CN101265201A - 一种盐酸曲马多的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸曲马多的合成方法，即在绿色溶剂2－甲基四氢呋喃中制得格氏试剂——间甲氧基苯基溴化镁，再与2－二甲氨甲基环己酮反应，所得粗品在氯化氢的醇溶液中成盐，制得盐酸曲马多。与传统的技术相比，本发明优越性体现在：格氏反应中采用绿色溶剂2－甲基四氢呋喃，反应收率较高，产物易分离提纯，溶剂用量少且易回收套用，环境污染少，适合于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种盐酸曲马多的合成方法，属于医药化工领域。
(二)背景技术
盐酸曲马多(Tramadol Hydrochloride，I)，化学名为(±)-(E)-2-(二甲氨基)甲基-1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐，由德国Gruenenthal公司研究开发，自1977年在德国上市以来，得到了广泛的临床应用。盐酸曲马多是一种非吗啡类中枢性镇痛药，属于部分阿片受体激动药。镇痛疗效与哌替啶相当，为吗啡的1/10～1/6。
盐酸曲马多的文献合成方法主要是：在乙醚或四氢呋喃(THF)中制备格氏试剂——间甲氧基苯基溴化镁，再与2-二甲氨甲基环己酮反应，所得中间产物在氯化氢的醇溶液中成盐即得(US3830934、US2005215821、US2003065221和WO9961405等)。由于乙醚沸点低，极易燃易爆，且有麻醉作用，危险性大，不适于工业化生产；四氢呋喃由于与水混溶，后处理中必须加入另一种溶剂如甲苯来提取产物，导致溶剂回收困难，而且常常由于乳化现象导致分层困难；另外，也因生成过氧化物而容易发生爆炸，从而造成反应后处理麻烦，同时增加了生产成本。因此，用一种安全、环保、节能、经济的绿色溶剂替代乙醚或THF用于格氏反应一直是研究的热点。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的缺陷，提供一种盐酸曲马多的绿色合成方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种如式(I)所示的盐酸曲马多的合成方法，包括如下步骤：
(1)间甲氧基溴苯和金属镁在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)中制得如式(II)所示的格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁；
(2)得到的格氏试剂(II)与如式(III)所示的2-二甲氨甲基环己酮在2-甲基四氢呋喃中于0～60℃保温反应0.5～12小时，经后处理得如式(IV)所示的1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇；
(3)将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)冰浴条件下在氯化氢的醇溶液中成盐得盐酸曲多马粗品，盐酸曲多马粗品经重结晶后即得盐酸曲马多(I)。
其化学反应方程式为：
本发明所述的投料物质的量比2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.0～1.5∶1.0～1.6。
进一步，所述的步骤(1)制备格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁可采用如下步骤：N2保护下，在反应瓶内加入镁条和2-MeTHF，加入少量的1，2-二溴乙烷或碘粒引发反应，在0～80℃下缓慢滴加间甲氧基溴苯的2-MeTHF溶液，滴毕保温反应0.5～12小时，制得格氏试剂(II)，制备格氏试剂所用的2-甲基四氢呋喃的总质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的1.5～4.0倍。所谓“总质量”是指加入反应瓶2-MeTHF的量及用以溶解间甲氧基溴苯的2-MeTHF量的总和。
步骤(2)所述的格氏试剂(II)与2-二甲氨甲基环己酮(III)的混合方式为：在0～60℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液滴入步骤(1)反应完毕得到的格氏试剂溶液中；或者在0～60℃下将步骤(1)反应完毕得到的格氏试剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液中。用以溶解2-二甲氨甲基环己酮的2-MeTHF质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的0.5～3.0倍。
步骤(2)所述的后处理为：冰浴下加入饱和NH4Cl溶液终止反应，分出的有机层用无水Na2SO4干燥，减压回收2-MeTHF，残留物即为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)。
上述步骤(3)制备盐酸曲马多粗品可采用如下步骤：将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于醇溶剂中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品。所述的醇可选用下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇。
盐酸曲多马粗品进行重结晶选用的重结晶溶剂可以是下列之一：丙酮、乙腈、异丙醇。
具体推荐所述的盐酸曲马多的合成方法按照如下步骤进行：
(1)N2保护下，在反应瓶内加入镁条和2-MeTHF，加入少量的1，2-二溴乙烷或碘粒引发反应，在0～80℃下缓慢滴加间甲氧基溴苯的2-MeTHF溶液，滴毕保温反应0.5～12小时，得到格氏试剂溶液；
(2)在0～60℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液滴入步骤(1)制得的格氏试剂溶液中；或者在0～60℃下将步骤(1)制得的格氏试剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液中，滴毕保温反应0.5～12小时，冰浴下加入饱和NH4Cl溶液终止反应，分出的有机层用无水Na2SO4干燥，减压回收2-MeTHF，残留物为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)；
(3)将步骤(2)制得的1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于醇溶剂中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品，粗品经重结晶得到盐酸曲多马(I)。
本发明的创新之处是以绿色溶剂2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)作为格氏反应的溶剂。与传统的溶剂THF相比，2-MeTHF具有以下优势：
1)2-MeTHF在水中溶解度较小，较易与产品分离且有利于溶剂的回收；
2)2-MeTHF沸点较高，能在更高的温度下进行格氏反应，缩短反应时间，且反应过程中溶剂损失较少；
3)能与水形成共沸物，从而可以对中间体或产物进行除水；
4)不易形成乳化物，有利于分层；
5)溴化镁在2-MeTHF溶解度较THF大很多，可以制备高浓度格氏试剂，从而减少了溶剂的用量；
6)与THF相比，2-MeTHF不易形成过氧化物。
综上所述，本发明的有益效果体现在：在格氏反应中采用绿色溶剂2-MeTHF，反应收率较高，产物易分离提纯，溶剂用量少且易回收套用，环境污染少，适合于工业化生产。
(四)具体实施方式：
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.0∶1.0，滴加反应方式为在0℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液滴入格氏试剂溶液中，溶剂为2-MeTHF。
在反应瓶内加入镁条(2.4g，0.1mol)和2-MeTHF(8.6g，10mL)，N2保护下，加入适量1，2-二溴乙烷引发反应，慢慢滴加间甲氧基溴苯(18.6g，0.1mol)的2-MeTHF溶液(30.15g，35mL)，80℃下搅拌反应2小时，制得格氏试剂(II)。冷却至0℃，将2-二甲氨甲基环己酮(15.5g，0.1mol)的2-MeTHF溶液(23.25g，27mL)慢慢滴入上述反应瓶内，滴毕保温反应4小时。用饱和NH4Cl淬灭反应，分出的有机层用无水Na2SO4干燥，减压回收2-MeTHF，残留物为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)粗品。将上述(IV)溶于20mL甲醇中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品，再用丙酮重结晶，即得盐酸曲马多(I)22.2g，收率为74.2％。HPLC检测：含(E)-盐酸曲马多99.1％，(Z)-盐酸曲马多0.4％。
实施例2
投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.5∶1.6，滴加反应方式为在0℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液滴入格氏试剂溶液中，溶剂为2-MeTHF。
在反应瓶内加入镁条(3.84g，0.16mol)和2-MeTHF(8.6g，10mL)，N2保护下，加入适量1，2-二溴乙烷引发反应，慢慢滴加间甲氧基溴苯(27.9g，0.15mol)的2-MeTHF溶液(30.15g，35mL)，80℃下搅拌反应2小时，制得格氏试剂(II)。冷却至0℃，将2-二甲氨甲基环己酮(15.5g，0.1mol)的2-MeTHF溶液(23.25g，27mL)慢慢滴入上述反应瓶内，滴毕保温反应4小时。用饱和NH4Cl淬灭反应，减压回收2-MeTHF，残留物为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)粗品。将上述(IV)溶于20mL甲醇中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品，再用乙腈重结晶，即得盐酸曲马多(I)25.4g，收率为84.9％。HPLC检测：含(E)-盐酸曲马多99.2％，(Z)-盐酸曲马多0.4％。
实施例3
投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.2∶1.2，滴加反应方式为在0℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液滴入格氏试剂溶液中，溶剂为2-MeTHF。
在反应瓶内加入镁条(2.88g，0.12mol)，2-MeTHF(8.6g，10mL)，N2保护下，加入适量碘引发反应，慢慢滴加间甲氧基溴苯(22.32g，0.12mol)的2-MeTHF溶液(30.15g，35mL)，80℃下搅拌反应2小时，制得格氏试剂(II)。0℃下将2-二甲氨甲基环己酮(15.51g，0.1mol)的2-MeTHF溶液(23.25g，27mL)慢慢滴入上述反应瓶内，滴毕保温反应4小时。用饱和NH4Cl淬灭反应，分出的2-MeTHF层用无水Na2SO4干燥，减压回收2-MeTHF，残留物为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)粗品。将上述(IV)溶于20mL甲醇中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品，再用异丙醇重结晶，即得盐酸曲马多(I)24.4g，收率为81.4％。HPLC检测：含(E)-盐酸曲马多99.1％，(Z)-盐酸曲马多0.4％。
实施例4
投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.2∶1.3，滴加反应方式为在0℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液滴入格氏试剂溶液中，溶剂为2-MeTHF。
在反应瓶内加入镁条(3.12g，0.13mol)，2-MeTHF(8.6g，10mL)，N2保护下，加入适量碘引发反应，慢慢滴加间甲氧基溴苯(22.32g，0.12mol)的2-MeTHF溶液(30.15g，35mL)，80℃下搅拌反应2小时，制得格氏试剂(II)。0℃下将2-二甲氨甲基环己酮(15.51g，0.1mol)的2-MeTHF溶液(23.25g，27mL)慢慢滴入上述反应瓶内，滴毕保温反应4小时。用饱和NH4Cl淬灭反应，分出的2-MeTHF层用无水Na2SO4干燥，减压回收2-MeTHF，残留物为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)粗品。将上述(IV)溶于20mL甲醇中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品，再用异丙醇重结晶，即得盐酸曲马多(I)25.6g，收率为85.6％。HPLC检测：含(E)-盐酸曲马多异构体99.3％，(Z)-盐酸曲马多异构体0.4％。
实施例5
投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.2∶1.3，制备格氏试剂的反应温度为0℃，反应时间为12小时，滴加反应方式为在0℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液滴入格氏试剂溶液中，反应时间为12小时，反应其他操作同实施例4，收率79.6％，HPLC检测：含(E)-盐酸曲马多99.1％，(Z)-盐酸曲马多0.5％。
实施例6
投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.2∶1.3，制备格氏试剂的反应温度为80℃，反应时间为0.5小时，滴加反应方式为在60℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液滴入格氏试剂溶液中，反应时间为0.5小时，反应其他操作同实施例4，收率78.7％，HPLC检测：含(E)-盐酸曲马多99.0％，(Z)-盐酸曲马多0.5％。
实施例7
投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.2∶1.3，滴加反应方式为在0℃下将格氏试剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液中，反应其他操作同实施例4，收率82.4％，HPLC检测：含(E)-盐酸曲马多异构体99.2％，(Z)-盐酸曲马多异构体0.4％。
实施例8
投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.2∶1.3，溶剂为2-MeTHF，其中制备格氏试剂所用2-MeTHF质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的4倍，用以溶解2-二甲氨甲基环己酮的2-MeTHF质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的3倍。步骤(I)中制备格氏试剂的反应温度为30℃，反应时间为6小时；步骤(II)中滴加反应方式为在30℃下将格氏试剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液中，反应2小时。反应其他操作同实施例4，收率84.5％，HPLC检测：含(E)-盐酸曲马多异构体99.1％，(Z)-盐酸曲马多异构体0.4％。
实施例9
投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.2∶1.3，溶剂为2-MeTHF，其中制备格氏试剂所用2-MeTHF质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的1.5倍，用以溶解2-二甲氨甲基环己酮的2-MeTHF质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的0.5倍。步骤(I)中制备格氏试剂的反应温度为60℃，反应时间为3小时；步骤(II)中滴加反应方式为在20℃下将格氏试剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液中，反应3小时。成盐反应所用的溶剂为乙醇，反应其他操作同实施例4，收率83.7％，HPLC检测：含(E)-盐酸曲马多99.0％，(Z)-盐酸曲马多0.5％。
实施例10
投料物质的量比为2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.2∶1.3，溶剂为2-MeTHF，其中制备格氏试剂所用2-MeTHF质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的2.5倍，用以溶解2-二甲氨甲基环己酮的2-MeTHF质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的1.5倍，所用的醇溶剂为异丙醇，反应其他操作同实施例4，收率86.1％，HPLC检测：含(E)-盐酸曲马多异构体99.4％，(Z)-盐酸曲马多异构体0.3％。
Claims (10)
1、一种如式(I)所示的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的合成方法为：
(1)间甲氧基溴苯和金属镁在2-甲基四氢呋喃中制得如式(II)所示的格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁；
(2)得到的格氏试剂(II)与如式(III)所示的2-二甲氨甲基环己酮在2-甲基四氢呋喃中于0～60℃保温反应0.5～12小时，经后处理得如式(IV)所示的1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇；
(3)将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)冰浴条件下在氯化氢的醇溶液中成盐得盐酸曲多马粗品，盐酸曲多马粗品经重结晶后即得盐酸曲马多(I)；
2、如权利要求1所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的投料物质的量比2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.0～1.5∶1.0～1.6。
3、如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)制备格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁的步骤为：N2保护下，在反应瓶内加入镁条和2-甲基四氢呋喃，加入少量的1，2-二溴乙烷或碘粒引发反应，在0～80℃下缓慢滴加间甲氧基溴苯的2-甲基四氢呋喃溶液，滴毕保温反应0.5～12小时，制得格氏试剂(II)，所述的在制备格氏试剂(II)中使用的2-甲基四氢呋喃总质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的1.5～4.0倍。
4、如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的格氏试剂(II)与2-二甲氨甲基环己酮(III)的混合方式为：在0～60℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液滴入步骤(1)反应完毕得到的格氏试剂溶液中；或者在0～60℃下将步骤(1)反应完毕得到的格氏试剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液中。
5、如权利要求4所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于用以溶解2-二甲氨甲基环己酮的2-甲基四氢呋喃质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的0.5～3.0倍。
6、如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的后处理为：冰浴下加入饱和NH4Cl溶液终止反应，分出的有机层用无水Na2SO4干燥，减压回收2-甲基四氢呋喃，残留物即为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)。
7、如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的步骤(3)制备盐酸曲马多粗品的步骤为：将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于醇溶剂中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品。
8、如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于步骤(3)所述的醇为下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇。
9、如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于步骤(3)所述的重结晶溶剂为下列之一：丙酮、乙腈、异丙醇。
10、如权利要求1所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的合成方法按照如下步骤进行：
(1)N2保护下，在反应瓶内加入镁条和2-甲基四氢呋喃，加入少量的1，2-二溴乙烷或碘粒引发反应，在0～80℃下缓慢滴加间甲氧基溴苯的2-甲基四氢呋喃溶液，滴毕保温反应0.5～12小时，得到格氏试剂溶液；
(2)在0～60℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液滴入步骤(1)制得的格氏试剂溶液中；或者在0～60℃下将步骤(1)制得的格氏试剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液中，滴毕保温反应0.5～12小时，冰浴下加入饱和NH4Cl溶液终止反应，分出的有机层用无水Na2SO4干燥，减压回收2-甲基四氢呋喃，残留物为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)；
(3)将步骤(2)制得的1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于醇溶剂中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品，粗品经重结晶得到盐酸曲多马(I)。
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