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CN101257906A - 司提多尔的稳定的固态制剂 - Google Patents

司提多尔的稳定的固态制剂 Download PDF

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CN101257906A
CN101257906A CNA2006800323410A CN200680032341A CN101257906A CN 101257906 A CN101257906 A CN 101257906A CN A2006800323410 A CNA2006800323410 A CN A2006800323410A CN 200680032341 A CN200680032341 A CN 200680032341A CN 101257906 A CN101257906 A CN 101257906A
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CN
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pharmaceutical composition
solid pharmaceutical
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composition according
coating layer
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CNA2006800323410A
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English (en)
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F·E·奥尔森
A·R·克里斯滕森
K·利杰格伦
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H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，其包括司提多尔和吸收波长低于400nm的辐射的保护剂。本发明还涉及司提多尔在制备用于治疗精神分裂症的药物组合物中的用途，所述组合物包括司提多尔和包含所述保护剂比如司提多尔的包衣层。

Description

司提多尔的稳定的固态制剂
本发明涉及一种药物组合物，其包括司提多尔(sertindole)和吸收波长低于400nm的辐射的保护剂，比如氧化铁。本发明还涉及一种固体药物组合物，其包括司提多尔和包衣层，所述包衣层包括吸收波长低于400nm的辐射的保护剂。而且，本发明涉及司提多尔在制备药物组合物中的用途，以及氧化铁在制备包衣组合物中的用途。
背景技术
司提多尔，化学名称为5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1-(2-(2-咪唑啉酮-1-基)乙基-4-哌啶基-1H-吲哚，为一种对血清素5-HT2，多巴胺和α1-肾上腺素能受体具有高亲合力的抗精神病药。Sanchez等人，Drug DevRes.1991；22：239-250；Arnt J和Skarsfeldt T，Neuropsychopharmacol.1998；18(2)：63-101。司提多尔公开在美国专利No.Re.34,299中，其抗精神病药活性公开在美国专利No.5,112,838中。一种制备司提多尔的方法公开在美国专利No.6,335,463中。另一种制备司提多尔的方法公开在WO 03/080597中。
大多数针对司提多尔的疗效的研究集中在其治疗精神分裂症的用途。参见，例如，美国专利No.5,112,838；Brown等人，Pharmacotherapy.1993；18(1)：69-83；Samara，E.和Granneman，R.，Clin.Pharmacol.&Therapeutics.1996；59(2)：187；和Tamminga等人，International Clin.Psychopharmacol.1997；12(suppl.1)：S29-S35。司提多尔也可在治疗其它的病症中有效，所述病症比如：精神病，包括药物诱发的精神病(美国专利No.5,238,945)；焦虑(美国专利No.5,439,922)；记忆损伤(美国专利No.5,444,073)；物质依赖(substance dependency)(美国专利No.5,462,948)；和抑郁症、高血压及其它抗精神病药的锥体束外的副作用(美国专利No.5,703,087)。
在临床研究计划中，证实司提多尔具有抗精神分裂症的阳性和阴性症状的效果。其为良好耐受的，且显示出安慰剂水平发生率的锥体束外的副作用。这些性质可导致患者对治疗的顺应性改善和复发率-一种普遍认为是精神病学药物面临的最大挑战之一的问题的继发降低。
发明内容
本发明人发现当将司提多尔(由H.Lundbeck A/S，Copenhagen-Valby，Denmark)(
Figure A20068003234100051
Figure A20068003234100052
制备)制剂成膜包衣片时，其经受光诱导的降解过程，表明这种片剂对光敏感，所述膜包衣片比如如下片剂：包括2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、20mg和24mg的司提多尔(以游离碱计算)，用白色膜包衣层包衣，所述膜包衣层包含含量相对于片芯重量为相当于2-4％的膜层的白色颜料的二氧化钛。
已经分析了在膜包衣层中增加量的二氧化钛对包含司提多尔的片剂制剂的光保护的作用。白色的膜悬浮液在3％的膜层时提供了很少的抗波长低于400nm的光的保护或几乎没有保护。
已经分析了在膜包衣层中增加量的氧化铁对包含司提多尔的片剂制剂的光保护的作用。
在有色膜包衣的司提多尔片剂的药物研究期间，揭示出当在包衣中包含氧化铁比如单独的红色、黄色、或黑色氧化铁或其混合物时，片芯受到保护而防止了光的有害作用。
而且，光稳定性研究揭示出在光诱导的降解过程中至少三种杂质(参见下图)的水平增加。
Figure A20068003234100053
Figure A20068003234100054
司提多尔
Figure A20068003234100055
根据本发明，且不受本发明的限制，将氧化铁、炭黑或纯的靛胭脂或者如铝色淀包入在包衣比如片剂、丸剂或胶囊的包衣中；混入组合物的芯中，比如片剂或胶囊的芯中；或包入容器壁中；或者作为外层或混入容器壁材料(例如玻璃或有机聚合材料容器)中，或混入第包括呈液体的司提多尔的一或第二包装材料中，比如包含氧化铁或者靛胭脂的小瓶或滴瓶，将保护司提多尔防止了光的有害作用。
典型地，光保护层是非常令人感兴趣的，因为它避免了在大批产品比如片剂和制成品(例如在最终包装中的药物产品)的包衣过程、包装和储存后采用专门的预防措施来抗对人造光或自然光暴露的需要。
典型地，包括氧化铁、炭黑或靛胭脂如铝色淀和司提多尔的光保护性组合物芯是非常令人感兴趣的，因为它避免了在大批产品比如片剂和制成品(例如在最终包装中的药物产品)的加工、包装和储存期间采用专门的预防措施来抗对人造光或自然光暴露的需要。
典型地，光保护性容器是非常令人感兴趣的，因为它避免了在大批产品比如滴剂及其它液体口服制剂和制成品(例如在最终包装中的药物产品)的装料和储存后采用专门的预防措施来抗对人造光或自然光暴露的需要。
而且，不再需要有关选择包装材料(第一和第二包装材料)的特殊考虑。现在可以使用标准的包装材料。
而且，就固体组合物而言，现在有可能通过颜色来区别剂量强度。由于需要从最低强度(典型地为4mg)至其中获得最佳效果的强度(典型地为12-20mg)的剂量递增(titration)，所以需要不同的剂量强度。不同颜色的片剂或胶囊减少了摄入不当剂量的危险，并减少了开处方者、治疗职工和患者之间对剂量的交流。
司提多尔具有通式：
Figure A20068003234100071
化学名称为5-氯-1-(4-氟苯基)-3-(1-(2-(2-咪唑啉酮-1-基)乙基4-哌啶基-1H-吲哚，在整个说明书中，“司提多尔”指包括任何形式的该化合物，比如其本身(base)、可药用盐例如可药用酸加成盐、其本身或盐的水合物或溶剂化物和脱水物(anhydrates)，以及非晶形形式或结晶形式。
所述化合物的可药用酸加成盐可以与在水可混溶性溶剂比如丙酮或乙醇中的无毒的有机酸或无机酸，与通过浓缩或冷却分离的盐或在水不互溶性溶剂比如乙醚或氯仿中过量的酸，与直接分离的期望的盐形成。
这种有机盐的示例为与下述酸形成的那些：马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、草酸、二亚甲基-水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、glucomic、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸以及8-卤茶碱例如8-溴-茶碱。这种无机盐的示例为与下述酸形成的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。当然，这些盐也可通过复分解适当的盐的传统方法制备，其为本领域熟知的。
当期望分离游离碱形式的司提多尔时，这可根据常规方法进行，比如通过将分离的或未分离的盐溶解在水中，用适当的碱性材料处理，用适当的有机溶剂萃取析出的游离碱，任选地在蒸发所述萃取物至干燥之前，用适当的干燥剂干燥该萃取物，得到分离的游离碱性胺。可任选地使所述萃取物进行分馏。
氧化铁为从不同的供应商商业可获得的，其包括Fe2O3或FeO及其混合物，所述供应商例如BASF或Univar Export。在整个说明书中，“氧化铁”是意味着包括其任何形式，比如但不限于黄色氧化铁(Fe2O3，H2O)、红色氧化铁(Fe2O3)、黑色氧化铁(FeO，Fe2O3)及其混合物。
如本文使用的药物组合物指用于口服给药，其包括固体剂型(也称为固体药物组合物)，比如胶囊、片剂、口可分散的(orodispersible)片剂、糖锭、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂、半固体和液体剂型(也称为液体药物组合物)比如溶液、乳剂、悬浮液、糖浆剂和酏剂。当适当时，他们可以与包衣比如肠溶包衣、膜包衣、糖包衣、粉末包衣和压制包衣制备。如果想要，可任选地用饱含成膜聚合物的功能层和/或非功能层包衣司提多尔的固体剂型。适当的成膜聚合物包括乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酞纤维素、偏苯三酸醋酸纤维素酯；比如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物，比如
Figure A20068003234100081
RL和RS；等中的一种或多种。可选地，可以使用商业可获得的包衣组合物来包衣，包括以多种商品名比如市售的成膜聚合物。如果想要，可任选地用包含在成膜聚合物中的增塑剂的功能层和/或非功能层包衣司提多尔的固体剂型。适当的增塑剂包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、三乙酰基柠檬酸乙酰酯、柠檬酸乙酰三丁基酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯中的一种或多种。
膜层＝膜包衣层(无水)
膜剂层％相当于相对于片芯的膜层的重量百分数。(一片中的膜层mg/一片的重量mg)*100
测定膜层含量
可以通过下述方法之一测定施用的膜层：称重-测定在包衣过程后代表性样品(样本大小：10-1000片)上增加的重量
通过NIR测定膜包衣层
通过计算膜层的量，通过颜料在膜包衣层中的比例，用化学方法确定(颜料/着色剂)的量。
颜料颜料量(例如氧化铁、靛胭脂、靛胭脂Al-色淀、其它吸收波长＜400nm的光的着色剂A、吸收波长＜400nm的金属或金属混合物、吸收波长＜400nm的金属盐或金属盐的混合物)
A符合2000年的美国认证(certification)(基于21CFR 2000)的永久性或临时性列出的有色添加剂
颜料可以表示为：
如下任一种
悬浮液的百分比
颜料作为悬浮液的％，(g颜料/kg悬浮液)/100。
无水膜层的百分比
颜料作为膜层的％。(一片上的mg颜料/一片上的mg膜层)*100
片芯或胶囊含量的百分比
颜料作为片芯重量或胶囊内含物核重量的％(一个胶囊内含物的片芯中的mg颜料/一个片芯重量(mg)或一个胶囊内含物的重量(mg))*100。
微克(μg)/平方毫米(mm2)片剂表面积
颜料μg/mm2片剂
微克(μg)/平方毫米(mm2)胶囊表面积颜料μg/mm2胶囊
微克(μg)/平方毫米(mm2)第一容器表面积
颜料μg/mm2容器
微克(μg)/平方毫米(mm2)包装材料表面积(PMSA)
颜料μg/mm2PMSA
当适当时，本发明的药物组合物也可包括药物载体，比如惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和多种有机溶剂。实液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚、玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用常用于这种目的的任意其它的助剂或添加剂，比如着色剂、矫味剂、防腐剂等，条件是它们与活性成分相容。
因此，在一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括司提多尔和吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂，比如氧化铁或靛胭脂或本文提及的其它颜料。
在进一步的方面，本发明涉及一种固体药物组合物，其包括司提多尔和包衣层，所述包衣层包括吸收波长低于400nm的辐射的保护剂。在一个实施方案中，固体药物组合物选自片剂和胶囊。典型地，司提多尔在固体药物组合物比如片剂和胶囊中的含量为从1mg至48mg，比如2mg至24mg，例如2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、20mg和24mg。
典型地，通过如下方法制备包衣悬浮液：混合包括聚合物比如成膜聚合物的干粉末、增塑剂、任选的第二成膜聚合物、任选的颜料比如二氧化钛、和任选的抗结块剂，然后与水混合，并且任选地加入抗聚结剂以防止包衣悬浮液堵塞喷枪装置的喷嘴和管道。包衣组合物的实例来自“Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms”，Drugsand the pharmaceutical Sciences，第79卷，第二版，Marcel Dekker Inc.，James W.McGinity.编著。
Figure A20068003234100101
Figure A20068003234100102
Figure A20068003234100111
可选地，可以使用商业可获得的包衣组合物(比如
Figure A20068003234100113
)，将其与吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂比如氧化铁混合，然后施用到固体药物组合物比如片剂或胶囊的表面。典型地，通过喷雾将包衣层提供在片剂或胶囊上。
典型地，吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂以足够保护司提多尔防止光分解的量存在，这样的保护剂不限于氧化铁，比如黄色氧化铁、红色氧化铁或黑色氧化铁及其混合物。可选地，吸收波长低于400nm的辐射的保护剂选自炭黑、靛胭脂、靛胭脂-铝色淀和符合2000年美国认证(根据21CFR 2000)的永久性或临时性列出的吸收波长＜400nm的光的其它着色剂、吸收波长＜400nm的光的金属或金属混合物、吸收波长＜400nm的金属盐的金属盐的混合物。
所述保护剂比如氧化铁优选地均匀分布在包衣层中。典型地，包衣层相对于组合物芯的少于20％重量，并且对于加工、处理和方便而言，其为少于10％重量，比如0.5％至10％，典型地，包衣层为0.5-4％重量。
包含保护剂的包衣层可以是第一或第二或进一步的包衣层，因此李如片芯可以用糖衣包衣，然后用包含保护剂的包衣层包衣，或反之亦然。典型地，包含保护剂的包衣层为最后的包衣层。
典型地，当包衣层包含作为保护剂的氧化铁时，比如氧化铁的存在量为至少0.1μg/mm2的组合物的表面积。这保护司提多尔防止光的有害作用。氧化铁在包衣层中可选的量选自至少0.15μg/mm2、至少0.2μg/mm2、至少0.25μg/mm2、至少0.3μg/mm2或至少0.35μg/mm2的组合物的表面积。本发明人表明氧化铁以高于0.4μg/mm2的组合物的表面积的量存在于包衣层中恰好对于暗对照(dark control)是有效的。然而，这不意味着以任何方式限制本发明。
另外，包衣层可包含二氧化钛。为了获得与氧化铁可比较的光保护效果，在包衣层中约30重量％的干物质的量的二氧化钛需要约12小时的包衣过程，其被认为是不方便的，另一方面，期望将在二氧化钛以至少2重量％的包衣层中的干物质加入包衣层中。
在一个实施方案中，包衣层包括成膜聚合物，比如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酞纤维素、醋酸纤维素偏苯三酸酯；蜡比如聚乙二醇；甲基丙烯酸聚合物比如RL和RS等中的一种或多种。
常规包衣层可包含糖和/或碳酸钙和/或滑石和/或二氧化钛。硬胶囊或软胶囊包括明胶、微晶纤维素或淀粉。
在如上所述任一项实施方案中的固体药物组合物中，包衣层可包含增塑剂，例如用于软化聚合物。这样的增塑剂的示例为聚乙二醇(分子量从200至8000，例如Union Carbide的Carbowax)、甘油、丙二醇、乙酰单酸甘油乙酯、枸橼酸三乙酯、三醋精(从Pfizer获得)、三乙酰柠檬酸乙酰酯、乙酰柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯中的一种或多种。典型地，聚乙二醇400(PEG 400)用作增塑剂。
如在试验部分中描述的研究最初计划用相当于在固态膜包衣层中12重量％的包含PEG 400的膜包衣进行。发现，当施用相当于在固体膜层中12重量％的增剂量的膜包衣层时，所述膜包衣层来自包含黄色氧化铁和PEG 400的膜悬浮液，在光强度测定后，其降解量增加，。发现增塑剂PEG 400在高于0重量％至约8重量％的膜包衣层的量没有副作用，然而，观察到PEG 400在12重量％的水平下，光保护效应降低。
因此，在进一步的实施方案中，所述包衣层包含相对于包衣层少于12重量％，比如少于8重量％，少于重量％，少于4重量％，典型地从高于0重量％至8重量％的量的聚乙二醇。
本发明的另一个可选的方案为制备包括司提多尔和吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂的混合物，其中将所述混合物制剂成固体药物组合物。
因此，在进一步的方面，本发明涉及一种固体药物组合物，其包括司提多尔和吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂的混合物，所述保护剂比如氧化铁或靛胭脂如铝色淀。在一个实施方案中，固体药物组合物选自片剂和胶囊。典型地，司提多尔在固体药物组合物比如片剂和胶囊中的含量为1mg至48mg，比如2mg至24mg，例如2mg、4mg、8mg、12mg、16mg、20mg和24mg。
典型地，吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂以足够保护司提多尔防止光分解的量存在，这样的保护剂不受限制，选自氧化铁比如黄色氧化铁、红色氧化铁或黑色氧化铁及其混合物。可选地，所述吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂选自炭黑或单独的靛胭脂或与铝连接的靛胭脂。在进一步的实施方案中，吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂以相对于固体组合物重量的0.1％至5％的量存在。
在固体药物组合物比如片剂或胶囊的进一步的实施方案中，其进一步包括包衣，比如膜包衣层。典型的包衣层为如上所述关于包含氧化铁的包衣。
在进一步的实施方案中，所述包衣层包含氧化铁，比如含量为至少0.1μg/mm2的组合物表面积的氧化铁。一个特别的实施方案为包含与司提多尔混合的氧化铁及包含氧化铁的包衣层的固体药物组合物。
在进一步的方面，本发明涉及一种液体口服药物组合物，其由包含在液体制剂中的司提多尔的容器工具组成，其中所述容器工具包含吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂，比如氧化铁。
在进一步的方面，本发明涉及司提多尔在制备用于治疗精神分裂症的药物组合物中的用途，其中所述组合物包含司提多尔and吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂，比如氧化铁。
在进一步的方面，本发明涉及一种治疗需要其的受试者的方法，其包括给药用于治疗精神分裂症的药物组合物，其中所述组合物包含司提多尔和吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂，比如氧化铁。在一个实施方案中，司提多尔以2-24mg每天一次的量给药。
在进一步的方面，本发明涉及氧化铁在制备包衣组合物中的用途，所述包衣组合物包含吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂，比如氧化铁。在进一步的方面，本发明涉及一种包衣组合物，其包含吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂比如氧化铁、聚合物和增塑剂。在一个实施方案中，所述包衣组合物包括氧化铁和
Figure A20068003234100141
在下文中，本发明通过实施例来阐述。然而，实施例仅仅打算阐述本发明，而不应当认为限制本发明。
试验部分
材料和装置
材料：
使用下述成分：司提多尔(作为游离碱)(H.Lundbeck AJS)，玉米淀粉(Maize starch B，Roquette，Lestrem Cedex，France)，乳糖一水合物(Pharmatose 350 M5DMV International，Veghel.Netherland)，羟丙基纤维素(Klucel EXF Pharm，Hercules，Virginia，U.S.A)，硬脂酸镁(Ligamagnesium Stearate MF-2-V，Akcros Chemical，Venlo，Netherland)，微晶纤维素(Avicel PH-102，FMC International，Cork，Ireland)，交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-SoI，FMC International，Cork，Ireland)，黄色、红色和黑色氧化铁(Univar Export，Essex，England)，聚乙二醇400(Polyglykol 400，Clariant GmbH，Gendorf，Germany)，二氧化钛(1700Titanium dioxide，Univar Export，Essex England)，羟丙甲基纤维素(Methocel E5 premium LV EP，(Dow Chem.Company，Louisiana，U.S.A)。
装置：
下述装置从所示来源获得：
Diosna P 250(Diosna and Soehne，Osnabruck，Germany)，tray ovenLytzen type BB(Lytzen and Co Herlev，Denmark)，sieve Frewitt type MGM284(Frewitt Fabrique，Fribourg，Switzerland)，Blender Bohle PMlOO(L.B.Bohle GmbH，Ennigerloh，Germany)，Kilan T 300(IMA，Kilian Gmbh& Co，Cologne，Germany)。Labcoat HX(Ohara technologies，Toronto，Ontario，Canada).Drum 15″。
实施例1
片剂的制备
在该研究中包含司提多尔8mg/片的制剂的组成如下：(批量：800.000片)。
表1
  组分   ％制剂w/w
  司提多尔   5.3
  乳糖一水合物   49
  玉米淀粉   25
  羟丙基纤维素   2
  微晶纤维素   16
  交联羧甲纤维素钠   2
  硬脂酸镁   0.7
司提多尔片剂8mg的组成
制粒、干燥和混合
在Diosna P 250中以高速(混合机11/叶轮II)混合司提多尔、玉米淀粉、乳糖一水合物和羟基丙基纤维素3分钟。在1分钟内加入纯净水(适量)(混合机和叶轮处于低速(I/I))。最后，在低速(II/II)的3分钟期间形成颗粒。
在盘式干燥箱中干燥之前，湿颗粒过筛(筛孔尺寸4.0mm)。
通过在50℃的设定点直接加热(静态固体床)干燥在托盘上的颗粒，直到平衡相对湿度为25-45％之间。
振荡干燥的颗粒与微晶纤维素和交联羧甲纤维素钠过尺寸1.000mm的筛。在箱式搅拌器(bin blender)中以6转/分(rpm)混合该粉末6分钟。
加入之前过筛(0.8mm)的硬脂酸镁，并以6rpm混合3分钟。
压片
在如下工具上压制片剂：用于包衣和在在片剂上表面压印“S8”弯曲的6.5mmx9.5mm的椭圆形冲压机。
压制速度：约200.000片剂/小时片重：150mg
片高：3.3mm
每片的表面积：127mm2
硬度：约60N(在长度方向上测定)
崩解时间：约2分钟
片剂的包衣
进行3次重复包衣过程(即6次包衣)，每次包括3kg的片芯。包括3个不同的包衣悬浮液方案，所有的都包含黄色氧化铁。以下述水平加入增塑剂、聚乙二醇400：干固体膜层的0％、4％和8％。对于参照1，用白色膜包衣(即没有黄色氧化铁)对3kg的片芯进行包衣。在白色包衣片方案中增塑剂的量为4％。
膜包衣悬浮液的方案参见表2。膜包衣悬浮液的批量：3000g：
表2
  方案   纯净水   羟丙基甲基纤维素(Hypromellose)5cps   二氧化钛  聚乙二醇400   黄色氧化铁   批量包衣片
  A   90.8％*   5.87％   3.14％   0％   019％   实施例1实施例2
  B   90.8％*   5.87％   2.77％   0.37％   019％   实施例3实施例4
  C   90.8％*   5.87％   2.41％   0.74％   019％   实施例5实施例6
  白色参照D   90.8％*   5.87％   2.96％   0.37％   0％   实施例7
膜包衣悬浮液的试验数和组合物(各种含量表示为实际悬浮液批量的百分比w/w)。*纯净水在包衣过程中蒸除
包衣参数：
-转筒：15″
-温度进口：约60℃
-输出温度：约46℃
-转筒：约12rpm
-通气量：约560m3/h
-悬浮液流速：约30g/分钟
-雾化压力：3.4bar
施用的膜包衣悬浮液：1027g
采样(在包衣过程期间)
表3
Figure A20068003234100171
样本数比膜包衣层的量(相对于芯量的百分数)
光稳定性研究
将10片每种样品置于光室中(Heraeus Suntest CPS+)，并暴露于提供全部照明不少于1.2百万勒小时，整体的近紫外能量不少于200瓦时/m2的光中。将所述片直接地放置单层培养皿中。使用暗对照评价热诱导的转化对总变化的作用。将暗对照放置在样品旁边，用铝箔包装保护以避光。在光暴露后，通过HPLC分析来分析片剂(样品和暗对照)中的降解产物。
样品用于HPLC分析的样品制备
用0.1M的乙酸崩解10片样品。接着加入乙腈来萃取，随后，用甲醇/水(50/50)使样品达到所需容量。最终浓度：0.4mg/ml。
HPLC分析
通过HPLC分析光稳定性研究的样品。
使用LiChrospher 100RP-8，5μm，250x4mm ID，具有预分离柱：LiChrospher 100RP-8，5μm进行反相色谱法。
流动相由四氢呋喃/乙腈/25mM的磷酸盐缓冲液，pH 7.2(7/43/50)组成。25mM的磷酸盐缓冲液，pH 7.2：将5.82g的Na2HPO4、12H2O和1.19g的KH2PO4溶解在1升水中。利用NaOH或H3PO4调节pH。
流速设定在1.2ml/min，柱温设定在40℃，UV检测在UV 230nm。
对于Lu 26-115(1-(2-(4-(5-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3--基)-1-哌啶基-1-氧化物)乙基)-2-咪唑并烷酮)使用标准化因子0.9，对于其它杂质使用标准化因子1.0，根据面积％进行降解产物的定量化。
结果
表4
司提多尔膜包衣片8mg。在曝光至1.2mio Lux后，比较包含黄色氧化铁的膜包衣层(组成参见表2)的量与降解物的量(相对于司提多尔的百分数)。(NT＝not testet)
表5
Figure A20068003234100191
司提多尔膜包衣片8mg。在曝光至1.2mio Lux后，比较不含黄色氧化铁的膜包衣层(组成参见表2)的量与降解物的量(相对于司提多尔的百分数)。
表6
Figure A20068003234100192
司提多尔膜包衣片8mg。在曝光至1.2mio Lux后，比较每单位片剂表面积的黄色氧化铁(mcg/mm2)(组成参见表2)的量与降解物的量(相对于司提多尔的百分数)。(NT＝没有检测到)

Claims (21)

1.一种药物组合物，其包括司提多尔和保护剂，所述保护剂吸收波长低于400nm的辐射。
2.一种固体药物组合物，其包括司提多尔和保护剂的混合物，所述保护剂吸收波长低于400nm的辐射。
3.权利要求1或2的固体药物组合物，其中吸收波长低于400nm的辐射的保护剂以足够保护司提多尔防止光降解的量存在。
4.权利要求1-3中任一项的固体药物组合物，其中其选自片剂和胶囊。
5.权利要求1-4中任一项的固体药物组合物，其中所述吸收波长低于400nm的辐射的保护剂选自氧化铁、比如黄色、红色或黑色氧化铁及其混合物。
6.权利要求1-4中任一项的固体药物组合物，其中吸收波长低于400nm的辐射的保护剂选自炭黑、靛胭脂、靛胭脂-铝色淀和符合2000年美国认证(根据21CFR 2000)的永久性或临时性列出的吸收波长＜400nm的光的有色添加剂、吸收波长＜400nm的光的金属或金属混合物、吸收波长＜400nm的金属盐的金属盐的混合物。
7.权利要求1-6中任一项的固体药物组合物，其中吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂以相对于固体组合物重量的至多5％的量存在。
8.权利要求1-7中任一项的固体药物组合物，其进一步包括包衣，比如膜包衣层。
9.权利要求8的固体药物组合物，其中所述包衣层包括二氧化钛，比如含量为包衣层中干物质的至少0.5重量％的二氧化钛。
10.一种固体药物组合物，其包括司提多尔和包衣层，所述包衣层包括吸收波长低于400nm的辐射的保护剂。
11.权利要求10的固体药物组合物，其中吸收波长低于400nm的辐射的保护剂以足够保护司提多尔防止光降解的量存在。
12.权利要求10-11中任一项的固体药物组合物，其中其选自片剂和胶囊。
13.权利要求10-12中任一项的固体药物组合物，其中所述吸收波长低于400nm的辐射的保护剂选自氧化铁、比如黄色、红色或黑色氧化铁及其混合物。
14.权利要求10-12中任一项的固体药物组合物，其中吸收波长低于400nm的辐射的保护剂选自炭黑、靛胭脂、靛胭脂-铝色淀和符合2000年美国认证(根据21CFR 2000)的永久性或临时性列出的吸收波长＜400nm的光的有色添加剂、吸收波长＜400nm的光的金属或金属混合物、吸收波长＜400nm的金属盐的金属盐的混合物。
15.权利要求10-14中任一项的固体药物组合物，其中所述包衣层进一步包括二氧化钛，比如含量为包衣层中干物质的至少0.5重量％的二氧化钛。
16.权利要求10-15中任一项的固体药物组合物，其中所述包衣层包括氧化铁，比如含量为组合物的至少0.1μg/mm2表面积的氧化铁。
17.权利要求10-16中任一项的固体药物组合物，其中所述包衣层为相对于所述组合物芯的少于20％重量。
18.权利要求10-17中任一项的固体药物组合物，其中所述包衣层进一步包括增塑剂，比如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、三醋精、三乙酰基柠檬酸乙酰酯、柠檬酸乙酰三丁基酯、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯中的一种或多种。
19.权利要求10-18中任一项的固体药物组合物，其中所述包衣层进一步包括聚乙二醇，其含量相对于包衣层少于12重量％，比如少于8重量％。
20.权利要求1-19中任一项的固体药物组合物，其中司提多尔在组合物中的含量为1mg至48mg，比如2mg至24mg。
21.司提多尔在制备用于治疗精神分裂症的药物组合物的用途，所述药物组合物包含司提多尔和包衣层，所述包衣层包含吸收具有波长低于400nm的辐射的保护剂，比如氧化铁。
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