CN1012364B

CN1012364B - 治疗老年精神病的环酰胺和酰亚胺的二氮杂苯基哌啶衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN1012364B
Application number: CN86104681A
Authority: CN
Inventors: 罗纳德·J·马特森; 约瑟夫·P·伊维克
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Co; Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1985-07-08
Filing date: 1986-07-08
Publication date: 1991-04-17
Also published as: AU595215B2; YU45017B; GB8616504D0; ES2000476A6; DK323986A; IT1196467B; YU118686A; FR2584408A1; AU5978786A; IT8621049A0; HK11292A; YU44947B; NZ216720A; NO167389C; AT395850B; GR861765B; GB2177692B; KR940003756B1; FI862830A0; GB2177692A

Abstract

—系列具有式I的促智能化合物：

式中X为1，2-亚乙基链或1，2-苯并环；Y为羰基或亚甲基；R¹为氢或低碳烷基；Z为R²、R³-二取代的二氮杂苯环，由哒嗪，嘧啶和吡嗪环系中选择。药理试验证明：在跳台被动回避反应实验中，该系列化合物具有恢复由电惊厥休克引起的记忆丧失的效能。这些药理实验的结果表明，如结构式I的化合物具有增强认知力和记忆力的活性。

Description

这是1985年7月8日提交的系列号为753，006的一个部分继续申请。

本发明一般涉及具有药物和生物作用性质的杂环含碳化合物及其制备和用途。本发明特别与二取代的哌啶衍生物有关，其中一个取代基是环酰胺或酰亚胺环，被桥亚甲基的一端联接到哌啶环的一个碳环位置上，而另一个取代基是一个联接在哌啶的氮原子上的二氮杂苯环系。本发明的化合物适用于治疗老年人的各种老年性痴呆。

各种老年性痴呆的临床状况及在处理老年病学课题时所引起的问题，对于在此领域中有经验的人来说是众所周知的。人们也会意识到，对这种老年人的紊乱的各种药物治疗目前正在研究中。在这些药物中，有一类药物被称为促智能药物，或更一般地称为认知力增强剂;其中一些药物目前在对患有阿耳茨海默氏病的患者进行临床评价，该病是一种严重的而又相当普通的老年人中枢神经系统紊乱。这些正在临床研究中的药物，化学上是属于一类具有结构式1的N-取代的2-吡咯烷酮的衍生物。

a：X＝H;R＝-CH₂CONH₂（piracetam）

b：X＝OH;R＝-CH₂CONH₂（oxiracetam）

c：X＝H;R＝-CH₂CONH[CH₂]₂N[CH（CH₃）₂]₂

（pramiracetam）

d：X＝H;R＝-CO- -OCH₃（aniracetam）

描述该试验方法和系列1化合物性质的一个代表性的参考文献，参见Butler等人，《J.Med.chem.》，27卷，684～691页（1984）。以结构1a-d为例，这类药物的初步临床结果表明，对于治疗老年人的老年性痴呆可能具有某些有益的效用。

有关的技术可由下列基本结构式2看到：

其中X为C_2-4亚烷基或1，2-苯并环;Y为羰基或亚甲基;A为桥接部分，例如亚烷基，链烷酰基，亚烷基酰胺亚烷基，等等;W为氮或CH;而B为一个芳基或嘧啶环系。最密切相关的技术是在我们自己在1985年11月11日提交的U.S.S.N.799，670的部分继续申请中发表和要求的内容。其有关内容是关于一系列结构式2的化合物，W为氮。在该申请中发表的最密切相关的化合物可以用结构式3表示。

式中R¹为氢或低碳烷基;R²也可以为氢或低碳烷基。如图所示，这些早期的化合物在化学结构上与本发明中的化合物系列有区别，这些早期的化合物是哌嗪环衍生物（在式2中W＝N），而本发明中的化合物则是哌啶环衍生物（在式2中W＝CH）。

其它关于式3的化合物的有关内容已被Malawska等人发表，见“某些2-吡咯烷酮曼内许碱的合成和药理性质”，《Polish Journal of Pharmacology》，1982，34卷，373-382，他们描述的一系列的化合物有一类可用结构式4表示，报导该类化合物具有镇痛性质以及弱的抗炎作用，

式中X为氢或氯。

Wu，Temple，New和他们的合作者及另外一些人发表了大量的具有式2结构的治疗精神病的化合物，式中Y为羰基，W为氮而A为C_2-4的亚烷基，这些化合物含有环酰亚胺环，例如：丁二酰亚胺，戊二酰亚胺，磷苯二甲酰亚胺等。在这些化合物中被A定义的最短的链为1，2-亚乙基，而A为亚甲基的化合物在实用中太不稳定，尤其是在酸性介质中。对这些化合物的更详细的表达，参见：Wu等人，U.S.putent 3，717，634，1973年2月20日获得专利;Temple，U.S.patent 4，423，049，1983年12月27日获得专利;以及New和Yecich，U.S.patent 4，524，206，1985年6月18日获得专利。

在上述的专利申请中所列的化合物，与本发明的化合物在结构上有更多的差异。总而言之，在本发明中描述的二氮杂苯基哌啶化合物是新型结构的认知力增强剂，而且本发明所包括的特定的化合物并非是依靠本领域的某种学说得以预见或明朗化的。

具有结构式Ⅰ的一系列化合物：

式中X或为1，2-亚乙基链或为1，2-苯并环;Y为羰基或亚甲基;R¹为氢或低碳烷基;Z为R²、R³-二取代的由哒嗪，嘧啶和吡嗪环系中选定的二氮杂苯环，R²和R³各自独立的选自氢，低级烷碳基，低级烷氧基，低级烷硫基，氰基，三氟甲基和囟素。本系列的化合物可以参与药剂组分，用于治疗老年性痴呆病患者。一些具有代表性的化合物已进行大鼠试验，证明可防止电惊厥休克引起的记忆丧失。

本发明主要涉及具有老年性精神病效用的N-亚甲基环酰胺和酰亚胺的1-（4-二氮杂苯基）哌啶衍生物，可由结构式Ⅰ表示：

式Ⅰ中，X为C₂（1，2-亚乙基）亚烷基链或1，2-苯并环，X连接着Y和羰基，例如，当Y也为羰基时，则为邻苯二甲酰亚胺部分。Y为羰基（只有当X为1，2-苯并环时）或CH₂。式Ⅰ中，R¹可以或为氢或为低碳（C_1-4）烷基;Z为R²，R³-二取代的由哒嗪、嘧啶和吡嗪环系中选定的二氮杂苯环，R²和R³独立地选自氢，低级烷基，低级高氟代烷基（如三氟甲基或五氟代乙基），低级烷氧基，低级烷硫基，氰基和囟素。低级烷基意指这些基团中含有1至4个碳原子。囟素意指F，Cl，Br或I。优选的化合物中，X为1，2-亚乙基，Y为亚甲基，R¹为氢，R²和R³选自氢，三氟甲基和囟素，而最优选的囟素为氯化物。

显然，本发明被认为包括各种立体异构体，例如：旋光异构体，包括单个对映体，对映体的混合物，非对映体及非对映体的混合物。这些异构体的产生是由于本发明系列中的某些化合物中引入了一个或两个不对称碳原子，从而造成结构不对称而引起的。各个异构体的分离可以应用为该领域中的专业人员所熟悉的各种方法来实现。为了药用目的，在某些情况下首选的是适于药用的酸和成盐，其中的阴离子不会产生毒性或对有机阳离子的药理活性没有影响。那些酸加成盐的获得或者由结构Ⅰ化合物的一种有机碱与一种有机或无机酸反应，最好是在溶液中反应;或者采用文献中详细阐述的任何一种标准方法，这些方法是每一个熟悉该领域的专业人员都可找到的。有用的有机酸的实例为：羧酸，例如马来酸，乙酸，酒石酸，丙酸，富马酸，羟乙基磺酸，丁二酸，亚甲-双（-羟基萘甲酸），仙客来酸，三甲基乙酸，等等。可用的无机酸有氢囟酸，例如HCl，HBr，HI;硫酸，磷酸，等等。此外，本发明也包括任何一种以溶剂化物例如水合物形式存在的结构式Ⅰ化合物。

本发明的化合物可以采用如流程图1所示的一般方法方便地制备：

流程图1

一般合成过程

在流程图1中，符号X，Y和Z如前定义。基本上是哌啶羧酸酯（Ⅸ）与适当的囟化二氮杂苯（Ⅷ）反应。流程图1中化合物Ⅸ及Ⅷ分别为乙酯及氯化物，也可以用其它的等价基团，例如，烷基羧酸酯，和/或一种不同的囟素。这些选择对于精通化合物合成的有机化学家来说是很熟悉的。有代表性的反应是Ⅸ和Ⅷ在碱的存在下（例如碳酸钾），于反应溶剂（例如乙腈）中进行，生成产物（Ⅶ）。产物Ⅶ的还原可以在适当的溶剂中（例如四氢呋喃），与氢化铝锂反应，生成中间产物Ⅵ（R¹＝H），或者用另一种途径，采用酯基变换成醛基的标准方法，Ⅶ可转变成醛X，然后用有机金属试剂R¹M（式中M表示适当的金属阳离子或格氏络合物处理，生成中间产物Ⅵ′。伯醇中间体（Ⅵ）或仲醇（Ⅵ′）用亚硫酰氯处理，生成相应的氯化物（Ⅴ），然后与选择的环酰胺或酰亚胺（Ⅵ）反应，生成具有结构式Ⅰ的预期产物。该偶联反应与Ⅸ和Ⅷ的反应类似，在这种情况下，首选的反应溶剂为二甲基甲酰胺，并加入碱，例如碳酸钾。熟悉此项技术的人都会理解，也可以反应中间体Ⅵ发生其它的转化反应即将羟基有效地转化成不同的离去基团，（例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯部分）以利于环酰胺/酰亚胺中的氮原子烷基化。

另一个过程也可以用来产生如结构式Ⅰ的产物，该过程如流程图2所示。

流程图2

X为二亚甲基链时的合成过程

在流程图2中，R¹，X，Y和Z定义如前。虽然在流程图2中概括的方法比流程图1的通法一般来说产生的结构Ⅰ产物有较高的收率，但其不具有如图1过程的普遍适用性。由于催化还原的缘故（由Ⅲ转化成Ⅱ），只有那些不受催化还原干扰的环酰胺酰亚胺可以被使用。例如，当X为1，2-苯并环，例如Ⅳ为邻苯二甲酰亚胺，则苯并环部分随即被还原成1，2-环己基衍生物，从而生成六氢化邻苯二甲酰亚胺环系。

综上所述，式Ⅰ的化合物

式中R¹，X，Y和Z定义如前，其制备过程可由如下的一系列方法中选择，这一系列方法包括：

（a）（1）化合物Ⅸ和Ⅷ的偶合

式中R为C_1-6烷基，Q为适于置换的基团，例如氯化物，溴化物，碘化物，硫酸酯，磷酸酯，甲苯磺酸酯，甲磺酸酯，等等生成式Ⅶ的中间产物：

（b）（1）式Ⅳ的环酰胺/酰亚胺化合物

式中X不是1，2-苯并环，与式Ⅹ的吡啶中间体反应，

生成式为Ⅲ的中间化合物：

（2）用金属试剂R¹M处理中间产物Ⅶ，M为适当的金属性离子或络合物，例如氢化铝锂或格氏试剂络合物，生成如式Ⅵ的反应中间体。

（3）用适当的试剂处理中间体Ⅵ，即将Ⅵ的OH基团转化成式Ⅴ化合物中的离去基团Q。

（4）使中间体产物Ⅴ与式Ⅳ的环酰胺/酰亚胺化合物反应，生成式Ⅰ的产物。

（2）催化还原式Ⅲ的化合物，生成式Ⅱ的哌啶中间化合物：

（3）式Ⅱ的化合物与化合物Z-Q偶合反映，生成式Ⅰ的产物。

本发明的化合物已评价了促智能活性，作为初筛的方法是用跳台被动回避反应实验，评价化合物逆转由电惊厥休克引起的记忆丧失效果。（参见：Banfis，等，《J.pharmacol.Meth.》8卷255页（1982），Janvik，《Ann.Rev.psychol.》23卷，457页（1971）;Mc Gaugh和Petrinovich，《Int.Rev.Neurobiology》，8卷，139页（1965））参比化合物，如pramiracetam，piracetam，aniracetam等等，具有的这方面活性，大致是影响记忆过程，而且可能对治疗老年性痴呆和阿耳茨海默氏症有效。在本实验中，12只动物给药30分钟后，训练其保持不动以回避脚部电击。训练后，立即使这些动物电惊厥休克。24小时后，测定这些动物对学过的行为的记忆力。而停留在平台上300秒不跳下的动物被认为仍保留有被动回避反应。两个对照组的动物用来作比较：一组给赋形剂和电惊厥休克，另一组给赋形剂和假电惊厥休克。如果动物在台上的平均停留时间统计学上既比电惊厥休克对照组（安慰剂对照组）的数值大，又与假电惊厥休克对照组的数值无统计学差异，则认为被测试化合物在所给的剂量水平上是有活性的。

如果给药组的结果统计学上均不同于两个对照组，则认为被试化合物在所给的剂量水平上具有中等的活性。为了便于比较，所有的药物都皮下给药。但是，本系列中优选的化合物表明，口服后活性与皮下给药的结果没有什么变化。在这一点上，下列化合物是特别优选的：

1-〔〔1-（2-嘧啶基）-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮，

1-〔〔1-（2-氯-4-嘧啶基）-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮，

1-〔〔1-（6-氯-2-吡嗪基）-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮，

特别是1-〔〔1-（2-三氟甲基-4-嘧啶基）-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮。本发明的化合物由皮下给药改为口服，药效仍保持相似的水平，这是一个明显的用药优点，而且这使本发明的化合物与前面提到的技术文献中的药剂有区别。此外，本发明的化合物在酸性介质中并非不稳定，这对于制备，配制，运输和储藏以及用药是另一个优点。

概括以上讨论，本发明的化合物具有促进智能性质，特别适用于增强认知力和记忆力。本发明的另一方面，是当哺乳动物需要治疗时，对其认知力和记忆力的增强作用。这种治疗是内服某种有效剂量的式Ⅰ化合物或其适于药用的酸加成盐。式Ⅰ的化合物的给药和剂型配置可按与参考化合物piracetoam相同的方式进行。关于piracetam，参见：Recsberg等，《Drug Develapment Reseacch》，2卷，475～480页（1982）;Weng等，《Rational Drug Thrapy》17（5）卷，1～4页（1983）;Rersberg等，《Psychopathology in the Aged》，Editors，Cole和Barrett，Raven出版社，纽约，243～245页（1980）;关于pramiracetam，参见：Butler等，《J.Med.Chem》，27卷，684～691页（1984）。

式Ⅰ的化合物除了作为认知力增强剂和温和的中枢神经系统兴奋剂之外，还发现可用于防止由于电惊厥休克引起的记忆丧失。这种活性不仅涉及到正常的年老过程中的记忆力保持，而且对临床上应用的电惊厥休克所导致的记忆丧失有保护作用。电惊厥休克用来治疗某些精神病患者，特别是那些用传统的药物治疗很顽固的抑郁型患者。大量的记载表明，电惊厥休克治疗法会给患者引起不希望的副作用：记忆丧失。而本发明的化合物的药理实验表明，对电惊厥休克引起的记忆丧失有保护作用。这在精神病治疗上，对辅助电惊厥休克的临床应用会是有用的。

虽然对每一个病裂剂量和剂量处制必须谨慎地调整，应用正确的专业判断并考虑病人的年龄，体重和状况，给药径及精神病的性质和程度，但一般来说，口服剂量每日大约为0.1克到10克，最好是0.5克到5克。在某些病例中，使用较低的剂量即有充分的治疗效果，而另一些病例，则需要较大的剂量。对于精通临床药理学的医师来说，显然可以根据他们了解的和治疗中必须遵守的原则，式Ⅰ的化合物的每日剂量可以一次给药或分次给药。

此处使用的术语“全身给药”是指：口服，舌下，口腔，鼻、皮肤、直肠、肌肉、静脉以及皮下等给予方式。通常可以证明，当作为最好给药方式口服本化合物时，需要略微大一点的有效药量以产生与非经肠给药时用略小剂量的相同效果。根据效果较好的临床实践的要求，最好控制本发明化合物在体内的浓度水平是能产生有效的促智能作用而不引起任何有害的或不理想的副作用。

在实际治疗上，本发明的化合物一般是以药剂组分给药，药剂组分包括有效的促智能剂量的式Ⅰ的化合物或者它们的适于药用的酸加成盐的有效促智能剂量，以及适于药用的载体。为了达到有效的治疗，药剂组分的大部分或少部分（例如：由95%到0.5%）要至少是一种本发明的化合物和药用载体，载体包括一种或多种无毒、惰性和适于药用的固体、半固体、或液体稀释剂、填充剂和配方辅助剂。这些药剂组分最好制成以给药剂量为单元的形式，即按照相当于可产生所希望的医疗效果的计算好的剂量的分数或倍数，制成含有预定药量的物理分散单元。在一般适用中，剂量单元含有一药物的1倍，1/2，1/3或更少。给药的一次剂量最好含有足以产生所希望的医疗效果的药量。根据预先所定的剂量范围，一次使用一个或多个剂量单元，通常是每日剂量的全部、一半、三分之一或更少，每日给药一次、二次、三次、或多次。可以想象，其它治疗药剂也可以存在于上述组分中。每单位剂量有0.1到1克的有效成分的药剂组分是较好的，常规上是制成片剂，糖丸，胶囊，粉剂，水或油的悬浊液、糖浆、酏剂，以及水溶液。首选的口服剂型为片剂、胶囊，而且可以含有常规的赋形剂如粘合剂（例如：糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶，或聚乙烯吡咯烷酮），填充剂（例如：乳糖、糖、玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇或氨基乙酸），润滑剂（例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅），崩解剂（例如：淀粉），以及润滑剂（例如：十二烷基硫酸钠）。式Ⅰ化合物的溶液或悬浊液用于非经肠给剂型，常规的赋形剂有例如用于静脉注射的水溶液和用于肌肉注射的油悬浊液。这些非经肠给药剂型应具有的澄明度，稳定性和非经肠的适用性，其制备可以通过将重量比为0.1%到10%的有效化合物溶于水中或溶于含有多羟基脂肪醇如丙三醇、丙二醇、和聚乙二醇或它们的混合物的赋形剂中。该聚乙二醇为非挥发性的，分子量200到1500的聚乙二醇的混合物。该混合物通常为液体，即溶于水又溶于有机液体。

构成本发明的化合物，其制备方法，以及它们的生物活性将通过考察下列实施例而得到充分地描述。给出这些实施例的目的仅仅是为了说明而不应认为限制本发明的领域和范围。所有的温度如果未加特殊指明均应理解为摄氏度。核磁共振（NMR）谱的特征值是指相对于标准参照物四甲基硅烷（TMS）的化学位移（δ），以百万分值（PPM）表示。在质子（PMR）谱数据中，记录的各个峰的相对面积对应于分子中每个特定官能类型的氢原子数。由于它的多样性，各位移记录为宽单峰（bs），单峰（s），多重峰（m），双重峰（d），双重峰的双重峰（dd），三重峰（t），或四重峰（g）。使用的简写为：DMSO-d₆（多氘二甲基亚砜），CDCl₃;（氘三氯甲烷），其它则循惯例。红外（IR）光谱的描述只包括那些具有官能团识别价值的吸收波数。红外鉴定是以溴化钾（KBr）作稀释剂。所有的化合物都进行了符合要求的元素分析。

实施例1

2-〔〔1-（2-嘧啶基）-4-哌啶基〕甲基〕-1H-异吲哚-1，3-（2H）-二酮

本合成序列是前述流程图1所示的一般合成方法的实施例。

A.1-（2-嘧啶基）哌啶-4-羧酸乙酯（Ⅶ）。-异哌啶酸乙酯（Ⅸ;31.44克，0.2摩尔），2-氯代嘧啶（Ⅷ;22.91克，0.2摩尔）以及碳酸钾（27.69克，0.2摩尔）的混合物于乙腈（250毫升）中回流24小时。混合物过滤，滤液真空中浓缩。残留物进行蒸馏（130～170°，0.32乇）得到44.1克（94%）的澄清油状产物。

B.2-羟甲基-1-（2-嘧啶基）哌啶（Ⅵ）。-酯（Ⅶ;20克，0.085摩尔）于四氢呋喃（200毫升）的溶液冷却至0～5°，氢化铝锂（3.23克，0.085摩尔）在10分钟期间里被缓慢加入。该混合物在室温下搅拌30分钟。过量的氢化铝锂用丙酮去掉，混合物先加入3.2毫升的水，然后加入3.2毫升的15%的氢氧化钠溶液，最后再加入9.7毫升的水稀释。生成的混合物被过滤，滤液在真空中浓缩得到一种油，经蒸馏后得到15克（91%）澄清的油状产物，沸点在0.3乇时为140～190°。

C.4-氯甲基-1-（2-嘧啶基）哌啶（Ⅴ）。一羟甲基化合物（Ⅵ;7.73克，0.04摩尔）于二氯甲烷（40毫升）的溶液冷却至0～5°，缓慢加入亚硫酰氯（25毫升）。溶液于室温下搅拌12小时，然后于真空中浓缩。将残留物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠水溶液萃取，二氯甲烷层在真空中浓缩。残留物在硅胶上用色层法分离，乙酸乙酯为洗脱液，得到7.7克（91%）的油状产物。

D.中间物Ⅴ与邻苯二甲酰亚胺的反应。一碳酸钾（2.76克;0.02摩尔），邻苯二甲酰亚胺（1.47克;0.01摩尔），和4-氯甲基-1-（2-嘧啶基）哌啶（Ⅴ;2.12克，0.01摩尔）于二甲基甲酰胺（50摩尔）的混合物加热至大约50°，24小时。在真空中除去二甲基甲酰胺溶剂，剩余物溶于丙酮并过滤。滤液于真空中浓缩后得到粗产物。粗产物在硅胶上以30%乙酸乙酯-己烷为洗脱液用色层法分离。产物在乙酸乙酯中重结晶，生成0.95克（20.5%）白色结晶形产物，熔点为109～111°。

分析C₁₈H₁₈N₄O₂：计算值：C，67.06;H，5.64;N，17.38。实测值：C，66.95;H，5.68;N，17.17。

NMR（CDCl₃）：1.35（2，m）;1.74（2，m）;2.10（1，m）;2.85（2，m）;3.61（2，d，7.0Hz）;4.76（2，m）;6.40（1，t，4.8Hz）;7.79（4，m）;8.27（2，d，4.8Hz）。

IR（KBr）：730，800，1360，1400，1515，1540，1590，1710，1750，2930cm^-1。

实施例2

1-〔〔1-（2-嘧啶基）-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮

本实验序列是当式Ⅰ的化合物X为亚烷基链时所用的合成过程的实施例（参见流程图2）。

A.1-〔（4-嘧啶基）甲基〕-2-吡咯烷酮的水合物（Ⅱ）。-1-（4-吡啶甲基-2-吡咯烷酮盐酸盐（Ⅲ;15.05克，0.0707摩尔;由2-吡咯烷酮和4-吡啶甲基氯化物制取），HCl（10毫升8N的无水酒精溶液）及无水酒精（100毫升）的溶液在60磅/英寸²的压力下，用二氧化铂催化（PtO₂;1.0克）加氢72小时。混合物过滤，滤液真空浓缩得到白色固体。粗产物在异丙醇中重结晶，得到13.03克（83%）的白色粉末产物，熔点为212～214°。

B.中间化合物Ⅱ与2-氯化嘧啶的反应-哌啶甲基吡咯烷酮（Ⅱ;5.08克，0.0232摩尔），2-氯代嘧啶（2.67克，0.0233摩尔）及碳酸钾（7.09克，0.0513摩尔）于二甲基甲酰胺（60毫升）的混合液，置于50～100°的油浴中加热14小时。混合物冷却后过滤。然后真空去除溶剂，剩余物在硅胶上以乙酸乙酯-丙酮混合物为洗脱液用色层法分离，得到4.7克（78%）的白色结晶产物，熔点为144～147°。

分析C₁₄H₂₀N₄O：计算值：C，64.59;H，7.74;N，21.52，实测值：C，64.26;H，7.78;N，21.20。

NMR（CDCl₃）：1.29（2，m）;1.71（2，m）;2.01（3，m）;2.34（2，t，7.4Hz）;2.84（2，m）;3.16（2，d，7.0Hz）;3.39（2，t，6.8Hz）;4.73（2，m）;6.40（1，t，4.7Hz）;8.26（2，d，4.7Hz）

IR（KBr）：800，1360，1440，1515，1540，1585，1675，2930cm^-1）。

实施例3

1-〔〔1-（2-氯-4-嘧啶基）-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮

1-〔（4-哌啶基）甲基〕-2-吡咯烷酮盐酸盐（Ⅱ;按实施例2制备;20.1克，0.0922摩尔），2，4-二氯代嘧啶（14.90克，0.1摩尔）碳酸钾（26.5克，0.25摩尔），及200毫升二甲基甲酰胺的混合液在室温下搅拌14小时，然后于70°加热1小时。混合液过滤后真空浓缩，粗剩余物在二氧化硅上以乙酸乙酯/甲醇（95∶5）为洗脱液用色层法分离，从而使产物分成两部分。得到的主要部分为16克（59%）的灰白色的粉末，熔点为110～114°，即为所要的2-氯-4-嘧啶基异构体。分析：C₁₄H₁₉ClN₄O，计算值：C，57.04;H，6.50;

N，19.01;实测值：C，56.73;H，6.44;N，18.97。

NMR（CDCl₃）：1.30（2，m）;1.78（2，m）;2.03（3，m）;2.39（2，t，7.4Hz）;2.92（2，m）;3.17（2，d，7.0Hz）;3.40（2，t 6.8Hz）;4.35（2，m）;6.39（1，d，6.0Hz）;7.98（1，d，6.0Hz）

IR（KBr）：965，1150，1350，1360，1490，1590，1685，2860，2950cm^-1

实施例4

1-〔〔1-（4-氯-2-嘧啶基）-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮

另一个异构体，4-氯-2-嘧啶基化合物，是由上述实施例3中反应产物经色层法分离并经乙酸乙酯中重结晶而得到的较少的组分中获得的，得到1.1克（4%）的白色结晶，熔点为143.5～145.5°。

分析：C₁₄H₁₉ClN₄O，计算值：C，56.04;H，6.50;N，19.01。实测值：C，56.66;H，6.49;N19.81。

NMR（CDCl₃）：0.9-2.1（5，m）;2.25（2，t，5Hz）;2.75（2，t，8Hz）;3.10（2，d，5Hz）;3.30（2，t，5Hz）;4.5-4.8（2，d）;6.45（1，d，4Hz）;8.13（1，d，4Hz）。

IR（KBr）：1275，1350，1419，1512，1525，1588，1688cm^-1。

实施例5

1-〔〔1-（6-氯-2-吡嗪）-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮

用如前面实施例2和3中描述的方法，将1-〔（4-哌啶基）甲基〕-2-吡咯烷酮氢盐酸盐（Ⅱ;12.5克，0.0556摩尔）;2，6-二氯代吡嗪（8.37克，0.0556摩尔），碳酸钾（19.2克，0.139摩尔）及DMF（150毫升）的混合物于室温下搅拌14小时后于70°加热1小时。混合物过滤，滤液真空浓缩。粗产物在乙酸乙酯中经两次重结晶，得到11.16克（68%）的棕色结晶，熔点为139～142°。

分析：C₁₄H₁₉ClN₄O，计算值：C，57.04;H，6.50;N，19.01。实测值：C，57.02;H，6.40;N，19.03。

NMR（CDCl₃）：1.34（2，m），1.77（2，m）;2.05（3，m）;2.40（2，t，7.2Hz）;2.91（2，m）;3.18（2，d，7.0Hz）;3.40（2，t，6.8Hz）;4.30（2，m）;7.74（1，s）;7.96（1，s）。

IR（KBr）：835，1140，1275，1415，1460，1490，1500，1565，1685，2840，2945cm^-1。

实施例6

1-〔〔1-（2-（三氟甲基）-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮

应用前述实施例2和3中描述的方法，将1-〔（4-哌啶基）甲基〕-2-吡咯烷酮盐酸盐（Ⅱ，21.85克，0.1摩尔）和碳酸钠（26.5克，0.25摩尔）于甲醇（150毫升）的混合液回流1小时。然后真空去除甲醇，剩余物中加入乙腈（150毫升）。混合液冷却并搅拌下加入4-氯-2-（三氟甲基）-嘧啶（18.28克，0.1摩尔）混合液在室温下搅拌18小时后过滤，滤液真空浓缩后为浓厚的剩余物，经己烷（100毫升）洗涤使固化。得到的浅棕色粉末（23.8克，73%）经色层法分离（5%的甲醇/乙酸乙酯，于二氧化硅上）得到19.8克的白色结晶，熔点118.5～120.5°。

分析：C₁₅H₁₉F₃N₄O，计算值：C，54.87;H，5.83;N，17.07，实测值：C，54.50;H，5.86;N，16.80。

用类似的方式，制备了式Ⅰ另外一些化合物并列于表1中

表1

具有化学式Ⅰ的化合物

哌啶环

实施例 R¹X Y 连结位置 Z 分子式＊熔点（度）

5 7 H -C₂H₄- CH₂3- C₁₄H₂₀N₄O 105.5-

107.5

8 H -C₂H₄- CH₂2-

C₁₄H₂₀N₄O 110-113

9 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₄H₁₉ClN₄O 138-

139.5

10 10 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₅H₂₁FN₄OS 96-100

11 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₄H₁₉FN₄O 134-136

12 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₄H₁₈Cl₂N₄O 140-144

13 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₄H₁₈Cl₂N₄O 111-

114.5

15 14 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₄H₁₉ClN₄O 141-

142.5

表Ⅰ-续

哌啶环

实施例 R¹X Y 连结位置 Z 分子式＊熔点（度）

15 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₅H₂₁ClN₄O 133-135

5 16 H -C₂H₄- CH₂4- C₁₅H₂₁ClN₄O 104-107

17 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₄H₁₉BrN₄O 143-146

18 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₄H₁₉ClN₄O 130-133

19 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₄H₁₉IN₄O 129.5-

131.5

10 20 H -C₂H₄- CH₂4- C₁₅H₂₁ClN₄OS 134-137

21 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₄H₁₈Cl₂N₄O 135-138

22 H -C₂H₄- CH₂4- C₁₄H₁₈BrClN₄O 105-115

23 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₅H₂₂N₄O₂116-121

24 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₅H₁₉N₅O 139.5-

15 0.2 H₃O 142

表Ⅰ-续

哌啶环

实施例 R¹X Y 连结位置 Z 分子式＊熔点（度）

25 H 1，2-C₆H₄CH₂4-

C₁₈H₂₀N₄O 176-178

26 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₆H₁₉F₅N₄O 105-107.5

27 H -C₂H₄- CH₂4-

C₁₅H₁₈ClF₃N₄O 102-

104.5

28 H -C₂H₄- CH₂4- C₁₆H₁₈F₆N₄O 132.5-

0.075 H₂O 134

＊C，H和N的分析均在计算值的+0.4%以内。

实施例29

用跳台被动回避反应测定化合物对电惊厥休克引起的记忆丧失的逆转。

在跳台被动回避实验程序中，将大鼠训练成为回避脚部电击而保持不动。需要的两个对照组（n＝36/每组），一组为电惊厥休克对照组，另一组为假电惊厥休克对照组。电惊厥休克对照组的大鼠被单个地放在一个置于通电的电击格栅（0.8毫安）上的平台上，当电击格栅通电后放30分钟。这些大鼠很容易由平台跳下，但立即感受到了脚部电击并很快学会回避到平台上。如果大鼠在受到脚部电击后停留在平台上2分钟而不跳下，则认为大鼠已获得了被动回避反应。获得了被动回避反应之后的电惊厥休克对照组的大鼠立刻通过透角膜电极（transcomeal.electrodes）给予电惊厥休克，强度为50毫微安400毫秒。假电惊厥休克对照组的大鼠也按照与上述的电惊厥休克对照组相同的方式处理，只是电流并不真地通过透角膜电极。24小时后，两个对照组均施以记忆力保持试验。大鼠被单个的放在平台上，并记录其由由平台上跳到未通电的格栅前在平台上的停留时间;如果受试大鼠停留在平台上300秒而不跳下，则认为其已保留了被动回避反应。假电惊厥休克对照组的大鼠在实验期间停留在平台上，显示出正常的记忆力;电惊厥休克对照组的大鼠在300秒之内则很容易由平台上跳下，表明记忆力的损害（即记忆丧失）。

台上停留时间分换算成百分记忆力得分，以300秒为100%记忆力保留。所有各给药组的百分记忆力得分均用杜奈特测验法与电惊厥休克对照组及假电惊厥休克对照组比较进行评价。在实验中，如果某化合物至少一个剂量组的平均记忆力得分显著地大于电惊厥休克对照组的得分而又与假电惊厥休克对照组的得分无显著不同，则认为该化合物是具有活性的。这表示受试化合物逆转了因电惊厥休克引起的被动回避反应的记忆丧失。若受试组动物的得分比电惊厥休克对照组得分统计学上提高了，但提高的程度又与假电惊厥休克对照组的得分在统计学上无差异，则该化合物定为“中等活性”。这些化合物在统计学上确实提高了动物的记忆力，但又不足以完全防止记忆丧失。

按实施例29所述的实验，对选用的式Ⅰ的化合物进行的生物活性评价，列于在表2中。

表2

跳台被动回避反应实验中所选用的式Ⅰ化合物对电惊厥休克引起的记忆丧失的逆转的生物活性。

实施例化合物名称对电惊厥休克引起的记忆丧失的逆转

-Pramiracetam 有活性＊ 10毫克/公斤皮下给药

（参照化合物）

1.2-〔〔1-（2-嘧啶基）-4-哌啶基〕有活性 10毫克/公斤皮下给药

甲基〕-1H-异吲哚-1，3-

（2H）-酮

2.1-〔〔1-（2-嘧啶基）-4-哌啶基〕有活性 10毫克/公斤皮下给药

甲基〕-2-吡咯烷酮和口服

3.1-〔〔1-（2-氯-4-嘧啶基）-4- 有活性 0.5毫克/公斤皮下给药

哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮和口服

5.1-〔〔1-（6-氯-2-吡嗪）-4- 有活性 0.5毫克/公斤皮下给药

哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮

6.1-〔〔1-（2-（三氟甲基）-4- 有活性 0.25-10毫克/公斤口服

哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮有活性 0.5-10毫克/公斤皮下给药

7.1-〔〔1-（2-嘧啶基）-3-哌啶基〕有活性 25毫克/公斤皮下给药

甲基〕-2-吡咯烷酮

8.1-〔〔1-（2-嘧啶基）-2-哌啶基〕有活性 25毫克/公斤皮下给药

甲基〕-2-吡咯烷酮

9.1-〔〔1-（6-氯-3-哒嗪基）-4- 有活性 25毫克/公斤皮下给药

哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮

10.1-〔〔1-（5-氟-4-（甲硫基）-2 中等活性10和25毫克/公斤皮下给药－嘧啶基〕－4－哌啶基〕甲基〕

-2-吡咯烷酮

11.1-〔〔1-（5-氟-2-嘧啶基）-4 有活性 10毫克/公斤皮下给药

-嘧啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮

实施例化合物名称对电惊厥休克引起的记忆丧失的逆转

12.1-〔〔1-（2，6-二氯-4- 有活性 1.0毫克/公斤皮下给药

嘧啶基）-4-哌啶基〕甲基〕

-2-吡咯烷酮

13.1-〔〔1-（4，6-二氯-2- 中等活性 10毫克/公斤皮下给药

嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-

吡咯烷酮

14.1-〔〔1-（6-氯-4-嘧啶基）中等活性 10毫克/公斤皮下给药

-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯

烷酮

15.1-〔〔1-（2-氯-6-甲基-4- 中等活性 10毫克/公斤皮下给药

嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕-2-

吡咯烷酮

17.1-〔〔1-（5-溴-2-嘧啶基）有活性 10和25毫克/公斤口服

-4-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯

烷酮

18.1-〔〔1-（5-氯-2-嘧啶基）-4 有活性 10毫克/公斤口服

-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮

19.1-〔〔1-（5-碘-2-嘧啶基）-4 有活性 25毫克/公斤口服

-哌啶基〕甲基〕-2-吡咯烷酮

22.1-〔〔1-（5-溴-2-氯-4- 有活性 0.5-1.0毫克/公斤口服

嘧啶基）-4-哌啶基〕甲基〕-2-

吡咯烷酮

实施例化合物名称对电惊厥休克引起的记忆丧失的逆转

23.1-〔〔1-（2-甲氧基-4-嘧啶中等活性 10毫克/公斤口服

基）-4-哌啶基〕甲基〕-2-

吡咯烷酮

24.4-〔4-〔（2-氧代吡咯烷-1- 有活性 25毫克/公斤口服

基）甲基〕-1-哌啶基〕-2-

嘧啶腈

26.1-〔〔1-〔2-（五氟乙基）-4- 中等活性 10毫克/公斤

嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲基〕

-2-吡咯烷酮

27.1-〔〔1-〔5-氯-2-（三氟甲基）中等活性 10毫克/公斤口服

-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕甲

基〕-2-吡咯烷酮

28.1-〔〔1-〔2，6-双（三氟甲基有活性 1-毫克/公斤口服

-4-嘧啶基〕-4-哌啶基〕

甲基〕-2-吡咯烷酮

＊“有活性”是指那些完全逆转了由电惊厥休克引起的记忆丧失的化合物，而“中等活性”则是指不足以完全防止记忆丧失。

Claims

1、制备式Ⅰ化合物的方法

式中，X为1，2-亚乙基链或，1，2-苯并环；Y为羰基或亚甲基；R¹为氢；Z为R²，R³-二取代的二氮杂苯环，由包括哒嗪、嘧啶和吡嗪的组中选择；R²和R³各自独立地由包括氢，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基，氰，高氟代C₁-C₄烷基和卤素的组中选择；该方法包括下列供选择的方法：

(A)使下式的一种化合物：

式中R为C₁到C₆烷基，与下式的一种化合物反应

Z-Q

式中Z定义如上述而Q为一合适的取代基团；

(B)使(A)的产物与下式的一种金属试剂反应

R¹M

式中R¹定义如前所述而M为金属性离子或络合物；

(C)使(B)的产物与一种能够将(B)的产物中羟基转化成取代基Q的试剂反应；

(D)使(C)的产物与下式的一种环酰胺/酰亚胺反应：

式中X和Y定义如上述，生成具有式Ⅰ的化合物；或生成一种具有式Ⅰ的化合物而其中X为1，2-亚乙基，Y，R¹，R²，R³和Z定义如前所述；

(A′)使下式的一种环酰胺/酰亚胺

与下式的一种化合物反应

式中R¹和Q定义如前所述；

(B′)催化还原(A′)的产物；

(C′)使(B′)的产物与下式的一种化合物反应

式中Z和Q定义如前所述，生成一种具有式Ⅰ的化合物。

2、权利要求1所述的方法，其中Q为一取代基团，由包括氯化物，溴化物，碘化物，硫酸酯，磷酸酯，甲苯磺酸酯和甲磺酸酯的基团中选择。