，7.78(d，1H)，7.59-7.48(m，3H)，7.46(d，1H)，7.15(t，1H)，3.71-3.46(m，3H)，3.38-3.24(m，1H)，2.75-2.60(m，1H)，2.18(s，3H)，2.12(s，3H)，2.08-2.00(m，1H)，1.80-1.66(m，1H)   429   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法9
  实施例   化合物   NMR  M/z   SM(原料)
  8   ((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[2-氟-4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮   (400.132MHz)10.11(d，1H)，10.05(s，1H)，8.65(s，1H)，8.52(d，1H)，7.95-7.90(d of d，1H)，7.79(d，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.42-7.36(m，1H)，7.17(t，1H)，3.75-3.61(m，1H)，3.48-3.14(m，3H under H2O)，2.79-2.67(m，1H)，2.19(s，3H)，2.11-1.99(m，4H)，1.82-1.68(m，1H)  446   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法5
  9   ((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲酮   (400.132MHz)10.10(d，1H)，9.71(s，1H)，8.62(s，1H)，8.47(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.51(t，1H)，7.43(d，1H)，7.19(t，1H)，7.13(t，1H)，3.78-3.63(m，1H)，3.47-3.00(m，3H under H2O)，2.78-2.68(m，1H)，2.25(d，3H)，2.20(s，3H)，2.09(s，3H)，2.05-1.97(m，1H)，1.82-1.68(m，1H)  442   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法6
  10   ((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮   (400.132MHz)10.13(d，1H)，9.89(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(d，1H)，7.85-7.77(m，3H)，7.56-7.45(m，4H)，7.16(t，1H)，3.74-3.20(m，4H)，2.75-2.61(m，1H)，2.23-1.98(m，7H)，1.79-1.67(m，1H)  428   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法10
  11   ((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[2-氟-4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮   NMR(400.132MHz)10.12(d，1H)，10.06(d，1H)，8.65(s，1H)，8.52(d，1H)，7.95-7.91(m，1H)，7.80(d，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.42-7.37(m，1H)，7.18(t，1H)，3.75-3.61(m，1H)，3.48-3.34(m，2H)，3.24-3.14(m，1H)，2.77-2.67(m，1H)，2.19(s，3H)，2.11-1.99(m，4H)，1.82-1.67(m，1H)  447   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法7
  实施例   化合物   NMR   M/z   SM(原料)
  12   ((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲酮   NMR(400.132MHz)10.10(d，1H)，9.72(s，1H)，8.62(s，1H)，8.47(d，1H)，7.78(d，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.51(t，1H)，7.43(d，1H)，7.19(t，1H)，7.13(t，1H)，3.77-3.63(m，1H)，3.47-3.00(m，3H)，2.71(septet，1H)，2.25(d，3H)，2.19(s，3H)，2.08-1.95(m，4H)，1.81-1.67(m，1H)   443   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法8
  13   [4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮   NMR(499.803MHz)9.99(d，1H)，9.45(s，1H)，8.49(s，1H)，8.45(d，1H)，7.78(d，2H)，7.72(d，1H)，7.46(t，1H)，7.37-7.34(m，3H)，7.07(t，1H)，3.60-3.54(m，4H)，2.62(t，2H)，2.58(t，2H)，2.31(s，3H)，1.81(quintet，2H)   428   4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺1和方法11
  14   {4-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮   NMR(400.132MHz)9.87(s，1H)，9.78(d，1H)，8.57(d，1H)，7.84(m，2H)，7.65(d，1H)，7.45(m，1H)，7.37(d，2H)，7.16(d，1H)，7.04(m，1H)，3.52(m，4H)，2.67(s，3H)，2.33(m，4H)，2.21(s，3H)   428   4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺1；WO 03/004472的实施例59
  15   (4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-{4-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮   (499.803MHz，373K)9.65(d，1H)，9.44(s，1H)，8.54(d，1H)，7.40(m，1H)，7.79(m，2H)，7.59(d，1H)，7.33(d，2H)，7.12(d，1H)，6.97(t，1H)，3.56(m，4H)，2.66(s，3H)，2.62(m，2H)，2.57(m，2H)，2.31(s，3H)，1.81(m，2H)   442   4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺1，方法11
  实施例   化合物   NMR   M/z   SM(原料)
  16   ((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-{4-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮   (499.803MHz，373K)9.65(d，1H)，9.47(s，1H)，8.54(d，1H)，7.81(m，2H)，7.59(d，1H)，7.48(m，2H)，7.40(m，1H)，7.13(d，1H)，6.97(t，1H)，3.59-3.68(m，2H)，3.50(m，1H)，3.34(m，1H)，2.84(m，1H)，2.67(s，3H)，2.21(s，6H)，2.04(m，1H)，1.79(m，1H)   442   4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺1；方法9
  17   (4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-{4-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮   (499.803MHz，373K)9.65(d，1H)9.43(s，1H)，8.53(d，1H)，7.79(m，2H)，7.59(d，1H)，7.32(d，2H)，7.40(m，1H)，7.12(d，1H)，6.96(t，1H)，3.54(m，4H)，2.88(m，1H)，2.62-2.70(m，7H)，1.73(m，2H)，0.98(d，6H)   470   4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基胺1；方法12
1Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004，14(9)，2245-2248原料的制备
方法1
(4-溴-2-甲基-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
将4-溴-2-甲基苯甲酸(10g，46.5mmol)和HBTU(23g，60.5mmol)溶于DMF(150mL)中，然后将N-甲基哌嗪(6.0g，60.5mmol)和DIPEA(21mL，121mmol)加入其中。在真空除去DMF之前将反应搅拌过夜，2.0N NaOH(100mL)将所得胶状物猝灭、用乙醚(3x200mL)提取、进行干燥(MgSO4)并且在真空中将溶剂除去，从而得到粘性胶状物。使用0-10％MeOH在DCM中的溶液作为洗脱液在二氧化硅上进行纯化，从而得到为粘性油的标题化合物。将油溶于少量乙醚中，将异己烷加入其中，给出无色固体，过滤和干燥(11.8g，86％)；1H NMR(CDCl3)7.40(s，1H)，7.36(d，1H)，7.04(d，1H)，3.86-3.79(m，2H)，3.27-3.21(m，2H)，2.51-2.45(m，2H)，2.32-2.29(m，8H)；MH+298.
方法2-8
利用对于方法1所述的工艺，以下方法2-8以类似的方式进行制备。
  方法   化合物   NMR   M/z   SM(原料)
  2   (4-溴-2-氟-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮   (CDCl3)7.35(d，1H)，7.33-7.22(m，2H)，3.86-3.79(m，2H)，3.27-3.21(m，2H)，2.51-2.45(m，2H)，2.32-2.29(m，8H)   301   4-溴-2-氟苯甲酸，N-甲基哌嗪
  3   (4-溴-2-甲基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮   (CDCl3)7.40(s，1H)，7.36(d，1H)，7.04(d，1H)，3.83-3.73(m，4H)，3.61-3.56(m，2H)，3.26-3.20(m，2H)，2.30(s，3H)   285   4-溴-2-甲基苯甲酸，吗啉
  4   (4-溴-2-氟-苯基)-吗啉-4-基-甲酮   (CDCl3)7.40(d，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.30-7.26(m，1H)，3.87-3.74(m，4H)，3.67-3.58(m，2H)，3.40-3.29(m，2H)   289   4-溴-2-氟苯甲酸，吗啉
  5   (3S)-1-(4-溴-2-氟苯甲酰基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺   (CDCl3)7.38-7.27(m，3H)，3.98-3.81(m，1H)，3.63-3.17(m，3H)，2.85-2.68(m，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.19-2.04(m，1H)，1.92-1.77(m，1H)   316   (3S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺和4-溴-2-氟苯甲酸
  6   (3S)-1-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺   (CDCl3)7.39(s，1H)，7.35(d，1H)，7.06(d，1H)，4.00-3.84(m，1H)，3.61-3.35(m，1H)，3.31-3.23(m，1H)，3.18-2.95(m，1H)，2.80-2.63(m，1H)，2.29(s，6H)，2.19-2.03(m，4H)，1.90-1.74(m，1H)；m/z 312.   312   (3S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺和4-溴-2-甲基苯甲酸
  方法   化合物   NMR   M/z   SM(原料)
  7   (3R)-1-(4-溴-2-氟苯甲酰基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺   (CDCl3)7.38-7.27(m，3H)，3.97-3.81(m，1H)，3.63-3.17(m，3H)，2.84-2.68(m，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.17-2.02(m，1H)，1.90-1.77(m，1H)   316   (3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺和4-溴-2-氟苯甲酸
  8   (3R)-1-(4-溴-2-甲基苯甲酰基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺   300.072MHz，CDCl3)7.39(s，1H)，7.35(d，1H)，7.07(dd，1H)，4.00-3.84(m，1H)，3.61-3.35(m，1H)，3.31-2.95(m，2H)，2.81-2.64(m，1H)，2.30(s，6H)，2.19-2.02(m，4H)，1.90-1.76(m，1H)   312   (3R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺和4-溴-2-甲基苯甲酸
方法9
((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-(4-碘-苯基)-甲酮
将4-碘苯甲酰氯(5g，0.019mol)和三乙胺(6.6ml，0.048mol)加入到DCM(100ml)中，并且将其冷却至0℃。向该溶液中缓缓加入(S)-二甲基氨基-吡咯烷(2.2g，0.019mol)，将反应搅拌1小时，然后在真空中将溶剂除去至90％体积。获得的浆液用2.0M NaOH(50ml)猝灭、用乙醚(3x200mL)提取、进行干燥(MgSO4)并且在真空中将溶剂除去，从而得到黄色固体。将乙醚加入其中，将系统声处理10分钟并且进行过滤，从而给出为灰白色固体的标题化合物(3.9g，60％)；1H NMR(300.072MHz，CDCl3)7.75(d，2H)，7.25(d，2H)，3.94-3.78(m，1H)，3.66-3.25(m，3H)，2.81-2.62(m，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.16-2.02(m，1H)，1.97-1.76(m，1H)；MH+345.
方法10-12
利用对于方法9所述的工艺，以下方法10-12以类似的方式进行制备。
  方法   化合物   NMR   M/z   SM(原料)
  10   ((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-(4-碘-苯基)-甲酮   (CDCl3)7.75(d，2H)，7.25(d，2H)，3.94-3.78(m，1H)，3.66-3.25(m，3H)，2.81-2.62(m，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，3H)，2.16-2.02(m，1H)，1.97-1.76(m，1H)；   345   4-碘苯甲酰氯和(R)-二甲基氨基吡咯烷
  11   1-(4-碘苯甲酰基)-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷   (CDCl3)7.79(d，2H)，7.18(d，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.54-3.52(m，1H)，3.48(t，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.70-2.66(m，1H)，2.62-2.55(m，2H)，2.45(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.91-1.84(m，1H)   345   N-甲基高哌嗪和4-碘苯甲酰氯
  12   1-苯甲酰基-4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷   (CDCl3)7.74(d，2H)，7.13(d，2H)，3.75-3.72(m，2H)，3.40(t，2H)，2.96-2.84(m，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.67(t，1H)，2.62-2.56(m，2H)，1.92-1.87(m，1H)，1.71-1.67(m，1H)，1.03-0.97(m，6H)   373   1-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷(方法13)和4-碘苯甲酰氯
方法13
1-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷
将1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(17g)和丙酮(10g)加入到MeOH(150mL)中，并且在0℃下将其搅拌20分钟。在20分钟时间内，将NaCNBH3(6.4g)缓缓加入其中，保持温度在0℃以下。加入完成之后，使反应升温至环境温度并且将其搅拌56小时。在真空中对上述反应进行浓缩，从而得到黄色残余物。用水(100mL)将其猝灭、用醚(3x100mL)提取、进行干燥和在真空中将溶剂除去，从而得到粘性透明油(20g)。将该油加入到TFA(50mL)和DCM(50mL)中，将反应搅拌16小时，然后在真空中将其浓缩。反应用水(30mL)猝灭，向其中加入碳酸钾，直至水溶液完全饱和，然后，用EtOAc(3x200mL)对此进行提取、进行干燥和在真空中小心地将溶剂除去，从而得到为黄色油的标题化合物(5.2g)；NMR(400.132MHz，CDCl3)2.94-2.86(m，5H)，2.68-2.63(m，4H)，1.74-1.68(m，2H)，1.01(d，6H).
实施例18
以下例证了用于人类治疗学或者预防学应用的代表性药物剂型，其中含有式(I)化合物、其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯(以下称为化合物X)：
  (a)：片剂I   mg/片剂
  化合物X   100
  乳糖Ph.Eur   182.75
  交联羟甲纤维素钠   12.0
  玉米淀粉浆料(5％w/v浆料)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
  (b)：片剂II   mg/片剂
  化合物X   50
  乳糖Ph.Eur   223.75
  交联羟甲纤维素钠   6.0
  玉米淀粉   15.0
  聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v浆料)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
  (c)：片剂III   mg/片剂
  化合物X   1.0
  乳糖Ph.Eur   93.25
  交联羟甲纤维素钠   4.0
  玉米淀粉浆料(5％w/v浆料)   0.75
  硬脂酸镁   1.0
  (d)：胶囊   mg/胶囊
  化合物X   10
  乳糖Ph.Eur   488.5
  硬脂酸镁   1.5
  (e)：注射剂I   (50mg/ml)
  化合物X   5.0％w/v
  1M氢氧化钠溶液   15.0％v/v
  0.1M盐酸   (将pH值调节至7.6)
  聚乙二醇400   4.5％w/v
  注射用水   至100％
  (f)：注射剂II   10mg/ml
  化合物X   1.0％w/v
  磷酸钠BP   3.6％w/v
  0.1M氢氧化钠溶液   15.0％v/v
  注射用水   至100％
  (g)：注射剂III   (1mg/ml，缓冲至pH6)
  化合物X   0.1％w/v
  磷酸钠BP   2.26％w/v
  柠檬酸   0.38％w/v
  聚乙二醇400   3.5％w/v
  注射用水   至100％
注释
上述制剂可以通过药物领域熟知的常规方法获得。片剂(a)-(c)可以借助常规手段包肠溶衣，例如提供苯二甲酸醋酸纤维素的包衣。

Claims (23)

1、式(I)化合物：
Figure A20068003616300021
其中：
R1选自卤素、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-3烷基)2氨基和任选含有另外的氮、氧或者硫原子的氮连接的4-7元饱和环；
m为0～4；其中R1的值可以相同或者不同；
R2选自氢、卤素、氨基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R3为氢或者卤素；
R4为氢、乙炔基、卤素、氰基、羟基、氨基、甲磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基或者甲氧基；
环A为任选含有另外的氮、氧或者硫原子的氮连接的4-7元饱和环；其中如果所述环含有另外的氮原子，该氮可以任选被R6取代；
R5为碳上的取代基，并且选自卤素、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、胺磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C1-6烷基S(O)a(其中a为0～2)、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)胺磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2胺磺酰基；其中R5可以独立地在碳上被一个或者多个R7任选取代；或者R5为-NHR8、-NR9R10或者-O-R11；
n为0～4；其中R5的值可以相同或者不同；
R6选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R6可以任选在碳上被一个或者多个R12取代；
R8、R9、R10和R11独立地选自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C2-4烯基磺酰基、C2-4炔基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、碳环基和杂环基；其中R8、R9、R10和R11可以任选独立地在碳上被选自R13的基团取代；和其中如果所述杂环基含有-NH-部分，那么该氮可以任选被R14取代；
R13选自卤素、氰基、羟基、氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-3烷基和C1-3烷氧基；
R14选自C1-3烷基、C1-3烷酰基、C1-3烷基磺酰基、C1-3烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-3烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-3烷基)氨基甲酰基；和
R7和R12独立地选自卤素、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、胺磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基胺磺酰基、N-乙基胺磺酰基、N，N-二甲基胺磺酰基、N，N-二乙基胺磺酰基和N-甲基-N-乙基胺磺酰基；
或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
2、如权利要求1所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯，其中m为0。
3、如权利要求1或者权利要求2所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯，其中R2选自氢或者C1-3烷基。
4、如权利要求1-3任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯，其中R3为氢。
5、如权利要求1-4任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯，其中R4为氢、卤素或者甲基。
6、如权利要求1-5任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯，其中环A为任选含有另外的氮或者氧原子的经氮连接的5-7元饱和环；其中如果所述环含有另外的氮原子，那么该氮可以任选被R6取代；其中R6为C1-6烷基。
7、如权利要求1-6任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯，其中R5为碳上的取代基，和选自NR9R10；其中R9和R10独立地选自C1-4烷基。
8、如权利要求1-7任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯，其中n为0或者1。
9、式(I)化合物：
Figure A20068003616300041
其中
m为0；
R2选自氢或者甲基；
R3为氢；
R4为氢、氟或者甲基；
环A为吡咯烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-甲基高哌嗪-1-基或者4-异丙基高哌嗪-1-基或者吗啉代；
R5为碳上的取代基，并且为二甲基氨基；
n为0或者1；
或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
10、式(I)化合物：
Figure A20068003616300042
选自：
[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[2-氟-4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
[2-氟-4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[2-氟-4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲酮；
((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[2-氟-4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-甲酮；
((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-2-甲基-苯基]-甲酮；
[4-(4-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-甲酮；
{4-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮；
(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-{4-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮；
((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-{4-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮；和
(4-异丙基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-{4-[4-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基氨基]-苯基}-甲酮；
或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
11、制备如权利要求1所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯的方法，所述方法包括：
方法a)使式(II)的嘧啶：
Figure A20068003616300061
其中L为可取代的基团；与式(III)的苯胺反应：
Figure A20068003616300062
或者
方法b)使式(IV)化合物：
Figure A20068003616300063
与式(V)化合物反应：
Figure A20068003616300071
其中T为O或者S；Rx可以相同或者不同，并且选自C1-6烷基；或者
方法c)使式(VI)的酸：
Figure A20068003616300072
或者其活化酸衍生物；与式(VII)的胺反应：
或者
方法d)对于式(I)化合物；使式(VIII)的嘧啶：
Figure A20068003616300074
与式(IX)化合物反应：
Figure A20068003616300081
其中Y为可取代的基团；
和此后如果必要：
i)将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
12、一种药物组合物，其包含如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯和药学上可接受的稀释剂或者载体。
13、如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯，用作药物。
14、如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造用于产生抗细胞增殖作用的药物中的用途。
15、如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造用于产生CDK2抑制作用的药物中的用途。
16、如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
17、如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造用于治疗血癌或者淋巴样恶性肿瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或者卵巢癌的药物中的用途。
18、如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯在制造用于治疗癌症、纤维增殖性和分化病症、牛皮癣、风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化症、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和具有视黄醛血管增殖的眼部疾病的药物中的用途。
19、一种在需要所述治疗的温血动物中产生抗细胞增殖作用的方法，包括给药所述动物有效量的如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
20、一种在需要所述治疗的温血动物中产生CDK2抑制作用的方法，包括给药所述动物有效量的如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
21、一种在需要所述治疗的温血动物中治疗癌症的方法，包括给药所述动物有效量的如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
22、一种在需要所述治疗的温血动物中治疗血癌或者淋巴样恶性肿瘤或者乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肝癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外阴癌、皮肤癌或者卵巢癌的方法，包括给药所述动物有效量的如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
23、一种在需要所述治疗的温血动物中治疗癌症、纤维增殖性和分化病症、牛皮癣、风湿性关节炎、卡波济氏肉瘤、血管瘤、急性和慢性肾病、粉瘤、动脉粥样硬化症、动脉再狭窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎症、骨骼疾病和具有视黄醛血管增殖的眼部疾病的方法，包括给药所述动物有效量的如权利要求1-10任一项所要求的式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或者体内可水解的酯。
CNA2006800361639A 2005-09-30 2006-09-29 具有抗细胞增殖活性的咪唑并【1，2-a】吡啶 Pending CN101277956A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US72228105P 2005-09-30 2005-09-30
US60/722,281 2005-09-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101277956A true CN101277956A (zh) 2008-10-01

Family

ID=37670759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800361639A Pending CN101277956A (zh) 2005-09-30 2006-09-29 具有抗细胞增殖活性的咪唑并【1，2-a】吡啶

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7745428B2 (zh)
EP (1) EP1934213A1 (zh)
JP (1) JP2009512636A (zh)
KR (1) KR20080049130A (zh)
CN (1) CN101277956A (zh)
AR (1) AR056556A1 (zh)
AU (1) AU2006296386A1 (zh)
BR (1) BRPI0616722A2 (zh)
CA (1) CA2623374A1 (zh)
IL (1) IL189916A0 (zh)
NO (1) NO20081162L (zh)
TW (1) TW200728290A (zh)
UY (1) UY29826A1 (zh)
WO (1) WO2007036732A1 (zh)
ZA (1) ZA200802497B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019154177A1 (zh) * 2018-02-12 2019-08-15 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
CN111303128A (zh) * 2020-04-07 2020-06-19 苏州信诺维医药科技有限公司 一种多环类化合物、其制备方法及应用

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL2121687T3 (pl) 2006-12-22 2016-03-31 Astex Therapeutics Ltd Pochodne amin tricyklicznych jako inhibitory białkowej kinazy tyrozynowej
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
US20100216779A1 (en) * 2007-06-01 2010-08-26 Glaxosmithkline Llc Imidazopyridine Kinase Inhibitors
GB0720038D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0720041D0 (en) 2007-10-12 2007-11-21 Astex Therapeutics Ltd New Compounds
GB0810902D0 (en) 2008-06-13 2008-07-23 Astex Therapeutics Ltd New compounds
AU2009271019A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Sciences, Inc. Fused heterocyclyc inhibitors of histone deacetylase and/or cyclin-dependent kinases
WO2010009139A2 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Gilead Colorado, Inc. Imidazolyl pyrimidine inhibitor compounds
EP2303841A1 (en) 2008-07-14 2011-04-06 Gilead Sciences, Inc. Oxindolyl inhibitor compounds
BRPI0916713A2 (pt) 2008-07-28 2015-11-10 Gilead Science Inc compostos inibidores de histona desacetilase de cicloalquilideno e heterocicloalquilideno
TW201022262A (en) * 2008-10-29 2010-06-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 515
GB0906470D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
WO2010144378A2 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Gilead Colorado, Inc. Cycloalkylcarbamate benzamide aniline hdac inhibitor compounds
JP5586692B2 (ja) 2009-06-08 2014-09-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド アルカノイルアミノベンズアミドアニリンｈｄａｃインヒビター化合物
IN2012DN01961A (zh) 2009-08-17 2015-08-21 Intellikine Llc
WO2011051342A1 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Janssen Pharmaceutica Nv IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS
AR080754A1 (es) 2010-03-09 2012-05-09 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10
CA2838645C (en) 2011-06-27 2020-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives
HK1201271A1 (zh) * 2011-11-11 2015-08-28 Intellikine, Llc 激酶抑制劑多晶型物
US9669035B2 (en) 2012-06-26 2017-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders
WO2014009305A1 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of phosphodiesterase 10 enzyme
GB201220157D0 (en) * 2012-11-08 2012-12-26 Selvita Sa Substitute tricyclic benzimidazoles as kinase inhibitors
EP2961409A1 (en) * 2013-02-26 2016-01-06 Senex Biotechnology, Inc. Inhibitors of cdk8/19 for use in treating estrogen receptor positive breast cancer
EP3801069A4 (en) 2018-06-01 2022-03-16 Cornell University MULTIPLE THERAPY FOR DISEASE OR DISORDER ASSOCIATED WITH PI3K
WO2026024674A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Genesis Therapeutics, Inc. Methods of treating skp2-associated cancers

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4659363A (en) 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4946956A (en) 1988-09-21 1990-08-07 Uniroyal Chemical Company, Inc. Arylenediamine substituted pyrimidines
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US4983608A (en) 1989-09-05 1991-01-08 Hoechst-Roussell Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-4-pyrimidinamines and pyrimidinediamines
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
ES2108120T3 (es) 1991-05-10 1997-12-16 Rhone Poulenc Rorer Int Compuestos bis arilicos y heteroarilicos mono- y biciclicos que inhiben tirosina quinasa receptora de egf y/o pdgf.
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
ES2149213T3 (es) 1992-10-05 2000-11-01 Ube Industries Compuesto de pirimidina.
AU691834B2 (en) 1993-10-01 1998-05-28 Novartis Ag Pharmacologically active pyridine derivatives and processes for the preparation thereof
AU693114B2 (en) 1993-10-01 1998-06-25 Novartis Ag Pharmacologically active pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5612340A (en) 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
GB9325217D0 (en) 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
DE69530989T2 (de) 1994-08-13 2004-05-19 Yuhan Corp. Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
WO1996028427A1 (en) 1995-03-10 1996-09-19 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
US5658903A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0889888A4 (en) 1996-03-25 2003-01-08 Smithkline Beecham Corp NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
TW440563B (en) 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
JP3418624B2 (ja) 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5147598A (en) 1996-10-17 1998-05-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
ES2301194T3 (es) 1997-02-05 2008-06-16 Warner-Lambert Company Llc Pirido 2,3-d pirimidinas y 4-aminopirimidinas como inhibidores de la proliferacion celular.
DE19710435A1 (de) 1997-03-13 1998-09-17 Hoechst Ag Verwendung von Pyrimidinderivaten zur Prävention von Krebs allein oder in Kombination mit anderen therapeutischen Maßnahmen
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
ES2270520T3 (es) 1997-06-12 2007-04-01 Aventis Pharma Limited Imidazolil-acetales ciclicos.
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
EP1019391A1 (en) 1997-10-02 2000-07-19 Merck & Co. Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
CA2316296A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Imperial College Of Science, Technology And Medicine Use of csaidtm compounds for the management of uterine contractions
DE69839735D1 (de) 1997-12-15 2008-08-28 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
EP1037639A4 (en) 1997-12-19 2002-04-17 Smithkline Beecham Corp HETEROARYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES
US6200977B1 (en) 1998-02-17 2001-03-13 Tularik Inc. Pyrimidine derivatives
EE04850B1 (et) 1998-03-27 2007-06-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Pürimidiini derivaatide kasutamine ravimi valmistamiseks, mis on ette nähtud HIV nakkuse raviks, ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon, meetod ühendi ja kompositsiooni valmistamiseks ning kombineeritud preparaat kasutamiseks HIV nakku
GB9806739D0 (en) 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
WO2000012485A1 (en) 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
HUP0200403A3 (en) 1998-09-18 2004-07-28 Abbott Gmbh & Co Kg Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
HUP0200355A3 (en) 1998-09-18 2004-07-28 Abbott Gmbh & Co Kg 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6531477B1 (en) 1998-10-13 2003-03-11 Dupont Pharmaceuticals Company 6-substituted pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-4-ones useful as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1126843A4 (en) 1998-10-29 2005-06-15 Bristol Myers Squibb Co AMINO-CELL DERIVATIVE COMPOUNDS INHIBITORS OF ENZYME IMPDH
AU6476599A (en) 1998-11-03 2000-05-22 Novartis Ag Anti-inflammatory 4-phenyl-5-pyrimidinyl-imidazoles
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE60023268T2 (de) 1999-02-01 2006-06-01 CV Therapeutics, Inc., Palo Alto INHIBITEURS PURIQUES DE KINASE 2 DEPENDANTE DES CYCLINES et IkB-alpha
GB9903762D0 (en) 1999-02-18 1999-04-14 Novartis Ag Organic compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU7922900A (en) 1999-10-27 2001-05-08 Novartis Ag Thiazole and imidazo (4,5-b) pyridine compounds and their pharmaceutical use
EP1233769B1 (en) 1999-11-22 2007-12-26 SmithKline Beecham plc Imidazole derivatives
US7101869B2 (en) 1999-11-30 2006-09-05 Pfizer Inc. 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants
DE60043397D1 (de) 1999-12-28 2010-01-07 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
AU2001237041B9 (en) 2000-02-17 2005-07-28 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7129242B2 (en) 2000-12-06 2006-10-31 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as JNK pathway inhibitors and compositions and methods related thereto
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE420077T1 (de) 2001-05-29 2009-01-15 Bayer Schering Pharma Ag Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1444223A1 (en) 2001-11-07 2004-08-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidines and -pyridines
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20090149469A1 (en) 2004-01-09 2009-06-11 Carlos Garcia-Echeverria Phenyl-[4-(3-phenyl-1h-pyrazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives as igf-ir inhibitors
WO2006034872A1 (de) 2004-09-29 2006-04-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 2-anilinopyrimidine als zellzyklus -kinase oder rezeptortyrosin-kinase inhibitoren, deren herstellung und verwendung als arzneimittel
JP2008515986A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ワイス Ｎ−ベンゼンスルホニル置換アニリノ−ピリミジン類似物
US20080214560A1 (en) 2005-10-03 2008-09-04 Astrazeneca Ab Use of Pyrimidine Derivatives in the Manufacture of a Medicament for Prevention and/or Treatment of Alzheimer's Disease
TW200815417A (en) 2006-06-27 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds II
TW200815418A (en) 2006-06-27 2008-04-01 Astrazeneca Ab New compounds I

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019154177A1 (zh) * 2018-02-12 2019-08-15 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
CN111566100A (zh) * 2018-02-12 2020-08-21 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
CN111566100B (zh) * 2018-02-12 2023-10-27 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途
CN111303128A (zh) * 2020-04-07 2020-06-19 苏州信诺维医药科技有限公司 一种多环类化合物、其制备方法及应用
CN111303128B (zh) * 2020-04-07 2020-10-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种多环类化合物、其制备方法及应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP1934213A1 (en) 2008-06-25
US7745428B2 (en) 2010-06-29
UY29826A1 (es) 2007-04-30
JP2009512636A (ja) 2009-03-26
US20090054409A1 (en) 2009-02-26
WO2007036732A1 (en) 2007-04-05
AR056556A1 (es) 2007-10-10
NO20081162L (no) 2008-04-23
KR20080049130A (ko) 2008-06-03
TW200728290A (en) 2007-08-01
BRPI0616722A2 (pt) 2012-12-25
CA2623374A1 (en) 2007-04-05
AU2006296386A1 (en) 2007-04-05
IL189916A0 (en) 2008-08-07
ZA200802497B (en) 2009-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101277956A (zh) 具有抗细胞增殖活性的咪唑并【1，2-a】吡啶
CN100549011C (zh) 用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖咪唑并吡啶
KR100829035B1 (ko) 세포 증식의 저해를 위한 피리미딘 유도체
CN105358552B (zh) 芳基喹唑啉
TWI221470B (en) Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TW202128685A (zh) 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
JP7414827B2 (ja) アクチビン受容体様キナーゼ－２の阻害剤としてのイミダゾピリダジン及びイミダゾピリジン化合物
CN101163694A (zh) 作为抑制细胞增殖药物的4-（咪唑-5-基）-2-氨基-嘧啶类
KR20170031241A (ko) 시클린-의존성 키나제 (cdk) 억제제로서의 2-h-인다졸 유도체 및 그의 치료적 용도
SK287033B6 (sk) Deriváty imidazo[1,2-a]pyridínu a pyrazolo[2,3-a]pyridínu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie
JP2009538825A (ja) 医薬化合物
KR20230035236A (ko) 아데노신 a2a 수용체의 길항제
CN101321760A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
TW201018693A (en) Chemical compounds 496-1p
CN101772500A (zh) 作为蛋白质激酶抑制剂的咪唑并吡嗪
CA2628534A1 (en) Methods for inhibiting protein kinases
JP2009515883A (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての新規イミダゾピラジン
JP2008505084A (ja) フラノピリミジン
WO2020068729A1 (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as alk2 abd/or fgfr modulators
PT2834248E (pt) Novos derivados da tienopirimidina, processos para a sua preparação e sua utilização terapêutica
CA2885787A1 (en) Substituted indazol-pyrrolopyrimidines useful in the treatment of hyperfoliferative disorders
WO2004101564A1 (en) Pyrimidine derivatives possessing cell-cycle inhibitory activity
WO2024184520A1 (en) Biarylamide derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
AU2024231943A1 (en) Biarylamide derivatives and their use as pkmyt1 inhibitors
WO2026006805A1 (en) 6-membered core compounds as modulators of werner syndrome recq dna helicase and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20081001