CN101228135A - 作为甲状腺激素受体激动剂的哒嗪酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)化合物及其药用盐，其中取代基如说明书中所公开。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗疾病如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病以及其它相关的病症和疾病，还可用于其它疾病如NASH、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关的其它病症和疾病。
Description
本发明涉及新型的甲状腺受体配体，具体涉及式(I)的哒嗪酮类似物
其中：
A是O、CH2、S、SO或SO2；
X和Y各自独立地选自Br、Cl和-CH3；
R1选自：
-(CH2)nCOOH；
-OCH2COOH；
-NHC(＝O)COOH；
-NHCH2COOH；
和
Z是氢，或-C≡N；
R2是含有1到4个C原子的低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
n是1或2；
p是1或2；
或其药用盐或酯。
本发明还涉及制备这些化合物的方法，这些化合物可用于治疗代谢疾病如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，并且可用于其它病症和疾病如NASH(非酒精性的脂肪肝(nonalcoholic steatohepatitis))、肝脂肪变性、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。下面所引用或者依靠的全部文件都通过引用明确地结合在此。
甲状腺激素对于正常生长和发育以及维持代谢平衡是关键的(Paul M.Yen，生理学评论(Physiological reviews))，81(3)卷：1097-1126页(2001))。甲状腺激素的循环水平由下丘脑/垂体/甲状腺(HPT)轴中的反馈机制紧密调节。导致甲状腺功能减退或者甲状腺机能亢进的甲状腺功能清楚地表明，甲状腺激素对心脏功能、体重、代谢、代谢率、体温、胆固醇、骨骼、肌肉和行为发挥深远的影响。
甲状腺激素由甲状腺产生并且以下面的两种不同的形式分泌到循环系统中：3，5，3’，5’-四-碘-L-甲状腺原氨酸(T4)和3，5，3’-三-碘-L-甲状腺原氨酸(T3)。尽管T4是由甲状腺分泌的主要形式，但是T3是生理上更活跃的形式。T4通过组织特异性脱碘酶被转化成T3，组织特异性脱碘酶存在于所有组织中，但是主要在肝和肾中。甲状腺激素的生物活性由甲状腺激素受体(TRs)介导(M.A.Lazar，内分泌评论(Endocrine Reviews)，14卷：348-399页(1993))。TR属于已知为核受体的超家族。TR与担当配体-诱导的转录因子的类维生素A受体形成杂二聚体。TR具有配体结合结构域，DNA结合结构域和氨基末端结构域，并且通过与DNA响应要素以及与各种核共-活化剂和共-阻遏剂的相互作用而调节基因表达。甲状腺激素受体源自两个分开的基因，α和β。这些不同的基因产物通过差别的RNA加工而产生多种形式的它们各自的受体。主要的甲状腺受体同工型是α1、α2、β1和β2。甲状腺激素受体α1、β1和β2结合甲状腺激素。已经显示，甲状腺激素受体亚型在它们对于特殊生理响应的贡献方面可以不同。最近的研究表明，TRβ1在肝中在调节TRH(促甲状腺激素释放激素)和调节甲状腺激素的作用中起重要作用。TRβ2在调节TSH(甲状腺刺激激素)方面起主要作用(Abel等，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)，104卷：291-300页(1999))。TRβ1在调节心率方面起重要作用(B.Gloss等，内分泌学(Endocrinology)，142卷：544-550页(2001)；C.Johansson等，美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)，275卷：R640-R646页(1998))。
如果副作用可最小化或者消除，则甲状腺激素的一些作用可以具有治疗益处(Paul M.Yen生理学评论(Physiological Reviews)，81(3)卷：1097-1126页(2001)；Paul Webb，药物研究的专家观点(Expert Opin.Investig.Drugs)，13(5)卷：489-500页(2004))。例如，甲状腺激素增加代谢率、氧消耗和放热。从而降低体重。降低体重将通过改善与肥胖有关的共发病而对肥胖患者具有有益效果，并且还可以对于患有2型糖尿病的肥胖患者的血糖控制具有有益效果。
甲状腺激素的另一在治疗上的有益效果是降低血清低密度脂蛋白(LDL)(Eugene Morkin等，分子和细胞心脏病学杂志(Journal of Molecularand Cellular Cardiology)，37卷：1137-1146页(2004))。已经发现，甲状腺机能亢进与低的总血清胆固醇有关，这归因于甲状腺激素增加肝LDL受体表达并且刺激胆固醇向胆汁酸的代谢(J.J.Abrams等，脂类研究杂志(J.Lipid Res.)，22卷：323-38页(1981))。甲状腺功能减退又与高胆固醇血症有关，并且已知甲状腺激素替代疗法降低了总胆固醇(M.Aviram等，临床生化(Clin.Biochem.)，15卷：62-66页(1982)；J.J.Abrams等，脂类研究杂志(J.Lipid Res.)，22卷：323-38页(1981))。在动物模型中，甲状腺激素已经显示出具有增加HDL胆固醇和通过增加apo A-1的表达提高LDL向HDL的转化率的有益效果，apo A-1是HDL的主要脱辅基脂蛋白之一(Gene C.Ness等，生化药理学(Biochemical Pharmacology)，56卷：121-129页(1998)；G.J.Grover等，内分泌学(Endocrinology)，145卷：1656-1661页(2004)；G.J.Grover等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，100卷：10067-10072页(2003))。通过其对LDL和HDL胆固醇的作用，可能的是，甲状腺激素还可以降低动脉粥样硬化和其它心血管疾病的危险。动脉粥样硬化血管病的发病率与LDL胆固醇水平直接相关。另外，有证据表明，甲状腺激素降低脂蛋白(a)，一种重要的危险因子，其在动脉粥样硬化患者中升高(Paul Webb，药物研究的专家观点(Expert Opin.Investig.Drugs)，13(5)卷：489-500页(2004)；deBruin等，临床内分泌代谢杂志(J.Clin.Endo.Metab.)，76卷：pp.121-126页(1993))。
鉴于肥胖及其共发病，糖尿病，代谢综合征和动脉粥样硬化血管病的发病率呈流行趋势上升，高度需要能够治疗这些疾病的化合物的应用。迄今，天然存在的甲状腺激素的治疗用途受到与甲状腺机能亢进、特别是心血管毒性有关的不利副作用的限制。
因此，已经进行了努力以合成具有增加的甲状腺激素受体β选择性和/或组织选择作用的甲状腺激素类似物。这种甲状腺激素模拟物可以产生体重、脂类、胆固醇和脂蛋白的适宜下降，对心血管功能或下丘脑/垂体/甲状腺轴的正常功能具有降低的影响(A.H.Underwood等，自然(Nature)，324卷：425-429页(1986)，G J.Grover等，PNAS，100卷：10067-10072页(2003)；G.J.Grover，内分泌学(Endocrinology)，145卷：1656-1661页(2004)；Yi-lin Li等，PCT国际申请WO 9900353(1999)；Thomas S.Scanlan等，PCT国际申请WO 9857919(1998)；Keith A.Walker等，美国专利号5,284,971(1994)；Mark D.Erion等，PCT国际申请WO 2005051298(2005)；Malm Johan，最新药物设计(Current Pharmaceutical Design)，10(28)卷：3525-3532页(2004)；患者治疗的专家观点(Expert Opin.Ther.Patents)，14卷：1169-1183页(2004)；Thomas S.Scalan，药物研发的最新观点(CurrentOpinion in Drug Discovery&Development)，4(5)卷：614-622页(2001)；PaulWebb，药物研究的专家观点(Expert Opinion on Investigational Drugs)，13(5)卷：489-500页(2004))。
避免甲状腺机能亢进和甲状腺功能减退的不良效果同时保持甲状腺激素的有益效果的甲状腺激素类似物的开发将打开治疗以下疾病患者的新的途径：代谢疾病如肥胖，高脂血症，高胆固醇血症，糖尿病和其它病症和疾病如肝脂肪变性和NASH，动脉粥样硬化，心血管疾病，甲状腺功能减退，甲状腺癌，甲状腺疾病，以及相关病症和疾病。
先前已经公开了与本发明化合物结构不同的哒嗪酮化合物(Teruomi等，农业和生物化学(Agricultural and Biological Chemistry)，38(6)卷：1169-76(1974)；P.D.Leeson等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，32卷：320-326页(1989)；欧洲专利申请EP 188351(1986)；Damien JohnDunnington，PCT国际申请WO 9702023(1997)；和欧洲专利申请EP 728482(1996))。
因此，基于该背景，仍然需要具有甲状腺激素的有益效果同时又避免不良效果的新型甲状腺激素模拟物，例如，新的哒嗪酮甲状腺激素模拟物。
应该理解，此处采用的术语目的在于描述具体的实施方案，并非意在限制。此外，尽管类似或等价于此处描述的那些的任何方法、装置和材料均可用于实施或者测试本发明，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。
此处使用的术语“烷基”表示，例如，支链或非支链的、环状或非环状的、饱和或不饱和的(例如链烯基或者炔基)烃基，其可以被取代也可以是未取代的。在环状的情况下，烷基优选为C3至C12，更优选C4至G10，更优选C4至C7。在非环状的情况下，烷基优选为C1至C10，更优选C1至C6，更优选甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)或者戊基(包括正戊基和异戊基)，更优选甲基。因此，应理解，此处使用的术语“烷基”包括烷基(支链或非支链的)、取代的烷基(支链或非支链的)、链烯基(支链或非支链的)、取代的链烯基(支链或非支链的)、炔基(支链或非支链的)、取代的炔基(支链或非支链的)、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、环炔基和取代的环炔基。
此处使用的术语“低级烷基”表示，例如，支链或非支链的、环状或非环状的、饱和或不饱和的(例如链烯基或者炔基)烃基，其中所述的环状低级烷基是C5、C6或C7，其中所述的非环状低级烷基是C1、C2、C3、C4、C5或C6，优选1至4个碳原子。典型的低级烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基或叔丁基)，戊基和己基。因此，应理解，此处使用的术语“低级烷基”包括，例如，低级烷基(支链或非支链的)、低级链烯基(支链或非支链的)、低级炔基(支链或非支链的)、低级环烷基、低级环烯基和低级环炔基。当连接到另一官能团时，此处使用的低级烷基可以是二价的，例如，-低级烷基-COOH。优选非环状的、支链或非支链的低级烷基。
在式(I)的R2位，低级烷基具有1至4个碳原子。优选的R2是含有3个碳原子的低级烷基。更优选是异丙基。
此处使用的术语“芳基”表示，例如，取代或未取代的碳环的芳族基团，如苯基或萘基，或者取代或未取代的含有一个以上、优选一个杂原子的杂芳族基团，如吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基和苯并异噻唑基。
烷基和芳基可以是取代或未取代的。在取代的情况下，通常存在例如1到3个取代基，优选2个取代基。取代基可以包括，例如：含碳基团如烷基、芳基、芳烷基(例如取代和未取代的苯基、取代和未取代的苄基)；卤素原子和含卤素的基团如卤代烷基(例如三氟甲基)；含氧基团如醇(例如羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)、醚(例如烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基)、醛(例如甲醛)、酮(例如烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳羰基烷基)、酸(例如羧基、羧基烷基)、酸衍生物如酯(例如烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基)、酰胺(例如氨基羰基、单-或二-烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单-或二-烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯(例如烷氧基羰基氨基、芳氧基(arloxy)羰基氨基、氨基羰基氧基、单-或二-烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)和脲(例如单-或二-烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺(例如氨基、单-或二-烷基氨基、氨基烷基、单-或二-烷基氨基烷基)、叠氮化物、腈(例如氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷硫基烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；和含有一个以上、优选一个杂原子的杂环基团(例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、吖丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基(piperidyl)、六氢氮杂_基、哌嗪基、吗啉基、硫萘基(thianaphthyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟基吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基(naphthridinyl)、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、2，3-二氮杂萘基和咔啉基)。
低级烷基可以是取代或未取代的，优选未取代的。在取代的情况下，通常存在例如1到3个取代基，优选2个取代基。
此处使用的术语“烷氧基”表示，例如，烷基-O-，并且“烷酰基”表示，例如，烷基-CO-。烷氧基取代基或者含烷氧基的取代基可以被例如一个以上的烷基取代。
此处使用的术语“卤素”表示，例如，氟、氯、溴或碘基团，优选氯或溴基团，更优选氯基团。
“可药用的”如可药用的载体、赋形剂等表示药理学上可接受的并且对于具体化合物给药的对象基本上无毒。
“药用盐”是指常规的酸加成盐或者碱加成盐，这些盐保持了式I化合物的生物有效性和性质并且是由合适的有机或无机酸或者有机或无机碱形成的。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，以及衍生自有机酸的那些，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和氢氧化季铵例如氢氧化四甲铵的那些。将药物化合物(即，药)化学改性成盐是公知的技术，其用于试图改善包括物理或化学稳定性的性质，例如，化合物的吸湿性，流动性或者溶解性。参见，例如，H.Ansel等，《药物剂型和递药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》，(第6版，1995)，196和1456-1457页。
“药用酯”是指含有羧基的式I化合物的常规酯化的化合物，该酯保留了式I化合物的生物效力和性质并且在体内(在有机体中)解离成相应的活性羧酸。在本发明中，例如，在R1是-(CH2)nCOOH、-OCH2COOH、-NHC(＝O)COOH或-NHCH2COOH的情况下，可以存在酯。在体内解离(在这种情况下，水解)成相应的羧酸的酯基的实例是其中氢被-低级烷基取代的那些，所述-低级烷基任选被例如杂环、环烷基等取代。取代的低级烷基酯的实例是其中低级烷基被吡咯烷、哌啶、吗啉、N-甲基哌嗪等取代的那些。在体内被解离的基团可以是，例如，乙基、吗啉代乙基和二乙基氨基乙基。与本发明相关，-CONH2也被认为是酯，因为-NH2在体内可以被分解并且用羟基取代，形成相应的羧酸。
涉及用于递送药物化合物的酯的实例和用途的更多信息可见《原药设计(Design of Prodrugs)》，Bundgaard H.编辑(Elsevier，1985)。还参见，H.Ansel等，《药物剂型和递药系统(Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems)》，(第6版，1995)，108-109页；Krogsgaard-Larsen等，《药物设计和开发教科书(Textbook ofDrug Design and Development)》，(第二版，1996)，152-191页。
更具体而言，本发明涉及式(I)化合物：
其中：
A是O、CH2、S、SO或SO2；
X和Y各自独立地选自Br、Cl和-CH3；
R1选自：
-(CH2)nCOOH；
-OCH2COOH；
-NHC(＝O)COOH；
-NHCH2COOH；
和
Z是氢，或-C≡N；
R2是低级烷基；
R3是氢或低级烷基；
n是1、2或3；
p是1或2；
或其药用盐或酯。
式(I)化合物是单独优选的，其生理上可接受的盐是单独优选的并且其药用酯是单独优选的，其中式(I)化合物是特别优选的。
式(I)化合物可以具有一个以上的不对称C或S原子，并且因此可以以对映体混合物、立体异构体的混合物形式，或者以光学纯化合物形式存在。
优选的如上所述的式(I)化合物是那些，其中X和Y各自是Br。其它优选的化合物是那些，其中X和Y各自是Cl。还更优选的化合物是那些，其中X和Y各自是-CH3。此外，优选X是Cl，并且Y是-CH3。
优选的如上所述的式(I)化合物是那些，其中R1选自：
-(CH2)nCOOH；
-OCH2COOH；
-NHC(＝O)COOH；和
-NHCH2COOH；以及
它们的酯。
优选其中R1是-(CH2)nCOOH。优选n是1。其它优选的化合物是那些，其中R1是-NHC(＝O)COOH。其它优选的化合物是那些，其中R1是：
更优选其中R1是
优选Z是CN。
在式(I)化合物中，如上所述，优选R2是含有1到4个C原子的低级烷基。更优选R2是含有1到3个C原子的低级烷基。其它优选的如上所述的式(I)化合物是那些，其中R3是CH3。
特别优选的如上所述的式(I)化合物是
或其药用盐或酯。
另一特别优选的如上定义的式(I)化合物是
或其药用盐。
另一特别优选的如上定义的式(I)化合物是
或其药用盐或酯。
另一特别优选的如上定义的式(I)化合物是
或其药用盐或酯。
另一特别优选的如上定义的式(I)化合物是
或其药用盐或酯。
另一特别优选的如上定义的式(I)化合物是
或其药用盐或酯。
优选如上定义的化合物，其具有对应于R1的酯基，该酯基是-NHC(＝O)COOR，其中对应于所述“R”的酯基是NH2。
特别优选的如上定义的式(I)化合物是选自以下的那些：
[4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸，
[3-氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸，
[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸，
3-[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙酸，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酸，
N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酰胺酸，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸，
[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢[1，2，4]三嗪-6-腈，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酸，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-亚磺酰基)-苯基]-乙酸，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-乙酸，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮，和
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈，
或其药用盐或酯。
应理解，本发明通式(I)的化合物可以在官能团处衍生，以得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
如上所述，已经发现本发明的新型化合物是甲状腺激素类似物。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症高胆固醇血症和糖尿病，并且可用于其它疾病如NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。肥胖患者是体重指数为25以上的人。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。
本发明同样包括用作治疗活性物质的如上所述的化合物，特别是用作治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病的治疗活性物质，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及一种治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病的方法，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。优选给药的化合物的量为约0.01mg/kg至约50mg/kg每天，更优选约0.3mg/kg至约10mg/kg每天，还更优选约0.70mg/kg至约3.5mg/kg每天。
本发明还包括如上定义的化合物的应用，其用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。
本发明还涉及如上所述的化合物的应用，其用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。这种药物包含如上所述的化合物。
代谢疾病的预防和/或治疗是优选的适应症。更优选糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病(2型)。肥胖也是更优选的。高脂血症也是更优选的，特别是高胆固醇血症。
本发明的化合物可以由可商购的原料开始并且采用本领域技术人员已知的普通合成技术和程序制备。色谱供应和设备可以购自这样的公司，例如AnaLogix，Inc，伯灵顿，威斯康星；Analytical Sales and Services，Inc.Pompton Plains，新泽西州；Teledyne Isco，林肯，新英格兰；VWRInternational，布里奇波特，新泽西州；和Rainin Instrument Company，沃本，马萨诸塞州。化学品可以购自如下公司，例如Aldrich，ArgonautTechnologies，VWR和Lancaster。下面略述的是适合制备这样的化合物的反应方案。进一步的示例见下面详述的具体实施例。
方案2
化合物10a和10b是按照方案1-3中略述中的一系列反应合成的。用于合成10a的原料是4-羟基-2，6-二甲基苯基乙酸甲酯，6a，其是采用Gardner，P.D.等，在美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)，1959，81，3364中描述的程序，如方案1中所示，从可商购的2，6-二甲基苯酚经5步合成的。3，6-二氯哒嗪，经烷基化得到化合物7(方案2)(参见例如，有机制备和程序国际(OrganicPreparations and Procedures International)，1988，20(1-2)，117-121)。使用碱和催化量的有机金属卤化物，在升高的温度将化合物6a与化合物7缩合以得到8a(参见例如，Yuhpyng L.C.等，PCT国际申请(1996)WO 9639388)。经由常规的程序，进行8a的甲酯的碱水解得到化合物9a。在酸性条件下进行氯哒嗪9a向哒嗪酮(pyridizinone)10a的转化(参见例如，化学会志PerkinTrans.1：有机和生物有机化学(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1：Org.andBioorg.Chem.)，1988，12，3103-3111)。以与10a相同的方式从化合物6b开始合成化合物10b。以与6a(方案1)类似的方式从化合物1b开始合成化合物6b。
化合物14按照在方案4中略述的一系列反应合成。合成14的原料是2-(4-羟基苯基)乙醇，其在常规的溴化条件下被转化成11(参见例如，美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)，1989，111(24)，8912-8914)。在N，N-二甲基乙酰胺中，在高温下采用叔丁醇钾完成化合物7和化合物11的缩合，制备化合物12。采用Anelli，P.L.等，在有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1987，52(12)，2559-2562中所述的类似程序，氧化化合物12以制备化合物13。在如前所述的条件下将氯哒嗪13转化成哒嗪酮(pyridizinone)14。
方案5
按照在方案5中略述的一系列反应合成化合物19。合成19的原料是4-羟基苯基乙酸甲酯，其在常规的氯化条件下被转化成化合物15(参见例如，Maeda，R.等，化学制药公报(Chem.Pharm.Bull.)，1983，31(10)，3424-3445)。使用氢化铝锂，在四氢呋喃中，在低温和短的反应时间，将化合物15还原到化合物16。在先前描述的条件下将化合物16经3步转化成哒嗪酮19。
按照在方案6中略述的一系列反应合成化合物23。在先前描述的条件下进行2-(4-羟基苯基)乙醇的溴化以制备化合物20。在N，N-二甲基乙酰胺中，在高温下，使用叔丁醇钾将化合物20与化合物7缩合，制备化合物21。通过琼斯氧化将化合物21氧化成化合物22(参见例如，Bowden，K.等，化学会志(J.Chem.Soc.)，1946，39-45)。然后在先前描述的条件下将氯哒嗪类似物22转化成哒嗪酮23。可以以类似的方式合成23的3，5-二氯苯基类似物，23的3，5-二甲基苯基类似物，23的3-氯-5-甲基苯基类似物，23的3-溴-5-甲基苯基类似物，和23的3-溴-5-氯苯基类似物。
按照在方案7中略述的一系列反应合成化合物26。通过先前描述的程序，将原料，4-氨基-2，6-二氯苯酚，与化合物7缩合以制备化合物24。通过先前描述的程序将氯哒嗪24转化成哒嗪酮。在标准含水碱性条件下进行所得乙酰胺的水解，制备化合物25。然后使用在树脂上的氰基氢硼化物(MP-氰基氢硼化物，可商购自Argonaut Technologies)和乙醛酸，经由还原胺化将化合物25转化成化合物26。可以以类似的方式合成26的3，5-二溴苯基类似物，26的3，5-二甲基苯基类似物，26的3-氯-5-甲基苯基类似物，26的3-溴-5-甲基苯基类似物，和26的3-溴-5-氯苯基类似物。
按照在方案8中略述的一系列反应合成化合物29。采用甲基草酰氯，经由胺的酰化，将化合物24转化成化合物27(参见例如，Sellstedt.J.H.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1975，18(9)，926-933)。采用标准条件，通过将α-酮酯水解成α-酮酸，将化合物27转化成化合物28(参见例如，Minisci，F.等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1995，60，5430-5433)。通过先前描述的程序将氯哒嗪28转化成哒嗪酮29。可以以类似的方式合成29的3，5-二溴苯基类似物，29的3，5-二甲基苯基类似物，29的3-氯-5-甲基苯基类似物，29的3-溴-5-甲基苯基类似物，和29的3-溴-5-氯苯基类似物。
按照在方案9中略述的一系列反应合成化合物31。按照Carroll，R.D.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1983，26，96-100中的程序，将化合物25转化成氰基乙酰基氨基甲酸乙酯30。按照Carroll，R.D.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1983，26，96-100的程序，进行化合物30的氨基甲酸乙酯的环化以制备氰基-氮尿嘧啶31。可以以类似的方式合成31的3，5-二溴苯基类似物，31的3，5-二甲基苯基类似物，31的3-氯-5-甲基苯基类似物，31的3-溴-5-甲基苯基类似物，和31的3-溴-5-氯苯基类似物。
方案10
按照在方案10中略述的一系列反应合成化合物33。经由Carroll，R.D.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1983，26，96-100中描述的程序，通过将氰基水解成羧酸，将化合物31转化成化合物32。然后采用Carroll，R.D.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1983，26，96-100所述的程序，通过脱羧将化合物32转化成化合物33。可以以类似的方式合成33的3，5-二溴苯基类似物，33的3，5-二甲基苯基类似物，33的3-氯-5-甲基苯基类似物，33的3-溴-5-甲基苯基类似物，和33的3-溴-5-氯苯基类似物。
按照在方案11中略述的一系列反应合成化合物37。通过先前描述的程序将氯哒嗪17转化成哒嗪酮34。按照类似于在药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1989，32(10)，2381-2388中所述的程序，使用碱和甲基碘将哒嗪酮34烷基化以制备化合物35。在标准的碱性条件下将乙酸酯35水解成醇36(参见例如，Hauser，C.R.等，美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)，1945，67，409-412)。然后通过琼斯氧化将化合物36氧化成化合物37。可以以类似的方式合成37的3，5-二溴苯基类似物，37的3，5-二甲基苯基类似物，37的3-氯-5-甲基苯基类似物，37的3-溴-5-甲基苯基类似物，和37的3-溴-5-氯苯基类似物。
按照在方案12中略述的一系列反应合成化合物42。采用先前描述的条件经5步将化合物11转化成化合物42。可以以类似的方式合成42的3，5-二氯苯基类似物，42的3，5-二甲基苯基类似物，42的3-氯-5-甲基苯基类似物，42的3-溴-5-甲基苯基类似物，和42的3-溴-5-氯苯基类似物。
按照在方案13中略述的一系列反应合成化合物48。通过用由氰基乙酸叔丁酯形成的阴离子选择性置换2位的氯，将原料，1，2，3-三氯-5-硝基苯，转化成化合物43(参见例如，Salturo，F.等，PCT WO 00/17204)。使用标准条件将化合物43的硝基还原成胺。将43的叔丁基酯水解和脱羧，得到化合物44(参见例如，Salturo，F.等，PCT WO 00/17204)。采用类似于Salturo，F.等，PCT WO 00/17204所述的程序，将化合物44的阴离子与化合物7缩合，得到化合物45。在高温酸性条件下将氯哒嗪45转化成哒嗪酮46。在这些条件下，将氰基水解成羧酸，然后采用Carroll，R.D.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1983，26，96-100所述的程序脱羧。以先前描述的2个步骤将化合物46转化成化合物48。可以以类似的方式合成48的3，5-二溴苯基类似物，48的3，5-二甲基苯基类似物，48的3-氯-5-甲基苯基类似物，48的3-溴-5-甲基苯基类似物，和48的3-溴-5-氯苯基类似物。
按照在方案14中略述的一系列反应合成化合物50。以先前描述的2个步骤由化合物48获得化合物50。可以以类似的方式合成50的3，5-二溴苯基类似物，50的3，5-二甲基苯基类似物，50的3-氯-5-甲基苯基类似物，50的3-溴-5-甲基苯基类似物，和50的3-溴-5-氯苯基类似物。
按照在方案15中略述的一系列反应合成化合物56。采用标准条件将化合物46的胺转化成化合物51的溴化物(参见例如，Doyle，M.P.等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1977，42(14)，2426-2431)。通过在甲醇中的钯催化的羰基化，将溴化物51转化成甲酯52(参见例如，Takatori，K.等，四面体(Tetrahedron)，1998，54，15861-15869)。采用标准还原条件，在四氢呋喃中用氢化二异丁基铝进行处理，将化合物52还原成化合物53(参见例如，Yoon，N.M.等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1985，50，2443-2450)。采用标准条件将醇53转化成溴化物54(参见例如，Lan，Aj.J.Y.等，美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)，1987，109，2738-2745)。采用Law，H.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1998，41，2243-2251所述的程序，将溴化物54用氰化钠置换以制备腈55。通过常规的程序在含水酸性条件下将腈水解成羧酸，将腈55水解成酸56(参见例如，Wenner，O.有机合成(Org.Synth.)；总卷IV，1963，760)。以类似的方式，可以合成56的3，5-二甲基苯基类似物，56的3-氯-5-甲基苯基类似物，56的3-溴-5-甲基苯基类似物，和56的3-溴-5-氯苯基类似物。
方案16
按照在方案16中略述的一系列反应合成化合物64。在标准溴化条件下将原料，3，5-二溴-4-甲基苯甲酸甲酯溴化以制备化合物57(参见例如，Buu-Hoy，P.等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1953，18，649-652)。以先前描述的2个步骤将化合物57转化成化合物59。通过常规的程序将醇转化成四氢吡喃基醚，将醇59转化成醚60(参见例如，Miyashita，M.等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1977，42，3882-3774)。采用与Salturo，F.等，PCT WO00/17204所述的类似的程序，在高温，在N，N-二甲基甲酰胺中，使用氢化钠完成化合物7和化合物60的缩合以制备化合物61。在升高的温度下在酸性条件下处理化合物61。这些反应条件导致氯哒嗪向哒嗪酮(pyridzinone)的转化，腈部分水解成羧酸，接着是酸的脱羧，以及四氢吡喃基保护的醇向化合物62的苄基氯的转化。采用与Law，H.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1998，41，2243-2251类似的程序，用氰化钠置换化合物62的氯化物，制备腈63。按照先前描述的程序由化合物63合成化合物64。
按照在方案17中略述的一系列反应合成化合物69。在升高的温度下，在N，N-二甲基乙酰胺中，使用叔丁醇钾，将原料，4-氨基-2，6-二氯-苯酚与化合物7缩合。然后在升高的温度用邻苯二甲酸酐处理所得的中间体以形成邻苯二甲酰亚胺。将得到的邻苯二甲酰亚胺在含有乙酸钠的冰醋酸中加热以制备化合物65。在与Sotelo，E.等，合成通讯(Synth.Commun.)，2002，32(11)，1675-1680中发现的那些类似的条件下，将化合物65的哒嗪酮氮甲基化以形成化合物66。在升高的温度，在甲醇中使用丁胺除去化合物66的邻苯二甲酰亚胺保护基，得到化合物67。然后采用先前所述的方法将化合物67转化成化合物68。在升高的温度，在N，N-二甲基乙酰胺中，使用乙酸钾将化合物68转化成化合物69。以类似的方式，可以合成69的3，5-二溴苯基类似物，69的3，5-二甲基苯基类似物，69的3-氯-5-甲基苯基类似物，69的3-溴-5-甲基苯基类似物，和69的3-溴-5-氯苯基类似物。
按照在方案18中略述的一系列反应合成化合物76。按照如Chaudhary，S.K.等，四面体通讯(Tet.Lett.)，1979，20(2)，99-102中所述的标准程序，用叔丁基二苯基甲硅烷基醚保护醇16以制备化合物70。采用D.M.Springer等，生物有机药物化学(Bioorg Med.Chem.)，2003，11，265-279所述的三步程序，将酚70转化成噻吩73。在高温，在二甲亚砜中，采用碳酸钾完成化合物7和化合物73的缩合，制备化合物74。以先前描述的两个步骤将化合物74转化成哒嗪酮酸76。以类似的方式，可以合成76的3，5-二溴苯基类似物，76的3，5-二甲基苯基类似物，76的3-氯-5-甲基苯基类似物，76的3-溴-5-甲基苯基类似物，和76的3-溴-5-氯苯基类似物。
方案19
通过方案19中略述的一系列反应，合成化合物77和78。使用甲酸和过氧化氢氧化硫醚76以形成可分离的亚砜77和砜78的混合物(参见例如，Cragoe，E. J.等，US4582842，4月15日，1986)。以类似的方式，可以合成77和78的3，5-二溴苯基类似物，77和78的3，5-二甲基苯基类似物，77和78的3-氯-5-甲基苯基类似物，77和78的3-溴-5-甲基苯基类似物，以及77和78的3-溴-5-氯苯基类似物。
方案20
按照在方案20中略述的一系列反应合成化合物88。在先前描述的条件下将原料，2，6，-二氯-4-硝基苯酚转化成化合物79。在先前描述的条件下将化合物79转化成化合物80。采用标准反应条件，在酸性介质中的铁粉，将化合物80的硝基还原成胺81(参见例如，Org.Syn.Coll.Vol.2，1943，471)。然后在先前描述的条件下将化合物81转化成化合物88。以类似的方式，可以合成88的3，5-二溴苯基类似物，88的3，5-二甲基苯基类似物，88的3-氯-5-甲基苯基类似物，88的3-溴-5-甲基苯基类似物，和88的3-溴-5-氯苯基类似物。
方案21
按照在方案21中略述的一系列反应合成化合物91。在先前描述的条件下将化合物87转化成化合物91。以类似的方式，可以合成91的3，5-二溴苯基类似物，91的3，5-二甲基苯基类似物，91的3-氯-5-甲基苯基类似物，91的3-溴-5-甲基苯基类似物，和91的3-溴-5-氯苯基类似物。
按照在方案22中略述的一系列反应合成化合物96。在升高的温度，在酸性条件下用邻苯二甲酸酐处理胺46，形成邻苯二甲酰亚胺92(参见例如，Vera，L.M.S.等，Farmaco，2003，58(12)，1283-1288)。在Sotelo，E.等，合成通讯(Synth.Commun.)，2002，32(11)，1675-1680略述的条件下将化合物92的哒嗪酮氮甲基化。在升高的温度，在酸性条件下除去化合物93的邻苯二甲酰亚胺保护基，得到化合物94。在先前描述的条件下将化合物94转化成化合物96。以类似的方式，可以合成96的3，5-二溴苯基类似物，96的3，5-二甲基苯基类似物，96的3-氯-5-甲基苯基类似物，96的3-溴-5-甲基苯基类似物，和96的3-溴-5-氯苯基类似物。
建议的合成
可以采用标准条件将醇17转化成溴化物97(参见例如，Lan，Aj.J.Y.等，美国化学会志(J.Amer.Chem.Soc.)，1987，109，2738-2745)。可以采用类似于Law，H.等，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，1998，41，2243-2251的程序，用氰化钠置换化合物97的溴化物以制备腈98。采用已知的程序，例如在升高的温度用氯化铵和叠氮化钠处理98(参见例如，合成(Synthesis)，1998，6，910-914)，可以将腈如98转化成四唑如98。在酸性条件下可以完成氯哒嗪99向哒嗪酮100的转化(参见例如，化学会志Perkin Trans.1：有机和生物有机化学(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1：Org.and Bioorg.Chem.)，1988，12，3103-3111)。以类似的方式，可以合成100的3，5-二溴苯基类似物，100的3，5-二甲基苯基类似物，100的3-氯-5-甲基苯基类似物，100的3-溴-5-甲基苯基类似物，和100的3-溴-5-氯苯基类似物。
在低温下采用还原剂如氢化铝锂，可以将3，5-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯的酯还原，得到醇101(参见例如，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1998，63，5658-5661)。然后可以在升高的温度使用碱将化合物101与化合物7缩合，得到102(参见例如，Yuhpyng L.C.等，PCT国际申请(1996)WO 9639388)。可以采用先前描述的条件将醇102转化成化合物106。以类似的方式，可以合成106的3，5-二溴苯基类似物，106的3，5-二甲基苯基类似物，106的3-氯-5-甲基苯基类似物，106的3-溴-5-甲基苯基类似物，和106的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)2001，79(5-6)，752-759中所述的条件，可以将溴化物54转化成酯107。采用已知程序，可以将酯如107转化成醇如108，例如在四氢呋喃中用氢化二异丁基铵处理107(参见例如，Yoon，N.M.等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)，1985，50，2443-2450)。可以在先前描述的条件下完成醇108向四唑111的转化。以类似的方式，可以合成111的3，5-二溴苯基类似物，111的3，5-二甲基苯基类似物，111的3-氯-5-甲基苯基类似物，111的3-溴-5-甲基苯基类似物，和111的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件，可以完成腈55向四唑112的转化。以类似的方式，可以合成112的3，5-二溴苯基类似物，112的3，5-二甲基苯基类似物，112的3-氯-5-甲基苯基类似物，112的3-溴-5-甲基苯基类似物，和112的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件，可以完成化合物74向化合物116的转化。以类似的方式，可以合成116的3，5-二溴苯基类似物，116的3，5-二甲基苯基类似物，116的3-氯-5-甲基苯基类似物，116的3-溴-5-甲基苯基类似物，和116的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件，可以完成化合物116向化合物117和118的转化。以类似的方式，可以合成117和118的3，5-二溴苯基类似物，117和118的3，5-二甲基苯基类似物，117和118的3-氯-5-甲基苯基类似物，117和118的3-溴-5-甲基苯基类似物，以及117和118的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件可以完成化合物101向化合物127的转化。以类似的方式，可以合成127的3，5-二溴苯基类似物，127的3，5-二甲基苯基类似物，127的3-氯-5-甲基苯基类似物，127的3-溴-5-甲基苯基类似物，和127的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件可以完成化合物127向化合物128和129的转化。以类似的方式，可以合成128和129的3，5-二溴苯基类似物，128和129的3，5-二甲基苯基类似物，128和129的3-氯-5-甲基苯基类似物，128和129的3-溴-5-甲基苯基类似物，以及128和129的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用类似于J.Het.Chem.1994，31(6)，1439-43的程序，在升高的温度用溴-乙酸甲酯和碱处理原料，2，6-二氯-苯-1，4-二醇，制备化合物130。采用先前描述的条件可以完成化合物130向化合物131的转化。可以采用标准的含水碱性条件完成酯131向化合物132的水解。采用先前描述的条件可以完成化合物132向化合物133的转化。以类似的方式，可以合成133的3，5-二溴苯基类似物，133的3，5-二甲基苯基类似物，133的3-氯-5-甲基苯基类似物，133的3-溴-5-甲基苯基类似物，和133的3-溴-5-氯苯基类似物。
在类似于Gattermann，L.(1914)，Die Praxis des organischen Chemikers(12)，228所述的条件下，可以将化合物46转化成化合物134。采用先前描述的条件可以完成化合物134向化合物136的转化。以类似的方式，可以合成136的3，5-二溴苯基类似物，136的3，5-二甲基苯基类似物，136的3-氯-5-甲基苯基类似物，136的3-溴-5-甲基苯基类似物，和136的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件可以完成化合物130向化合物141的转化。以类似的方式，可以合成114的3，5-二溴苯基类似物，141的3，5-二甲基苯基类似物，141的3-氯-5-甲基苯基类似物，141的3-溴-5-甲基苯基类似物，和141的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件可以完成化合物141向化合物142和143的转化。以类似的方式，可以合成142和143的3，5-二溴苯基类似物，142和143的3，5-二甲基苯基类似物，142和143的3-氯-5-甲基苯基类似物，142和143的3-溴-5-甲基苯基类似物，以及142和143的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件可以完成化合物94向化合物149的转化。以类似的方式，可以合成149的3，5-二溴苯基类似物，149的3，5-二甲基苯基类似物，149的3-氯-5-甲基苯基类似物，149的3-溴-5-甲基苯基类似物，和149的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件可以完成化合物85向化合物154的转化。以类似的方式，可以合成154的3，5-二溴苯基类似物，154的3，5-二甲基苯基类似物，154的3-氯-5-甲基苯基类似物，154的3-溴-5-甲基苯基类似物，和154的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件可以完成化合物154向化合物155和156的转化。以类似的方式，可以合成155和156的3，5-二溴苯基类似物，155和156的3，5-二甲基苯基类似物，155和156的3-氯-5-甲基苯基类似物，155和156的3-溴-5-甲基苯基类似物，以及155和156的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件可以完成化合物152向化合物162的转化。以类似的方式，可以合成162的3，5-二溴苯基类似物，162的3，5-二甲基苯基类似物，162的3-氯-5-甲基苯基类似物，162的3-溴-5-甲基苯基类似物，和162的3-溴-5-氯苯基类似物。
采用先前描述的条件可以完成化合物162向化合物163和164的转化。以类似的方式，可以合成163和164的3，5-二溴苯基类似物，163和164的3，5-二甲基苯基类似物，163和164的3-氯-5-甲基苯基类似物，163和164的3-溴-5-甲基苯基类似物，以及163和164的3-溴-5-氯苯基类似物。
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的任何普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉、静脉或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如pamoic acid结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉给药的可生物降解的缓释组合物形式。
制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠衣的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿的药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包衣剂或者抗氧化剂。它们也可以含有其它的治疗上有价值的物质，包括除了式I的那些以外的另外的活性成分。
本发明的化合物可用作药物，所述药物用于治疗代谢疾病如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，并且可用于其它疾病如NASH、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。肥胖患者是体重指数为25以上的人。
按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化并且可以以本领域已知的方式测定。该剂量将在每个具体的情形中针对个体需要而调整，包括施用的具体化合物，给药途径，治疗病症，以及被治疗的患者。通常，在口服或肠胃外给药于重约70Kg的成人患者的情形中，约0.01mg/kg至约50mg/kgg的日剂量应当是适当的，尽管在有迹象表明时可以超过上限。剂量优选为约0.3mg/kg至约10mg/kg每天。优选的剂量可以为约0.70mg/kg至约3.5mg/kg每天。日剂量可以作为单剂量或分剂量施用，或者对于肠胃外给药，它可以作为连续输注给予。
式(I)化合物是甲状腺激素类似物。如在下面的实施例中所示，采用TR/RXR/GRIP试验来测试式(I)化合物。因此，测试的化合物是甲状腺激素受体激动剂，其EC50为1000μM以下，优选的EC50为100μM以下。
在下列实施例中将进一步描述本发明，这些实施例仅是为了举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例
方案1：合成4-羟基-2，6-二甲基苯基乙酸甲酯(6a)和2-氯-4-羟基-6-甲基苯基乙酸甲酯(6b)
方案2：合成3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(7)
方案3：合成[4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸(10a)和合成[3-氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸(10b)
实施例1：合成[4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸(10a)
步骤1：制备4-二甲基氨基甲基-2，6-二甲基-苯酚(2a)
将室温下的2，6-二甲基苯酚(20g，0.163mol)在乙醇(100mL)中的溶液用二甲胺(19mL的40％二甲胺水溶液，0.163mol)处理，接着用甲醛(13.5mL的37％甲醛水溶液，0.163mol)处理。将反应加热到回流12h。将反应混合物在冰浴中冷却到0℃，用水(100mL)稀释并且用1N盐酸水溶液调节到pH＝5。水层用乙醚(2×150mL)萃取。将水层通过加入1N氢氧化钠水溶液调节到pH＝8，在冰浴中冷却到0℃并且用乙醚(3×200mL)萃取。将有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。得到的油状物在高真空下干燥过夜，得到4-二甲基氨基甲基-2，6-二甲基-苯酚，为灰白色固体(13.42g，46％)；EI(+)-HRMS m/z：C11H17NO(M+)的计算值179.1310，实测179.1308。分子量＝179.2642；准确质量＝179.1310
步骤2：制备2，6-二甲基-4-三甲基氨基甲基苯酚(3a)
在室温用甲基碘(2.08mL，0.033mol)处理4-二甲基氨基甲基-2，6-二甲基-苯酚(2a)(3.0g，0.016mol)在乙醚(25mL)中的悬浮液。向反应中加入另外的乙醚(20mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将得到的固体过滤并且用乙醚洗涤。NMR和LCMS显示存在原料。将固体重新投入反应条件。将反应在室温搅拌2d。此时，加入另外的甲基碘(2.08mL，0.033mol)。将反应在室温搅拌过夜。此时，将得到的固体过滤并且用乙醚洗涤。将固体在高真空下干燥，得到2，6-二甲基-4-三甲基氨基甲基苯酚(3a)(5.1g，粗品)，为白色固体，将其不经进一步纯化地使用。分子量＝195.3073；准确质量＝195.1623
步骤3：制备(3，5-二甲基-4-羟基-苯基)-乙腈(4a)
将氩气下的2，6-二甲基-4-三甲基氨基甲基苯酚(3a)(理论上，0.016mol)在乙醇(50mL)中的溶液于室温用氰化钠(976mg，0.019mol)处理。将反应混合物加热到回流过夜。然后将反应混合物用水稀释并且通过加入1N盐酸水溶液而酸化。将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机物用水(1×200mL)和饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到棕色固体。将固体在乙醚(50mL)中形成浆液并且通过过滤收集。将固体通过使用硅胶的柱色谱纯化，用在石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脱，得到3，5-二甲基-4-羟基-苯基)-乙腈(4a)，为黄色固体(1.61g，两步产率为60％)；EI(+)-HRMS m/z：C10H11NO(M+)计算值161.0841，实测161.0841。分子量＝161.2053；准确质量＝161.0841
步骤4：制备(3，5-二甲基-4-羟基-苯基)-乙酸(5a)
将(3，5-二甲基-4-羟基-苯基)-乙腈(4a)(550mg，0.003mol)在水(0.98mL)中的悬浮液用乙二醇二甲醚(6.6mL，0.063mol)处理，接着用氢氧化钾(1.34g，0.024mol)处理。将反应混合物加热到回流2d。将反应混合物真空浓缩。将得到的固体用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。丢弃有机层。将水层通过加入1N盐酸水溶液酸化到pH＝2并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(2×50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将固体通过使用硅胶的柱色谱纯化，用在石油醚中的15-25％乙酸乙酯洗脱，得到(3，5-二甲基-4-羟基-苯基)-乙酸(5a)(30mg，5％)，为黄色固体；EI(+)-HRMS m/z：C10H12O3(M+)计算值180.0786，实测180.0782。分子量＝180.2053；准确质量＝180.0786
步骤5：制备(3，5-二甲基-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(6a)
将(3，5-二甲基-4-羟基-苯基)-乙酸(5a)(12.4g，0.069mmol)在甲醇(300mL)中的溶液用浓硫酸(6.25mL)处理。将得到的溶液加热到70℃过夜。此时，将反应冷却到室温。将反应真空浓缩。残余物用乙酸乙酯(700mL)稀释并且用水(2×250mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到橙色固体。将该固体在10％乙酸乙酯/石油醚中形成浆液并且搅拌1h。过滤收集固体，用10％乙酸乙酯/石油醚洗涤，并且真空干燥过夜。将残余物通过使用硅胶的柱色谱纯化，用在石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脱，得到(3，5-二甲基-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(6a)(1.93g，86％)，为灰白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C11H14O3(M+)计算值194.0943，实测191.0942。分子量＝194.2324；准确质量＝194.0943
步骤6：制备3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(7)
将室温下的3，6-二氯哒嗪(22.5g，0.15mol)在乙腈(35mL)、四甲撑砜(107mL)和水(245mL)的溶液用异丁酸(14mL，0.151mol)处理，接着用硝酸银(13g，0.075mol)处理。将反应混合物加热到55℃。一次性加入浓硫酸(24mL)在水(75mL)中的溶液，接着在35min内滴加过硫酸铵(51.5g，0.22mol)在水(75mL)中的溶液。将反应混合物加热到70℃，历时20min，然后冷却到室温并且搅拌24h。此时，将反应冷却到0℃，并且缓慢滴加28-30％氢氧化铵(100mL)以使反应达到pH＝8。将反应用水(500mL)稀释，在C盐上过滤并且用乙酸乙酯(500mL)充分洗涤。分离水层和有机层。保留有机层。水层用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机物用水(1×400mL)和饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的油状物通过使用硅胶的柱色谱纯化，用石油醚，接着是在石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱，得到3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(7)(19.26g，67％)，为油状物；(+)-HRMS m/z：C7H8Cl2N2(M+)计算值190.0065，实测190.0059。分子量＝191.0612；准确质量＝190.0065
步骤7：制备[4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸甲酯(8a)
将室温、氩气下的(3，5-二甲基-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(6a)(12.5g，0.064mol)在无水二甲亚砜(256mL)中的溶液用3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(7)(18.43g，0.096mol)处理，接着用无水碳酸钾(17.69g，0.12mol)和碘化铜(I)(6.09g，0.032mol)处理。将反应混合物加热到90℃，历时24h。此时，将反应物冷却到室温并且倒在1N盐酸水溶液(200mL)和冰上。将水层用水稀释(100mL)并且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。通过加入1N氢氧化钠水溶液，使水层变成碱性(pH＝8)。水层再次用乙酸乙酯(1×500mL)萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的残余物通过使用硅胶的柱色谱纯化，用在石油醚中的5-15％乙酸乙酯洗脱，得到[4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸甲酯(8a)(15g，67％)和少量的异构体，为白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C18H21ClN2O3(M+)计算值348.1241，实测348.1237。分子量＝348.8327；准确质量＝348.1241
步骤8：制备[4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸(9a)
将室温下的[4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸甲酯(8a)(1.66g，4.75mmol，含少量的异构体)在甲醇(50mL)中的溶液通过滴加1N氢氧化钠水溶液(9.5mL，9.50mmol)进行处理。将反应物在室温搅拌24h。此时，将反应混合物真空浓缩。将得到的固体用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。丢弃乙酸乙酯层。将水层通过加入1N盐酸水溶液酸化到pH＝4，并且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到固体。将固体在高真空下干燥过夜，得到[4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸(9a)(1.58g，100％，含有少量的异构体)，为灰白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C17H19ClN2O3(M+)计算值334.1084，实测334.1083。分子量＝334.8056；准确质量＝334.1084
步骤9：制备[4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸(10a)
在室温将[4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸(9a)(0.10g，0.29mol)在冰醋酸(3mL)中的溶液用乙酸钠(54mg，0.65mol)处理。将反应混合物加热到100℃，历时24h。此时，将反应混合物冷却到室温并且真空浓缩。将得到的残余物用水稀释(100mL)，通过加入1N氢氧化钠水溶液变成碱性，并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。丢弃乙酸乙酯层。将水层通过加入1N盐酸水溶液酸化到pH＝4并且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到固体。通过加入甲醇将固体溶解在乙酸乙酯中以形成溶液，将其吸附到二氧化硅上并且真空浓缩。通过使用硅胶的柱色谱，用在含2％冰醋酸的己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，将预吸附的固体纯化。将所需的级分集中为几个分开的批并且置于高真空下1h。获得1H NMR以确定批中是否只含有所需的异构体。将最好的批合并，用1∶1二氯甲烷：己烷溶液稀释。将该过程进行三次。将固体在高真空下干燥过夜，然后在乙腈中形成浆液并且过滤。将得到的固体在真空炉中于60℃干燥24h，得到[4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸(10a)(61mg，65％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C17H20N2O4(M+)计算值316.1423，实测316.1427。分子量＝316.3599；准确质量＝316.1423
实施例2：制备[3-氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸(10b)
步骤1：制备2-氯-4-二甲基氨基甲基-6-甲基-苯酚(2b)
将室温的2-氯-6-甲基苯酚(5.0g，0.035mol)在乙醇(25mL)中的溶液用二甲胺(3.95mL的40％二甲胺水溶液，0.035mol)处理，接着用甲醛(2.85mL的37％甲醛水溶液，0.035mol)处理。将反应加热到回流24h。此时，将反应混合物冷却到室温和真空浓缩。将得到的油状物用水(200mL)稀释并且通过加入1N盐酸水溶液酸化到pH＝2。将水层用乙酸乙酯(300mL)萃取。丢弃乙酸乙酯层。将水层通过加入1N氢氧化钠水溶液碱化到pH＝10并且用乙酸乙酯(2×350mL)萃取。将有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的油状物在高真空下干燥过夜，得到2-氯-4-二甲基氨基甲基-6-甲基-苯酚(2b)(4.62g，66％)，为灰白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C10H14ClNO(M+)计算值199.0764，实测199.0767。分子量＝199.6822；准确质量＝199.0764
步骤2：制备2-氯-6-甲基-4-三甲基氨基甲基苯酚(3b)
将氩气下的2-氯-4-二甲基氨基甲基-6-甲基-苯酚(2b)(65.5g，0.328mol)在乙醚(1.5L)中的悬浮液用甲基碘(40.83mL，0.65mol)在室温进行处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。此时将得到的固体过滤并且用乙醚洗涤。将固体在高真空下干燥，得到2-氯-6-甲基-4-三甲基氨基甲基苯酚(3b)，为灰白色固体，将其按现状用于下一步骤。分子量＝215.7252；准确质量＝215.1077
步骤3：制备(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙腈(4b)
将在氩气下的2-氯-6-甲基-4-三甲基氨基甲基苯酚(3b)(理论上0.32mol)在乙醇(2L)中的悬浮液于室温用氰化钠(16.01g，0.32mol)处理。将反应混合物加热到回流2d。此时，将反应混合物真空浓缩。将得到的残余物用水稀释并且通过加入1N盐酸水溶液酸化到pH＝2。水层用乙酸乙酯(3×600mL)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到棕色固体。将固体溶解在四氯化碳(250mL)中，并且将剩余的黑胶状物经由过滤除去。在于室温静置后在滤液中形成沉淀物。将固体过滤，用己烷冲洗，并且在高真空下干燥，得到(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙腈(4b)(30.3g)，为黄色固体。将滤液浓缩，并且将得到的残余物通过使用硅胶的柱色谱纯化，用在石油醚中的5-10％乙酸乙酯洗脱，得到(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙腈(4b)(2.28g，2步的总产率为55％)，为黄色固体；EI(+)-HRMS m/z：C9H8ClNO(M+)计算值181.0294，实测181.0295.分子量＝181.6232；准确质量＝181.0294
步骤4：制备(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸(5b)
将(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙腈(4b)(1.3g，0.0071mol)在水(2.06mL)中的悬浮液用乙二醇二甲醚(13.93mL，0.133mol)处理，接着用氢氧化钾(2.8g，0.0071mol)处理。将反应混合物加热到回流24h。此时，将反应混合物真空浓缩。将得到的固体用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。丢弃有机层。将水层通过加入1N盐酸水溶液酸化到pH＝2并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的固体在高真空下干燥过夜，得到(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸(5b)(1.4g，97％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C9H9ClO3(M+)计算值200.0240，实测200.0247。分子量＝200.6233；准确质量＝200.0240
步骤5：制备(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯(6b)
在室温、氩气下用浓硫酸(0.5mL)处理(3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸(5b)(1.4g，6.98mmol)在甲醇(60mL)中的溶液。将反应混合物加热到70℃24h。此时，将反应混合物真空浓缩。将得到的油状物用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机物用水(2×50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将得到的残余物通过使用硅胶的柱色谱纯化，用在石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱，得到3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯(6b)(1.36g，91％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C10H11ClO3(M+)计算值214.0397，实测214.0400。分子量＝214.6504；准确质量＝214.0397
步骤6：制备[3-氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸甲酯(8b)
将在室温、氩气下的3-氯-4-羟基-5-甲基-苯基)-乙酸甲酯(6b)(909mg，0.004mol)在无水二甲亚砜(8mL)中的溶液用3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(7)(1.2g，0.006mol)、无水碳酸钾(1.15g，0.008mol)和碘化铜(I)(239mg，0.001mol)处理。将反应混合物加热到90℃过夜。此时，将反应混合物冷却到室温，倒在1N盐酸水溶液上并且用乙酸乙酯萃取。将有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的残余物通过使用硅胶的柱色谱纯化，用在石油醚中的10％乙酸乙酯洗脱，得到[3-氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸甲酯(8b)(1.2g，78％)，为黄色固体；EI(+)-HRMS m/z：C17H18Cl2N2O3(M+)计算值369.0767，实测369.0766。分子量＝369.2506；准确质量＝368.0694
步骤7：制备[3-氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸(9b)
将室温下的[3-氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸甲酯(8b)(1.1g，2.97mmol)在甲醇(30mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(5.9mL，5.9mmol)逐滴处理。将反应在室温搅拌4d。此时，将反应混合物真空浓缩。将得到的固体用水和乙酸乙酯稀释。丢弃乙酸乙酯层。将水层通过加入1N盐酸水溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到[3-氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸(9b)(1.05g，100％)，为白色固体。将该物质不经进一步纯化地使用；EI(+)-HRMS m/z：C16H16Cl2N2O3(M+)计算值355.0611，实测355.0610。分子量＝355.2235；准确质量＝354.0538
步骤8：制备[3-氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸(10b)
在室温将[3-氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸(9b)(1.0g，2.81mmol)在冰醋酸(30mL)中的溶液用乙酸钠(808mg，9.83mmol)处理。将反应混合物加热到105℃，历时24h。此时，将反应混合物冷却到室温并且真空浓缩。将得到的残余物用水稀释，通过加入1N氢氧化钠水溶液调节到pH＝10并且用乙酸乙酯萃取。丢弃乙酸乙酯层。将水层通过加入3N盐酸水溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的固体溶解在二氯甲烷和甲醇中，然后吸附到二氧化硅上。通过使用硅胶的柱色谱，用在含2％冰醋酸的己烷中的20％乙酸乙酯洗脱，将预吸附的固体纯化。将所需的级分集中为几个分开的批并且置于高真空下15min。将固体用1∶1二氯甲烷：己烷溶液稀释。该过程进行3次。将固体在高真空下干燥过夜。然后将固体在乙腈中形成浆液，过滤，并且在真空炉中于80℃干燥过夜，得到[3-氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸(10b)(300mg，32％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C16H17ClN2O4(M+H)+计算值337.0950，实测337.0949。分子量＝336.7779；准确质量＝336.0877
方案4：合成[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(14)
实施例3：合成[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(14)
步骤1：制备2，6-二溴-4-(2-羟基-乙基)-苯酚(11)
将4-(2-羟基-乙基)-苯酚(50g，0.35mol)在冰醋酸(400mL)中的溶液用溴(41mL，0.78mol)在冰醋酸(40mL)中的溶液处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。此时，在真空下除去溶剂。将得到的残余物用甲苯(200mL)稀释并且将溶剂再次真空浓缩。将得到的残余物溶解在四氢呋喃(250mL)中，并且加入4N氢氧化钠水溶液(350mL)，随后加入水(150mL)。将反应物在室温搅拌3h。然后通过加入浓盐酸(80mL)使反应物为pH＝5。分离各层(底层是产物)。水层用甲基叔丁基醚(500mL)萃取。将有机层合并，硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩至约100mL。加入庚烷(100mL)并且将溶剂真空浓缩至约100mL。将固体过滤并且用在庚烷(150mL)中的10％甲基叔丁基醚洗涤。将固体在高真空下干燥过夜，得到2，6-二溴-4-(2-羟基-乙基)-苯酚(11)(86.8g，82％)，为白色固体；LRMS：C8H8Br2O2(M-H)m/z＝295。分子量＝295.9598；准确质量＝293.8891
步骤2：制备2-[3，5-二溴-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(12)
在氮气下于室温用叔丁醇钾(70.5g，0.59mol)处理2，6-二溴-4-(2-羟基-乙基)-苯酚(11)(183.3g，0.619mol)在N，N-二甲基乙酰胺(300mL)中的混合物。将悬浮液加热到100℃并且搅拌直至形成溶液。此时，向溶液中加入3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(7)(100g，0.50mol)，并且将反应混合物在135℃搅拌24h。将反应冷却到室温，用水稀释(350mL)，并且用叔丁基甲基醚(1×600mL)萃取，接着用乙酸异丙酯(1×600mL)萃取。将有机层合并，并且用1N氢氧化钠水溶液(1×256mL)和水(2×200mL)洗涤。将有机层稀释至约300mL。残余物用庚烷(300mL)处理。将混合物在回流下搅拌30min然后冷却到室温。将得到的固体过滤，用叔丁基甲基醚：庚烷(240mL)的2∶1混合物洗涤并且干燥过夜，得到2-[3，5-二溴-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(12)(112g，49％)，为灰白色固体；C15H15Br2ClN2O2(M+)的LRMS在m/z＝450。分子量＝450.5600；准确质量＝447.9189
步骤3：制备[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(14)
将2-[3，5-二溴-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(12)(111.4g，247mmol)在乙腈(223mL)、二氯甲烷(343mL)和膦酸钠缓冲液(343mL的0.67M溶液，pH＝6.7)中的溶液在室温用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧自由基(2.35g，14.83mmol)处理。然后将亚氯酸钠(44.71g，395.5mmol)在水(135mL)中的溶液和次氯酸钠(28mL，24.5mmol)在水(50mL)中的溶液同时在45min内加入到反应混合物中。在加入过程中反应混合物的温度升高到40℃，并且使用冷水浴以防止温度进一步升高。将棕色的反应混合物搅拌30min。在用冷水冷却的同时，将亚硫酸氢钠(28.42g，297mmol)在水(86mL)中的溶液在5min内滴加到反应混合物中。将黄色溶液用二氯甲烷(223mL)稀释并且萃取。分离各层，并且将有机层用水(2×200mL)萃取，硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩，得到[3，5-二溴-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(13)。将冰醋酸(549mL)和乙酸钠(40.56g，494mmol)加入到[3，5-二溴-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(13)中。将反应混合物加热到120℃，历时24h。此时，将反应混合物冷却到室温，用甲苯(200mL)稀释并且真空浓缩两次。将得到的残余物用四氢呋喃(223mL)和乙酸异丙酯(892mL)稀释，并且用水(3×150mL)洗涤。将有机层分离并且真空浓缩至约600mL。加入乙酸异丙酯(180mL)，将混合物真空浓缩至约450mL。在10min内分批加入庚烷(300mL)。将混合物在回流下搅拌15min然后冷却到室温。将得到的固体过滤，用在庚烷(200mL)中的50％乙酸异丙酯洗涤，并且在高真空下干燥过夜，得到[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(14)(80.4g，73％)，为白色固体；LRMS：C15H14Br2N2O4(M+H)m/z＝446。分子量＝446.0978；准确质量＝443.9320
方案5：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(19)
实施例4：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(19)
步骤1：制备(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(15)
将在室温、氩气下的(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(25g，0.150mol)在甲苯(600mL)中的溶液用二异丁基胺(2.8mL，0.015mol)处理。将反应混合物加热到70℃并且在30min内缓慢滴加磺酰氯(24mL，0.30mol)在甲苯(75mL)中的溶液。将反应混合物在70℃加热1h。此时，将反应混合物冷却到0℃然后倒在冰水上。将得到的白色固体过滤并且用水充分洗涤。保留滤液。将固体溶解在乙酸乙酯(500mL)中并且用水(1×125mL)洗涤。将有机层分离，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到白色固体。将固体在高真空下干燥过夜，得到(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(15)(18.81g)，为白色固体。分离含有水和甲苯的滤液。将甲苯层用水(150mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到浅黄色固体。将固体在10％的乙酸乙酯的己烷溶液中形成浆液，过滤并且用己烷充分洗涤。将固体在高真空下干燥过夜，得到(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(15)(10.5g)，为白色固体(两次的产率为83％)；EI(+)-HRMS m/z：C9H8Cl2O3(M+)计算值233.9850，实测233.9839。分子量＝235.0683；准确质量＝233.9850
步骤2：制备2，6-二氯-4-(2-羟基-乙基)-苯酚(16)
将在氩气下的冷却到-10℃的(3，5-二氯-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(15)(15.7g，67.09mmol)在无水四氢呋喃(600mL)中的溶液，通过缓慢滴加1M氢化铝锂在四氢呋喃(67.1mL，67.1mmol)中的溶液，进行处理。在加入完成后，将反应混合物搅拌5min，并且通过滴加10％的罗谢尔盐水溶液(80mL)在-10℃猝灭反应。将反应悬浮液搅拌10min。然后向悬浮液中加入乙酸乙酯(100mL)。然后过滤混合物。将固体用乙酸乙酯(2×500mL)冲洗。分离有机层。水层用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机层合并并且用0.1N盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到第一批固体产物。将得到的固体在高真空下放置过夜。然后通过加入1N盐酸水溶液将水层酸化到pH＝5，并且用乙酸乙酯(3×200mL)再次萃取。将有机层合并并且用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将得到的固体在高真空下放置过夜，得到2，6-二氯-4-(2-羟基-乙基)-苯酚(16)(13.9g，100％)；LRMS：C8H8Cl2O2(M+)m/z＝207。分子量＝207.0578；准确质量＝205.9901
步骤3：制备2-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(17)
在室温、氮气下用叔丁醇钾(6.5g，57.8mmol)处理2，6-二氯-4-(2-羟基-乙基)-苯酚(16)(12.5g，60.2mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(28mL)中的混合物。将悬浮液加热到100℃并且搅拌直至形成溶液。然后将反应物用3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(7)(9.2g，48mmol)处理，接着用N，N-二甲基乙酰胺(3mL)冲洗。将反应混合物在135℃搅拌24h。将反应冷却到室温，用水稀释(30mL)，并且用叔丁基甲基醚(1×60mL)萃取，接着用乙酸异丙酯(1×60mL)萃取。将有机层合并，用1N氢氧化钠水溶液(1×25mL)和水(2×25mL)洗涤。分离有机层并且稀释到约30mL的体积。用庚烷(30mL)处理该溶液。将混合物在回流下搅拌30min然后冷却到室温。将得到的固体过滤，用乙醚洗涤并且干燥过夜，得到2-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(17)(7.5g，44％)，为白色固体；LRMS：C15H15Cl3N2O2(M+H)m/z＝363。分子量＝361.6580；准确质量＝360.0199
步骤4：制备[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(18)
将2-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(17)(8.4g，23.2mmol)在丙酮(270mL)中的溶液在-4℃通过缓慢滴加琼斯试剂(34.8mL的2.7M溶液，经由标准方法制备)进行处理。将得到的红色反应混合物在-3至0℃搅拌1h。用异丙醇猝灭红色反应混合物。将得到的绿色悬浮液通过C盐过滤，并且将C盐用乙酸乙酯(600mL)充分洗涤。将滤液用水(600mL)和饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤。将有机层分离，硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将得到的固体真空干燥过夜，得到[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(18)(8.3g，95％)，为白色固体；LRMS：C15H15Cl3N2O3(M+)m/z＝377。分子量＝377.6574；准确质量＝376.0148
步骤5：制备[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(19)
将冰醋酸(200mL)、乙酸钠(6.1g，74.4mmol)和[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(18)(8.3g，21.96mmol)的混合物加热到125℃，历时24h。将反应混合物冷却到室温并且浓缩。将得到的残余物用二氯甲烷(200mL)稀释，并且用水(150mL)洗涤。分离有机层。向残余物中分批加入己烷(3×200mL)，随后真空浓缩。将得到的半固体用最小量的乙醚稀释、刮擦并且形成浆液。将得到的白色固体过滤，用冷乙醚洗涤并且在高真空下干燥过夜，得到[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(19)(5.1g，65％)，为白色固体；LRMS：C15H14Cl2N2O4(M+)m/z＝357。分子量＝357.1958；准确质量＝356.0331
方案6：合成[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙酸(23)
实施例5：合成3-[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙酸(23)
步骤1：制备2，6-二溴-4-(3-羟基-丙基)-苯酚(20)
将4-(3-羟基-丙基)-苯酚(10g，65.7mmol)在冰醋酸(73.8mL)中的溶液用溴(7.4mL，144.5mmol)在冰醋酸(7.3mL)中的溶液处理。将反应混合物在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂。将得到的残余物用甲苯(37mL)稀释并且将溶剂再次真空浓缩。将得到的残余物溶解在四氢呋喃(46mL)中，并且加入4N氢氧化钠水溶液(64mL)，接着加入水(27.5mL)。将反应在室温搅拌2.5h，并且通过加入浓盐酸(14mL)将pH调节到5。分离各层(底层是产物)。用甲基叔丁基醚(3×100mL)萃取水层。将有机层合并，硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的残余物通过使用硅胶的柱色谱纯化，用1∶1乙酸乙酯：己烷溶液洗脱。收集所需的级分并且真空浓缩。将得到的油状物在高真空下干燥过夜，得到6-二溴-4-(3-羟基-丙基)-苯酚(20)(20.2g，99％)，为粉红色油状物；LRMS：C9H10Br2O2(M-H)m/z＝309。分子量＝309.9869；准确质量＝307.9048
步骤2：制备3-[3，5-二溴-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙-1-醇(21)
在室温、氮气下，用叔丁醇钾(1.74g，15.48mmol)处理2，6-二溴-4-(3-羟基-丙基)-苯酚(20)(5.0g，16.3mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(8mL)中的混合物。将悬浮液加热到100℃，历时15min，颜色变成棕色。向悬浮液中加入3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(7)(2.47g，12.9mmol)，并且将反应物在140℃搅拌24h。将反应物冷却到室温，用水稀释(180mL)并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，用1N氢氧化钠水溶液(1×150mL)洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液(1×150mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。通过快速色谱(Biotage 40M)纯化得到的残余物，用15％乙酸乙酯的己烷溶液、接着用25％乙酸乙酯的己烷溶液、随后用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。收集所需的级分和真空浓缩。将得到的固体在冷乙腈中形成浆液并且过滤。然后将固体用乙酸异丙酯∶甲基叔丁基醚的1∶1混合物(20mL)稀释。将混合物加热到回流然后冷却到室温。滗去溶剂。将固体在庚烷中形成浆液，过滤并且在高真空下干燥过夜。将滤液浓缩。然后将得到的固体用乙酸异丙酯∶甲基叔丁基醚的1∶1混合物(20mL)稀释。将混合物加热到回流然后冷却到室温。滗去溶剂，将固体在庚烷中形成浆液并且过滤，得到第二批固体产物，将其在高真空下干燥过夜。将固体合并，得到3-[3，5-二溴-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙-1-醇(21)(1.48g，20％)，为白色固体；LRMS：C16H17Br2ClN2O2(M+H)m/z＝465。分子量＝464.5871；准确质量＝461.9345
步骤3：制备3-[3，5-二溴-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙酸(22).
采用与实施例4，步骤4中所述的类似的方法制备该化合物，不同之处在于使用3-[3，5-二溴-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙醇(21)代替2-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(17)，得到3-[3，5-二溴-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙酸(22)(95％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C16H15Br2ClN2O3(M+H)计算值476.9211，实测476.9210。分子量＝478.5706；准确质量＝475.9138
步骤4：制备3-[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙酸(23)
将冰醋酸(16.7mL)，乙酸钠(480mg，5.85mmol)和[3，5-二溴-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙酸(22)(800mg，1.67mmol)的混合物加热到120℃，历时24h。将反应混合物冷却到室温并且浓缩。将得到的残余物用水(200mL)稀释并且通过加入1N氢氧化钠水溶液变成碱性到pH＝9。将该溶液用乙酸乙酯(1×100mL)萃取并且丢弃乙酸乙酯。通过加入1N盐酸水溶液，将水层酸化到pH＝3。将水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的固体在乙酸乙酯(20mL)中形成浆液。向该混合物中加入庚烷(20mL)。然后将溶剂真空浓缩至约20mL的体积。将该固体过滤并且用1∶1乙酸乙酯∶庚烷溶液(2×10mL)洗涤。将固体在高真空下干燥，得到[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙酸(23)(553mg，72％)，为灰白色固体；LRMS：C16H16Br2N2O4(M+H)m/z＝461。分子量＝460.1249；准确质量＝457.9477
方案7：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酸(26)
实施例6：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酸(26)
步骤1：制备5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯胺(24)
将在室温、氩气下的3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(7)(5.4g，28mmol)在无水二甲亚砜(20mL)中的溶液用4-氨基-2，6-二氯苯酚(5.0g，28mmol)、无水碳酸钾(15.6g，112mmol)和碘化铜(I)(3.2g，16.8mmol)处理。将反应混合物加热到90℃，历时24h。然后将反应混合物冷却到室温并且倒在水(1L)上。用1N盐酸水溶液将溶液调节到pH＝8。将水层用乙酸乙酯(1×500mL)稀释，并且将两相在C盐上过滤。分离有机层。将C盐用乙酸乙酯洗涤。水层再次用乙酸乙酯(1×500mL)萃取。然后将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(1×400mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的残余物溶解在氯仿中并且通过使用硅胶的柱色谱纯化，用在石油醚中的10-15％乙酸乙酯洗脱。收集所需的级分并且真空浓缩。将得到的固体在乙醚中形成浆液，过滤，并且用冷乙醚冲洗。将滤液真空浓缩。将固体用乙醚稀释并且过滤，获得第二批产物。该产物含有痕量的不需要的异构体。将其在乙醚中再次形成浆液并且过滤，1H NMR显示为纯的所需的异构体。浓缩滤液，以相同的方式获得第三批产物。将滤液浓缩并且用在石油醚中的60％乙醚稀释。在刮擦下加入石油醚并且固体结晶。收集固体，用在石油醚中的60％乙醚冲洗。1H NMR显示，第四批固体产物是纯的所需异构体。将四批纯的固体产物合并并且在高真空下干燥过夜，得到5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯胺(24)(4.7g，50％)，为灰白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C13H12Cl3N3O(M-H)计算值331.0046，实测331.0056。分子量＝332.6191；准确质量＝331.0046
步骤2：6-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-4-异丙基-2H-哒嗪-3-酮(25)
将冰醋酸(30mL)、乙酸钠(860mg，10.48mmol)和5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯胺(24)(1.0g，3.0mmol)的混合物加热到100℃，历时24h。将反应混合物冷却到室温，搅拌2d然后浓缩。将得到的残余物用水(200mL)稀释，并且通过加入1N氢氧化钠水溶液碱化到pH＝9。将该悬浮液用乙酸乙酯(1×250mL)萃取。通过加入浓盐酸将水层酸化到pH＝5。水层用乙酸乙酯(1×250mL)萃取。将有机层合并，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的油状物用甲醇(20mL)稀释并且用1N氢氧化钠水溶液(20mL，20mmol)处理。将反应混合物加热到120℃，历时24h。将反应混合物冷却到室温并且将溶剂真空浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(200mL)萃取。将乙酸乙酯层用含1N盐酸水溶液(至pH＝5)的水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将残余物溶解在氯仿中，并且通过使用硅胶的快速色谱(Biotage 40L)纯化，用含有0.5％冰醋酸的1∶1乙酸乙酯：己烷溶液洗脱。收集所需的级分，真空浓缩并且在高真空下于37℃干燥。将固体在乙醚(～10mL)和石油醚(10mL)中形成浆液。将固体在室温搅拌20min，过滤并且用石油醚充分冲洗。将固体在高真空下干燥，得到6-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-4-异丙基-2H-哒嗪-3-酮(25)(538mg，57％)，为灰白色固体。LRMS：C13H13Cl2N3O2(M+)m/z＝314。分子量＝314.1735；准确质量＝313.0385
步骤3：制备[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酸(26)
将室温下的6-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-4-异丙基-2H-哒嗪-3-酮(25)(500mg，1.59mmol)在二氯甲烷(22mL)和甲醇(22mL)中的溶液用一水合乙醛酸(292mg，3.17mmol)、冰醋酸(0.10mL，1.74mmol)、小铲尖的硫酸镁、和树脂结合的氰基氢硼化物(Argonaut Technologies Inc.MP-(CN)BH3，0.97g，2.39mmol)处理。将反应混合物加热到50℃，历时24h。然后将反应混合物冷却到室温，通过C盐过滤并且用氯仿冲洗。向滤液中加入1N盐酸水溶液(150mL)。将得到的混合物搅拌30min。分离有机层。用氯仿(100mL)萃取水层。将有机层合并，加入甲醇(10mL)以溶解不溶物，并且将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的固体用乙醚(3mL)形成浆液并且用石油醚(10mL)稀释。将混合物搅拌45min。通过过滤收集固体，并且用石油醚冲洗。TLC显示存在少量的更高Rf的杂质。将固体通过使用硅胶的快速色谱(Biotage 40L)纯化，用100％乙酸乙酯、接着用在乙酸乙酯中的0.4％冰醋酸洗脱。收集所需的级分并且真空浓缩。将固体用1∶1二氯甲烷：己烷稀释并且真空浓缩。将固体在石油醚中形成浆液，过滤，用石油醚冲洗并且在高真空下干燥过夜，得到[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酸(26)(98.7mg，17％)，为白色固体；LRMS：C15H15Cl2N3O4(M+)m/z＝372。分子量＝372.2105；准确质量＝371.0440
方案8：合成N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基-草酸(29)
实施例7：合成N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酸(29)
步骤1：制备N-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酸甲酯(27)
将室温下的5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯胺(24)(2.0g，6mmol)在无水四氢呋喃(28mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(2.5mL，144mmol)处理。将反应混合物冷却到0℃然后用甲基草酰氯(0.66mL，72mmol)处理。将反应混合物温热到室温并且搅拌3h。将反应混合物倒在水(1L)上并且用乙酸乙酯(300mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)稀释。分离有机层。水层用乙酸乙酯(2×300mL)再次萃取。将有机层合并并且用1N盐酸水溶液(1×150mL)和饱和氯化钠水溶液(1×150mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的固体溶解在含有甲醇的乙酸乙酯中，并且通过硅胶柱色谱纯化，用在石油醚中的15-30％乙酸乙酯洗脱。将所需的级分真空浓缩。将得到的固体在高真空下干燥，得到N-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酸甲酯(27)(1.91g，76％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C16H14Cl3N3O4(M+H)计算值418.0123，实测418.0123。分子量＝418.6667；准确质量＝417.0050
步骤2：制备N-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酸(28)
将0℃的N-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酸甲酯(27)(1.87g，4.47mmol)在甲醇(35mL)中的悬浮液用1N氢氧化钠水溶液(8.95mL，8.95mmol)处理。将反应混合物温热到室温并且搅拌2h。将溶剂真空浓缩。残余物用水(500mL)稀释，并且通过加入1N盐酸水溶液将混合物酸化到pH＝1-2。将混合物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将得到的固体在高真空干燥过夜，得到N-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酸(28)(1.77g，98％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C15H12Cl3N3O4(M+H)计算值403.9966，实测403.9968。分子量＝404.6396；准确质量＝402.9893
步骤3：制备N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酸(29)
将冰醋酸(55mL)、乙酸钠(1.2g，14.7mmol)和N-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酸(28)(1.7g，4.2mmol)的混合物加热到100℃，历时24h。将反应混合物冷却到室温并且真空浓缩。将得到的固体用水(50mL)稀释。通过加入冰醋酸将混合物酸化到pH＝3。将固体过滤，用水充分冲洗并且在漏斗上干燥。将固体在1∶1∶2乙酸异丙酯∶甲基叔丁基醚∶己烷(3mL)中形成浆液，然后加热到回流。将混合物冷却和过滤。TLC检测到少量的杂质。将固体在乙酸异丙酯(10mL)中形成浆液并且过滤。将得到的纯固体在高真空下干燥24h，然后在真空炉中于80℃干燥24h，得到N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酸(29)(0.91g，56％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C15H13Cl2N3O5(M+H)计算值386.0305，实测386.0308。分子量＝386.1940；准确质量＝385.0232
方案9：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(31)
实施例8：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(31)
步骤1：制备2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(30)
将5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯胺(24)(134mg，0.42mmol)在水(5.6mL)中的悬浮液用浓盐酸(2.8mL)处理。将反应混合物冷却到0℃，然后用硝酸钠(36.5mg，0.529mmol)在水(0.2mL)中的溶液在反应混合物表面下进行处理，接着用水(0.2mL)冲洗。将反应混合物在0℃搅拌30min，形成溶液。在装备有磁力搅拌器的分离烧瓶中，加入N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(73mg，0.46mol)、水(9.4mL)和吡啶(2.8mL)。将该反应混合物冷却到0℃，并且将来自第一反应的溶液快速过滤并且倒入第二反应混合物中。形成橙色的沉淀物，将悬浮液在0℃搅拌30min。将固体过滤，用水冲洗，接着用石油醚冲洗。将固体在真空炉中于80℃干燥过夜，得到2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(30)(156mg，76％)，为橙色固体；EI(+)-HRMS m/z：C19H18Cl2N6O5(M+H)计算值481.0789，实测481.0790。分子量＝481.2985；准确质量＝480.0716
步骤2：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(31)
将2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(30)(3.49g，7.17mmol)在冰醋酸(72mL)中的混合物在室温用乙酸钠(2.94g，35.8mmol)处理。将反应混合物加热到120℃，历时1.5h。此时，将反应冷却到0℃，用水(220mL)稀释并且搅拌30min。将得到的固体过滤，用水(3×100mL)冲洗，接着用石油醚(3×100mL)冲洗。将固体空气干燥30min。然后将固体用热乙腈(250mL)稀释。将得到的红色混合物用中性脱色炭处理，通过C盐过滤并且用乙腈(1L)冲洗，直至没有UV活性物质洗脱出来。将黄色滤液减压浓缩。将得到的固体用热乙腈(50mL)研磨，冷却15min，用水(100mL)稀释并且过滤。将固体再次用热乙腈(10mL)研磨，过滤并且用乙腈、水和石油醚冲洗。收集固体，在高真空下干燥过夜，然后在真空炉中于80℃干燥过夜，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(31)(1.91g，61％)，为黄色固体；EI(+)-HRMS m/z：C17H12Cl2N6O4(M+H)+计算值435.0370，实测435.0368。分子量＝435.2290；准确质量＝434.0297
方案10：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(33)
实施例9：2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(33)
步骤1：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-羧酸(32)
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(31)(136mg，0.312mmol)在冰醋酸(3.0mL)中的混合物用浓盐酸(0.345mL)处理。将反应混合物加热到120℃，历时24h。LC/MS显示仍然存在原料。加入另外的浓盐酸(0.34mL)。将反应混合物再次加热到120℃ 24h。将反应混合物冷却到室温并且用水(50mL)稀释。此时，通过加入1N氢氧化钠水溶液使反应物变成碱性，并且用乙醚(100mL)萃取。丢弃有机层。通过加入1N盐酸水溶液将水层酸化并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-羧酸(32)(111mg，78％)，为橙色固体，将其不经进一步纯化地使用；LRMS：C17H13Cl2N5O6(M+)m/z＝454。分子量＝454.2291；准确质量＝453.0243
步骤2：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(33)
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-羧酸(32)(102mg，0.22mmol)和巯基乙酸(2.2mL)的混合物加热到170℃ 1h。此时，将反应混合物冷却到室温，用水(120mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分离有机层，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的固体溶解在二氯甲烷中，通过使用硅胶的快速色谱(Biotage 40S)纯化，用100％乙酸乙酯洗脱杂质，接着用在乙酸乙酯中的0.2％冰醋酸洗脱所需的产物。收集所需的级分并且真空浓缩。将得到的固体在热甲醇(2mL)中形成浆液，过滤并且用石油醚冲洗。将固体在真空炉中于80℃干燥，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(33)(21.4mg，23％)，为黄色固体；EI(+)-HRMS m/z：C16H13Cl2N5O4(M+)计算值410.0418，实测410.0419。分子量＝410.2191；准确质量＝409.0345
方案11合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(37)
实施例10：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(37)
步骤1：制备乙酸2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(34)
将2-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(17)(500mg，1.38mmol)在冰醋酸(5mL)中的溶液用乙酸钠(230mg，2.8mmol)处理，并且加热到114℃，历时24h。此时，将反应混合物冷却到室温并且真空浓缩。将得到的残余物用二氯甲烷(25mL)稀释并且用水(10mL)洗涤。分离有机层并且用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。合并水层并且用二氯甲烷(10mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且在高真空下干燥过夜，得到乙酸2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(34)(531mg，100％)，为白色固体；LRMS：C17H18Cl2N2O4(M+)m/z＝385。分子量＝385.2500；准确质量＝384.0644
步骤2：制备乙酸2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(35)
将乙酸2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(34)(531mg，1.38mmol)、碳酸钾(280mg，2.03mmol)和甲基碘(2mL，32.1mmol)的混合物温热到40℃，历时2h。加入另外的甲基碘(1mL，16.05mmol)，接着接入碳酸钾(140mg，1.01mmol)。将混合物在40℃加热2h然后在室温搅拌24h。浓缩反应混合物，将得到的残余物在乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(25mL)再次萃取。将有机层合并，硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将得到的残余物溶解在25％乙酸乙酯的己烷溶液中，并且使用硅胶的快速色谱(Biotage 40S)纯化，用25-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。收集所需的级分和真空浓缩。将得到的固体在高真空下干燥，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(35)(395mg，72％)，为澄清油状物；LRMS：C18H20Cl2N2O4(M+)m/z＝399。分子量＝399.2771；准确质量＝398.0800
步骤3：制备6-[2，6-二氯-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-4-异丙基-2-甲基-哒嗪-3-酮(36)
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(35)(390mg，0.97mmol)在甲醇(4mL)中的溶液在室温下用1N氢氧化钠水溶液(1.0mL，1.0mmol)处理。将反应混合物搅拌24h然后真空浓缩。将得到的残余物用二氯甲烷(35mL)稀释并且用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤。分离水层并且用二氯甲烷(25mL)再次萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将得到的固体在高真空下干燥，得到6-[2，6-二氯-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-4-异丙基-2-甲基-哒嗪-3-酮(36)(350mg，97％)，为白色固体，将其不经进一步纯化地使用。分子量＝357.2395；准确质量＝356.0694
步骤4：制备[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(37)
将6-[2，6-二氯-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-4-异丙基-2-甲基-哒嗪-3-酮(36)(330mg，0.92mmol)在丙酮(5mL)中的溶液在10℃通过缓慢滴加琼斯试剂(0.51mL的2.7M溶液)进行处理。将得到的红色反应混合物在10℃搅拌30min。然后将反应混合物真空浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(25mL)和水(20mL)稀释，并且用亚硫酸氢钠(100mg)处理。将得到的混合物振荡，由红色变成绿色。分离水层，并且用乙酸乙酯(25mL)再次萃取。将有机层合并，并且用饱和氯化钠水溶液洗涤。分离有机层，硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的固体从乙酸乙酯重结晶并且真空干燥过夜，得到[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(37)(70mg，19％)，为白色固体；EI(+)-HRMS)m/z：C16H16Cl2N2O4(M+H)+计算值371.0560，实测371.0561。分子量＝371.2229；准确质量＝370.0487
方案12：合成[3，5-二溴-4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(42)：
实施例11：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(42)
步骤1：制备2-[3，5-二溴-4-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(38)：
采用与实施例3，步骤2中所述的类似的方法制备该化合物，不同之处在于使用3，6-二氯-哒嗪代替3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(7)。将反应物在140℃加热3.5h。处理(work up)不同于实施例3，步骤2。将反应混合物在搅拌下缓慢加入到饱和氯化钠水溶液。将混合物用二氯甲烷萃取。将有机层合并并且用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将得到的油状物溶解在二氯甲烷中，通过使用硅胶的快速色谱(Biotage)纯化，用10-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。收集所需的级分并且真空浓缩，得到油状物，将其在高真空下干燥，得到2-[3，5-二溴-4-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(38)(51％)，为琥珀色油状物；LRMS：C12H9Br2ClN2O2(M+)m/z＝409。分子量＝408.4787；准确质量＝405.8719
步骤2：制备乙酸2-[3，5-二溴-4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(39)
采用与实施例10，步骤1中所述的类似的方法该化合物，不同之处在于使用2-[3，5-二溴-4-(6-氯-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(38)代替2-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙醇(17)，得到乙酸2-[3，5-二溴-4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(39)(92％)，为无色油状物；LRMS：C14H12Br2N2O4(M+H)m/z＝433。分子量＝432.0707；准确质量＝429.9164
步骤3：制备乙酸2-[3，5-二溴-4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(40)
采用与实施例10，步骤2中所述的类似的方法制备该化合物，不同之处在于使用异丙基碘代替甲基碘并且使用乙酸2-[3，5-二溴-4-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(39)代替乙酸2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(34)。方法类似，但是不同之处在于将反应物加热到50℃，历时24h。通过使用硅胶的柱色谱，用10％乙酸乙酯的己烷溶液至100％乙酸乙酯洗脱，纯化产物，得到2-[3，5-二溴-4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(40)(79％)，为白色固体；LRMS：C17H18Br2N2O4(M+CH3CN+H)m/z＝516。分子量＝474.1520；准确质量＝471.9633
步骤4：制备6-[2，6-二溴-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-2-异丙基-哒嗪-3-酮(41)
将2-[3，5-二溴-4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酯(40)(85mg，0.18mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液在室温用2N氢氧化钾水溶液(90μL，0.18mmol)处理。将反应混合物加热到55℃，搅拌1h然后减压浓缩。将得到的残余物用二氯甲烷(5mL)稀释并且用水(2×3mL)洗涤。水层用二氯甲烷(5mL)再次萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将得到的固体在高真空下干燥，得到6-[2，6-二溴-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-2-异丙基-哒嗪-3-酮(41)(77mg，100％)，为白色固体，将其不经进一步纯化地使用；LRMS：C15H16Br2N2O3(M+CH3CN+H)m/z＝474。分子量＝432.1144；准确质量＝429.9528
步骤5：制备[3，5-二溴-4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(42)
采用与实施例10，步骤4中所述的类似的方法制备该化合物，不同之处在于使用6-[2，6-二溴-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-2-异丙基-哒嗪-3-酮(41)代替6-[2，6-二氯-4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-4-异丙基-2-甲基-哒嗪-3-酮(36)。通过使用硅胶的快速色谱(Biotage)，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，纯化该产物。收集所需的级分和真空浓缩，得到固体，将其在高真空下干燥，得到[3，5-二溴-4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸(42)，为灰白色固体(40mg，52％)；EI(+)-HRMS m/z：C15H14Br2N2O4(M+H)+计算值444.9393，实测444.9392。分子量＝446.0978；准确质量＝443.9320
方案13合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(48)：
实施例12：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(48)
步骤1：制备氰基-(2，6-二氯-4-硝基-苯基)-乙酸叔丁基酯(43)
将25℃的1，2，3-三氯-5-硝基苯(50.33g，222.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(220mL)中的溶液用2-丁基氰基乙酸酯(33mL，230.72mmol)和碳酸钾(61.44g，444.54mmol)处理。反应烧瓶装配有回流冷凝管。然后将其加热到50℃，历时18h。此时，使反应冷却到25℃然后真空浓缩。将反应混合物溶解在乙酸乙酯(1.2L)和水(300mL)中。通过加入1N盐酸水溶液(250mL)和3N盐酸水溶液(300mL)将该双层中和。分离得到的各层。将有机物用水(3×500mL)和饱和氯化钠水溶液(250mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩，得到氰基-(2，6-二氯-4-硝基-苯基)-乙酸叔丁基酯(43)(78.69g)，为金黄褐色油状物。将该化合物不经进一步纯化地使用。准确质量＝330.0174；分子量＝331.16.
步骤2：制备(4-氨基-2，6-二氯-苯基)-乙腈(44)：
将25℃的氰基-(2，6-二氯-4-硝基-苯基)-乙酸叔丁基酯(43)(78.69g，粗品)在乙醇(320mL)中的溶液用浓盐酸(160mL)处理。将反应配备回流冷凝管然后加热到75℃。此时，将得到的均相溶液用二水合氯化锡(II)(225.64g，1.0mol)分批处理。在二水合氯化锡(II)加入完成后，将反应温热到110-115℃，在该温度搅拌3h。此时，将反应冷却到25℃然后用乙酸乙酯(1.5L)稀释。将得到的溶液用饱和碳酸钠水溶液(1.0L)小心中和。经由真空过滤，将得到的稠的混合物通过滤纸过滤，并且用乙酸乙酯洗涤，直至在滤液中检测不到原料为止。然后将滤液转移到分液漏斗，在分液漏斗中分离得到的各层。将有机物用1N盐酸水溶液(1×250mL)、饱和碳酸钠水溶液(1×250mL)、1N盐酸水溶液(1×250mL)和饱和氯化钠水溶液(1×250mL)连续洗涤。然后将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到(4-氨基-2，6-二氯-苯基)-乙腈(44)(25.9g，58％)，为黄色固体；EI-HRMS m/e：C8H6Cl2N2(M+)计算值199.9908，实测199.9906.准确质量＝199.9908；分子量＝201.06.
步骤3：制备(4-氨基-2，6-二氯-苯基)-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)-乙腈(45)：
在500mL圆底烧瓶(小心：使用超大烧瓶)中，将3，6-二氯-4-异丙基哒嗪(7)(5.54g，29.0mmol)在四氢呋喃(116mL)中的溶液用(4-氨基-2，6-二氯-苯基)-乙腈(44)(5.81g，28.9mmol)处理。将反应混合物配备冷水冷凝器并且加热到60℃。然后将烧瓶取出油浴并且加入叔丁醇钾(6.85g，57.99mmol)。将混合物加热到60℃，历时45min。将反应冷却到室温，转移到分液漏斗，用乙酸乙酯(500mL)稀释并且用饱和氯化钠水溶液(2×250mL)洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，并且过滤。向滤液中加入硅胶60(70-230目)并且真空浓缩溶剂。通过使用硅胶的快速色谱(Biotage 75L)，用15％-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，将得到的混合物纯化。收集所需的级分并且真空浓缩，得到固体，将其在高真空下干燥，得到(4-氨基-2，6-二氯-苯基)-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)-乙腈(45)(7.87g，77％)，为橙色泡沫；LRMS：C15H13Cl3N4(M+H)m/z＝355。将该化合物不经进一步纯化地使用。分子量＝355.6567；准确质量＝354.0206
步骤4：制备6-(4-氨基-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(46)：
将(4-氨基-2，6-二氯-苯基)-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)-乙腈(45)(6.98g，19.63mmol)、水(30mL)、浓盐酸(120mL)和冰醋酸(30mL)的混合物加热到120℃，历时24h。此时，将反应冷却到室温并且将混合物倒在水(250mL)上。通过加入4N氢氧化钠水溶液，将pH调节到中性(pH＝7)。将悬浮液置于冷却器中15min。将得到的固体过滤并且用水和石油醚洗涤。收集固体并且将其溶解在热乙酸乙酯中。加入硅胶60(70-230目)并且真空浓缩溶剂。通过使用硅胶的快速色谱(Biotage 75S)，用含0.5％冰醋酸的40％乙酸乙酯的己烷溶液至50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，将得到的混合物纯化。收集所需的级分和真空浓缩，得到固体，将其在高真空下干燥，得到6-(4-氨基-2，6-二氯-苄基)4-异丙基-哒嗪-3-酮(46)(4.65g，76％)，为灰白色固体；LRMS：C14H15Cl2N3O(M+H)m/z＝312。分子量＝312.2012；准确质量＝311.0592
步骤5：制备(2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(47)：
采用与实施例8，步骤1中所述的类似的方法制备该化合物，不同之处在于使用6-(4-氨基-2，6-二氯-苄基)-14-异丙基-哒嗪-3-酮(46)代替5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基氧基)-苯胺(25)，得到(2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(47)，为橙色固体(3.44g，75％)；EI(+)-HRMS m/z：C20H20Cl2N6O4(M+H)1+计算值479.0996，实测479.0997。分子量＝479.3262；准确质量＝478.0923
步骤6：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(48)
采用与实施例8，步骤2中所述的类似的方法制备该化合物，不同之处在于使用(2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(47)代替2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(30)，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(48)，为灰白色固体(1.21g，39％)；EI(+)-HRMS m/z：C18H14Cl2N6O3(M+H)1+计算值433.0577，实测433.0577。分子量＝433.2567；准确质量＝432.0504
方案14：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(50)：
实施例13：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(50)
步骤1：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-羧酸(49)
采用与实施例9，步骤1中所述的类似的方法制备该化合物，不同之处在于使用2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(48)代替2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(31)。另外，在反应完成时，将反应混合物用水稀释，并且将得到的固体过滤，用水、接着用石油醚充分冲洗。将固体真空干燥，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-羧酸(49)(81％)，为灰白色固体；LRMS：C18H15Cl2N5O5(M+H)m/z＝452。分子量＝452.2568；准确质量＝451.0450
步骤2：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(50)：
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-羧酸(49)(101.5mg，0.224mmol)用巯基乙酸(2.2mL)处理。将反应混合物用磁力搅拌器搅拌并且加热到155℃，历时24h。然后将反应混合物冷却到室温，用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机层分离并且用1N氢氧化钠水溶液(3×10mL)洗涤。将水层合并并且酸化到pH＝4。将得到的固体过滤，用水、接着用石油醚充分冲洗。将固体真空干燥，得到二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(50)(36mg，40％)，为棕褐色固态；EI(+)-HRMS m/z：C17H15Cl2N5O3(M+H)1+计算值408.0625，实测408.0626。分子量＝408.2468；准确质量＝407.0552
方案15合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸(56)
实施例14：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸(56)
步骤1：制备6-(4-溴-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(51)
将室温下的6-(4-氨基-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(46)(0.9g，2.88mmol)在冰醋酸(16mL)中的溶液用浓硫酸(4mL)处理。将亚硝酸钠(480mg，6.96mmol)在水(5mL)中的溶液在10min内缓慢加入到反应的表面以下。将反应混合物加热到60℃，历时1h。将反应冷却到室温，并且滴加溴化铜(I)(450mg，3.14mmol)和48％溴化氢的水溶液(2mL，17.68mmol)的混合物。将反应加热到100℃，在该温度发生剧烈的放气。1h后，将反应冷却到室温，倒在冰水(100mL)上并且用乙醚(3×75mL)萃取。将乙醚层小心地用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤。将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。通过使用硅胶的快速色谱，用4∶1至2∶1乙酸乙酯：己烷的梯度洗脱，将得到的固体纯化。收集所需的级分和真空浓缩，得到固体，将其在高真空下干燥，得到6-(4-溴-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(51)(553mg，51％)，为灰白色固体；C14H13BrCl2N2O(M+H)的LRMS-ES(+)m/z＝375。MW＝376.0825，准确质量＝373.9588
步骤2：制备3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(52)
将室温下的6-(4-溴-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(51)(194mg，0.516mmol)在乙腈(10mL)和甲醇(2mL)中的溶液用乙酸钯(II)(23.7mg，0.106mmol)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(45.7mg，0.111mmol)和三乙胺(360μL，2.58mmol)处理。然后将密封管用一氧化碳加压到45psi，并且加热到90℃1h。将反应冷却到室温，释放压力，并且进行反应混合物的TLC，该TLC显示仍然存在原料。将另外的乙酸钯(II)(10mg)和1，3-双(二苯膦基)丙烷(20mg)加入到反应混合物中。将密封管再次用一氧化碳加压到45psi并且加热到90℃，历时另外的1.5h。将反应冷却到室温，释放压力，将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用水(30mL)和饱和氯化钠水溶液(30mL)的1∶1溶液洗涤。将有机层分离，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。通过使用硅胶的快速色谱，用4∶1至1∶1乙酸乙酯：己烷的梯度洗脱，将得到的残余物纯化。收集所需的级分和真空浓缩，得到固体，将其在高真空下干燥，得到3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(52)(183mg，90％)，为灰白色固体；LRMS-ES(+)：C16H16Cl2N2O3(M+H)m/z＝355。MW＝355.2235，准确质量＝354.0538
步骤3：制备6-(2，6-二氯-4-羟甲基-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(53)
将25℃的3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯甲酸甲酯(52)(160mg，0.45mmol)在四氢呋喃(5mL)中的混合物用1M的氢化二异丁基铝的四氢呋喃溶液(2.7mL，2.7mmol)处理。将反应在室温搅拌24h。反应物的TLC显示仍然存在原料。向反应物中加入额外量的1M的氢化二异丁基铝的四氢呋喃溶液(1.0mL)。在室温下搅拌30min后，通过加入饱和氯化钠水溶液(30mL)和2N盐酸水溶液(30mL)的1∶1混合物，小心猝灭反应。将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的固体在高真空下干燥，得到6-(2，6-二氯-4-羟甲基-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(53)(168mg)，为棕色固体，将其不经进一步纯化地使用；LRMS-ES(+)：C15H16Cl2N2O2(M+H)m/z＝327。MW＝327.2130，准确质量＝326.0589
步骤4：制备6-(4-溴甲基-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(54)
将0℃的6-(2，6-二氯-4-羟甲基-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(53)(165mg，理论上0.45mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用四溴化碳(187mg，0.56mmol)和三苯膦(178mg，0.68mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液处理。将反应混合物在0℃搅拌30min然后用水猝灭。将反应物用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。通过使用硅胶的快速色谱，用20％-45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，将得到的油状物纯化。收集所需的级分和真空浓缩，得到黄色固体，将其在高真空下干燥，得到6-(4-溴甲基-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(54)(70mg，36％)，为黄色固体；LRMS-ES(+)：C15H15BrCl2N2O(M+H)m/z＝389。MW＝390.1096，准确质量＝387.9745
步骤5：制备[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙腈(55)
将室温下的氰化钠(270mg，5.51mml)在二甲亚砜(2mL)中的悬浮液用浓硫酸(0.1mL，1.88mml)和6-(4-溴甲基-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(54)(70mg，0.180mmol)在二甲亚砜(2mL)中的溶液处理。将反应混合物在室温搅拌30min然后在50℃搅拌1h。将反应冷却到室温，倒在饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)上，用水(20mL)稀释然后用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。将得到的油状物在高真空下干燥，得到[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙腈(55)，为橙色油状物(假定0.180mmol)，将其不经进一步纯化地使用。
步骤6：制备[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸(56)
将[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙腈(55)(假定0.180mmol)在浓盐酸(4mL)中的混合物加热到回流，历时24h。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯(75mL)稀释并且用饱和氯化钠水溶液(20mL)和水(10mL)洗涤。将水层合并，并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，和真空浓缩。将得到的油状物用HPLC(含0.1％三氟乙酸的乙腈/水)纯化。收集所需的级分，将其浓缩并且冷冻干燥。通过使用硅胶的快速色谱，用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱，将得到的固体纯化。收集所需的级分并且真空浓缩，得到固体，将其在高真空下干燥，得到3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸(56)(8.6mg，2步为13％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C16H16Cl2N2O3(M+H)+计算值355.0611，实测355.0611。MW＝355.2235，准确质量＝354.0538
方案16：合成[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸(64)
实施例15：合成[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸(64)
步骤1：制备3，5-二溴-4-溴甲基-苯甲酸甲酯(57)
将3，5-二溴-4-甲基苯甲酸甲酯(5g，16.24mmol)在四氯化碳(50mL)中的溶液用N-溴琥珀酰胺(3.6g，20.23mmol)和2，2’-偶氮双异丁腈(0.56g，3.410mmol)处理。将反应混合物加热到回流24h。将反应冷却到室温并且真空浓缩。将得到的混合物吸附到二氧化硅上，并且通过使用硅胶的快速色谱纯化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱。收集所需的级分和真空浓缩，得到固体，将其在高真空下干燥，得到3，5-二溴-4-溴甲基-苯甲酸甲酯(57)(6.22g，99％)，为黄色固体；LRMS：C9H7Br3O2(M+Na)m/z＝407。MW＝386.8669，准确质量＝383.7996
步骤2：制备(3，5-二溴-4-溴甲基-苯基)-甲醇(58)
将0℃的3，5-二溴-4-溴甲基-苯甲酸甲酯(57)(5.2g，13.44mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液用1M的氢化二异丁基铝的四氢呋喃溶液(30mL，30mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌2h。TLC显示仍然存在原料。在0℃加入另外的1M的氢化二异丁基铝的四氢呋喃溶液(16mL，16mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌30min。通过将反应物倒在冰和浓盐酸(100mL)的混合物上将反应猝灭，并且将混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将有机层合并，硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩，得到固体，将其在高真空下干燥，得到(3，5-二溴4-溴甲基-苯基)-甲醇(58)(4.56g，94％)，为灰白色固体；LRMS-EI(+)：C8H7Br3O(M+)m/z＝356。MW＝358.8564，准确质量＝355.8047
步骤3：制备(2，6-二溴-4-羟甲基-苯基)-乙腈(59)
采用与实施例14，步骤5中所述的类似的方法制备该化合物，不同之处在于使用(3，5-二溴-4-溴甲基-苯基)-甲醇(58)代替6-(4-溴甲基-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(54)。通过使用硅胶的快速色谱，用3∶1至1∶1己烷∶乙酸乙酯的梯度洗脱，将产物纯化。收集所需的级分和真空浓缩，得到固体，将其在高真空下干燥，得到2，6-二溴-4-羟甲基-苯基)-乙腈(59)(78％)，为黄色固体；EI(+)-HRMS m/z：C9H7Br2NO(M+)计算值302.8894，实测302.8881。MW＝304.9702，准确质量＝302.8894
步骤4：制备[2，6-二溴-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-乙腈(60)
将室温下的2，6-二溴-4-羟甲基-苯基)-乙腈(59)(1.4g，4.59mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用3，4-二氢-2H-吡喃(0.46mL，5.04mmol)和一水合对甲苯磺酸(16.10mg，0.085mmol)处理。将反应混合物搅拌45min，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)、饱和氯化钠水溶液(10mL)和水(10mL)处理。将该混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。通过使用硅胶的快速色谱(Isco 120g柱)，用15％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，将得到的油状物纯化。收集所需的级分并且真空浓缩，得到油状物，将其在高真空下干燥，得到[2，6-二溴-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-乙腈(60)，为淡黄色油状物(1.52g，85.4％)。不经进一步纯化地使用。分子量＝389.0892；准确质量＝386.9470
步骤5：制备[2，6-二溴-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-乙腈(61)
将25℃的[2，6-二溴-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-乙腈(60)(1.52g，3.91mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(9mL)中的溶液用氢化钠(192.8mg，4.82mmol，在矿物油中的60％分散体)处理。将反应混合物在25℃搅拌10min。此时，将反应用3，6-二氯-4-异丙基-哒嗪(7)(810mg，4.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液处理。然后将反应加热到90℃，历时1h。此时，将反应冷却到25℃，用水(50mL)、饱和氯化钠水溶液(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释。将该混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机物用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。经Isco色谱(120g，二氧化硅，2∶1己烷/乙酸乙酯)得到(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)-[2，6-二溴-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-乙腈(61)(964mg，65％)，为橙色粘稠油状物；C21H22Br2ClN3O2(M+H)的LRMS在m/z＝542。分子量＝543.6894；准确质量＝540.9767
步骤6：制备6-(2，6-二溴-4-氯甲基-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(62)
将(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基)-[2，6-二溴-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-苯基]-乙腈(61)(332.8mg，0.61mmol)和乙酸钠(103.8mg，1.26mmol)在冰醋酸(2.7mL)中的混合物加热到回流2.5h。然后将反应物用浓盐酸(2.0mL)处理并且加热到回流18h。此时，将反应物用更多的浓盐酸(6.0mL)和额外的冰醋酸(3.0mL)处理，并且加热到回流，再历时24h。然后将反应物冷却到25℃并且用乙酸乙酯(150mL)稀释。将该溶液用饱和氯化钠水溶液(2×50mL)和饱和碳酸钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩将得到的棕色油状物用冰醋酸(1.0mL)和浓盐酸(6.0mL)处理，并且加热到回流3d。此时，将反应物冷却到25℃并且用乙酸乙酯(150mL)稀释。将该溶液用饱和氯化钠水溶液(2×50mL)和饱和碳酸钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)得到6-(2，6-溴-4-氯甲基-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(62)(96.3mg，36％)，为灰白色固体；C15H15Br2ClN2O(M+H)的LRMS在m/z＝433。分子量＝434.5606；准确质量＝431.9240
步骤7：制备[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙腈(63)
将氰化钠(279mg，5.69mmol)在二甲亚砜(2.0mL)中的悬浮液用浓硫酸(0.10mL)、6-(2，6-二溴-4-氯甲基-苄基)-4-异丙基-哒嗪-3-酮(62)(346mg，0.79mmol)和二甲亚砜(3.0mL)的另外冲洗进行处理。将反应在25℃搅拌5min并且在40℃搅拌1h。此时，将反应加热到60℃ 1h然后冷却到25℃。将混合物倒在冰和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)的混合物上。将该混合物萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，1∶2己烷/乙酸乙酯)得到[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙腈(63)(227mg，67％)，为浅橙色固体；C16H15Br2N3O(M+H)的LRMS在m/z＝424。分子量＝425.1255；准确质量＝422.9582
步骤8：制备[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸(64)
将[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙腈(63)(224.2mg，0.52mmol)在浓盐酸(4.0mL)中的混合物加热到135℃，历时16h。此时，将反应冷却到25℃并且用饱和氯化钠水溶液(30mL)稀释。将该溶液用乙酸乙酯(175mL)萃取。将有机物用饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经ISCO色谱(40g柱，9∶1二氯甲烷/甲醇)得到棕褐色固体。将该固体用乙腈(10mL)和二氯甲烷(2.0mL)研磨，过滤，并且在高真空下于110℃干燥过夜，得到[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸(64)(114.4mg，48.8％)，为灰白色固体；EI(+)-HRMS m/z：C16H16Br2N2O3(M+)计算值240.9964，实测240.9959。分子量＝444.1255；准确质量＝441.9528
方案17：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(69)
实施例16：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢[1，2，4]三嗪-6-腈(69)
步骤1：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮(65)
将4-氨基-2，6-二氯-苯酚(50g，280.8mmol)和叔丁醇钾(33.16g，280.8mmol)在N，N-二甲基乙酰胺(200mL)中的混合物加热到90℃。然后将得到的溶液用3，6-二氯-4-异丙基-哒嗪(55.31g，280.8mmol)处理。将反应在90℃加热17h。此时，将反应用甲基叔丁基醚(700mL)和饱和氯化钠水溶液(800mL)稀释。将有机层分离，用水(2×400mL)洗涤并且浓缩到～200mL的体积。将该溶液用甲苯(800mL)稀释然后蒸馏除去～300mL的溶剂。将剩余的溶液冷却到80℃并且用邻苯二甲酸酐(42.01g，280.8mmol)处理。将该混合物加热到回流4h，同时将水共沸蒸馏。此时，将反应真空浓缩到～200mL，用冰醋酸(800mL)稀释，然后浓缩以除去～300mL的溶剂。将反应用乙酸钠(46.06g，561.6mmol)处理，并且加热到回流6h。此时，将反应物冷却到室温并且用水(500mL)稀释。将该混合物温热到60℃，搅拌30min然后冷却到室温。将得到的固体通过过滤收集，用冰醋酸∶水的1∶1混合物(300mL)洗涤，接着用水(150mL)洗涤，在室内真空下(under house vacuum)干燥，然后在真空炉中于55℃干燥过夜，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮(84.8g，68％)，为灰白色固体；C21H15Cl2N3O4(M+H)+的ES(+)-LRMS在m/z＝444。准确质量＝443.0440；分子量＝444.28。
步骤2：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮(66)
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮(65)(84.5g，190.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(250mL)中的悬浮液加热到回流5h。此时，将反应冷却到室温。将得到的固体通过过滤收集，用甲基叔丁基醚∶庚烷的1∶1混合物(70mL)洗涤，接着用庚烷(70mL)洗涤，并且真空干燥，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮(66)(63.57g，73％)，为灰白色固体；C22H17Cl2N3O4(M+H)+的ES(+)-LRMS在m/z＝458。准确质量＝457.0596；分子量＝458.30。
步骤3：制备6-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-4-异丙基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(67)
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮(66)(64g，139.6mmol)在甲醇(500mL)中的混合物用丁胺(34.67mL，349mmol)处理。将混合物加热到回流1.5h。此时，将反应冷却到室温并且滴加水(384mL)进行处理。将得到的固体通过过滤收集，用甲醇/水的1∶1溶液(180mL)、接着用水(250mL)洗涤，并且真空干燥，得到6-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-4-异丙基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(67)(34.12g，74.4％)，为灰白色固体；C14H15Cl2N3O2(M+H)+的ES(+)-LRMS在m/z＝328。准确质量＝327.0541；分子量＝328.20。
步骤4：制备(2-氰基-2-([3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(68)
将冷却到5-10℃的6-(4-氨基-2，6-二氯-苯氧基)-4-异丙基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(67)(10g，30.47mmol)在冰醋酸(60mL)和浓盐酸(9.06mL)中的混合物用亚硝酸钠(2.3g，32.3mmol)在水(6mL)中的溶液逐滴处理。将反应物在5-10℃搅拌30min。此时，将反应物用N-氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(5.34g，33.52mmol)处理，接着用乙酸钠(7.5g，91.41mmol)在水(22.5mL)中的溶液处理。将反应物在5-10℃搅拌30min，然后用水(50mL)稀释。将得到的固体通过过滤收集，用冰醋酸∶水的1∶1混合物(40mL)、接着用水(2×60mL)洗涤，在室内真空下干燥，然后在50℃真空干燥，得到(2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(68)(15.04g，95％)，为橙色固体；C20H20Cl2N6O5(M+H)+的ES(+)-LRMS在m/z＝495。准确质量＝494.0872；分子量＝495.33。
步骤5：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(69)
将(2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(68)(6.5g，13.12mmol)和乙酸钾(1.42g，14.43mmol)在N，N-二甲基乙酰胺中的溶液加热到120℃，历时2h。此时，将反应物冷却到室温并且用冰醋酸(1.5mL)和水(65mL)处理。将混合物在室温搅拌15min。将得到的固体通过过滤收集，用水(65mL)洗涤，并且真空干燥，得到橙色固体。将固体悬浮在乙腈(36mL)中，加热到回流3h然后冷却到室温。然后将得到的固体通过过滤收集，用乙腈(12mL)和甲基叔丁基醚(24mL)洗涤并且真空干燥，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢[1，2，4]三嗪-6-腈(69)(5.06g，85.8％)，为橙色固体；ES(+)-HRMS m/e：C18H14Cl2N6O4(M+H)+计算值449.0527，实测449.0527。准确质量＝448.0454；分子量＝449.26。
方案18：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酸(76)
实施例17：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酸(76)
步骤1：制备4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-2，6-二氯-苯酚(70)
将25℃的2，6-二氯-4-(2-羟基-乙基)-苯酚(16)(2.0g，9.66mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用三乙胺(1.35mL，9.66mmol)和叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物(2.48mL，9.66mmol)处理。将反应物在25℃搅拌18h。此时，用二氯甲烷稀释反应物。将有机物用1N盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，95∶5石油醚/乙酸乙酯)得到4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-2，6-二氯-苯酚(70)(2.60g，60％)，为淡黄色油状物；HRMS m/e：C24H26Cl2O2Si(M+Na)+计算值467.0971，实测467.0977。准确质量＝444.1079；分子量＝445.47。
步骤2：制备二甲基-硫代氨基甲酸O-{4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-2，6-二氯-苯基}酯(71)
将25℃的4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-2，6-二氯-苯酚(70)(289mg，0.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(172μL，1.56mol)和二甲基硫代氨基甲酰氯(154mg，1.25mmol)处理。将反应物在25℃搅拌18h。此时，将反应物用乙酸乙酯稀释，然后用1N盐酸水溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，95∶5石油醚/乙酸乙酯)得到二甲基-硫代氨基甲酸O-{4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-2，6-二氯-苯基}酯(71)(376mg，90％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/e：C27H31Cl2N2O2SSi(M+H)+计算值532.1295，实测532.1292。准确质量＝531.1222；分子量＝532.61
步骤3：制备二甲基-硫代氨基甲酸S-{4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-2，6-二氯-苯基}酯(72)
将二甲基-硫代氨基甲酸O-{4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-2，6-二氯-苯基}酯(71)(2.98g，5.60mmol)加热到190-200℃，历时24h。此时，将残余物冷却到25℃并且溶解在二氯甲烷中。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，95/5石油醚/乙酸乙酯)得到二甲基-硫代氨基甲酸S-{4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-2，6-二氯-苯基}酯(72)(2.08g，70％)，为淡色的油状物；EI(+)-HRMS m/e：C27H31Cl2NO2SSi(M+H)+计算值532.1295，实测532.1301。准确质量＝531.1222；分子量＝532.61
步骤4：制备2-(3，5-二氯-4-巯基-苯基)-乙醇(73)
将二甲基-硫代氨基甲酸S-{4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷基氧基)-乙基]-2，6-二氯-苯基}酯(72)(2.0g，3.76mmol)在乙醇(6.0mL)中的溶液用3N氢氧化钾水溶液(4.4mL，13.2mmol)处理。然后将反应物加热到95℃，历时18h。此时，将反应物倒在水(200mL)上，用3N盐酸水溶液酸化到pH＝2，然后萃取到二氯甲烷(3×100mL)中。将有机物用水(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80∶20石油醚/乙酸乙酯)得到2-(3，5-二氯-4-巯基-苯基)-乙醇(73)(639mg，76％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/e：C8H8Cl2OS(M+)计算值221.9673，实测221.9672。准确质量＝221.9673；分子量＝223.12
步骤5：制备2-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙醇(74)
将2-(3，5-二氯-4-巯基-苯基)-乙醇(73)(620mg，2.78mmol)在二甲亚砜(25mL)中的溶液用3，6-二氯-4-异丙基-哒嗪(7)(530mg，2.78mmol)和碳酸钾(1.54g，11.12)处理。将得到的混合物加热到90℃，历时18h。此时，将反应物冷却到25℃，倒在水(200mL)和1N盐酸水溶液(25mL)的溶液上。将混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。然后将有机物用水(1×100mL)和饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，70∶30石油醚/乙酸乙酯)得到2-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙醇(74)(550mg，52％)，为浅黄色油状物；EI(+)-HRMS m/e：C15H15Cl3N2OS(M+H)+计算值377.0044，实测377.0043。准确质量＝375.9971；分子量＝377.72
步骤6：制备[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酸(75)
将冷却到0℃的2-[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙醇(74)(100mg，0.26mmol)在丙酮(2.0mL)中的溶液用2.7M的琼斯试剂溶液(0.21mL，0.57mmol，经由标准方法制备)处理。将反应物在0℃搅拌1.25h。此时，将反应物用2-丙醇处理，直至红色溶液变成绿色。然后，将该混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(25mL)稀释。将有机物分离，用硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩，得到[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酸(75)(92.5mg，89％)，为灰白色泡沫。将该物质不经进一步纯化地使用；C15H13Cl3N2O2S(M+H)+的LRMS-APCI在m/z＝390。准确质量＝389.9763；分子量＝391.71
步骤7：制备[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酸(76)
将[3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酸(75)(90mg，0.23mmol)和乙酸钠(66mg，0.80mmol)在冰醋酸(2.5mL)中的混合物加热到100℃，历时7h。此时，将反应物真空浓缩。将残余物在二氯甲烷∶己烷的1∶1溶液中形成浆液三次，接着真空浓缩。将得到的固体用水(100mL)稀释，然后用1N氢氧化钠水溶液处理以将pH调节到10-11。将该溶液用乙酸乙酯萃取。丢弃有机物。然后用1N盐酸水溶液将水层酸化到pH＝2-3。然后将该溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机物用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，含2％冰醋酸的70∶30己烷/乙酸乙酯)得到[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酸(76)(41mg，17.5％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/e：C15H14Cl2N2O3S(M+H)+计算值373.0175，实测373.0175。准确质量＝372.0102；分子量＝373.26
方案19：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-亚磺酰基)-苯基]-乙酸(77)和[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(78)
实施例18：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-亚磺酰基)-苯基]-乙酸(78)
和
实施例19：合成[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(79)
步骤1：制备[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-亚磺酰基)-苯基]-乙酸(77)和[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(78)
将0℃的[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酸(76)(75mg，0.2mmol)在甲酸(1.0mL)中的混合物用30％的过氧化氢水溶液(61μL，0.6mmol)处理。将得到的悬浮液在0℃搅拌30min，然后在25℃搅拌7d，在此期间，向反应物中加入更多的30％的过氧化氢水溶液(总计322μL)、甲酸(1.0mL)和乙醇(1.0mL)。此时，将反应物倒在乙酸乙酯/水上并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机物用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经HPLC(含有0.1％三氟乙酸的20-70乙腈/水，在30min内)得到[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-亚磺酰基)-苯基]-乙酸(77)(32mg，41％)，为白色固体。ES-HRMS m/e：C15H14Cl2N2O4S(M+H)+计算值389.0124，实测389.0124：准确质量＝388.0051；分子量＝389.26；和[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-乙酸(78)(22mg，27％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/e：C15H14Cl2N2O5S(M+H)+计算值377.0044，实测377.0043：准确质量＝404.0000；分子量＝405.26
方案20：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(88)
实施例20：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(88)
步骤1：制备二甲基-硫代氨基甲酸O-(2，6-二氯-4-硝基-苯基)酯(79)
将25℃的2，6-二氯-4-硝基-苯酚(3.0g，14.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液用1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.16mL，28.8mmol)和二甲基硫代氨基甲酰氯(2.85g，23.04mmol)处理。将反应物在25℃搅拌18h。此时，将反应物用乙酸乙酯(250mL)稀释，然后用1N盐酸水溶液(1×125mL)、水(1×125mL)和饱和氯化钠水溶液(1×125mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80∶20石油醚/乙酸乙酯)得到二甲基-硫代氨基甲酸O-(2，6-二氯-4-硝基-苯基)酯(79)(3.2g，75％)，为白色固体；C9H8Cl2N2O3S(M-Cl)+的EI-LRMS在m/z＝259。准确质量＝293.9633；分子量＝295.15
步骤2：制备二甲基-硫代氨基甲酸S-(2，6-二氯-4-硝基-苯基)酯(80)
将二甲基-硫代氨基甲酸O-(2，6-二氯-4-硝基-苯基)酯(79)(3.2g，10.8mmol)加热到180℃，历时20min，得到二甲基-硫代氨基甲酸S-(2，6-二氯-4-硝基-苯基)酯(80)(3.23g)，为棕褐色固态。将该材料不经进一步纯化地使用；C9H8Cl2N2O3S(M+H)+的EI-LRMS在m/z＝295。准确质量＝293.9633；分子量＝295.15
步骤3：制备二甲基-硫代氨基甲酸S-(4-氨基-2，6-二氯-苯基)酯(81)
将加热到50℃的二甲基-硫代氨基甲酸S-(2，6-二氯-4-硝基-苯基)酯(80)(1.6g，5.4mmol)在冰醋酸(24mL)、2-丙醇(48mL)和水(24mL)中的混合物用铁粉(2.1g，37.8mmol)处理。将得到的混合物加热到95℃，历时2h。此时，将反应物通过C盐垫热过滤，并且用水和乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩以除去大部分的有机物。将剩余的溶液用水(500mL)稀释，然后用浓氢氧化铵溶液调节到pH＝8。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取该溶液。将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的残余物与乙醚一起形成浆液，并且在冷却器中冷却30min。将形成的固体通过过滤收集并且用冷乙醚洗涤，得到二甲基-硫代氨基甲酸S-(4-氨基-2，6-二氯-苯基)酯(81)(1.33g，93％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/e：C9H10Cl2N2OS(M+H)+计算值264.9964，实测264.9964。准确质量＝263.9891；分子量＝265.16
步骤4：制备4-氨基-2，6-二氯-苯硫醇(82)
将二甲基-硫代氨基甲酸S-(4-氨基-2，6-二氯-苯基)酯(81)(2.0g，7.5mmol)的乙醇溶液用3N氢氧化钾水溶液处理。将反应物加热到95℃，历时2d。此时，将反应物冷却到25℃，然后用3N盐酸水溶液酸化到pH＝2。将该溶液用水(500mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机物用硫酸镁干燥，过滤，并且真空浓缩，得到橙色固体。将该固体在氯仿中形成浆液，通过过滤收集并且用氯仿洗涤。将滤液真空浓缩并且通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，85∶15石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到4-氨基-2，6-二氯-苯硫醇(82)(1.0g，69％)，为白色固体；EI(+)-HRMS m/e：C6H5Cl2NS(M+)计算值192.9520，实测192.9519。准确质量＝192.9520；分子量＝194.08
步骤5：制备3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基硫基)-苯胺(83)
将25℃的4-氨基-2，6-二氯-苯硫醇(82)(1.0g，5.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液用3，6-二氯-4-异丙基-哒嗪(7)(990mg，5.2mmol)和碳酸钾(2.16g，15.6mmol)处理。将得到的混合物加热到90℃，历时18h。此时，将反应物冷却到25℃，倒在冰水和1N盐酸水溶液的混合物(10mL)上。用另外的1N盐酸水溶液将得到的溶液调节到pH＝7，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机物用饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，80/20石油醚/乙酸乙酯)得到3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基硫基)-苯胺(83)(1.29g，72％)，为灰白色泡沫；ES(+)-HRMS m/e：C13H12Cl3N3S(M+H)+计算值347.9891，实测347.9889。准确质量＝346.9817；分子量＝348.68
步骤6：制备N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酰胺(84)
将3，5-二氯-4-(6-氯-5-异丙基-哒嗪-3-基硫基)-苯胺(83)(1.23g，3.50mmol)在冰醋酸(35mL)中的溶液用乙酸钠(1.0g，12.25mmol)处理。将该混合物加热到95℃，历时18h。此时，将反应混合物冷却到25℃，倒在水(200mL)上并且用3N氢氧化钠水溶液中和。然后将该溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酰胺(84)(1.3g，99％)，为灰白色固体。将该物质不经进一步纯化地使用；ES(+)-HRMS m/e：C15H15Cl2N3O2S(M+H)+计算值372.0335，实测372.0335。准确质量＝371.0262；分子量＝372.28
步骤7：制备6-(4-氨基-2，6-二氯-苯硫基)-4-异丙基-2H-哒嗪-3-酮(85)
将N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酰胺(84)(4.0g，10.7mmol)在甲醇(15mL)和水(15mL)中的混合物用粉状氢氧化钠(2.14g，53.5mmol)处理。然后将反应物加热到回流18h。此时，将反应冷却到25℃，用水(500mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将有机物用饱和氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到6-(4-氨基-2，6-二氯-苯硫基)-4-异丙基-2H-哒嗪-3-酮(85)(3.5g，99％)，为淡棕褐色固体。将该物质不经进一步纯化地使用；ES(+)-HRMSm/e：C13H13Cl2N3OS(M+H)+计算值330.0229，实测330.0229。准确质量＝329.0156；分子量＝330.24
步骤8：制备(2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(86)
将冷却到0℃的6-(4-氨基-2，6-二氯-苯硫基)-4-异丙基-2H-哒嗪-3-酮(85)(3.40g，10.4mmol)在水(135mL)和浓盐酸(68mL)中的混合物用亚硝酸钠(853mg，12.36mmol)在水(7.0mL)中的溶液通过巴斯德吸管、在反应混合物的表面之下进行处理。在这之后进行巴斯德吸管的水冲洗(1.0mL)。将得到的黄色混合物在0℃搅拌30min。加入更多的浓盐酸(7.0mL)。将反应物在0℃再搅拌1.3h。通过滤纸过滤除去固体，并且用水冲洗。将澄清的黄色滤液的重氮盐溶液快速倒在冷却到0℃的氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(1.77g，11.33mmol)、吡啶(75mL)和水(204mL)的溶液上。混合后，立即形成橙红色固体。将该混合物在0℃搅拌1h。此时，通过滤纸过滤收集固体。将固体用水洗涤，在室内真空下空气干燥2h，然后真空干燥，得到(2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(86)(2.98g，58％)，为橙色固体；ES(+)-HRMS m/e：C19H18Cl2N6O4S(M+H)+计算值497.0560，实测497.0559。准确质量＝496.0487；分子量＝497.36
步骤9：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(87)
将(2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(86)(2.98g，5.99mmol)在冰醋酸(60mL)中的溶液用乙酸钠(2.46g，29.95mmol)处理。将得到的混合物加热到120℃，历时3h。此时，LCMS显示原料完全消耗并且转化成产物。将反应物冷却到25℃，倒在水(200mL)上并且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将有机物用饱和氯化钠水溶液(1×150mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到橙色固体。将该固体溶解在1∶1的二氯甲烷：己烷混合物中并且真空浓缩三次。然后将其溶解在1∶1的二氯甲烷∶甲醇混合物中并且真空浓缩，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(87)(2.79g)，为橙色固体。将该物质不经进一步纯化地使用；ES(+)-HRMS m/e：C17H12Cl2N6O3S(M+H)+计算值451.0142，实测451.0143。准确质量＝450.0069；分子量＝451.29
步骤10：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(88)
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(87)(45mg，0.09mmol)在冰醋酸(2.5mL)中的混合物用30％过氧化氢水溶液(0.28mL，0.98mmol)处理。将反应物加热到80℃，历时3d。每天加入额外量的30％过氧化氢水溶液(0.28mL，0.98mmol)。3d后，将反应物用乙酸乙酯和水稀释。将有机物用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经HPLC(含0.1％三氟乙酸的20-70乙腈/水，在30min内)得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(88)(2.0mg，4％)，为白色固体；ES(+)-HRMS m/e：C17H12Cl2N6O5S(M+H)+计算值483.9940，实测483.0041。准确质量＝481.9967；分子量＝483.29
方案21：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(91)
实施例21：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(91)
步骤1：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-羧酸(89)
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(87)(1.35g，2.99mmol)在冰醋酸(30mL)和浓盐酸(6.7mL)中的溶液加热到120℃，历时3d。此时，将反应物冷却到0℃，用水(50mL)稀释并且在0℃搅拌15min。将沉淀的产物通过过滤收集，用水和石油醚洗涤，在室内真空下空气干燥15min，然后真空干燥，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-羧酸(89)(1.17g，83％)，为淡棕色固体；ES(+)-HRMS m/e：C17H13Cl2N5O5S(M+H)+计算值470.0087，实测470.0088。准确质量＝469.0014；分子量＝470.29
步骤2：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(90)
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-羧酸(89)(1.0g，2.13mmol)和巯基乙酸(21.3mL，2.13mmol)的混合物在170℃加热3.5h。此时，将反应物冷却到25℃并且用水(500mL)稀释。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将水层调节到pH＝4。将沉淀的固体通过过滤收集，用水、石油醚、pH＝5缓冲液和水连续洗涤。将固体在室内真空下空气干燥15min，然后真空干燥，得到淡棕色固体。将该固体溶解在1N氢氧化钠水溶液(100mL)中并且用乙酸乙酯(1×120mL)萃取。通过加入1N盐酸水溶液(15mL)将水层中和。将得到的固体通过过滤收集，用水(200mL)和石油醚(100mL)洗涤，在室内真空下空气干燥然后真空干燥，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(90)(338mg，37％)，为棕褐色固体；ES(+)-HRMS m/e：C16H13Cl2N5O3S(M+H)+计算值426.0189，实测426.0189。准确质量＝425.0116；分子量＝426.28
步骤3：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(91)
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(90)(165mg，0.38mmol)在冰醋酸(10mL)中的混合物用30％过氧化氢水溶液(0.93mL，3.87mmol)处理。然后将反应混合物加热到90℃，历时3d。此时，将反应物冷却到25℃并且倒在水(100mL)上。将该溶液用乙酸乙酯(1×125mL)萃取。将有机物用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经HPLC(条件：含有0.1％三氟乙酸的20-80-30乙腈/水，在30min内)得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮(91)(48.5mg，27％)，为白色固体；ES(+)-HRMS m/e：C16H13Cl2N5O5S(M+H)+计算值458.0087，实测458.0090。准确质量＝457.0014；分子量＝458.28
方案22：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(96)
实施例22：合成2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(96)
步骤1：制备[2，6-二氯-4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-苯基]-乙腈(92)
将6-(4-氨基-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-2H-哒嗪-3-酮(910mg，2.90mmol)在冰醋酸(12mL)中的溶液用邻苯二甲酸酐(430mg，2.9mmol)处理。然后将反应物加热到130℃，历时3.5h。此时，将反应物倒在水(200mL)上并且萃取到乙酸乙酯(300mL)中。然后将有机物用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。将得到的橙色固体在冷乙腈中形成浆液，通过过滤收集，用冷乙腈洗涤并且真空干燥，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮(92)(780mg，61％)，为淡棕褐色固体； C22H17Cl2N3O3(M+H)+的ES(+)-LRMS在m/z＝442。准确质量＝441.0647；分子量＝442.3051
步骤2：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮(93)
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮(92)(570mg，1.29mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(12mL)的混合物加热到105℃，历时4.5h。此时，将反应物冷却到25℃并且用二氯甲烷稀释。将该溶液用水(1×50mL)和饱和氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。经快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，95∶5二氯甲烷/甲醇)得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮(93)(310mg，52％)，为灰白色固体；ES-HRMS m/e：C23H19Cl2N3O3(M+H)+计算值456.0876，实测456.0876。准确质量＝455.0803；分子量＝456.3322。
步骤3：制备6-(4-氨基-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(94)
将2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-异吲哚-1，3-二酮(93)(300mg，0.66mmol)在冰醋酸中的溶液加热到110℃，历时3h。此时，将反应物冷却到25℃并且倒在水(100mL)上。将该混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩，得到棕色油状物。从乙醚和己烷中重结晶，接着通过快速色谱(Merck硅胶60，230-400目，30∶70乙酸乙酯/石油醚)，得到6-(4-氨基-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(94)(148mg，69％)，为灰白色固体；ES-HRMS m/e：C15H17Cl2N3O(M+H)+计算值326.0822，实测326.0822。准确质量＝325.0749；分子量＝326.2282。
步骤4：制备(2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(95)
将冷却到0℃的6-(4-氨基-2，6-二氯-苄基)-4-异丙基-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(94)(148mg，0.45mmol)在水(6mL)和浓盐酸(3mL)中的混合物用亚硝酸钠(37.3mg，0.54mmol)在水(0.5mL)中的溶液经由巴斯德吸管在反应混合物的表面之下进行处理。在这之后进行巴斯德吸管的水冲洗(0.5mL)。将得到的浅黄色溶液在0℃搅拌45min。此时，将反应物通过棉花垫过滤并且直接排到冷却到0℃的氰基乙酰基氨基甲酸乙酯(77.3mg，0.49mmol)、吡啶(3mL)和水(9mL)的溶液中。在混合后，立即形成橙红色固体。将该混合物在0℃搅拌30min。此时，通过滤纸过滤收集固体。将固体用水和石油醚洗涤，在室内真空下空气干燥，然后真空干燥，得到(2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(95)(192mg，86％)，为橙色固体；ES-HRMSm/e：C21H22Cl2N6O4(M+H)+计算值493.1153，实测493.1155。准确质量＝492.1080；分子量＝493.3533。
步骤5：制备2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(96)
将(2-氰基-2-{[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-亚肼基}-乙酰基)-氨基甲酸乙酯(95)(190mg，0.38mmol)在冰醋酸(4mL)中的溶液用乙酸钠(158mg，1.15mmol)处理。将得到的混合物加热到120℃，历时3.5h。将反应物冷却到25℃，然后倒在水(125mL)上。将得到的橙色混合物用乙酸乙酯(150mL)萃取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，用Norite中性脱色炭处理，通过C盐过滤并且用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空浓缩。经过HPLC(含0.1％三氟乙酸的10-90乙腈/水，在30min内)的纯化，得到2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈(96)(87.2mg，44％)，为灰白色固体；ES-HRMS m/e：C19H16Cl2N6O3(M+H)+计算值447.0734，实测447.0735。准确质量＝446.0661；分子量＝447.2838。
实施例23：TR/RXR/GRIP试验
在该实施例中，采用TR/RXR/GRIP试验来测试代表性的式(I)化合物。使用的缩写：H6-TRβ，具有六个His标记的甲状腺激素受体β的配体结合结构域；.H6-TRα.具有六个His标记的甲状腺激素受体α的配体结合结构域；EE-RxRα，具有EE-标记的的类维生素AX受体的配体结合结构域；APC，别藻蓝素；BSA，牛血清白蛋白；DMSO，二甲亚砜。
材料
将甲状腺激素受体β的配体结合结构域(氨基酸148-410)(H6-TRβ)和甲状腺激素受体α的配体结合结构域(氨基酸202-461)(H6-TRα)克隆到E.coli表达载体pET28a(Novagen，Milwaukee，WI)中，该载体含N-末端的六个His序列。将得到的重组六His标记的蛋白在E.coli BL21(DE3)细胞中生产。将细胞在Terrific Broth(自用的自制Bacto胰蛋白胨(3.3％，w/v)、Difico酵母抽提物(2.0％，w/v)和NaCl(0.5％，w/v)的培养基)中生长，使用摇瓶，在0.2mM IPTG中于25℃温育24小时，收获或者用5体积的缓冲液A(0.05M Tris，0.3M NaCL，1％W/V甜菜碱，0.01M咪唑，0.02M b-巯基乙醇，pH 8.0)溶解。向浆液中加入溶菌酶(1.0mg/ml，Sigma)和CompleteProtease Inhibitor Cocktail(Roche Diagnostics Gmbh)，并且将溶液超声一分钟，在4℃进行5次。将悬浮液在Ti45贝克曼转子中以127,300 RCF离心2小时，并且将上清液装到NI NTAAgarose(Quigen 30210)柱上。在用缓冲液A洗涤后，H6-TRβ或H6-TRα被含有0.25M咪唑的缓冲液A洗脱。
人类维生素A的X受体的配体结合结构域(氨基酸225-462)(RxRα)被设计为具有N-末端His6和EE(EFMPME)标记，在His6和EE序列之间的凝血酶解离位点，并且被克隆到pACYC载体。将得到的His6-EE-标记的蛋白在E.coli细胞中生产。使用摇瓶，在0.1mM IPTG中于18℃温育18小时的条件下生长细胞，将细胞收获并且用5体积的缓冲液B(0.025M Tris，0.3M NaCl，0.02 M咪唑，0.01M β-巯基乙醇，pH8.0)悬浮。加入溶菌酶(0.2mg/ml，Sigma)和Complete Protease Inhibitor Cocktail(Roche DiagnosticsGmbh)并且在4℃搅拌30min。将悬浮液在4℃超声30秒，5次。将悬浮液在12,000 RCF离心20min。将上清液用0.45μm孔径的膜过滤并且加入0.5％NP-40。将His6-标记的蛋白结合于NiNTA金属-亲合树脂(QIAGEN，Valencia，CA)并且从中洗脱。将蛋白浓缩和透析。
通过凝血酶消化从EE-RxRα除去His6标记，每mg蛋白使用10单位的凝血酶(法玛西亚(Pharmacia)，新泽西州皮斯卡塔韦)，并且在25 ℃温育2小时。使用Benzamidine-Sepharose 6B(法玛西亚(Pharmacia)，新泽西州皮斯卡塔韦)分批除去凝血酶。将蛋白浓缩并且透析。将该蛋白用于共活化剂肽补充试验(coactivator peptide recruitment assay)中。
铕-共轭的抗-六His抗体和APC-共轭的链菌抗生物素购自PerkinElmer Life and Analytical Sciences。
TRβ/RXR/GRIP共活化剂肽补充试验
将30微升的在50mM Hepes，pH7.0，1mM DTT，0.05％NP40和0.2mg/ml BSA(结合缓冲液)中的H6-TRβ(50nM)与等体积的在结合缓冲液中的EE-RxRα(50nM)混合。然后加入6微升的在DMSO中的T3(0-14.8uM)或测试化合物(0-1.2mM)，并且将溶液在37℃温育30min。然后加入在30ul的结合缓冲液加5％DMSO中的30微升生物素-GRIP肽(生物素-Aca-HGTSLKEKHKILHRLLQDSSSPVDL-CONH2)(100nM)，并且将溶液在37℃温育30min。加入30微升的在50mM Tris，pH7.4，100mM NaCl和0.2mg/ml BSA中含有12nM铕-共轭的抗-六His抗体和160nM APC-共轭的链菌抗生物素的溶液，并且将溶液在4℃温育过夜。将等分试样(35ul/样品)转移到384孔黑微量滴定板上。在Victor5读数器(PerkinElmer Lifeand Analytical Sciences)上读取HTRF信号。
TRα/RXR/GRIP共活化剂肽补充试验
试验草案与上述的TRβ/RXR/GRIP共活化剂肽补充试验基本上相同，不同之处在于使用125nM的H6-TRα，125nM的EE-RxRα和250nM的生物素-GRIP。
如下表所示，测试的化合物是甲状腺激素受体激动剂，来自THR-β/RXR/GRIP补充试验的EC50值为：
| 实施例 | THR-β/RXR/GRIP补充试验EC50(μM) | 系统名称 |
| 实施例1 | 7.745 | [4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸 |
| 实施例2 | 7.31 | [3-氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸(10b) |
| 实施例3 | 0.51875 | [3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯 |
| 实施例 | THR-β/RXR/GRIP补充试验EC50(μM) | 系统名称 |
| 基]-乙酸 | ||
| 实施例4 | 2.33425 | [3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸 |
| 实施例5 | 0.699 | 3-[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙酸 |
| 实施例6 | 0.666 | [3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酸 |
| 实施例7 | 0.117 | N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酸 |
| 实施例8 | 0.1918 | 2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈 |
| 实施例9 | 0.115 | 2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮 |
| 实施例10 | 0.767 | [3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸 |
| 实施例11 | 1.2 | 合成[3，5-二溴-4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸 |
| 实施例 | THR-β/RXR/GRIP补充试验EC50(μM) | 系统名称 |
| 实施例12 | 0.133 | 2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈 |
| 实施例13 | 0.092 | 2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮 |
| 实施例14 | 2.99 | [3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸 |
| 实施例15 | 0.601 | [3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸 |
| 实施例16 | 0.066 | 2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢[1，2，4]三嗪-6-腈 |
| 实施例17 | 2.04 | [3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酸 |
| 实施例18 | 9.178 | [3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-亚磺酰基)-苯基]-乙酸 |
| 实施例19 | 6.98 | [3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-乙酸 |
| 实施例20 | 7.04 | 2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧 |
| 实施例 | THR-β/RXR/GRIP补充试验EC50(μM) | 系统名称 |
| 代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈 | ||
| 实施例21 | 3.21 | 2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮 |
| 实施例22 | 0.136 | 2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈 |
应当理解，本发明不限于上述的本发明的具体实施方案，因为可以进行具体实施方案的变化，并且它们仍然落入后附权利要求书的范围内。
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分 每片
核：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
乳糖水合物 60.0mg 70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(核重) 120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分 每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石 5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量至pH5.0
注射液用水 补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。使用适当过量的该溶液，将其过滤，装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物 5.0mg
黄蜡 8.0mg
氢化大豆油 8.0mg
部分氢化的植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
胶囊内容物重量 165.0mg
明胶胶囊
明胶 75.0mg
甘油85％ 32.0mg
Karion 83 8.0mg(干物质)
二氧化钛 0.4mg
氧化铁黄 1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物 50.0mg
乳糖，细粉 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
香味添加剂 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
Claims (32)
1.式(I)化合物：
其中：
A是O、CH2、S、SO或SO2；
X和Y各自独立地选自Br、Cl和-CH3；
R1选自：
-(CH2)nCOOH；
-OCH2COOH；
-NHC(＝O)COOH；
-NHCH2COOH；
Z是H，或-C≡N；
R2是低级烷基；
R3是H或低级烷基；
n是1、2或3；
p是1或2；
或其药用盐或酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中X和Y各自是Br。
3.根据权利要求1的化合物，其中X和Y各自是Cl。
4.根据权利要求1的化合物，其中X和Y各自是-CH3。
5.根据权利要求1的化合物，其中X是Cl，并且Y是-CH3。
6.根据权利要求1的化合物，其中R1选自：
-(CH2)nCOOH；
-OCH2COOH；
-NHC(＝O)COOH；和
-NHCH2COOH；以及它们的酯。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1是-(CH2)nCOOH。
8.根据权利要求7的化合物，其中n是1。
9.根据权利要求6的化合物，其中R1是-NHC(＝O)COOH。
10.根据权利要求1的化合物，其中R1是：
11.根据权利要求10的化合物，其中R1是
12.根据权利要求11的化合物，其中Z是CN。
13.根据权利要求1的化合物，其中R2是含有1到3个C原子的低级烷基。
14.根据权利要求11的化合物，其中R2是含有3个C原子的低级烷基。
15.根据权利要求1的化合物，其中R3是CH3。
16.根据权利要求1的化合物，该化合物是
或其药用盐或酯。
17.根据权利要求1的化合物，该化合物是
或其药用盐。
18.根据权利要求1的化合物，该化合物是
或其药用盐或酯。
19.根据权利要求1的化合物，该化合物是
或其药用盐或酯。
20.根据权利要求1的化合物，该化合物是
或其药用盐或酯。
21.根据权利要求2的化合物，该化合物是
或其药用盐或酯。
22.根据权利要求6的化合物的酯，其具有对应于R1的酯基，所述酯基是-NHC(＝O)COOR，其中对应于所述“R”的酯基是NH2。
23.根据权利要求1的化合物，其选自：
[4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-3，5-二甲基-苯基]-乙酸，
[3-氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-5-甲基-苯基]-乙酸，
[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸，
3-[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-丙酸，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基氨基]-乙酸，
N-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-草酰胺酸，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-乙酸，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸，
[3，5-二溴-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-乙酸，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基氧基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢[1，2，4]三嗪-6-腈，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基硫基)-苯基]-乙酸，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-亚磺酰基)-苯基]-乙酸，
[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-乙酸，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈，
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-磺酰基)-苯基]-2H-[1，2，4]三嗪-3，5-二酮，和
2-[3，5-二氯-4-(5-异丙基-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基甲基)-苯基]-3，5-二氧代-2，3，4，5-四氢-[1，2，4]三嗪-6-腈，
或其药用盐或酯。
24.药物组合物，其包含根据权利要求1-23中任一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
25.用作治疗活性物质的根据权利要求1-23中任一项的化合物。
26.用作治疗活性物质的根据权利要求1-23中任一项的化合物，其用于治疗和/或预防由甲状腺激素类似物调节的疾病。
27.一种用于治疗和/或预防性治疗疾病的方法，所述疾病是由甲状腺激素类似物调节的，特别是代谢疾病，如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病，以及NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病，该方法包括将根据权利要求1-23中任一项的化合物向人或动物给药。
28.根据权利要求1-23中任一项的化合物的应用，其用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病。
29.根据权利要求1-23中任一项的化合物的应用，其用于治疗和/或预防性治疗代谢疾病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。
30.根据权利要求1-23中任一项的化合物的应用，其用于制备用于治疗和/或预防性治疗由甲状腺激素类似物调节的疾病的药物。
31.根据权利要求1-23中任一项的化合物的应用，其用于制备药物，所述药物用于治疗和/或预防性治疗代谢疾病、肥胖、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、NASH(非酒精性的脂肪肝)、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关病症和疾病。
32.如上定义的本发明。
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