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CN101232874A - 透皮递送利钠肽的装置和方法 - Google Patents

透皮递送利钠肽的装置和方法 Download PDF

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CN101232874A CNA2005800346742A CN200580034674A CN101232874A CN 101232874 A CN101232874 A CN 101232874A CN A2005800346742 A CNA2005800346742 A CN A2005800346742A CN 200580034674 A CN200580034674 A CN 200580034674A CN 101232874 A CN101232874 A CN 101232874A
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acid
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P·达多纳
M·坎贝里
M·B·西尔伯
F·斯通班克斯
V·戈帕拉克里什南
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Abstract

一种透皮递送利钠肽的装置和方法，包含具有微突出物构件的递送系统，所述微突出物构件包括多个用于刺穿患者角质层进入下面表皮层或表皮和真皮层的微突出物(或其阵列)。在一个实施方案中，利钠肽容纳在施加到微突出物构件的生物相容性涂层中。在另一个实施方案中，递送系统包括含有利钠肽的水凝胶制剂。在替换性实施方案中，利钠肽容纳在涂层和水凝胶制剂两者中。在另一个实施方案中，利钠肽容纳在固态制剂中。

Description

透皮递送利钠肽的装置和方法
发明领域
本发明通常涉及透皮药剂递送系统和方法。更具体而言，本发明涉及透皮递送利钠肽的装置和方法。
发明背景
众所周知，在美国，急性心力衰竭为引起65岁和更年长人群住院治疗的单一最常见的原因。实际上，每年急性心力衰竭会导致约一百万住院治疗者。
奈西立肽，一种人B-型利钠肽(hBNP)的重组体形式，通常用于治疗患有急性充血性心力衰竭的患者，所述急性充血性心力衰竭患者具有在静止时或者最低运动量时呼吸困难(即，呼吸急促)。提及的肽，hBNP，为心脏响应急性心力衰竭所分泌的自然存在的蛋白质，例如，当心脏不能有效地泵血时，生成hBNP。
利钠肽hBNP和其它脑钠素(BNPs)和制备其重组体方法的详细描述记载于U.S.专利Nos.5,114,923和5,674,710中。本文将提及的专利以其全部内容完全引入。
最新研究显示hBNP提供了许多另外的生理(或治疗)效果，例如血管松弛(即血管舒张)、增加钠的排泄(即，尿钠增多)和流体的排泄(即利尿)和减少神经激素(即，内皮素、醛甾酮、angiutensin II)。所有提及的生理效果(或作用)为作用于血管、心脏和肾来减少心脏的流体负载，其改善了心脏功能。
最新研究也已经证实了BNP用于阻滞TGF-B介导的成心肌(纤维)细胞增殖和心肌纤维化的作用。另外的证据进一步表明其具有抑制心肌梗死后心脏重塑的能力。
奈西立肽的利尿和可能的抗纤维变性效果也已经使人们对其治疗急性和慢性肾病的可能性有了极大兴趣。以往研究已经证实，BNP在减慢对ESRD和渗析依赖性的疾病进程中，长期给药具有潜在的长期利益。
目前，hBNP仅仅经由静脉内(例如静脉内输注)、鼻内和口服透粘膜途径给药。不幸地是，许多活性剂，例如hBNP，当口服给药时功效降低，因为它们不能被全部吸收或者在进入血液前受到不利影响，因此，不会产生想要的活性。另一方面，将药剂直接注射入血液中虽然确保给药期间药剂不会发生改变，但是是一种困难的、不方便的、痛苦的和不舒服的方法，其有时会导致差的患者顺应性。
因此，透皮递送是另一种给药活性剂特别是hBNP的可行替换方法，否则，所述活性剂就会需要经由皮下注射或静脉输注来递送。如本文使用的术语″透皮″为一个总称，指递送活性剂(例如，治疗剂例如人脑钠素，或免疫活性剂例如疫苗)穿过皮肤至局部组织或全身性循环系统，而没有实质上切开或刺穿皮肤，例如用手术刀切开或用皮下注射针刺穿皮肤。因此，透皮药剂递送包括经由被动扩散的皮内、真皮内和表皮内递送，以及基于外部能源例如电(例如离子电渗疗法)和超声(例如超声透入疗法)。
更常见的被动透皮药剂递送系统通常包括含有高浓度活性剂的药物储存器。该储存器适于与皮肤接触，其能使药剂扩散通过患者的皮肤和进入身体组织或血液。
本领域众所周知，透皮药物通量取决于皮肤状况、药物分子的大小和物理/化学性质及横跨皮肤的浓度梯度。因为皮肤对许多药物的低渗透性，透皮递送的应用受到限制。这一低渗透性主要应归于角质层，即最外部的皮层，其由脂质双层包围的填充有角蛋白纤维的扁平死细胞(即角质化细胞)组成。脂质双层的这一高度有序结构使得角质层相对不可渗透。
增加被动透皮扩散药剂通量的一种常见方法包括机械方式刺穿最外部皮层(一层或多层)，以在皮肤中形成微通道(micropathways)。已经研究了机械方式刺穿或破坏最外部皮肤以在皮肤中形成通道的许多技术和器械。示例性的为在U.S.专利No.3,964,482中公开的药物递送器械。
应用微小皮肤刺穿元件以提高透皮药剂递送的其它系统和装置公开于U.S.专利Nos.5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再次公布的No.25,637和PCT公布WO 96/37155、WO 96/37256、WO96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO98/28037、WO 98/29298，和WO 98/29365；本文将所有文献以其全部引入作为参考。
所公开的的系统和装置使用各种的形状和大小的刺穿元件刺穿最外部皮层(即角质层)。在这些参考文献中公开的刺穿元件通常垂直地延伸自薄的扁平构件，例如衬垫或片。在某些这些器械中的刺穿元件非常小，某些具有的微突出物长度仅仅为约25-400微米，微突出物厚度仅仅为约5-50微米。这些微小的刺穿/切割元件在角质层中获得相应的小微裂口/微切口，促进了通过其的透皮药剂递送。
所公开的系统通常进一步包括贮存药剂的储存器，以及将药剂从储存器穿过角质层转移的递送系统，例如通过器械本身的中空叉。这种器械的一个实例公开于WO 93/17754中，其具有液体药剂储存器。然而，必须给该储存器加压促使液体药剂穿过微小的管状元件，进入皮肤。这些器械的缺点包括用于增加可加压液体储存器的附加复杂性和费用以及由于存在压力驱动递送系统的复杂性。
如在U.S.专利申请No.10/045,842中公开的，将其全部引入本文作为参考，将活性剂涂覆在微突出物上而不是包含在物理储存器中递送也是可能的。这可以消除对独立的物理储存器和开发用于所述储存器的特定药剂制剂或组合物的必要。
如所指出的，目前hBNP仅仅经由内生途径递送。因此，需要提供一种能促进皮内给药hBNP以及其它利钠肽的药剂递送系统。
因此，本发明的一个目的是提供一种透皮药剂递送装置和方法，其能皮内递送利钠肽至患者。
本发明的另一个目的是提供一种透皮药剂递送装置和方法，其能快速起效且具有可容许的Cmax。
本发明的另一个目的是提供一种透皮药剂递送装置和方法，其能提供hBNP生物作用2-6小时。
本发明的另一个目的是提供一种透皮药剂递送装置和方法，其可以每天使用一次或两次。
本发明的另一个目的是提供一种利钠肽基制剂，其具有对于皮内递送至患者而言提高的稳定性。
本发明的另一个目的是提供一种透皮药剂递送装置和方法，其包括用生物相容性涂层涂布的微突出物，所述涂层包括至少一种利钠肽，优选hBNP。
本发明的另一个目的是提供一种透皮药剂递送装置和方法，其包括适于容纳水凝胶制剂的凝胶包(gel pack)，其中所述水凝胶制剂包含至少一种利钠肽，优选hBNP。
本发明的再一个目的是提供一种透皮药剂递送装置和方法，其包括固态形式的至少一种利钠肽，优选hBNP，其适于在通过水凝胶递送前重构。
发明概述
根据上述目的和本发明下述将要提及并将变得显而易见的内容：根据本发明的透皮递送利钠肽的装置和方法，通常包括含有微突出物构件(或组件)的递送系统，所述构件(或组件)包括多个微突出物(或其阵列)，所述微突出物(或其阵列)适于刺穿角质层进入下面表皮层或表皮和真皮层。在一个实施方案中，所述微突出物构件包括含有至少一种利钠肽的生物相容性涂层。在另一个实施方案中，所述微突出物构件包括含有至少一种利钠肽的水凝胶制剂。在另一个实施方案中，所述微突出物构件包括含有至少一种利钠肽的固态制剂和水合水凝胶制剂。
提供皮内给药利钠肽的装置和方法，其具有改善的药物代谢动力学，其能快速起效且具有可容许的Cmax，利钠肽(一种或多种)的生物作用时间为2-6小时。
在本发明的一个实施方案中，所述微突出物构件具有的微突出物密度为至少约10微突出物/cm2，更优选地，为至少约200-2000微突出物/cm2。
在一个实施方案中，所述微突出物构件由不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容性材料构成。
在另一个实施方案中，所述微突出物构件由非导电的材料例如聚合物构成。
另外，所述微突出物构件可用非导电材料或疏水性材料涂布，所述非导电材料例如
Figure A20058003467400111
所述疏水性材料例如硅或其它低能量材料。
施加至微突出物构件形成固体生物相容性涂层的涂料制剂可包括水性和非水性制剂。在本发明的至少一个实施方案中，所述制剂(一种或多种)包括至少一种利钠肽，其可以溶解在生物相容性载体中或悬浮在载体中。
优选地，所述利钠肽选自心房利钠肽(ANP)、B-型或脑利钠肽(BNP)、C-型利钠肽(CNP)和尿扩张素及其类似物、活性片段、降解产物、盐、变体、简单衍生物及其组合。在优选的实施方案中，所述利钠肽包含B-型利钠肽(BNP)，更优选hBNP(1-32)。
在本发明的一个实施方案中，所述利钠肽占涂料制剂的量为约1-30wt％。
优选地，包含在涂料制剂中的利钠肽量为约1-2000μg。
优选地，涂料制剂的pH低于约pH9。更优选地，涂料制剂的pH为约pH3-pH8。更优选地，涂料制剂的pH为约pH4-pH6。
在本发明的一个实施方案中，所述涂料制剂包括至少一种缓冲剂。适宜缓冲剂的实例包括，但不限于抗坏血酸、柠檬酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸(glutaratic acid)、衣康酸、甲基富马酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸、β-羟丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸或其混合物。
在本发明的一个实施方案中，所述涂料制剂包括至少一种表面活性剂，其可以是两性离子、两性的、阳离子的、阴离子的或非离子的，包括，但不限于，月桂基两性乙酸(lauroamphoacetate)钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、氯化物、聚山梨酸酯例如吐温20和吐温80，其它的脱水山梨醇衍生物例如去水山梨糖醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚-4。
在本发明的一个实施方案中，所述表面活性剂占涂料制剂的浓度为约0.001-2wt％。
在本发明进一步实施方案中，所述涂料制剂包括至少一种具有两亲性的聚合材料或聚合物，其可以包含，但不限于纤维素衍生物例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基-乙基纤维素(EHEC)和普流尼克。
在本发明的一个实施方案中，在涂料制剂中存在的两亲性聚合物占涂料制剂的浓度优选为约0.01-20wt％，更优选，为约0.03-10wt％。
在另一个实施方案中，所述涂料制剂包括选自下述的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物和类似的聚合物。
在优选的实施方案中，所述涂料制剂中亲水性聚合物占涂料制剂的浓度为约0.01-20wt％，更优选地，为约0.03-10wt％。
在本发明的在另一个实施方案中，所述涂料制剂包括选自下述的生物相容性载体，其可以包括，但不限于人白蛋白、生物工程人白蛋白、多谷氨酸、多天冬氨酸、多组氨酸、戊聚糖聚硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖、水苏糖、甘露醇和类似的糖醇。
优选地，在所述涂料制剂中生物相容性载体占涂料制剂的浓度为约2-70wt％，更优选地，为约5-50wt％。
在另一个实施方案中，所述涂料制剂包括稳定剂，其可以包含，但不限于，非还原糖、多糖或还原糖。
适宜的非还原糖包括，例如：蔗糖、海藻糖、水苏糖和棉子糖。
适宜的多糖包括，例如：葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰岛素。
适宜的还原糖包括，例如：单糖，如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒素糖、岩藻糖、槲皮醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；和二糖，如樱草糖、巢菜糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖等。
在另一个实施方案中，所述涂料制剂包括血管收缩剂，其可以包含，但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、oxymethazoline、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙胺醇、环己丙甲胺、假麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、麝草唑啉、加压素、丁苄唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包含肾上腺素、萘唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、麝草唑啉、羟甲唑啉和丁苄唑啉。
如果使用，所述血管收缩剂占所述涂料制剂优选为约0.1wt％至10wt％。
在本发明的另一个实施方案中，所述涂料制剂包括至少一种″通道开放调节剂″，其可以包括，但不限于渗透药剂(例如氯化钠)，两性离子化合物(例如氨基酸)，和抗炎的药剂例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、氢可他酯盐酸化物、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸盐二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠，和抗凝剂例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如，柠檬酸钠)、糊精硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
在本发明的另一个实施方案中，所述涂料制剂包括增溶/络合剂，其可以包含α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶剂/络合剂包含β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-7β-环糊精。
如果使用时，优选地，所述增溶剂/络合剂占所述涂料制剂约1wt％至20wt％。
在本发明的另一个实施方案中，所述涂料制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。优选地，所述非水溶剂占所述涂料制剂约1wt％至50wt％。
优选地，所述涂料制剂具有的粘度小于约500厘泊，大于3厘泊。
在本发明的一个实施方案中，生物相容性涂层的厚度小于25微米，更优选地，小于10微米，根据微突出物表面积计算。
在本发明进一步的实施方案中，所述递送系统包括水凝胶制剂。优选地，所述水凝胶制剂包含在凝胶包中。
在本发明的至少一个实施方案中，所述水凝胶制剂包含至少一种利钠肽。
在优选的实施方案中，所述利钠肽占所述水凝胶制剂约0.1-2wt％。
优选地，水凝胶制剂的pH低于约pH6，更优选地，所述水凝胶制剂的pH为约pH3-pH6。更优选地，水凝胶制剂的pH为约pH4-pH6。
在本发明的一个实施方案中，所述水凝胶制剂包括至少一种上述缓冲剂。
优选地，所述水凝胶制剂包含具有大分子聚合网状结构的水基水凝胶。
在本发明优选的实施方案中，聚合网状结构包括，但不限于羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)和普流尼克。
优选地，所述水凝胶制剂包括至少一种表面活性剂，其可以是两性离子的、两性的、阳离子的、阴离子的或非离子的。
在本发明的一个实施方案中，所述表面活性剂包含月桂基两性醋酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、氯化物、聚山梨酸酯例如吐温20和吐温80、其它的脱水山梨醇衍生物例如去水山梨糖醇月桂酸酯，和烷基化醇，例如聚乙二醇单十二醚-4。
在另一个实施方案中，所述水凝胶制剂包括具有两亲性的聚合材料或聚合物，其可以包含，但不限于纤维素衍生物例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基乙基纤维素(EHEC)和普流尼克。
在本发明进一步的实施方案中，水凝胶制剂包括增溶剂/络合剂，其可包含α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶剂/络合剂包含β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。
在本发明的另一个实施方案中，所述水凝胶制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亚砜和聚乙二醇400。优选地，非水溶剂占水凝胶制剂约1wt％至50wt％。
在本发明进一步的实施方案中，水凝胶制剂包含至少一种通道开放调节剂，其可包含，但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)和抗炎剂例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、氢可他酯盐酸化物、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，和抗凝剂例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、糊精硫酸钠和EDTA。
在本发明的另一个实施方案中，所述水凝胶制剂包括至少一种选自下述的血管收缩剂，其可以包含，但不限于肾上腺素、萘唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、麝草唑啉、羟甲唑啉、丁苄唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、oxymethazoline、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙胺醇、环己丙甲胺、假麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、麝草唑啉、加压素和丁苄唑啉及其混合物。
根据本发明的另一个实施方案，递送利钠肽的递送系统包括具有上表面和下表面的微突出物构件，延伸通过所述微突出物构件的多个开口和多个从微突出物构件的底面上突出的微突出物。所述微突出物构件进一步包括水凝胶制剂和固态制剂，所述固态制剂包含至少一种利钠肽，优选hBNP(1-32)。
在一个实施方案中，所述固态制剂被设置成邻近微突出物构件上表面。在另一个实施方案中，所述固态制剂被设置成邻近微突出物构件底表面。
在本发明的一个实施方案中，所述水凝胶制剂不含利钠肽，因此，仅仅是水合结构。
在一个实施方案中，固态制剂包含固态膜。优选地，固态膜通过液体制剂的流延形成，所述液体制剂由至少一种利钠肽、聚合材料、增塑剂、表面活性剂和挥发性溶剂组成，其中，所述聚合材料例如羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)和普流尼克，所述增塑剂例如甘油、丙二醇和聚乙二醇，所述表面活性剂例如吐温20和吐温80，所述挥发性溶剂例如水、异丙醇、甲醇和乙醇。
在一个实施方案中，用于制备固态膜的液体制剂包括：0.1-20wt％利钠肽、5-40wt％聚合物、5-40wt％增塑剂、0-2wt％表面活性剂和包含挥发性溶剂的余量。
更优选地，在用于制备固态膜的液体制剂中的利钠肽浓度为约0.1-2wt％。
在本发明进一步的实施方案中，所述固态制剂由选自下述的方法制备：喷雾干燥、冷冻干燥、喷雾冷冻干燥和超临界流体萃取。目前优选的方法为喷雾冷冻干燥。在提及的实施方案中，生物相容性涂层适于通过适宜的溶剂在至多约15分钟，优选至多约1分钟内重构。优选地，所述涂料制剂也包括抗氧剂。
优选地，用于制备固态制剂的液体制剂的pH低于约pH6。更优选地，用于制备固态制剂的制剂的pH为约pH3-pH6。更加优选地，用于制备固态制剂的液体制剂的pH为约pH4-pH6。
在另一个实施方案中，用于制备固态制剂的液体制剂包括稳定剂，其可以包含，但不限于，非还原糖、多糖或还原糖。
适宜的非还原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水苏糖或棉子糖。
适宜的多糖包括，例如葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和菊糖。
适宜的还原糖包括，例如单糖，如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒素糖、岩藻糖、槲皮醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；和二糖，如樱草糖、巢菜糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖等。
在本发明的一个实施方案中，用于制备固态制剂的所述液体制剂包括至少一种上述缓冲剂。
在本发明的另一个实施方案中，用于制备固态制剂的所述液体制剂包括至少一种上述络合剂/增溶剂。
在本发明进一步的实施方案中，用于制备固态制剂的所述液体制剂包括至少一种上述血管收缩剂。
在本发明进一步的实施方案中，用于制备固态制剂的所述液体制剂包括至少一种上述通道开放调节剂。
根据本发明的一个实施方案，用于递送利钠肽至患者的方法包括下述步骤：(i)提供具有微突出物构件的递送系统，所述微突出物构件包括多个微突出物和生物相容性涂层，所述涂层具有至少一种利钠肽，(ii)经由传动器将带涂层的微突出物构件施加至患者皮肤，其中所述微突出物刺穿皮肤，包含药剂的涂层受到体液的溶解，释放到皮肤中。
优选地，将带涂层的微突出物构件保留在皮肤上持续5秒钟至于24小时。在预期的戴用时间(wearing time)后，从皮肤上除去微突出物构件。
根据本发明进一步的实施方案，用于递送利钠肽至患者的方法包括下述步骤：(i)提供具有微突出物构件和凝胶包的递送系统，所述凝胶包包含具有至少一种利钠肽的水凝胶制剂，(ii)经由传动器将微突出物构件施加至患者皮肤，其中微突出物刺穿角质层，在角质层中形成多个微裂口，和(iii)将凝胶包置于所施加的微突出物构件上部，借此水凝胶制剂迁移进入和穿过由微突起物形成的微裂口。
优选地，所述微突出物构件-凝胶包组件保留在皮肤上持续5分钟至24小时。在预期的戴用时间后，从皮肤上除去所述微突出物构件-凝胶包组件。
在提及的实施方案的另一个方面中，所述微突出物构件包括含有药剂的生物相容性涂层，水凝胶制剂不含利钠肽，因此，仅仅是水合机构。
根据本发明的另一个实施方案，用于递送利钠肽的方法包括下述步骤：(i)提供具有微突出物构件和凝胶包的递送系统，所述凝胶包包含具有至少一种利钠肽的水凝胶制剂，(ii)经由传动器将微突出物构件施加至患者的皮肤，借此微突出物刺穿角质层，在角质层中形成多个微裂口，(iii)从患者的皮肤除去微突出物构件，和(iv)将凝胶包放置在预先处理过的皮肤的上部，其中水凝胶制剂迁移进入和穿过由微突出物形成的微裂口。
优选地，将凝胶包保留在皮肤上持续5分钟至24小时。在预期的戴用时间后，从皮肤上除去凝胶包。
根据本发明进一步实施方案中，用于递送利钠肽至患者的方法包括下述步骤：(i)提供具有微突出物构件、凝胶制剂和固态制剂的递送系统，所述固态制剂具有至少一种利钠肽，和(ii)经由传动器将微突出物构件施加至患者皮肤，借此微突出物刺穿角质层，水凝胶制剂水合并释放来自固态制剂的药剂制剂，所述药剂制剂迁移进入和穿过由微突出物制备的角质层中的微裂口。
优选地，将微突出物构件保留在皮肤上持续5秒钟至24小时。在预期的戴用时间后，从皮肤上除去微突出物构件。
在本发明的另一个实施方案中，将具有含有利钠肽的生物相容性涂层的所述微突出物构件施加至患者皮肤，然后，将具有包含利钠肽水凝胶制剂的凝胶包置于施加的微突出物构件上部，借此水凝胶制剂和涂层迁移进入和穿过由微突出物制备的角质层中的微裂口。优选地，所述微突出物构件-凝胶包组件保留在皮肤上持续5分钟至24小时，更优选地1-6小时。在预期的戴用时间后，从皮肤山除去所述微突出物构件和凝胶包。
优选地，经由上述利钠肽方法皮内递送利钠肽的剂量为约10-2000μg/天，更优选，约10-1000μg/天。
附图简述
根据本发明下述的和优选实施方案的更具体的说明(如在相应附图中图解的)，进一步的特征和优点将变得显而易见，其中在所有图中的附图标记一般指相同的部分或元件，其中：
图1为一个微突出物构件实例的部分透视图；
图2为根据本发明在微突出物上沉积有涂层的显示在图1中的微突出物构件透视图；
图3为具有粘合背层的微突出物构件的侧面剖视图；
图4为微突出物系统的凝胶包的一个实施方案的分解透视图；
图5为微突出物系统的微突出物构件的一个实施方案的分解透视图；
图6为包含图4中显示的凝胶包和图5中显示的微突出物构件的微突出物组件的一个实施方案的透视图。
图7为具有设置在其中的微突出物构件的保持器的侧面剖视图；
图8为图7中显示的保持器的透视图；
图9为施加器和保持器的分解透视图；
图10为图解hBNP(1-32)电荷分布图；
图11为本发明涂料制剂中hBNP含量与施加涂层次数的函数图；
图12显示根据本发明的带有涂层的微突出物阵列的SEM图；
图13为比较根据本发明的透皮和静脉内递送后hBNP的血浆浓度图；
图14为比较根据本发明透皮递送hBNP后药物代谢动力学和药效学应答图；和
图15为比较根据本发明透皮和静脉内递送hBNP后药效学应答的图。
发明详述
在详细描述本发明之前，应当理解本发明不限于具体的示例性材料、方法或结构，因为它们当然都可以改变。因此，尽管和那些本文描述的相类似或等同的许多材料和方法可被用于实施本发明，优选的材料和方法为本文描述的。
也应当理解，本文使用的术语仅仅是用于描述本发明具体的实施方案，而不意味着限制本发明。
除非定义另有，所有使用的技术术语和科学术语具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同意义。
而且，本文引用的所有的出版物、专利和专利申请，无论是上述的或下述的，本文将其全部引入作为参考。
最后，如在本说明书和附加权利要求中所用的，单数形式″某″和“该″包括复数的指示物，除非另有明确的规定。因此，例如，所述的″肽″包括两个或更多这些肽；提及的″微突出物″包括两个或更多个这些微突出物等。
定义
如本文使用的术语″透皮″指递送药剂进入和/或穿过皮肤用于局部或全身性治疗。因此，术语″透皮″指和包括皮内、真皮内和表皮内递送药剂例如肽进入和/或穿过皮肤，其经由被动扩散以及能量基扩散递送例如离子电渗疗法和超声透入疗法实现。
如本文使用的术语″透皮流量″指透皮递送的速率。
因此，如本文使用的术语″利钠肽″指显示出促尿钠排泄活性的肽。因此，术语″利钠肽″包括心房利钠肽(ANP)、脑钠素或B-型利钠肽(BNP)、C-型利钠肽(CNP)、尿扩张素和其肽类似物、及其类似物、活性片段、降解产物、盐、变体、衍生物及其组合。
如本文使用的术语″脑钠素(BNP)″指由具有下述功能的DNA编码的氨基酸序列：其能与US.专利No.5,674,710中显示的有效DNA部分杂化且具有促尿钠排泄活性。
如本文使用的术语″奈西立肽″和″hBNP″指人B-型利钠肽、其肽类似物及其活性片段的重组体形式。因此，该术语包括，但不限于hBNP(1-32)。
如本文使用的术语″共同递送″指在递送利钠肽之前、透皮流入利钠肽之前或期间、透皮流入利钠肽期间、透皮流入利钠肽期间和之后，和/或在透皮流入利钠肽之后，透皮给药补充性的药剂(一种或多种)。另外，可将两种或多种利钠肽配制在涂层和/或水凝胶制剂中，产生利钠肽的共同递送。
应当理解，可以将多于一种利钠肽结合到本发明的药剂源、制剂和/或涂层和/或固态制剂中，并且，使用的术语″利钠肽″并不排除使用两种或多种这些肽。
如本文使用的术语″微突出物″指刺穿元件，其适于刺穿或穿透活动物，特别是哺乳动物，更特别是人类的角质层，而进入下面的表皮层或表皮和真皮层。
在本发明的一个实施方案中，刺穿元件具有长度小于1000微米的突出物。在进一步的实施方案中，刺穿元件具有的突出物长度为小于500微米，更优选小于250微米。微突出物进一步具有的宽度(在图1中标注为″W″)为约25-500微米，厚度为约10-100微米。可将微突出物制成不同的形状，例如针状、刀片状、大头针状、钻孔器状及其组合。
如本文使用的术语″微突出物构件″通常指包含多个以阵列形式排列的用于刺穿角质层的多个微突出物的微突出物阵列。微突出物构件可以通过如下方法制备：从薄片上蚀刻或者冲压出多个微突出物，将微突出物折叠或者弯曲到所述片平面之外，形成构型，例如在图1中显示的。微突出物构件也可以按其它已知方式制备，例如通过形成一个或多个带，所述带(一个或多个)的每个的边缘具有微突出物，如在U.S.专利No.6,050,988中公开的，本文将其全部引入作为参考。
如本文使用的术语″涂料制剂″意味着并包括用于涂覆微突出物和/或其排列的易流动的组合物或混合物。如果利钠肽分布于其中，则利钠肽可以以溶液或悬浮液存在于制剂中。
如本文使用的术语″生物相容性涂层″和″固态涂层″意味着并包括基本上为固态的″涂料制剂″。
如本文使用的术语″固态制剂″意味着并包括通过流延制备的固态膜，和通过喷雾干燥、冷冻干燥、喷雾冷冻干燥和超临界流体萃取制备的粉状物或块状物。
如上所指出的，本发明通常包括递送系统，所述递送系统包括具有多个微突出物(或其阵列)的微突出物构件(或系统)，其中所述的微突出物(或其阵列)适于刺穿角质层进入下面的表皮层或表皮和真皮层。所述微突出物构件(或系统)包括至少一种药剂源或药剂递送介质(即生物相容性涂层、水凝胶制剂、固态制剂)。
如本文详细讨论的，所述微突出物系统提供具有改善药物代谢动力学的利钠肽的皮内给药。所述改善的药物代谢动力学包括快速起效且具有可容许的Cmax，并维持利钠肽的生物作用2-6小时。
本发明进一步的优点为用作或产生递送介质的制剂基本上抑制了设置在其中的利钠肽(一种或多种)的氧化。因此，显著地提高了包含药剂的介质的稳定性。
现在参照图1，显示了用于本发明的微突出物构件30的一种实施方案。如在图1中图解的，所述微突出物构件30包括具有多个微突出物34的微突出物阵列32。优选地，所述微突出物34以基本上90度从片上延伸出，在已提及的实施方案中，其包括开口38。
根据本发明，可以将片36结合到包括片36的背层40的递送贴剂中，而且所述片可另外包括将贴剂粘合至皮肤的粘合剂16(参见图3)。在该实施方案中，微突出物34是通过从薄金属片36上蚀刻或冲压出多个微突出物34，并将微突出物34弯曲到片36的面外来制备。
在本发明的一个实施方案中，微突出物构件30具有的微突出物密度为至少约10微突出物/cm2，更优选地，为至少约200-2000微突出物/cm2。优选地，其中药剂穿过的每单位面积开口数目为至少约10个开口/cm2，少于约2000个开口/cm2。
如所显示的，优选地，微突出物34具有的突出物长度小于1000微米。在一个实施方案中，微突出物34具有的突出物长度小于500微米，更优选小于250微米。优选地，微突出物34也具有的宽度为约25-500微米，厚度为约10-100微米。
为了提高微突出物构件30的生物相容性(例如使施加到患者皮肤后的出血和发炎最小)，在进一步的实施方案中，优选地，微突出物34具有的长度小于145μm，更优选地，为约50-145μm，更加优选地，为约70-140μm。而且，微突出物构件30包含阵列，优选地，该阵列具有的微突出物密度大于100微突出物/cm2，更优选地，为约200-3000微突出物/cm2。
微突出物构件30可以使用各种金属制备，例如不锈钢、钛、镍钛合金或类似的生物相容性材料。
根据本发明中，微突出物构件30也可以由非导电材料例如聚合物制备。
另外，微突出物构件可以用非导电材料或疏水性材料涂层，所述非导电材料例如
Figure A20058003467400231
所述疏水性材料例如
Figure A20058003467400232
硅或其它低能量材料。已提及的疏水性材料和相关基质(例如光刻胶)层描述于U.S.申请No.60/484,142中，本文将其引入作为参考。
根据本发明，可采用的微突出物构件包括，但不限于公开于U.S.专利Nos.6,083,196、6,050,988和6,091,975中的构件，本文将其全部引入作为参考。
根据本发明可使用的其它微突出物构件包括通过使用下述方法制备的构件：通过使用硅晶片蚀刻技术蚀刻硅制备或通过使用蚀刻的微型模具来模塑塑料制备，例如公开于U.S.专利No.5,879,326中的构件，将其以全部引入本文作为参考。
根据本发明，待给药至宿主的利钠肽可容纳在设置于微突出物构件30上的生物相容性涂层中，或容纳在水凝胶制剂中或容纳在生物相容性涂层和水凝胶制剂两者中。
在进一步的实施方案中，其中微突出物构件包括含有药剂的固态制剂中，利钠肽可以容纳在生物相容性涂层、水凝胶制剂或固态制剂、或所有三种递送介质中。
根据本发明，至少一种利钠肽容纳在至少一种上述递送介质中。应用于递送介质和因此制备的微突出物系统中的利钠肽的含量为递送治疗有效量的利钠肽以获得想要结果的量。事实上，其可根据特定的利钠肽、递送部位、病症的严重性和想要的治疗效果而广泛变化。
在一个实施方案中，微突出物构件包括生物相容性涂层，该涂层包含至少一种利钠肽，优选hBNP(1-32)。当刺穿皮肤的角质层时，体液(细胞内液和细胞外液例如组织液)溶解包含利钠肽的涂层，将其释放进入皮肤(即推注递送)用于全身性治疗。优选地，皮内递送的利钠肽的总剂量为约10-2000μg/天，更优选10-1000μg/天。
现在参照图2，显示了具有微突出物34的微突出物构件31，微突出物包括生物相容性涂层35。根据本发明，涂层35可以部分或完全地覆盖每个微突出物34。例如，涂层35可以是位于微突出物34上干燥的图案化涂层。涂层35也可以在微突出物34形成之前或之后施加。
根据本发明，可通过多种已知的方法将涂层35施加于微突出物34上。优选地，仅仅将涂层施加到微突出物构件31或微突出物34刺穿皮肤的那些部分上(例如尖端39)。
一种这样的涂覆方法包括浸渍涂覆。浸渍涂覆也可描述为通过将微突出物34部分或全部浸渍在涂覆溶液中来涂覆微突出物。通过使用部分浸没技术，有可能将涂层35限制在仅仅微突出物34的尖端39上。
另一个涂层方法包含辊涂法，其使用辊涂机理，类似地将涂层35限定于微突出物34的尖端39上。辊涂法公开于U.S.申请No.10/099,604(公布号No.2002/0132054)，将其全部引入本文作为参考。如在已提及的申请中详细描述的，公开的辊涂法提供了光滑的涂层，在刺穿皮肤期间，其不容易从微突出物34上脱落。
根据本发明，微突出物34可以进一步包括用于容纳和/或提高涂层35容量的装置，例如孔(没有显示)、槽(没有显示)、表面不规则物(没有显示)或类似变体，其中所述装置增加了表面面积，在其上可沉积更大量的涂层。
本发明范围内可使用的另一种涂覆方法包含喷涂。根据本发明，喷涂可以包括形成涂层组合物的气溶胶悬浮液。在一种实施方案中，将具有液滴尺寸为约10至200皮升的气溶胶悬浮液喷在微突出物10上，然后干燥。
也可以使用图案化涂覆(pattern coating)来涂布微突出物34。图案化涂覆可以使用将沉积的液体置于微突出物表面上的分布系统来施加。优选地，所沉积的液体量为0.1至20纳升/微突出物。适宜的精密计量的液体分布器的实例公开于U.S.专利Nos.5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728中，将其全部引入本文作为参考。
也可以使用喷墨技术施加微突出物涂料制剂或溶液，所述技术利用了已知的电磁阀分布器、任选的流体移动工具和定位工具，其通常可利用电场控制。也可使用来自印刷工业的其它液体分布技术或本领域已知的类似的液体分布技术来施加本发明的图案化涂覆。
现在参照图7和8，对于贮存和施加而言，优选地通过粘合性垂片6将微突出物构件(例如30或31)吊在保持器环40中，如在U.S.申请No.09/976,762(公开号No.2002/0091357)中描述的，将其全部引入本文作为参考。
在将微突出物构件放置在保持器环40中后，将微突出物构件应用于患者皮肤。优选地，使用冲击式施加器45将微突出物构件应用于患者皮肤，例如在图8中显示的和在共同悬而未决的U.S.申请No.09/976,978中描述的，将其全部引入本文作为参考。
如所显示的，根据本发明的一个实施方案，施加到微突出物构件30以形成固体生物相容性涂层的涂料制剂可包含含有至少一种利钠肽的水性和非水性制剂。根据本发明，所述利钠肽可溶解在生物相容性载体内或悬浮于载体内。
在优选的实施方案中，脑钠素包含人B-型利钠肽(BNP)，所述B-型利钠肽包括hBNP(1-32)和类似物、盐、变体、活性片段及其简单衍生物。
在本发明的一个实施方案中，所述利钠肽占涂料制剂的约1-30wt％。
在一个实施方案中，优选地，包含在涂料制剂中的利钠肽量为约1-2000μg。
现在参照图10，显示了hBNP(l-32)预测的电荷分布，hBNP(l-32)为表现出四种碱性的pKa(Arg、Lys、Cys和Tyr)和三种酸性的pKa(His、Asp、和GIu)的肽。如在图10中图解的，在pH11.5时，该肽具有零个净电荷。该点也称为等电点或pI。因为hBNP(1-32)的pI如此之高，所以可以预测中性物种主要在pH＞8下存在。在该pH范围，可以预测到该肽从溶液中沉淀出。
因此，在优选的实施方案中，涂料制剂的pH低于约pH9。更优选地，涂料制剂的pH为约pH3-pH8。更加优选地，涂料制剂的pH为约pH4-pH6。
在本发明的一个实施方案中，所述涂料制剂包括至少一种上述缓冲剂。
在本发明的一个实施方案中，所述涂料制剂包括至少一种表面活性剂。根据本发明，所述表面活性剂(一种或多种)可以为两性离子的、两性的、阳离子的、阴离子的或非离子的。适宜的表面活性剂的实例包括，但不限于月桂基两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、氯化物、聚山梨酸酯例如吐温20和吐温80，其它的脱水山梨醇衍生物例如去水山梨糖醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚-4。最优选表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。
在本发明的一个实施方案中，所述表面活性剂占涂料制剂的浓度为约0.001-2wt％。
在本发明进一步的实施方案中，所述涂料制剂包括至少一种具有两亲性的聚合材料或聚合物。已提及的聚合物的实例包括，但不限于纤维素衍生物例如羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HpMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基乙基纤维素(EHEC)和普流尼克。
在本发明的一个实施方案中，具有两亲性的聚合物占涂料制剂的浓度为约0.01-20wt％，更优选地，为约0.03-10wt％。更优选地，聚合物占涂料制剂的浓度为约0.1-5wt％。
根据本发明中，所述涂料制剂可进一步包括亲水性聚合物。优选地，所述亲水性聚合物选自下述的：羟基乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物，和类似的聚合物。本领域熟知，提及的聚合物增加了粘度。
所述涂料制剂中亲水性聚合物占涂料制剂的浓度为约0.01-20wt％，更优选为约0.03-10wt％。
根据本发明，所述涂料制剂可进一步包括生物相容性载体，例如在共同悬而未决的U.S.申请No.10/127,108中公开的那些，将其全部引入本文作为参考。适宜的生物相容性载体的实例包括，但不限于，人白蛋白、生物工程人白蛋白、多谷氨酸、多天冬氨酸、多组氨酸、戊聚糖聚硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖和水苏糖。
在所述涂料制剂中生物相容性载体占涂料制剂的浓度优选为约2-70wt％，更优选地，为约5-50wt％。
在进一步的实施方案中，所述涂料制剂包括至少一种稳定剂，其可以包含，但不限于，非还原糖、多糖或还原糖。
适宜的非还原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水苏糖，或棉子糖。
适宜的多糖包括，例如：葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰岛素。
适宜的还原糖包括，例如单糖，如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒素糖、岩藻糖、槲皮醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；和二糖，如樱草糖、巢菜糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖等。
根据本发明的涂料制剂和由此的生物相容性涂层可进一步包括血管收缩剂，例如在共同悬而未决的U.S.申请No.10/674,626中公开的那些，将其全部引入本文作为参考。如在提及的共同悬而未决的申请中阐述的，在施加到微突出物构件上的期间和之后，使用血管收缩剂来控制出血。所述血管收缩剂包括，但不限于阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、oxymethazoline、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙胺醇、环己丙甲胺、假麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、麝草唑啉、加压素、丁苄唑啉及其混合物。最优选的血管收缩剂包括肾上腺素、萘唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、麝草唑啉、羟甲唑啉和丁苄唑啉。
如本领域普通技术人员理解的，给本发明的涂料制剂和因此得到的固体生物相容性涂层(或水凝胶制剂或固态制剂，如下讨论的)中加入血管收缩剂，特别地用于预防施加微突出物构件或阵列后可能的出血，和通过减少施加部位的血流量和减少从所述皮肤部位到系统循环中的吸收速率来延长利钠肽的药物代谢动力学。
如果使用时，所述血管收缩剂占所述涂料制剂的浓度优选为约0.1wt％至10wt％。
在本发明的另一个实施方案中，涂料制剂包括至少一种″通道开放调节剂″，例如在共同悬而未决的U.S.申请No.09/950,436中公开的那些，将其全部引入本文作为参考。如在提及的共同悬而未决的申请中阐述的，所述通道开放调节剂预防或减少皮肤的自然愈合过程，从而防止了通道或微裂口的闭合，所述通道或微裂口是由微突出物构件阵列在角质层中形成的。通道开放调节剂的实例包括，但不限于渗透药剂(例如氯化钠)和两性离子化合物(例如氨基酸)。
如在共同悬而未决的申请中定义的术语″通道开放调节剂″进一步包括抗炎药例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、氢可他酯盐酸化物、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，和抗凝剂例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、糊精硫酸钠、阿司匹林和EDTA。
在本发明的另一个实施方案中，所述涂料制剂包括增溶剂/络合剂，其可以包含α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的增溶剂/络合剂包含β-环糊精、羟丙基β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。
如果使用时，优选地，所述增溶剂/络合剂占所述涂料制剂的浓度为约1wt％至20wt％。
在本发明的另一个实施方案中，所述涂料制剂包括至少一种非水溶剂，例如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亚砜、甘油、N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇400。优选地，所述非水溶剂占所述涂料制剂的浓度为约1wt％至50wt％。
也可以将其它已知的制剂助剂加入到涂料制剂中；前提是，它们不会相反地影响涂料制剂必需的溶解性和粘度特性和干涂层的物理完整性。
优选地，所述涂料制剂具有的粘度小于约500厘泊，大于3厘泊。
在本发明的一个实施方案中，涂层厚度小于25微米，更优选地，小于10微米，根据微突出物表面积计算。
想要的涂层厚度取决于某些因素，包括需要的剂量，和因此递送剂量必需的涂层厚度、微突出物在每单位片上的密度、涂层组合物的粘度和浓度、和选择的涂覆方法。
根据本发明，在将涂料制剂施加到微突出物34后，可通过各种方法干燥所述涂料制剂。在本发明优选的实施方案中，在环境室内条件下干燥带涂层的微突出物构件30。然而，可使用各种温度和湿度水平干燥微突出物上的涂料制剂。另外，可加热所述带涂层的构件，真空贮存或在干燥剂上存储，冻干、冷冻干燥或类似方法除去涂层中的残余水。
现在参照图6，显示了本发明的范围内可以使用的另一个微突出物(或递送)系统(通常标注为″80″)。如在图6中图解的，系统80包括凝胶包62和微突出物组件70，所述微突出物组件具有微突出物构件，例如显示在图1中的微突出物构件30。
现在参照图5，所述微突出物组件70包括背衬薄膜环72和类似的微突出物阵列32。所述微突出物组件进一步包括皮肤粘合74。
现在参照图4，凝胶包62包括壳或环64或开口66，所述壳或环64具有中央设置的储存器，所述开口66适于在其中容纳预定量的水凝胶制剂68。如图4中图解的，环64进一步包括背衬构件65，其设置在环64外部平面表面上。优选地，所述背衬构件65对水凝胶制剂是不渗透的。
在优选的实施方案中，凝胶包62进一步包括可剥离的释放衬垫69，其经由常规粘合剂粘附在凝胶包环64的外表面上。如在下述详细描述的，在将凝胶包62施加到已经施加的(或啮合的)微突出物组件70之前，除去释放衬垫69。
在共同悬而未决的申请No.10/971,430中阐述了凝胶包62和微突出物组件70的更多细节，以及在本发明范围内可以使用的其它实施方案，将其全部引入本文作为参考。
如上所指出的，在本发明的至少一个实施方案中，水凝胶制剂包含至少一种利钠肽。在本发明的替换性实施方案中，所述水凝胶制剂不含利钠肽，因此，仅仅是水合机构。
根据本发明，当水凝胶制剂不含利钠肽时，将利钠肽或者设置在微突出物阵列32上的涂层中，如上所述，或包含在固态制剂中，例如在PCT公布No.WO 98/28037中公开的，类似地将其全部引入本文作为参考，或者设置在微突出物阵列32的皮肤侧上，例如在提及的共同悬而未决的申请No.10/971,430中公开的，或者设置在阵列32的上表面上。
优选地，本发明的水凝胶制剂包含水基水凝胶。水凝胶为优选的制剂，因为它们水含量和生物相容性高。
如本领域众所周知的，水凝胶为大分子聚合网状结构，其在水中溶胀。适宜的聚合网状结构的实例包括，但不限于羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)和普流尼克。最优选的聚合材料为纤维素衍生物。可获得不同平均分子量的不同级别的这些聚合物，因此，其显示出不同的流变性质。
优选地，聚合材料占水凝胶制剂的浓度为约0.5-40wt％。
优选地，本发明的水凝胶制剂具有足够的表面活性，该表面活性能保证所述制剂显示出充足的润湿特性，这对于制剂和微突出物阵列和皮肤和任选地固态制剂之间建立最适宜的接触非常重要。
根据本发明，可通过在水凝胶制剂中结合润湿剂获得充足的湿润性，所述润湿剂例如具有两亲性质的表面活性剂或聚合材料。任选地，润湿剂也可以结合到固态制剂中。
根据本发明，所述表面活性剂(一个或多个)可以为两性离子的、两性的、阳离子的、阴离子的或非离子的。适宜表面活性剂的实例包括，但不限于月桂基两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、氯化物、聚山梨酸酯例如吐温20和吐温80，其它的脱水山梨醇衍生物例如去水山梨糖醇月桂酸酯和烷氧基化醇例如聚乙二醇单十二醚-4。最优选表面活性剂包括吐温20、吐温80和SDS。
适宜聚合物的实例包括，但不限于纤维素衍生物例如羟乙基淀粉、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)或乙基羟基乙基纤维素(EHEC)和普流尼克和葡聚糖。
优选地，表面活性剂占水凝胶制剂的浓度为约0.001-2wt％。所述显示出两亲性质的聚合物占水凝胶制剂的浓度优选为约0.01-20wt％。
如本领域普通技术人员理解的，提及的润湿剂可分别使用或组合使用。
在本发明进一步的实施方案中，所述水凝胶制剂包括增溶剂/络合剂，其可以包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。最优选的为β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚7β-环糊精。
在本发明的另一个实施方案中，水凝胶制剂包括至少一种非水溶剂，比如乙醇、异丙醇、甲醇、丙醇、丁醇、丙二醇、二甲亚砜和聚乙二醇400。优选地，非水溶剂占水凝胶制剂的浓度为约1wt％至50wt％。
根据本发明，所述水凝胶制剂可以类似地包括至少一种通道开放调节剂，例如在共同悬而未决的U.S.申请No.09/950,436中公开的那些。如上所述的，通道开放调节剂可包含，但不限于渗透剂(例如氯化钠)、两性离子化合物(例如氨基酸)，和抗炎药例如倍他米松21-磷酸二钠盐、曲安奈德21-磷酸二钠、氢可他酯盐酸化物、氢化可的松21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-磷酸二钠盐、甲泼尼龙21-琥珀酸钠盐、帕拉米松磷酸二钠和泼尼松龙21-琥珀酸钠盐，和抗凝剂例如柠檬酸、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、葡聚糖硫酸钠和EDTA。
所述水凝胶制剂可进一步包括至少一种血管收缩剂。适宜的血管收缩剂包括，但不限于肾上腺素、萘唑啉、四氢唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲马唑啉、麝草唑啉、羟甲唑啉、丁苄唑啉、阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘唑啉、异肾上腺素、奥托君、orinpressin、oxymethazoline、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙胺醇、环己丙甲胺、假麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、麝草唑啉、加压素和丁苄唑啉及其混合物。
本发明的水凝胶制剂显示出充足的粘性，以使得所述制剂可以容纳在凝胶包62中，在施加过程中保持其完整性，并且其显示出足够的流动性，以使得其可流过微突出物组件开口，并进入皮肤通道。
对于显示出牛顿性质的水凝胶制剂而言，优选地，水凝胶制剂的粘度为约2-300泊(P)，在25℃下测定。对于剪稀性水凝胶制剂而言，在25℃下测定，粘度优选为1.5-30P或0.5至10P，剪切速率分别为667/s和2667/s。对于胀流型制剂而言，在25℃下测定，剪切速率为667/s时的粘度优选为约1.5-30P。
如上所指出的，在本发明的至少一个实施方案中，水凝胶制剂包含至少一种利钠肽。根据本发明，当水凝胶制剂包含利钠肽时，利钠肽可以以过饱和或低于饱和的浓度存在。
在本发明的一个实施方案中，优选地，利钠肽占水凝胶制剂的浓度为至少0.1-2wt％。
优选地，皮内递送的利钠肽的剂量为约10-2000μg/天，更优选为约10-1000μg/天。
根据本发明的另一个实施方案，递送利钠肽的微突出物系统包含：(i)微突出物构件，具有上表面和下表面、多个延伸通过微突出物构件的开口和多个从微突出物构件底面上伸出的微突出物，(ii)凝胶包，包含水凝胶制剂，和(iii)固态制剂，含有至少一种利钠肽。在共同悬而未决的申请No.60/514,433中阐述了提及的系统的细节，将其全部引入本文作为参考。
根据本发明的一个实施方案，所述固态制剂被设置成邻近微突出物构件的上表面。在另一个实施方案中，所述固态制剂被设置成邻近微突出物构件的底面。
在优选的实施方案中，所述水凝胶制剂不含利钠肽，因此，仅仅起水合介质作用。
在一个实施方案中，固态制剂是通过流延液体制剂制备的固体膜，所述液体制剂包含至少一种利钠肽、聚合材料、增塑剂、表面活性剂和挥发性溶剂，所述聚合材料例如羟乙基淀粉、葡聚糖、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、乙基羟乙基纤维素(EHEC)、羧甲基纤维素(CMC)、聚乙烯醇、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)和普流尼克，所述增塑剂例如甘油、丙二醇和聚乙二醇，所述表面活性剂例如吐温20和吐温80，所述挥发性溶剂例如水、异丙醇、甲醇和乙醇。
在一个实施方案中，用于制备固态膜的液体制剂包括：0.1-20wt％利钠肽、5-40wt％聚合物、5-40wt％增塑剂、0-2wt％表面活性剂、和余量的挥发性溶剂。
在流延和随后蒸发溶剂后，得到固态膜。
优选地，用于制备固态膜的液体制剂中存在的利钠肽的浓度为约0.1-2wt％。
在本发明的另一个实施方案中，所述固态制剂为粉末状或块状制剂。适宜的制剂是通过喷雾干燥、冷冻干燥、喷雾冷冻干燥和超临界流体法获得的。根据本发明，这些方法形成了高有效负荷粉末状或块状固态制剂，其在透皮递送利钠肽之前通过水凝胶制剂重构。优选地，所述粉末状制剂适于具有较高的孔隙率，以促进重构和改善患者的顺应性。
提及的制备粉末状和块状制剂的方法具有很高的效率，典型地收率为约85％。而且，所述方法不需要使用抑制Tg并因而可能缩短储存期限的增塑剂。优选地，在已提及的方法中进行干燥或超临界流体萃取的制剂也包含碳水化合物，例如糖或糖醇来帮助保护利钠肽。也优选地是，所述制剂包括抗氧剂，例如甲硫氨酸。特定的制剂为在下文讨论的。
喷雾干燥、冷冻干燥、喷雾冷冻干燥和超临界流体萃取很好地控制了粒度和分布、颗粒形状和形态学。已提及的方法也是本领域已知的。例如，对于高价值的治疗药物，喷雾冷冻干燥方法是理想的，因而可以高收率地制备小至300mg的批量。
如应当理解的，喷雾干燥、冷冻干燥、喷雾冷冻干燥和超临界流体提取工艺可制得块状制剂，其易于结合到上述讨论的微突出物系统中。另外，该方法制得粉末状形式，进一步处理使其形成块状。在其它的实施方案中，将粉末状形式置入适于与水凝胶连通的容器中。优选地，这些实施方案包括可剥离的释放衬垫，其用于分离水凝胶和所述粉末形式，直到希望重构时为止。
在本发明的一个实施方案中，适宜的喷雾冷冻干燥方法通常包括将包含利钠肽的雾化液体制剂暴露于液氮中。在降低温度下，雾化的液滴以毫秒的时间凝固。这一凝固法产生了非常细小的冰晶，随后其被冻干。提及的方法产生了具有高粒内孔隙率的粉末，其可在水性介质中快速重构。下面给出了适宜的奈西立肽制剂的实例。
在本发明的另一个实施方案中，适宜的超临界流体方法通常包括在溶剂中结晶利钠肽的液体制剂，所述溶剂保持在其临界温度和压力上。控制结晶法的条件使得可以产生具有想要的粒度和分布、颗粒形状和形态学的利钠肽粉末。
优选地，用于制备固态制剂的液体制剂的pH低于约pH6。更优选地，用于制备固态制剂的制剂的pH为约pH3-pH6。更加优选地，用于制备固态制剂的液体制剂的pH为约pH4-pH6。
在另一个实施方案中，用于制备固态制剂的液体制剂包括稳定剂，其可以包含，但不限于，非还原糖、多糖或还原糖。
适宜的非还原糖包括，例如蔗糖、海藻糖、水苏糖，或棉子糖。
适宜的多糖包括，例如：葡聚糖、可溶性淀粉、糊精和胰岛素。
适宜的还原糖包括，例如单糖，如芹菜糖、阿拉伯糖、来苏糖、核糖、木糖、毛地黄毒素糖、岩藻糖、槲皮醇、异鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金缕梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；和二糖，如樱草糖、巢菜糖、芸香糖、绵枣儿二糖、纤维二糖、龙胆二糖、乳糖、乳果糖、麦芽糖、蜜二糖、槐糖和松二糖等。
在本发明的一个实施方案中，所述用于制备固态制剂的液体制剂包括至少一种上述缓冲剂。
在本发明的另一个实施方案中，用于制备固态制剂的液体制剂包括至少一种上述络合剂/增溶剂。
在本发明进一步的实施方案中，用于制备固态制剂的所述液体制剂包括至少一种上述血管收缩剂。
根据本发明的一个实施方案，用于递送利钠肽至患者的方法包含下述步骤：(i)提供具有多个微突出物34的微突出物构件31，所述微突出物构件31包括生物相容性涂层，所述涂层包含至少一种设置于其中的利钠肽，和(ii)经由传动器将带涂层的微突出物构件31施加至患者的皮肤上，其中微突出物34刺穿角质层以实现局部或全身治疗。
优选地，所述带涂层的微突出物构件31保留在皮肤上持续5秒钟至24小时。在所需的戴用时间后，从患者的皮肤上除去微突出物构件31。
根据本发明进一步的实施方案，用于递送利钠肽至患者的方法包含下述步骤：(i)提供微突出物组件70，其具有微突出物构件30和凝胶包62，所述微突出物构件30包括多个微突出物34，所述凝胶包62包括具有至少一种利钠肽的水凝胶制剂68，(ii)将微突出物构件30施加至患者的皮肤，借此微突出物34刺穿患者的角质层，在其中中形成多个微裂口，(iii)从凝胶包62上除去释放衬垫69(如果使用)，和(iv)将凝胶包60放置在微突出物构件30上，借此水凝胶制剂68从凝胶包62中释放，并迁移穿过微突出物阵列32中的开口38、向下经过微突出物34的外表面、进入和穿过由微突出物34形成的微裂口，以获得局部或全身性治疗。
优选地，将凝胶包62保留在患者的皮肤上约5分钟至24小时。在所需的戴用时间后，从皮肤上除去所述凝胶包62和微突出物构件30。
在本发明的一个实施方案中，微突出物组件70包括生物相容性涂层，所述涂层具有至少一种利钠肽，所述涂层被设置在微突出物构件31上，更优选地，在微突出物34上。
在进一步的实施方案中，至少一种利钠肽包含在水凝胶制剂68和设置在微突出物构件31上的生物相容性涂层两者中。
根据本发明进一步的实施方案，将微突出物构件30施加到患者的皮肤并除去。然后，从凝胶包62上除去释放衬垫69(如果使用)，将凝胶包62放置于预先处理的皮肤上，借此将具有至少一种利钠肽的水凝胶制剂68释放自凝胶包62，并穿过由微突出物34形成的角质层中的微裂口，以获得局部或全身性治疗。
优选地，将凝胶包62保留在患者的皮肤上约5分钟至24小时。在所需的戴用时间后，从皮肤上除去所述凝胶包62。
根据本发明另一个实施方案，用于递送利钠肽至患者的方法包含下述步骤：(i)提供微突出物组件70，其具有微突出物构件30、凝胶包62和设置成邻近微突出物构件30(或在上面)，所述微突出物构件30包括多个微突出物34，所述凝胶包62包括水凝胶制剂68，所述固态制剂包括至少一种利钠肽。(ii)将微突出物构件30施加至患者的皮肤，借此微突出物34刺穿患者的角质层，在其中形成多个微裂口，(iii)从凝胶包62上去除释放衬垫69(如果使用)，和(iv)将凝胶包60放置在微突出物构件30上，借此水凝胶制剂68从凝胶包62中释放，并迁移穿过固态制剂和微突出物阵列32中的开口38、向下经过微突出物34的外表面、进入和穿过由微突出物34形成的微裂口，以获得局部或全身性治疗。
优选地，将凝胶包62保留在患者的皮肤上约5分钟至24小时。在所需的戴用时间后，从皮肤上除去所述凝胶包62和微突出物构件30。
根据每个提及的实施方案，优选地，皮内递送的利钠肽的剂量(每日)为约10-2000μg/天，更优选约10-1000μg/天。
根据本发明，提及的剂量可按各种给药方案给药。例如，提及的剂量可按每周一至两次给药，给药12-26周，或者按12-24天给药，给药12周。
本领域普通技术人员应当理解，为了促进药物转运穿过皮肤屏障，本发明也可以与多种离子电渗疗法或电转运系统一起应用，在这一点上，本发明不受任何方式的限制。示例性的电转运药物递送系统公开于U.S.专利Nos.5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169,383，将其中公开的内容以其全部引入本文作为参考。
术语″电转运″通常指使有益药剂例如药物或药物前体穿过体表例如皮肤、粘膜、指甲等。药剂的转运通过使用电势来诱导或促进的，其应用了电流，递送药剂或促进了药剂的递送，或者″反向″电转运，采样药剂或促进了药剂的采样。可通过各种方式实现电转运药剂进入人体或从人体中运出。
一种广泛使用的电转运方法，离子电渗疗法，涉及电诱导带电离子的转运。电渗，另一个电转运方法，涉及透皮运输不带电的或中性电荷分子(例如透皮采样葡萄糖)，包括在电场影响下，含有药剂的溶剂运动穿过膜。电穿孔，另一个类型的电转运，涉及使药剂穿过由施加电脉冲至膜上形成的孔，电脉冲为高压脉冲。
在许多情况下，可同时按不同程度进行多于一种提及的方法。因此，在本文中，术语″电转运″给出了其最宽的可允许的解释，包括电诱导或提高的运输至少一种带电的或不带电的药剂或其混合物，而不考虑药剂实际上运输的特定机制(一种或多种)。另外，其它的运输提高方法，比如超声促渗或压电器械也可用于本发明。
当本发明结合电转运、超声促渗或压电系统使用时，首先将微突出物组件70施加到皮肤上，如上阐述的。从凝胶包62中除去释放衬垫69，其为电转运、超声促渗或压电系统的一部分。然后，将该组件放置在皮肤模片上，借此在经由电转运、超声促渗或压电方法辅助促进药物转运下，水凝胶制剂68从凝胶包62中释放，并穿过由微突出物34形成于角质层的微裂口，以获得局部或全身性治疗。当本发明结合一种提及的系统使用时，总皮肤接触面积可以为约2-120cm2。
实施例
给出下述实施例，以使得本领域那些技术人员能更清楚地理解和实施本发明。不应当认为它们限制本发明的范围，其仅仅是本发明的代表性阐述。
实施例1
涂覆可行性
在中试工厂装置中评价涂覆单一的蔗糖制剂(即20％hBNP、20％蔗糖、0.05％聚山梨酸酯20)的涂覆可行性，所述中试工厂装置的涂布器具有涂料储存器，该涂料储存器配有0.621英寸滚筒，其提供了约100μm的刮刀间隙。将该涂布器置于除湿的层状气流罩(LAF)组中，保持露点为约1℃。通过将激冷的流体穿过安装在储存器下面的导热块循环来保持薄膜温度比露点高0.5-1℃。冷却剂激冷到-3.2℃。
为了评价涂覆可行性，将500μL的20％hBNP、20％蔗糖、0.05％聚山梨酸酯溶液加入到储存器中，增加滚筒转速至50RPM。在250μm的涂覆高度处，使带通过所述膜上方。带被涂覆4-10的不同次数，以测定所涂覆的量的水平和线性度。一小时后从储存器中除去部分涂料溶液样品，以评价在涂布器的持续施加的剪切应力下肽的稳定性。
在通过溶解于水中从微突出物尖端上提取后，用RP-HPLC分析各个水平的涂层阵列的样品。分析结果显示在图11中。
涂料溶液在涂覆试验之前或之后也用RP-HPLC进行分析，并在2-8℃贮存过夜以测定溶液的稳定性。研究结果显示在表1中。
表I
  样品   涂层前   涂覆后的起始值   涂层24小时@5℃后
  RP-HPLCBNP量(μg/阵列)   200.47   202.64   203.30
  BNP(％纯度)   97.78   97.81   97.91
  杂质@RRT：0.44(％)   0.19   0.16   0.10
  杂质@RRT：0.60(％)   0.29   0.26   0.21
  杂质@RRT：0.81(％)   0.28   0.29   0.30
  杂质@RRT：0.84(％)   0.17   0.17   0.17
  杂质@RRT：0.92(％)   0.47   0.46   0.46
  杂质@RRT：0.96(％)   0.26   0.27   0.27
  杂质@RRT：1.06(％)   0.42   0.42   0.41
  杂质@RRT：1.27(％)   0.14   0.16   0.16
如在表1中所反应出的，在整个涂覆研究过程中，涂层溶液显示出良好的稳定性，且在涂料储存器中于持续剪切应力下一小时，没有显示出任何降解增加。
在光学显微镜下分析已提及的涂覆后溶液的样品。没有检测到任何原纤维成形的证据。
带涂层的阵列的形态学
在扫描电子显微镜(SEM，Hitachi S-2460N发射电流60μA，加速电压16kV)下分析用20％hBNP、20％蔗糖、0.05％聚山梨酸酯20制剂涂覆的阵列。涂覆10、8和6次的样品的图像显示在图12中，分别标记为A、B和C。
如在图12中图解的，所述图像反映出良好的间断涂层形态学。
实施例2
下述实施例验证了给雄性HGP在透皮、静脉(IV)和皮下注射hBNP后其药物代谢动力学和药效应答。首先参照图13，显示了通过静脉(IV)途经(闭合的菱形)和使用具有干涂的药物的微突出物透皮递送(闭合的正方形)给药hBNP的雄性HGP中的药物代谢动力学应答。对于IV给药而言，制备hBNP的磷酸盐缓冲盐水溶液，以30μhhBNP/kg注射给动物。在注射后t＝0、2、15、30、60和180分钟测定血浆hBNP水平。对于透皮给药而言，用蔗糖(6.25％[w/w])、聚山梨酸酯20(6＝0.10％[w/w])、USP注射用水(62％)制剂和hBNP(31.65％[w/w])配制，然后涂覆在微突出物阵列(2cm2)上，形成薄的干燥膜(112μg hBNP/阵列)。
微突出物阵列应用在HGP(～149μg hBNP/kg)上60分钟，然后除去。在应用微突出物后t＝0、5、15、30、60和180分钟后测定血浆hBNP水平。显示在图13中的结果表示平均hBNP水平(n＝5HGP/组)，用免疫测定法测定。
现在参照图14，显示了在接受了使用带涂层的微突出物透皮递送的hBNP的HGP中，药物代谢动力学(闭合的正方形)和药效的(闭合的菱形)应答。hBNP如上描述配制。
将微突出物阵列应用在HGP(～149μg hBNP/kg)上60分钟后，除去。在微突出物应用后t＝0、5、15、30、60和180分钟收集血浆，用免疫测定来测定hBNP和cGMP。显示在图14中的结果表示平均hBNP和cGMP水平(n＝5HGP)。
现在参照图15，显示了IV给药和使用微突出物透皮递送hBNP之间的药效应答的比较。通过IV途经和通过微突出物阵列给药hBNP，以及血浆的收集都按上述进行。
显示在图15中的结果表示平均cGMP水平(n＝5HGP/组)，用免疫测定法来测定。
实施例3
通过冷冻干燥和喷雾冷冻干燥方法制备五种hBNP固态制剂，用来评价重构时间。在每种情况下，重构介质为去离子水，加入到每种制剂中的量为使最终hBNP浓度为100mg/ml的量.hBNP喷雾冷冻干燥粉末或冷冻干燥结块可以在将去离子水加入到粉末状hBNP制剂后在没有搅拌的帮助下溶解。重构结果显示在表II中。
表II
  批次编号   组合物   方法   重构时间(分钟)   重构后状态
  8269166A   49％w/w hBNP、49％w/w蔗糖、2％w/w甲硫氨酸(50％固体含量)   SFD   1   液态
  8269166B   49％w/w hBNP、49％w/w蔗糖、2％w/w甲硫氨酸(30％固体含量)   SFD   1   液态
  8269170A   5.1％w/w hBNP、5.1％w/w蔗糖、1.3％w/w甘露醇、0.2％w/w甲硫氨酸   FD   1.5   液态
  8269170B   5.0％w/w hBNP、5.0％w/w蔗糖、2.5％w/w甘露醇、0.2％w/w甲硫氨酸   FD   1.5   液态
  8269170C   5.1％w/w hBNP、2.6％w/w蔗糖、2.6％w/w甘露醇、0.2％w/w甲硫氨酸   FD   1.5   液态
实施例4
在该实施例中，评价粉末状和结块状固态制剂的储存稳定性。制备三种制剂，在惰性气氛下分布在玻璃小瓶中。给玻璃小瓶盖上帽子，在环境温度和40℃下贮存两周，测定其稳定性。如在表III中显示的，在贮存期间，冷冻干燥和喷雾冷冻干燥制剂显示出足够的稳定性。
表III
如本领域普通技术人员理解的，本发明提供了许多优点。在这些优点中，包括具有改善的药物代谢动力学的皮内给药利钠肽的装置和方法，所述改善的药物代谢动力学包括快速起效且具有可容许的Cmax以及利钠肽(一种或多种)的生物作用时间为2-6小时。
本发明进一步的优点在于，用作递送介质并基本生成所述递送介质的制剂抑制了设置在其中的利钠肽(一种或多种)的氧化。因此，显著地提高了包含药剂的介质的稳定性。
本发明的其它优点包括，由于微突出物构件(即贴剂)给药既方便又有可耐受性，所以与亲代注射(parental injection)相比，减少了并发症的危险，增加了患者顺应性。
本发明的装置和方法也可以用于治疗各种疾病，包括但不限于STEMI(ST-段升高的心肌梗死)、CKD(慢性肾病)、急性冠状动脉综合症(III型/IV型心力衰竭)、肺动脉高血压和先兆子痫。
在不背离本发明精神和范围下，普通技术人员可对本发明进行各种改变和修改，以使其适于各种用途和情况。同样，这些改变和修改是适当地、合理地、都将落在在下述权利要求的全部等效范围内。

Claims (60)

1.透皮递送利钠肽至患者的递送系统，包括：
微突出物构件，具有用于刺穿患者角质层的多个微突出物；和
生物相容性涂层，其设置在所述微突出物构件上，所述涂层由涂料制剂形成，所述涂料制剂中设置有至少一种利钠肽。
2.权利要求1的递送系统，其中所述涂层设置在至少一个所述多个微突出物上。
3.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂包含水性制剂。
4.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂包含非水性制剂。
5.权利要求1的递送系统，其中所述利钠肽选自心房利钠肽(ANP)、B-型利钠肽(BNP)、C-型利钠肽和尿扩张素、及其类似物、活性片段、降解产物、盐和简单衍生物及其组合。
6.权利要求5的递送系统，其中所述利钠肽包含hBNP(1-32)。
7.权利要求1的递送系统，其中所述利钠肽占所述涂料制剂的约1-30wt％。
8.权利要求1的递送系统，其中所述利钠肽占所述生物相容性涂层的约1μg-2000μg。
9.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂的pH低于约pH9。
10.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂包括至少一种选自下述的缓冲剂：抗坏血酸、柠檬酸、丁二酸、乙醇酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳酸、苹果酸、丙酮酸、酒石酸、丙醇二酸、富马酸、马来酸、磷酸、丙三羧酸、丙二酸、己二酸、柠康酸、戊二酸、衣康酸、甲基富马酸、柠苹酸、二羟甲基丙酸、惕各酸、甘油酸、甲基丙烯酸、异巴豆酸、β-羟丁酸、巴豆酸、当归酸、羟基丙酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸及其混合物。
11.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂包括至少一种选自下述的表面活性剂：月桂基两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、氯化物、聚山梨酸酯、脱水山梨醇衍生物、烷氧基化醇及其混合物。
12.权利要求1的递送器械，其中所述涂料制剂包括至少一种具有两亲性质的聚合材料。
13.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂包括选自下述的亲水性聚合物：羟乙基淀粉、葡聚糖、聚(乙烯醇)、聚(环氧乙烷)、聚(2-羟乙基-甲基丙烯酸酯)、聚(n-乙烯基吡咯烷酮)、聚乙二醇及其混合物。
14.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂包括选自下述的生物相容性载体：人白蛋白、生物工程人白蛋白、多谷氨酸、多天冬氨酸、多组氨酸、戊聚糖聚硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖、水苏糖、甘露醇和类似的糖醇。
15.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂包括选自下述的稳定剂：非还原糖、多糖和还原糖。
16.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂包括至少一种选自下述的血管收缩剂：阿米福林、咖啡氨醇、环喷他明、去氧肾上腺素、肾上腺素、苯赖加压素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘唑啉、异肾上腺素、奥托君、鸟氨加压素、oxymethazoline、去氧肾上腺素、苯乙醇胺、苯丙胺醇、环己丙甲胺、假麻黄碱、四氢唑啉、曲马唑啉、异庚胺、麝草唑啉、加压素、丁苄唑啉及其混合物。
17.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂包括至少一种选自下述的通路开放调节剂：渗透剂、两性离子化合物、抗炎剂和抗凝剂。
18.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂包括选自下述的增溶剂/络合剂：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、葡糖基-α-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、羟乙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺基丁基醚-α-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精和磺基丁基醚-γ-环糊精。
19.权利要求1的递送系统，其中所述涂料制剂具有的粘度为约3-500厘泊。
20.权利要求1的递送系统，其中所述生物相容性涂层的厚度为小于约25微米。
21.透皮递送利钠肽至患者的递送系统，包含：
微突出物构件，具有多个用于刺穿患者角质层的微突出物；和
水凝胶制剂，具有至少一种利钠肽，所述水凝胶制剂与所述微突出物构件相连通。
22.权利要求21的递送系统，其中所述利钠肽占所述水凝胶制剂的约0.1-2wt％。
23.权利要求21的递送系统，其中所述的利钠肽选自心房利钠肽(ANP)、B-型利钠肽(BNP)、C-型利钠肽和尿扩张素、及其类似物、活性片段、降解产物、盐和简单衍生物及其组合。
24.权利要求21的递送系统，其中所述利钠肽包含hBNP(1-32)。
25.权利要求21的递送系统，其中所述水凝胶制剂的pH低于pH6。
26.权利要求21的递送系统，其中所述水凝胶制剂包含具有大分子聚合网状结构的水基水凝胶。
27.权利要求21的递送系统，其中所述水凝胶制剂包括至少一种选自下述的表面活性剂：月桂基两性乙酸钠、十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)、十二烷基三甲基氯化铵(TMAC)、苯扎氯铵、氯化物、聚山梨酸酯、脱水山梨醇衍生物及烷氧基化醇。
28.透皮递送利钠肽至患者的递送系统，包含：
微突出物构件，具有多个用于刺穿患者角质层的微突出物；
固态制剂，设置成邻近所述微突出物构件；和
水凝胶制剂，所述水凝胶制剂用于与所述固态制剂相连通。
29.权利要求28的递送系统，其中所述固态制剂为通过流延液体制剂制成的固态膜，所述液体制剂包含至少一种利钠肽、聚合材料、增塑剂、表面活性剂和挥发性溶剂。
30.权利要求29的递送系统，其中所述液体制剂包含0.1-20wt％利钠肽、5-40wt％聚合物、5-40wt％增塑剂、0-2wt％表面活性剂和含有挥发性溶剂的余量。
31.权利要求29的递送系统，其中所述利钠肽在所述液体制剂中的浓度为约0.1-2wt％。
32.权利要求28的递送系统，其中所述液体制剂的pH低于约pH6。
33.透皮递送利钠肽至患者的方法，包含步骤：
提供具有多个微突出物的微突出物构件，所述微突出物构件具有设置在其上的涂层，所述涂层包含至少一种利钠肽；
将所述微突出物构件施加至所述患者的皮肤部位，借此所述多个微突出物刺穿角质层并递送所述利钠肽至所述患者；和
从所述皮肤部位除去所述微突出物构件。
34.权利要求33的方法，其中将所述微突出物构件保留施加在所述皮肤部位的时间为5秒至24小时。
35.权利要求33的方法，其中所述利钠肽选自心房利钠肽(ANP)、B-型利钠肽(BNP)、C-型利钠肽和尿扩张素、及其类似物、活性片段、降解产物、盐和简单衍生物及其组合。
36.权利要求33的方法，其中所述利钠肽包含hBNP(1-32)。
37.权利要求33的方法，其中所述利钠肽包含大约1μg-2000μg的所述生物相容性涂层。
38.权利要求33的方法，其中所述利钠肽的所述递送显示出比皮下递送的药物代谢动力学特征改善的药物代谢动力学。
39.透皮递送利钠肽至患者的方法，包含步骤：
提供具有微突出物构件和凝胶包的微突出物组件，所述微突出物构件包括多个微突出物，所述凝胶包包括具有至少一种利钠肽的水凝胶制剂；
将所述微突出物构件施加至所述患者的皮肤部位，其中多个微裂口在患者的角质层中形成；
将所述凝胶包放置在所述微突出物构件上，借此所述水凝胶制剂从所述凝胶包释放，并迁移进入和穿过由所述微突出物形成的微裂口；和
从所述皮肤部位除去所述微突出物构件。
40.权利要求39的方法，其中所述凝胶包包括释放衬垫，所述方法包括在将所述凝胶包放置在所述微突出物构件上之前除去所述释放衬垫的步骤。
41.权利要求39的方法，其中所述微突出物构件包括具有至少一种利钠肽的生物相容性涂层。
42.权利要求39的方法，其中所述微突出物构件保持施加在所述皮肤部位的时间为5分钟至24小时。
43.权利要求39的方法，其中所述利钠肽选自心房利钠肽(ANP)、B-型利钠肽(BNP)、C-型利钠肽和尿扩张素、及其类似物、活性片段、降解产物、盐和简单衍生物及其组合。
44.权利要求39的方法，其中所述利钠肽包含hBNP(1-32)。
45.权利要求39的方法，其中所述利钠肽占所述水凝胶制剂的约0.1-2wt％。
46.权利要求39的方法，其中所述利钠肽的所述递送显示出比皮下递送的药物代谢动力学特征改善的药物代谢动力学。
47.透皮递送利钠肽至患者的方法，包含步骤：
提供具有微突出物构件和凝胶包的微突出物组件，所述微突出物构件包括多个微突出物，所述微突出物构件进一步包括具有至少一种利钠肽的生物相容性涂层，所述凝胶包包括水凝胶制剂；
将所述微突出物构件施加至所述患者的皮肤部位，借此多个微裂口在患者的角质层中形成；
将所述凝胶包放置在所述微突出物构件上，借此所述水凝胶制剂从所述凝胶包释放，并迁移进入和穿过由所述微突出物形成的微裂口；和
从所述皮肤部位除去所述微突出物构件。
48.权利要求47的方法，其中所述凝胶包包括释放衬垫，所述方法包括在将所述凝胶包放置在所述微突出物构件上之前除去所述释放衬垫。
49.权利要求47的方法，其中将所述微突出物构件保持施加在所述皮肤部位的时间为5分钟至24小时。
50.权利要求47的方法，其中所述利钠肽选自心房利钠肽(ANP)、B-型利钠肽(BNP)、C-型利钠肽和尿扩张素、及其类似物、活性片段、降解产物、盐和简单衍生物及其组合。
51.权利要求47的方法，其中所述利钠肽占所述生物相容性涂层的约1μg-2000μg。
52.权利要求47的方法，其中所述利钠肽包含hBNP(1-32)。
53.权利要求47的方法，其中所述利钠肽的所述递送显示出比皮下递送的药物代谢动力学特征改善的药物代谢动力学。
54.透皮递送利钠肽至患者的方法，包含步骤：
提供具有微突出物构件、凝胶包和固态制剂的微突出物组件，所述微突出物构件包括多个微突出物，所述凝胶包包括水凝胶制剂，所述固态制剂被设置成临近所述微突出物构件且包括至少一种利钠肽；
将所述微突出物构件施加至所述患者的皮肤部位，借此多个微裂口在患者的角质层中形成；
将所述凝胶包放置在所述微突出物构件上，借此所述水凝胶制剂从所述凝胶包释放，并迁移进入和穿过由所述微突出物形成的微裂口；和
从所述皮肤部位除去所述微突出物构件。
55.权利要求54的方法，其中所述凝胶包包括释放衬垫，所述方法包括在将所述凝胶包放置在所述微突出物构件上之前除去所述释放衬垫。
56.权利要求54的方法，其中所述微突出物构件保持施加至所述皮肤部位的时间为5分钟至24小时。
57.权利要求54的方法，其中所述的利钠肽选自心房利钠肽(ANP)、B-型利钠肽(BNP)、C-型利钠肽和尿扩张素、及其类似物、活性片段、降解产物、盐和简单衍生物及其组合。
58.权利要求54的方法，其中所述固态制剂由具有0.1-2wt％的所述利钠肽的液体制剂制备。
59.权利要求54的方法，其中所述利钠肽包含hBNP(1-32)。
60.权利要求54的方法，其中所述利钠肽的所述递送显示出比皮下递送的药物代谢动力学特征改善的药物代谢动力学。
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