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CN101111250A - 用于治疗的取代的5-苯基嘧啶i - Google Patents

用于治疗的取代的5-苯基嘧啶i Download PDF

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CN101111250A
CN101111250A CNA2006800035983A CN200680003598A CN101111250A CN 101111250 A CN101111250 A CN 101111250A CN A2006800035983 A CNA2006800035983 A CN A2006800035983A CN 200680003598 A CN200680003598 A CN 200680003598A CN 101111250 A CN101111250 A CN 101111250A
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T·格尔特
B·米勒
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F·席韦克
A·施沃格勒尔
T·雅布斯
C·布莱特纳
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Abstract

本发明涉及用于治疗，尤其是用于治疗和处理癌症疾病的取代的5－苯基嘧啶I和取代的5－苯基嘧啶I的可药用盐，所述取代的5－苯基嘧啶I在嘧啶环的4位带有基团X，在嘧啶环的6位带有基团Y，基团X表示式NR1R2、OR1a或SR1a的基团，其中R1、R2相互独立地表示氢、C1－C10烷基、C2－C6链烯基，C2－C6炔基、C1－C10卤代烷基、C3－C8环烷基、C3－C8卤代环烷基、苯基，或者含有1、2、3或4个氮原子或1、2或3个氮原子和1个硫或氧原子作为环成员的5或6员杂芳基或者5或6员杂环基，这些基团可以未被取代或可以带有1、2、3或4个基团Ra1；或者基团NR1R2也可形成如下5或6员任选被取代的杂环，其含有1、2、3或4个氮原子或1、2或3个氮原子1个硫或氧原子作为环成员，这些原子与NR1R2的氮不相邻，其中2个相邻的C原子或者1个N原子和1个相邻的C原子可由C1－C4亚烷基链连接，其中杂环可以未被取代或可带有1、2、3或4个如权利要求1中所定义的基团Ra1；R1a具有对R1所给的除氢之外的含义之一；基团Y选自卤素、氰基、C1－C4烷基、C2－C4链烯基、C2－C4炔基、C3－C6环烷基、C1－C4烷氧基、C3－C4链烯氧基、C3－C4炔氧基、C1－C6烷硫基、二(C1－C6烷基)氨基或C1－C6烷基氨基，其中Y的烷基、链烯基和炔基可以被卤素、氰基、硝基、C1－C2烷氧基或C1－C4烷氧羰基取代；以及其中嘧啶基团也可以在2位带有不同于氢的基团，其中嘧啶环的5位中的苯环可以未被取代或可以带有1、2、3、4或5个不同于氢的基团L。

Description

用于治疗的取代的5-苯基嘧啶I
本发明涉及用于治疗中，尤其是用于治疗或处理癌症疾病中的式I的取代的5-苯基嘧啶和取代的5-苯基嘧啶I的可药用盐：
Figure A20068000359800171
其中
X表示式NR1R2、OR1a或SR1a的基团，其中
R1、R2相互独立地表示氢、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、苯基，或者含有1、2、3或4个氮原子或1、2或3个氮原子和1个硫或氧原子作为环成员的5或6员杂芳基或者5或6员杂环基，这些基团可以未被取代或可以带有1、2、3或4个基团Ra1；或者
基团NR1R2也可形成如下5或6员任选被取代的杂环，其含有1、2、3或4个氮原子或1、2或3个氮原子1个硫或氧原子作为环成员，这些原子与NR1R2的氮不相邻，其中2个相邻的C原子或者1个N原子和1个相邻的C原子可由C1-C4亚烷基链连接，且其中杂环可以未被取代或可带有1、2、3或4个基团Ra1；其中
Ra1为卤素、氧代、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-C(＝O)-A、-C(＝O)-O-A、-C(＝O)-N(A’)A、C(A’)(＝N-OA)、N(A’)A、N(A’)-C(＝O)-A、N(A”)-C(＝O)-N(A’)A、S(＝O)m-A、S(＝O)m-O-A、S(＝O)m-N(A’)A、苯基，或者含有1、2、3或4个氮原子作为环成员或者含有1、2或3个氮原子和1个硫或氧原子作为环成员的5或6员杂芳基，其中苯基和杂芳基结构部分可带有1-3个选自如下的基团：卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-A、-C(＝O)-O-A、-C(＝O)-N(A’)A、C(A’)(＝N-OA)或N(A’)A，
其中m为0、1或2；
A、A′和A″相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基，其中有机基团可以部分或完全被卤代或可被硝基、氰氧基、氰基或C1-C4烷氧基取代；或者A和A’与它们所连接的原子一起为含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和、部分不饱和或芳族杂环；
R1a具有对R1所给的含义之一，不包括氢；
Y为选自如下的基团：卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4链烯氧基、C3-C4炔氧基、C1-C6烷硫基、二(C1-C6烷基)氨基或C1-C6烷基氨基，其中Y的烷基、链烯基和炔基可以被卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C4烷氧羰基取代；
R4为不同于氢的基团，其包含1-15个不同于氢且选自碳、卤素、氮、氧和硫的原子，其中碳原子的数目为0-10，卤原子的数目为0-5，且不同于卤素的杂原子的数目为1-4；
L为包含1-10个不同于氢且选自碳、卤素、氮、氧和硫的原子的基团，其中碳原子的数目为0-10，卤原子的数目为0-5，且不同于卤素的杂原子的数目为0-4，
n为0、1、2、3、4或5。
本发明还涉及包含本文定义的式I的5-苯基嘧啶或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。此外，本发明还涉及本文定义的式I的5-苯基嘧啶及其可药用盐在生产用于治疗癌症的药物中的用途，以及一种治疗癌症的方法，该方法包括向需要治疗的个体施用有效量的本文定义的式I的5-苯基嘧啶或其可药用盐。
尽管在研究中的快速进步和新的治疗选择，癌症仍是死亡的首要原因之一。在不同类型的癌症中，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌以及结肠淋巴瘤是最常诊断到的癌症，在妇女中卵巢癌是次于乳腺癌的第二种最常见的癌症。已知大量细胞毒素化合物对抑制肿瘤细胞生长有效，其包括紫杉化合物如紫杉醇(泰素)、多西他赛(泰索帝)、长春胺秋水仙胺长春烯碱(vinka alkaloids vinorelbine)、长春碱、长春地辛和长春新碱。然而，这些化合物是具有复杂结构的天然产物，因此难以生产。
因此，本发明的目的是提供有效控制或抑制肿瘤细胞的生长和/或发育并因此可用于治疗癌症的化合物。非常希望这些化合物可由简单起始化合物根据有机化学的标准方法合成。
我们发现这些目的和其它目的通过开头所定义的取代的5-苯基嘧啶I实现。此外，我们已经发现一种治疗癌症的方法，其包括向需要治疗的个体施用有效量的本文定义的5-苯基嘧啶I或其可药用盐。
取代的5-苯基嘧啶I在文献中偶有描述，例如WO 02/074753、WO03/070721、WO 03/043993和WO 2004/103978。公开于这些文献中的化合物对各种植物病原性真菌有活性。然而，这些文献没有描述或建议这些化合物可能在治疗疾病或甚至在治疗癌症中有效。
取代的5-苯基嘧啶I可由公开于WO 02/074753、WO 03/070721、WO03/043993、WO 2004/103978、PCT/EP04/07258和DE 102004034197.4以及其中引用的文献中的方法以及有机化学的标准方法制备。
同样可以使用5-苯基嘧啶I的生理可耐受盐，尤其是与生理可耐受酸的酸加成盐。合适的生理可耐受有机和无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、具有1-12个碳原子的有机磺酸如C1-C4烷基磺酸如甲磺酸、脂环族磺酸如S-(+)-10-樟脑磺酸和芳族磺酸如苯磺酸和甲苯磺酸，具有2-10个碳原子的二-和三元羧酸和羟基羧酸如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、粘酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸和己二酸，以及顺式和反式肉桂酸，糠酸和苯甲酸。其它可利用的酸描述于Fortschritte derArzneimittelforschung[药物研究进展]，第10卷，第224页及随后各页，Birkhuser Verlag，Basel and Stuttgart，1966中。5-苯基嘧啶I的生理可耐受盐可以单-、二-、三-和四盐存在，即它们基于每分子式I可含有1、2、3或4个上述酸分子。酸分子可以它们的酸形式或以阴离子存在。酸加成盐以常规方式通过将5-苯基嘧啶I的游离碱与对应的酸，合适的话在水或有机溶剂的溶液中混合而制备，其中有机溶剂例如为低级醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，醚如甲基叔丁基醚或二异丙基醚，酮如丙酮或甲基乙基酮，或酯如乙酸乙酯。可加入I的酸加成盐不溶于其中的溶剂(反溶剂)以沉淀盐。合适的反溶剂包括C1-C4脂族酸的C1-C4烷基酯如乙酸乙酯，脂族和脂环族烃如己烷、环己烷、庚烷等，二C1-C4烷基醚如甲基叔丁基醚或二异丙基醚。
在上述式I中给出的符号的定义中，使用通常代表如下取代基的集合性术语：
-卤素：氟、氯、溴或碘；
-烷基以及烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、烷基氨基、二(烷基)氨基、烷基氨基羰基、二(烷基)氨羰基、烷基羰基氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基或二(烷基)氨基磺酰基的烷基结构部分：具有1-10个，优选1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的饱和、直链或支化的烃基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基或戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基；
-链烯基和链烯氧基的链烯基结构部分：具有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子和在任意位置的双键的不饱和、直链或支化的烃基，尤其是C3-C4链烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基和2-甲基-2-丙烯基；
-炔基：具有2-6个碳原子，优选2-4个碳原子和在任意位置的叁键的直链或支化的烃基，尤其是C3-C4炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基和1-甲基-2-丙炔基；
-环烷基：具有3-10个碳原子的单-或双环烃基；单环基团具有3-8个，尤其是3-6个环成员，如C3-C8环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基；
-卤代烷基和卤代烷氧基的卤代烷基结构部分：具有1-10个，优选1-6个碳原子，尤其是1-4个碳原子的直链或支化的烷基(如上所述)，其中在这些基团中的氢原子可以被上述卤原子部分或完全代替，如C1-C2卤代烷基，如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基和五氟乙基；类似的情况同样适用于其它卤代基团如卤代链烯基和卤代炔基，其中链烯基和炔基的氢原子可被上述卤原子部分或完全代替；
-氧基-亚烷基氧基：具有1-3个碳原子的二价直链烃基如OCH2CH2O或OCH2CH2CH2O；
-5或6员杂环：含有1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的单环或双环烃基；不饱和的(杂环基)包括部分不饱和如单不饱和，以及芳族(杂芳基)；所述杂环尤其包括：
-含有1-4个氮原子或1-3个氮原子和1个硫或氧原子的5员杂芳基：除碳原子外还可含有1-4个氮原子或1-3个氮原子和1个硫或氧原子作为环成员的5员杂芳基，如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、1，2，4-二唑-3-基、1，2，4-二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，3-三唑-？-基、1，2，4-三唑-3-基、四唑基、1，3，4-二唑-2-基、1，3，4-噻二唑-2-基和1，3，4-三唑-2-基；
-含有1-4个氮原子的6员杂芳基：除碳原子外还可含有1-3个或1-4个氮原子作为环成员的6员杂芳基，如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-吡嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪-2-基和1，2，4-三嗪-3-基。
-含有1-4个氮原子或1-3个氮原子和1个硫或氧原子的5或6员杂环基：
3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、5-吡唑烷基、2-吡咯烷-2-基、2-吡咯烷-3-基、3-吡咯烷-2-基、3-吡咯烷-3-基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吡啶(1，2-二氢)-2-酮-1-基、2-哌嗪基、1-嘧啶基、2-嘧啶基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基。
关于它们对抑制肿瘤细胞生长和发育的活性，优选其中X为基团NR1R2且其中R1不为氢的5-苯基嘧啶I。特别优选其中X为基团NR1R2且其中R2为氢的5-苯基嘧啶I。非常特别优选其中R1不为氢且R2为氢的化合物I。同样优选其中X为基团NR1R2且其中R2为甲基或乙基的5-苯基嘧啶I。
特别优选其中X为基团NR1R2且其中R1为C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C1-C8卤代烷基的5-苯基嘧啶I。
同样优选其中X为基团NR1R2且其中R1为基团B的5-苯基嘧啶I：
Figure A20068000359800221
其中
Z1为氢、氟或C1-C6氟代烷基，
Z2为氢或氟，或
Z1和Z2一起形成双键；
q为0或1；以及
R12为氢或甲基。
此外，优选其中X为基团NR1R2且其中R1为可被C1-C4烷基取代的C3-C6环烷基的5-苯基嘧啶I。
如果R1和/或R2含有具有手性中心的卤代烷基或卤代链烯基，则对于这些基团优选(S)-异构体。在其中R1或R2中具有手性中心的不含卤素的烷基或链烯基的情况下，优选(R)构型的异构体。
还优选其中X为基团NR1R2的如下5-苯基嘧啶I，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基环，尤其是任选被1-3个选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基取代的哌啶基环。在这些化合物中，优选其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成4-甲基哌啶环的化合物I。
还优选其中基团NR1R2形成任选被1或2个选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，尤其是2-甲基或3-甲基取代的吡唑环。
优选式NR1R2的基团X包括：NH-C2H5、NH(CH(CH3)2)、NH-CH2CH2CH3、NH(CH(CH3)(C2H5)、(S)-NHCH(CH3)(C2H5)、NH-CH(CH3)(CH2CH2CH3)、(R)-NHCH(CH3)(C(CH3)3)、NH-CH(CH3)-CH(CH3)2、(R)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)、(S)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)、NH(环戊基)、NHCH2CF3、NHCH(CH3)(CF3)、(R)-NHCH(CH3)(CF3)、(S)-NHCH(CH3)(CF3)、NH-CH(CH3)CH2OCH3、NH-CH(CH3)CH2OH、NH-CH2C(CH3)＝CH2、N(CH2CH3)2、N(CH3)(CH2CH＝CH2)、N(CH3)-CH2CH2CH＝CH2、N(CH2CH＝CH2)2、哌啶-1-基、2-甲基哌啶-1-基、3-甲基哌啶-1-基、4-甲基哌啶-1-基、3，6-二氢-2H-吡啶-1-基、2-甲基吡咯烷-1-基、(S)-NHCH(CH3)(C(CH3)3)、-NH-正丁基、-NH-叔丁基、-NH-(仲戊基)、-NH-2-甲基环戊基、2-甲基环氧乙烷基甲基氨基、-N(乙基)(异丙基)、-N(乙基)(仲丁基)、-N(仲丁基)2、NHCH(CH3)-异丁基、NH-苄基、-NHCH(CH3)CH2-CH(CH3)2、-NH-CH(CH3)CH2-C(O)-OH、N(CH2CH3)CH2C(CH3)＝CH2、-N(n-Pr)(CH2CH＝CH2)、-NH-CH2CH2-CH2-OH、-N(CH3)(CH2CH2OH)、-N(苄基)(CH2CH2OH)、-N(CH2CH2OH)(CH2CH＝CH2)-、-N(CH2CH2OSiMe3)(CH2CH＝CH2)、-N(CN)(CH2CH＝CH2)、-NH-CH(CH3)CH2-OCH3、-NH-CH(CH3)CH2-C(O)-OCH3、2-丁氧羰基吡咯烷-1-基、2，5-二甲基吡咯烷-1-基、2，6-二甲基吗啉-4-基和1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。
在其中X为基团OR1a或SR1a的5-苯基嘧啶I中，优选其中X为OR1a的那些。基团R1a优选选自：C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基。R1a尤其选自在α-位置支化的C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C1-C6卤代烷基。同样优选其中R1a为C1-C4卤代烷基的化合物I。其中，尤其优选其中R1a为乙基、丙基、异丙基、1，2-二甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-甲基-2，2，2-三氟乙基或2，2，2-三氟乙基的5-苯基嘧啶I。
优选其中Y为如下基团的5-苯基嘧啶I：卤素、C1-C4烷基、氰基或C1-C4烷氧基，如氯、溴、甲基、氰基、甲氧基或乙氧基，尤其是氯、溴或甲基，尤其是氯。
在5-苯基嘧啶I中，苯基环可未被取代或优选带有1、2、3、4或5个，尤其是1、2或3个不同于氢的取代基L。合适的基团L通常包含1-10个不同于氢且选自碳、卤素、氮、氧和硫的原子，碳原子的数目通常为0-10，卤原子的数目通常为0-5，不同于卤原子的杂原子的数目通常为0-4。合适的基团L的实例包括：
卤素、氰基、氰氧基(OCN)、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)-A1、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A2)(＝N-OA1)、N(A2)A1、N(A2)-C(＝O)-A1、N(A3)-C(＝O)-N(A2)A1、S(＝O)p-A1、S(＝O)p-O-A1或S(＝O)p-N(A2)A1，其中
p为0、1或2；
A1、A2、A3相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基，其中有机基团可以部分或完全被卤代或可以被氰基或C1-C4烷氧基取代；或A1和A2与它们所连接的原子一起为含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和、部分不饱和或芳族杂环；
其中L或A1、A2或A3的基团定义中的脂族、脂环族或芳族基团本身可分别部分或完全被卤代或可以带有1-4个基团Ru：
Ru为卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯氧基、-C(＝O)-A1、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A2)(＝N-OA1)、N(A2)A1、N(A2)-C(＝O)-A1、N(A3)-C(＝O)-N(A2)A1、S(＝O)p-A1、S(＝O)p-O-A1或S(＝O)p-N(A2)A1，其中p、A1、A2、A3如上所定义，且其中脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-3个基团Rua，其中Rub与Ru的含义相同。L尤其选自如下所述的基团La、Lb、Lc、Ld和Le。
优选L选自卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、CO-NH2、烷基氨基羰基、二C1-C4烷基氨基羰基、C1-C4烷基羰基氨基、N-C1-C4烷基羰基-N-C1-C4烷基氨基和C1-C4烷氧羰基，尤其是氟、氯、溴、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧羰基，尤其优选氟、氯、C1-C2烷基，如甲基或乙基、C1-C2-氟代烷基，如三氟甲基、C1-C2烷氧基，如甲氧基或C1-C2烷氧羰基，如甲氧羰基、SCH3、SO2CH3、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-NHC2H5、CO-N(CH3)2、NH-C(＝O)CH3、N(CH3)-C(＝O)CH3或COOCH3。
更优选基团L选自卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷氧羰基，尤其是氟、氯、溴、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷氧羰基，尤其优选氟、氯、C1-C2烷基，如甲基或乙基、C1-C2氟代烷基，如三氟甲基、C1-C2烷氧基，如甲氧基或C1-C2烷氧羰基，如甲氧羰基。
优选其中1个或2个基团L与苯基环的1个(或2个)邻位连接的5-苯基嘧啶I。
在本发明尤其优选的实施方案中，5-苯基嘧啶I的苯基环具有式C：
Figure A20068000359800251
其中#为与嘧啶环的连接点，以及
L1为氢、氟、氯、CH3或CF3；
L2、L4相互独立地为氢或氟，尤其是氢；
L3为氢、氟、氯、氰基、CH3、OCH3或COOCH3；以及
L5为氢、氟或CH3，
其中至少1个基团L1-L5，尤其是1、2或3个基团L1-L5不同于氢。
取代的5-苯基嘧啶也在2位带有不同于氢的基团R4。所述基团R4包含1-15个，尤其是2-15个不同于氢且选自碳、卤素、氮、氧和硫的原子，其中碳原子的数目通常为0-10，卤原子的数目通常为0-5，不同于卤素的杂原子的数目通常为1-4。在2位的优选取代基为如下所述的基团R4a、R4b、R4c和R4d。
在本发明的第一实施方案中，取代的5-苯基嘧啶化合物I在嘧啶环的2位带有基团R4a，其中
R4a表示卤素、氰基、羟基、巯基、N3、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8链烯氧基、C3-C8炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8链烯硫基、C3-C8炔硫基、C1-C6卤代烷硫基，或下式基团：-ON＝CRaRb、-CRc＝NORa、-NRcN＝CRaRb、NRaRb、-NRcNRaRb、-NORa；-NRcC(＝NRd)-NRaRb、-NRcC(＝O)-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-NRaC(＝NORc)-Ra、-O(C＝O)Rc、-C(＝O)-ORa、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝NORc)-NRaRb、-CRc(＝NNRaRb)，
其中
Ra、Rb、Rc、Rd相互独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，Ra也可以为C1-C6烷基羰基，或者Ra和Rb一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基，或者Ra和Rc一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基；
选自如下的环状基团：C3-C10环烷基、苯基和包含1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子的5-10员饱和、部分不饱和或芳族单-或双杂环，其中C1-C6烷基和环状基团可部分或完全被卤代或可被1、2或3个相同或不同的基团Rx取代：
Rx表示氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基(alkylsulfoxyl)、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、5或6员杂芳基、5或6员杂环基或5或6员杂芳氧基、C(＝NORα)-ORβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，其中环状基团Rx可以未被取代或被1、2或3个基团Ry取代：
Ry氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基(alkylsulfoxyl)、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、5或6员杂芳基、5或6员杂环基或5或6员杂芳氧基或C(＝NORα)-ORβ；以及Rα、Rβ表示氢或C1-C6烷基。
优选地，R4a选自氰基、N3、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C3-C8链烯氧基、C3-C8炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C8链烯硫基、C3-C8炔硫基、C1-C6卤代烷硫基，或下式基团：-ON＝CRaRb、-CRc＝NORa、-NRcN＝CRaRb、-NRcNRaRb、-NORa；-NRcC(＝NRd)-NRaRb、-NRcC(＝O)-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-NRaC(＝NORc)-Rd、-O(C＝O)Rc、-C(＝O)-ORa、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝NORc)-NRaRb、-CRc(＝NNRaRb)，其中
Ra、Rb、Rc、Rd相互独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，Ra也可以是C1-C6烷基羰基，或者Ra和Rb一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基，或者Ra和Rc一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基；
更优选地，R4a选自卤素、氰基或下式基团：-ON＝CRaRb、-CRc＝NORa、-NRcN＝CRaRb、-NRcNRaRb、-NRcC(＝O)-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-NRaC(＝NORc)-Rd、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝NORc)-NRaRb、-CRc(＝NNRaRb)，
其中Ra、Rb、Rc和Rd如上所定义。
尤其是，Ra为H或C1-C6烷基，Rb为H或C1-C6烷基，Rc为H、C1-C6烷基或C1-C4卤代烷基和Rd为H或C1-C6烷基，或者Ra和Rb或Ra和Rc一起形成包含双键的C2-C4亚烷基。
优选的基团R4a的实例包括：
2-氧代吡咯烷-1-基、-C(CH3)＝NOH、-C(NH2)＝NOH、-C(NH2)＝NOCH3、-C(NH2)＝NOC2H5、-C(NH2)＝NOCHF2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)NHC(O)CH3、-CN、-N(CH3)NH2、-NHN＝CH(CH(CH3)C(＝O)OC2H5)和-ON＝C(CH3)2。
在嘧啶结构部分的2位带有基团R4a的5-苯基嘧啶I中，优选式Ia化合物：
Figure A20068000359800281
其中R1、R2和R4a具有上述含义，
m为1、2、3、4或5，尤其是1、2或3；
Ya表示卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C3-C6链烯氧基；尤其是C1-C4烷基、氰基或C1-C4烷氧基，如氯、溴、甲基、氰基、甲氧基或乙氧基，尤其是氯、溴或甲基，最优选氯；
La相互独立地表示卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。尤其是，化合物Ia的苯基环具有如上所定义的式C。
在本发明的第二实施方案中，取代的5-苯基嘧啶化合物I在嘧啶环的2位带有基团R4b，其中R4b表示包含1-4个选自O、N或S的杂原子的5-10员饱和、部分不饱和或芳族单-或双环杂环，其中R4b可被1-3个相同或不同的基团R44取代，其中
R44为卤素、羟基、氰基、氧代、硝基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基-C1-C6烷基氨羰基、吗啉代羰基、吡咯烷羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯基、包含1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6员杂芳基，其中基团R44中的烷基、苯基、杂芳基、环烷基和烷氧基可部分或完全被卤代或可被1、2或3个相同或不同的如上所定义的基团Rx取代。
优选地，基团R4b选自包含1、2或3个氮原子作为环成员或包含1或2个氮原子和1个氧原子或1个硫原子作为环成员的芳族杂环基，尤其是吡唑，尤其是吡唑-1-基、噻唑，尤其是噻唑-2-基或噻唑-4-基、1，2，3-三唑，尤其是1，2，3-三唑-1-基或1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑，尤其是1，2，4-三唑-1-基、吡啶基，尤其是吡啶-2-基、吡嗪，尤其是吡嗪-2-基，以及哒嗪，尤其是哒嗪-3-基。上述芳族杂环基可带有1、2或3个相同或不同的如上所定义的基团R44，尤其是选自如下的基团R44：卤素、氰基、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷基羰氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基磺酰基、-S-CH2-C6H5(苄硫基)、苯基或呋喃基。
优选的基团R4b的实例包括：
吡唑-1-基、3-氨基吡唑-1-基、3-(异丙基)吡唑-1-基、3-溴吡唑-1-基、3-CH3-吡唑-1-基、3-CF3-吡唑-1-基、3-苯基吡唑-1-基、4-溴吡唑-1-基、4-氯吡唑-1-基、4-碘吡唑-1-基、4-CH3-吡唑-1-基、4-氰基吡唑-1-基、5-硝基吡唑-1-基、3-氨基-4-氰基吡唑-1-基、3-(呋喃-2-基)-4-甲基吡唑-1-基、4-甲基-5-氧代-2，5-二氢吡唑-1-基、5-氯-4-甲基吡唑-1-基、5-乙氧羰基-3-甲基吡唑-1-基、5-甲氧基-4-甲基吡唑-1-基、3，5-二甲基吡唑-1-基、3，5-二甲基-4-氯吡唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、1，2，4-三唑-1-基、3-氨基-1，2，4-三唑-1-基、3-苄硫基-1，2，4-三唑-1-基、3-硝基-1，2，4-三唑-1-基、3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基、噻唑-2-基、2-甲基-噻唑-4-基、4-甲基-噻唑-2-基、2-吡啶基、4-CH3-吡啶-2-基、6-CH3-吡啶-2-基、吡嗪-2-基和哒嗪-3-基。
在嘧啶结构部分的2位带有基团R4b的5-苯基嘧啶I中，优选式Ib化合物：
Figure A20068000359800301
其中R1、R2和R4b如上所定义，
n为1、2、3、4或5，尤其是1、2或3；
Yb表示卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C3-C6链烯氧基表示卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C3-C6链烯氧基；尤其是C1-C4烷基、氰基或C1-C4烷氧基，如氯、溴、甲基、氰基、甲氧基或乙氧基，尤其是氯、溴或甲基，最优选氯；
Lb相互独立地表示卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧羰基和C1-C6烷基氨基羰基。尤其是，化合物Ib的苯基环具有如上所定义的式C。
在本发明的第三实施方案中，取代的5-苯基嘧啶化合物I在嘧啶环的2位带有基团R4c，其中R4c对应于下式之一：
Figure A20068000359800302
其中
x为0或1；
Re、Rf、Rg、Re#相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C4-C6环烯基，
Rf、Rg与它们所连接的氮原子一起可具有如下含义：Re-Z-C(Rh)＝N；
Q为氧或N-Re#；
Q′为C(H)-Rk、C-Rk、N-N(H)-Re#或N-Re#；
可以为双键或单键；
Rh、Rk具有与Re相同的含义且可额外为卤素或氰基；
Rh  可与其所连接的碳一起为羰基；
其中Re、Re#、Rf、Rg、Rh或Rk的基团定义中的脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-4个基团Rv：
Rv为卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯氧基，其中Rf、Rg、Re或Re#基团中的2个与它们所连接的原子一起可形成含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和、部分不饱和或芳族杂环。
优选地，基团R4c对应于下式之一：
Figure A20068000359800311
其中Re#、Rg和Rh如上所定义。在这些式中，Re#、Rg和Rh优选相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，尤其是氢、甲基或乙基。其中，优选下式的基团R4c：
Figure A20068000359800312
其中Re#、Rg和Rh如上所定义。这些基团的实例包括下式的基团：
Figure A20068000359800313
同样优选其中在2位的基团R4c具有下式的5-苯基嘧啶I：
Figure A20068000359800314
其中Z、Re、Rf和Rg如上所定义。优选Z为氧。优选Re、Rf和Rg相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基，尤其是氢、甲基或乙基，或者Rf和Rg与氮一起为基团Re-Z-C(Rh)＝N，其中Z、Re和Rh如上所定义。尤其是，Z为氧且Re和Rh为H或C1-C6烷基。这类基团R4c的实例包括：
在嘧啶结构部分的2位带有基团R4c的5-苯基嘧啶I中，优选化合物Ic：
Figure A20068000359800322
其中R1、R2和R4c具有上述含义，
o为1、2、3、4或5，尤其是1、2或3；
Yc为卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C4链烯氧基或C3-C4炔氧基，其中Yc的烷基、链烯基和炔基可以被如下基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C4烷氧羰基，尤其是C1-C4烷基、氰基或C1-C4烷氧基，如氯、溴、甲基、氰基、甲氧基或乙氧基，尤其是氯、溴或甲基，最优选氯；
Lc为卤素、氰基、氰氧基(OCN)、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)-A1、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A2)(＝N-OA1)、N(A2)A1、N(A2)-C(＝O)-A1、N(A3)-C(＝O)-N(A2)A1、S(＝O)p-A1、S(＝O)p-O-A1或S(＝O)p-N(A2)A1、
p为0、1或2；
A1、A2、A3相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基，其中有机基团可以部分或完全被卤代或可以被氰基或C1-C4烷氧基取代；或者A1和A2与它们所连接的原子一起为含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和、部分不饱和或芳族杂环；
其中Lc的基团定义中的脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-4个基团Ru：
Ru为卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯氧基、-C(＝O)-A1、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A2)(＝N-OA1)、N(A2)A1、N(A2)-C(＝O)-A1、N(A3)-C(＝O)-N(A2)A1、S(＝O)p-A1、S(＝O)p-O-A1或S(＝O)p-N(A2)A1，其中p、A1、A2、A3如上所定义，且其中脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-3个基团Rua，Rub具有与Ru相同的含义。
还特别优选其中Yc为可被卤素取代的C1-C4烷基的化合物Ic。此外，特别优选其中Yc为卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的化合物Ic。尤其优选其中Yc为甲基、乙基、氰基、溴或尤其为氯的化合物I。
此外，特别优选其中指数o和取代基Lc如下所定义的化合物Ic：
o为1-3；
Lc为卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A3)(＝N-OA1)、N(A2)A1、N(A3)-C(＝O)-A1或S(＝O)m-A1；
m为0、1或2；
A1、A2、A3相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，其中有机基团可以部分或完全被卤代或可以被氰基或C1-C4烷氧基取代，或者A1和A2与它们所连接的原子一起为含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和杂环。
尤其优选其中取代基Lc如下所定义的化合物Ic：
Lc为卤素、氰基、C1-C8烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A3，
m为0、1或2；
A1、A2相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，这些基团可带有如上所定义的基团Ru。
Ru优选为卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A2)(＝N-OA1)，其中脂族或脂环族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-3个基团Rv，Rv具有与Ru相同的含义。Ru尤其为卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6炔氧基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基。
在化合物Ic中，优选化合物Ic′：
Figure A20068000359800341
其中R1、R2、R4c和Yc如上所定义，且其中
Lc1为氟、氯、CH3或CF3；
Lc2、Lc4相互独立地为氢、CH3或氟；
Lc3为氢、氟、氯、溴、氰基、CH3、SCH3、OCH3、SO2CH3、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-NHC2H5、CO-N(CH3)2、NH-C(＝O)CH3、N(CH3)-C(＝O)CH3或COOCH3，以及
Lc5为氢、氟、氯或CH3。
在本发明的第四实施方案中，取代的5-苯基嘧啶化合物在嘧啶环的2位带有基团R4d，其中
R4d对应于下式之一：
Figure A20068000359800342
其中
Q″为直接键、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH、-(C＝O)-O-、-O-、-NRp-，其中在每种情况下向左的分子结构部分与氮原子连接；
Rp为氢、甲基或C1-C4酰基(＝C1-C4烷基羰基)，和
Rq为氢、甲基、苄基、三氟甲基、烯丙基、炔丙基或甲氧基甲基；
Rq#为氢、C1-C6烷基；C2-C6炔基；
W为S或NRq#；
其中Rp、Rq和/或Rq#的基团定义中的脂族基团本身可带有1或2个基团Rw：
Rw为卤素、ORz、NHRz、C1-C6烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4酰基氨基、[1，3]二氧戊环-C1-C4烷基、[1，3]二烷-C1-C4烷基，其中Rz为氢、甲基、烯丙基或炔丙基。
优选基团R4d具有下式：
Figure A20068000359800351
其中W和Rq#如上所定义。
最后，R4d可优选具有如下含义，其也可理解为前药基团定义(参见Medicinal Research Reviews 2003，23，763-793，或者J.of PharmaceuticalSciences 1997，86，765-767)：
Figure A20068000359800352
在上述10个基团中，上述式中的链烯基中的指数n为1、2或3的整数。取代基Rz优选为氢、甲基、烯丙基或炔丙基，特别优选氢。取代基Rq优选为氢、C1-C6烷基或C2-C6链烯基，特别优选甲基、烯丙基或炔丙基。
在嘧啶结构部分的2位带有基团R4d的5-苯基嘧啶I中，优选式Id的化合物：
Figure A20068000359800361
其中R1、R2和R4d具有权利要求1中所给的含义，
q为1、2、3、4或5，尤其是1、2或3；
Yd为卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4链烯氧基、C3-C4炔氧基、C1-C6烷硫基、二(C1-C6烷基)氨基或C1-C6烷基氨基，其中Yd的烷基、链烯基和炔基可被卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C4烷氧羰基取代。Yd尤其为C1-C4烷基、氰基或C1-C4烷氧基，如氯、溴、甲基、氰基、甲氧基或乙氧基，尤其是氯、溴或甲基，最优选氯；
Ld具有对Lc所给的含义之一。
还特别优选其中Yd为可被卤素取代的C1-C4烷基的化合物Id。此外，特别优选其中Yd为卤素、氰基、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的化合物Ic。尤其优选其中Yd为甲基、乙基、氰基、溴或尤其为氯的化合物I。
在化合物Id中，优选化合物Id′：
Figure A20068000359800362
其中R1、R2、R4d和Yd如上所定义，且其中
Ld1为氟、氯、CH3或CF3；
Ld2、Ld4相互独立地为氢、CH3或氟；
Ld3为氢、氟、氯、溴、氰基、CH3、SCH3、OCH3、SO2CH3、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-NHC2H5、CO-N(CH3)2、NH-C(＝O)CH3、N(CH3)-C(＝O)CH3或COOCH3，和
Ld5为氢、氟、氯或CH3。
在本发明的另一实施方案中，取代的5-苯基嘧啶I具有式Ie：
Figure A20068000359800371
其中R1a如权利要求1中所定义，
r为1、2、3、4或5，尤其是1、2或3；
Ye为卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4链烯氧基、C3-C4炔氧基、C1-C6烷硫基、二(C1-C6烷基)氨基或C1-C6烷基氨基，其中Ye的烷基、链烯基和炔基可以被卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C4烷氧羰基取代；
G表示O或S，尤其是O；
Le具有对Lc所给的含义之一，尤其是优选含义之一；
R4e具有对Ra或R4a所给的含义之一，尤其是优选含义之一。
Ye尤其为卤素、C1-C4烷基、氰基或C1-C4烷氧基，如氯、溴、甲基、氰基、甲氧基或乙氧基，尤其是氯、溴或甲基，最优选氯。
在化合物Ie中，优选化合物Ie′：
Figure A20068000359800372
其中R1、R2、R4e和Ye如上所定义，且其中
Le1为氟、氯、CH3或CF3；
Le2、Le4相互独立地为氢、CH3或氟；
Le3为氢、氟、氯、溴、氰基、CH3、SCH3、OCH3、SO2CH3、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-NHC2H5、CO-N(CH3)2、NH-C(＝O)CH3、N(CH3)-C(＝O)CH3或COOCH3，和
Le5为氢、氟、氯或CH3。
取代的5-苯基嘧啶I，尤其是式Ia、Ib、Ic、Id和Ie的化合物有效地抑制了肿瘤细胞的生长和/或发育，这可通过标准实验在肿瘤细胞系如HeLa、MCF-7和COLO 205上显示。特别地，5-苯基嘧啶I在Hela细胞中的细胞周期抑制通常呈现IC50值＜10-6mol/L(即＜1μM)，优选IC50值＜10-7mol/L(即＜100nM)，这可通过下文中概述的实验程序测定。
基于这些标准药物实验程序的结果，取代的5-苯基嘧啶可在需要治疗的个体中用作治疗、抑制或控制癌症肿瘤细胞的生长和/或发育以及相关的疾病的药物。因此，这些化合物可用于在如下动物中治疗癌症：温血脊椎动物，即哺乳动物和鸟类，尤其是人类以及其它具有经济和/或社会重要性的哺乳动物如肉食动物如猫和狗，猪(小猪、家猪和野猪)，反刍动物(如牛、公牛、绵羊、鹿、山羊、野牛)和马，或者鸟类，尤其是家禽如火鸡、鸡、鸭、鹅、珍珠鸡等。
5-苯基嘧啶I尤其可用于治疗包括乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、黑素瘤癌、表皮癌、肾癌、膀胱癌、口癌、喉癌、食道癌、胃癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、皮肤癌和脑癌的癌症或癌症疾病。
活性成份的有效使用剂量可取决于施用的特定化合物、施用方式和所治疗疾病的严重性而变化。然而，当以每天约0.10至约100mg/kg体重的量施用本发明化合物时通常得到令人满意的结果。对于最佳结果的优选方案为每天约1mg至约20mg/kg体重，以及这样使用施用剂量单位，在24小时时间内对约70kg体重的个体总共施用约70mg至约1400mg活性化合物。
可调节用于治疗哺乳动物的剂量方案以提供最佳的治疗反应。例如，可每天施用数个分剂量，或者可根据治疗情形额紧急性按比例减少剂量。重要的实用优点为这些活性化合物可以任何常规方式如通过口服、静脉、肌肉或皮下方案施用。活性化合物可口服施用，例如与惰性稀释剂或与可吸收食用载体一起，或者它们可包封在硬或软壳胶囊中，或者它们可压缩成片剂或它们可直接掺入膳食食物中。对于口服治疗施用，这些活性化合物可掺入赋形剂并且以可吸收片剂、口含片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。这些组合物和制剂应含有至少0.1％活性化合物。当然，组合物和制剂的百分数可以变化并且可有利地为约2重量％至约60重量％单位。活性化合物在这类在治疗上有用的组合物中的量应使得得到合适的剂量。本发明的优选组合物或制剂的制备应使得口服剂量单位含有10-100mg活性化合物。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等也可含有如下物质：粘合剂如黄蓍树胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；以及甜味剂如蔗糖、乳糖，或可加入糖精或者调味剂如薄荷、冬青油或樱桃香精。当剂量单位形式为胶囊剂时，除上述类型的材料外，其还可含有液体载体。可存在各种其它材料作为包衣或用于改进剂量单位的物理形式。例如，可用虫胶、糖或两者包覆片剂、丸剂或胶囊剂。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和香精如樱桃或橙香精。当然，用于制备任何剂量单位形式的任何材料应为药学纯且在所用量时基本无毒。此外，这些活性化合物可掺入缓释制剂或配制剂中。
这些活性化合物也可肠道外或腹膜内施用。可在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备作为游离碱或可药用盐的这些活性化合物的溶液或悬浮液。也可在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散体。在储存和使用的常规条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于即用制备无菌水溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，形式必须是无菌的且必须是易于注射的程度的液体。其必须在生产和储存的条件下稳定并且在制备时必须防止微生物如细菌和真菌的污染。载体可以例如为溶剂或分散介质，例如包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物以及植物油。
在表1中给出的如下实施例1-221为可用作抗癌药物的本发明的代表性化合物。在表1中，化合物由式I-A定义，其中对于各实施例，R1、R2、R4、Y、(L)m在表1各行中给出。
Figure A20068000359800401
表1：通式I-A的化合物
  实施例   R4   NR1R2   Y   (L)m
  1   吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  2   2-吡啶基   NH-CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  3   3，5-(CH3)2-4-Cl-吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  4   3-苯基吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  5   3-(异丙基)吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  6   3-CF3-吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  7   5-硝基吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  8   1，2，4-三唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  9   -N(CH3)NH2   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  10   -CN   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  11   6-CH3-吡啶-2-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  12   吡啶-2-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  13   6-CH3-吡啶-2-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  14   4-CH3-吡啶-2-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  15   4-CH3-吡啶-2-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  16   3-CF3-吡唑-1-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  17   4-Br-吡唑-1-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  18   3-CH3-吡唑-1-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  19   4-Br-吡唑-1-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2-F，6-Cl
  20   3-CH3-吡唑-1-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2-F，6-Cl
  21   3，5-二甲基吡唑-1-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  实施例   R4   NR1R2   Y   (L)m
  22   3-(异丙基)吡唑-1-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  23   5-硝基吡唑-1-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  24   4-CH3-吡唑-1-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  25   吡嗪-2-基   NH-CH(CH3)2   Cl   2-F，6-Cl
  26   吡嗪-2-基   N(CH2CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  27   吡嗪-2-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  28   1，2，4-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  29   1，2，3-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  30   3，5-二甲基吡唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  31   5-硝基吡唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  32   3-甲基吡唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  33   4-甲基吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  34   4-碘吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  35   4-氯吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  36   哒嗪-3-基   (S)-NHCH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  37   吡嗪-2-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  38   3-溴吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  39   噻唑-2-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  40   噻唑-2-基   NH(环戊基)   Cl   2，4，6-F3
  41   吡唑-1-基   3，6-二氢-2H-吡啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  42   1，2，3-三唑-1-基   3-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  43   吡唑-1-基   3-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  实施例   R4   NR1R2   Y   (L)m
  44   1，2，4-三唑-1-基   3-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  45   1，2，3-三唑-1-基   3，6-二氢-2H-吡啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  46   吡唑-1-基   (R)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)   Cl   2-F，6-Cl
  47   1，2，4-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2-F，6-Cl
  48   1，2，4-三唑-1-基   (R)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)   Cl   2-F，6-Cl
  49   1，2，3-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2-F，6-Cl
  50   1，2，3-三唑-1-基   (R)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)   Cl   2-F，6-Cl
  51   吡唑-1-基   哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  52   1，2，4-三唑-1-基   哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  53   4-溴吡唑-1-基   哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  54   3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基   哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  55   4-甲基吡唑-1-基   哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  56   1，2，3-三唑-1-基   哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  57   3-氨基吡唑-1-基   NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  58   -C(NH2)＝NOH   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  59   3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基   3，6-二氢-2H-吡啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  60   1，2，4-三唑-1-基   (R)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)   Cl   2，4，6-F3
  61   2-吡啶基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  62   2-吡啶基   NH(CH(CH3)2)   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  63   2-吡啶基   NH(CH(CH3)(C2H5)   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  64   2-吡啶基   NH(环戊基)   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  65   2-吡啶基   (S)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  实施例   R4   NR1R2   Y   (L)m
  66   吡唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2-F，6-Cl
  67   吡唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  68   1，2，4-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  69   1，2，3-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  70   2-甲基-噻唑-4-基   (R)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)   Cl   2，4，6-F3
  71   2-甲基-噻唑-4-基   NHCH(CH3)(C2H5)   Cl   2，4，6-F3
  72   2-甲基-噻唑-4-基   NH(环戊基)   Cl   2，4，6-F3
  73   2-吡啶基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2，4-OH
  74   吡唑-1-基   2-甲基吡咯烷-1-基   Cl   2，4，6-F3
  75   1，2，4-三唑-1-基   2-甲基吡咯烷-1-基   Cl   2，4，6-F3
  76   1，2，3-三唑-1-基   2-甲基吡咯烷-1-基   Cl   2，4，6-F3
  77   3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基   2-甲基吡咯烷-1-基   Cl   2，4，6-F3
  78   哒嗪-3-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  79   哒嗪-3-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4，6-F3
  80   哒嗪-3-基   NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  81   2-吡啶基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2
  82   2-吡啶基   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，6-F2
  83   2-吡啶基   NH-CH(CH3)2   Cl   2，6-F2
  84   2-吡啶基   (R)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，6-F2
  85   3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2-F，6-Cl
  86   3-硝基-1，2，4-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  87   吡唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2-F，4-CH3
  实施例   R4   NR1R2  Y   (L)m
  88   5-乙氧羰基-3-甲基吡唑-1-基   (R)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)  Cl   2，4，6-F3
  89   3-硝基-1，2，4-三唑-1-基   (R)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)  Cl   2，4，6-F3
  90   1，2，3-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基  CH3   2，4，6-F3
  91   1，2，3-三唑-1-基   NH-CH(CH3)(C2H5)  Cl   2，4，6-F3
  92   3-甲基吡唑-1-基   (R)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)  Cl   2，4，6-F3
  93   1，2，4-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基  CH3   2，4，6-F3
  94   3-氨基-1，2，4-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基  Cl   2，4，6-F3
  95   3-(呋喃-2-基)-4-甲基吡唑-1-基   NHCH(CH3)(CF3)  Cl   2，4，6-F3
  96   吡唑-1-基   2-甲基哌啶-1-基  Cl   2，4，6-F3
  97   吡唑-1-基   NH-CH(CH3)(C2H5)  Cl   2-F，4-CH3
  98   1，2，4-三唑-1-基   2-甲基吡咯烷-1-基  Cl   2-F，6-Cl
  99   吡唑-1-基   3-甲基哌啶-1-基  Cl   2-F，4-CH3
  100   1，2，4-三唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CH(CH3)2)  Cl   2-F，4-CH3
  101   吡唑-1-基   NH-CH(CH3)2  Cl   2，4，6-F3
  102   吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(C2H5)  Cl   2-F，4-CH3
  103   吡唑-1-基   NH-CH2CH2CH3  Cl   2-F，4-CH3
  104   3-氨基吡唑-1-基   NH-CH(CH3)2  Cl   2，4，6-F3
  105   吡唑-1-基   NH-CH(CH3)(C2H5)  Cl   2，4-F2
  106   吡唑-1-基   NH-CH(CH3)(C2H5)  Cl   2-F，6-Cl
  107   1，2，3-三唑-1-基   NH-CH(CH3)(C2H5)  Cl   2-F，6-Cl
  108   吡唑-1-基   NH-CH2CF3  Cl   2-F，4-CH3
  109   吡唑-1-基   NH-CH(CH3)(C2H5)  Cl   2-F，6-CH3
  实施例   R4  NR1R2   Y   (L)m
  110   1，2，4-三唑-1-基  NH-CH(CH3)(C2H5)   Cl   2-F，6-CH3
  111   1，2，3-三唑-1-基  NH-CH(CH3)(C2H5)   Cl   2-F，6-CH3
  112   -ON＝C(CH3)2  NH-CH(CH3)(C2H5)   Cl   2-F，6-CH3
  113   1，2，4-三唑-1-基  NH-CH(CH3)(C2H5)   Cl   2，6-F2
  114   1，2，3-三唑-1-基  NH-CH(CH3)(C2H5)   Cl   2，6-F2
  115   吡唑-1-基  4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2
  116   1，2，4-三唑-1-基  4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2
  117   1，2，3-三唑-1-基  4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2
  118   3，5-二甲基-1，2，4-三唑-1-基  4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2
  119   1，2，3-三唑-1-基  4-甲基哌啶-1-基   Cl   2-Cl，4-F
  120   4-碘吡唑-1-基  NH-CH(CH3)(C2H5)   Cl   2-F，6-CH3
  121   3-氨基吡唑-1-基  NH-CH(CH3)(CH2CH2CH3)   Cl   2-F，4-CH3
  122   3-氨基吡唑-1-基  NH-CH2C(CH3)＝CH2   Cl   2，4，6-F3
  123   4-溴吡唑-1-基  N(CH3)-CH2CH＝CH2   Cl   2，4，6-F3
  124   4-溴吡唑-1-基  NH-CH(CH3)CH2OH   Cl   2，4，6-F3
  125   吡唑-1-基  2-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2
  126   1，2，3-三唑-1-基  2-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2
  127   3-氨基吡唑-1-基  2-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2
  128   3-氨基吡唑-1-基  NH-CH(CH3)CH2OCH3   Cl   2-F，4-CH3
  129   噻唑-2-基  (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  130   -C(NH2)＝NOCH3  (R)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  131   3-氨基吡唑-1-基  N(CH3)-CH2CH2CH＝CH2   Cl   2-F，6-Cl
  实施例   R4   NR1R2   Y   (L)m
  132   吡唑-1-基   N(CH3)-CH2CH2CH＝CH2   Cl   2-Cl，4-F
  133   4-甲基吡唑-1-基   N(CH3)-CH2CH2CH＝CH2   Cl   2-Cl，4-F
  134   4-溴吡唑-1-基   N(CH2CH＝CH2)2   Cl   2-Cl，4-F
  135   3-氨基吡唑-1-基   N(CH2CH＝CH2)2   Cl   2-Cl，4-F
  136   噻唑-2-基   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2-F，6-Cl
  137   -C(NH2)＝NOH   (R)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  138   吡唑-1-基   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  139   1，2，3-三唑-1-基   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  140   吡唑-1-基   2-甲基吡咯烷-1-基   Cl   2，6-F2
  141   1，2，4-三唑-1-基   2-甲基哌啶-1-基   Cl   2，4-F2
  142   吡唑-1-基   N(CH3)-CH2CH＝CH2   Cl   2，4，6-F3
  143   3-氨基吡唑-1-基   NH-CH(CH3)C2H5   Cl   2-F，6-CH3
  144   -C(NH2)＝NOH   NH-CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  145   -C(NH2)＝NOH   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  146   -C(NH2)＝NOH   NH-CH(CH3)C2H5   Cl   2，4，6-F3
  147   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，4，6-F3
  148   3-氨基吡唑-1-基   NH-CH(CH3)(C2H5)   Cl   2-F，6-Cl
  149   3-氨基吡唑-1-基   NH-CH2CF3   Cl   2-F，4-CH3
  150   4-氯吡唑-1-基   NH-CH2CF3   Cl   2-F，4-CH3
  151   3-苄硫基-1，2，4-三唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  152   -NHN＝CH(CH(CH3)C(O)OC2H5)   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  153   4-甲基-5-氧代-2，5-二氢吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  实施例   R4   NR1R2  Y   (L)m
  154   5-甲氧基-4-甲基吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  Cl   2，4，6-F3
  155   5-氯-4-甲基吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  Cl   2，4，6-F3
  156   吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  CH3   2，4，6-F3
  157   1，2，3-三唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  CH3   2，4，6-F3
  158   -C(NH2)＝NOC2H5   (R)-NHCH(CH3)(CF3)  Cl   2，4，6-F3
  159   -C(O)NH2   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  Cl   2，4，6-F3
  160   5-乙氧羰基-3-甲基吡唑-1-基   NH-CH2CH2CH3  Cl   2-F，4-CH3
  161   吡唑-1-基   2-甲基哌啶-1-基  Br   2，4，6-F3
  162   4-氰基吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  Cl   2，4，6-F3
  163   4-氰基吡唑-1-基   NH-CH(CH3)C2H5  Cl   2-F，6-Cl
  164   吡唑-1-基   NH-C2H5  Cl   2，4，6-F3
  165   1，2，3-三唑-2-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  Br   2，4，6-F3
  166   1，2，3-三唑-1-基   4-甲基哌啶-1-基  CH3   2-F，6-Cl
  167   吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  F   2，4，6-F3
  168   -C(NH2)＝NOH   (S)-NHCH(CH3)(C2H5)  Cl   2-Cl，4-F
  169   -C(S)NH2   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  Cl   2-F，6-Cl
  170   -C(NH2)＝NOCH3   2-甲基吡咯烷yl-1-基  Cl   2-Cl，4-F
  171   -C(NH2)＝NOH   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  CH3   2，4，6-F3
  172   -C(NH2)＝NOH   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  Cl   2-Cl，4-F
  173   -C(NH2)＝NOH   NH-CH2CF3  Cl   2，4，6-F3
  174   -C(O)NH(CH3)   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  Cl   2，4，6-F3
  175   -C(NH2)＝NOH   (S)-NHCH(CH3)(CF3)  Cl   2，6-F2
  实施例   R4   NR1R2   Y   (L)m
  176   -C(NH2)＝NOH   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2-F，6-Cl
  177   -C(NH2)＝NOCHF2   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  178   4-甲基-噻唑-2-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  179   -C(O)NH2   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2
  180   -C(O)NH2   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，6-F2
  181   -C(NH2)＝NOH   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  182   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  183   -C(O)NH2   (S)-NHCH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2-Cl，4-OCH3
  184   -C(O)NHC(O)CH3   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2
  185   -C(NH2)＝NOH   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2-Cl，4-OCH3
  186   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2-Cl，4-OCH3
  187   3-氨基-4-氰基吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2-F，6-Cl
  188   -C(O)NH2   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  189   -C(O)NH2   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  190   -C(NH2)＝NOH   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  191   -C(NH2)＝NOH   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  192   -C(NH2)＝NOH   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2-Cl，4-NO2
  193   -C(NH2)＝NOH   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2-Cl，4-F
  194   -C(NH2)＝NOH   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2
  195   -C(NH2)＝NOH   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，6-F2
  196   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，6-F2
  197   -C(NH2)＝NOCH3   4-甲基哌啶-1-基   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  实施例   R4   NR1R2   Y   (L)m
  198   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  199   -C(O)NH2   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  200   -C(CH3)＝NOH   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2-Cl，4-OCH3
  201   -C(NH2)＝NOH   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2-Cl，5-F
  202   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2-Cl，5-F
  203   -C(S)NH2   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，6-F2，4-OCH3
  204   -ON＝C(CH3)2   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  205   1，2，3-三唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  206   1，2，3-三唑-1-基   N(CH3)(CH2CH＝CH2)   Cl   2，4，6-F3
  207   吡唑-1-基   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Br   2，4，6-F3
  208   -C(NH2)＝NOH   2-甲基吡咯烷-1-基   Cl   2-Cl，4-F
  209   -C(CH3)＝NOH   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，4，6-F3
  210   2-氧代-吡咯烷-1-基   NHCH2CF3   Cl   2，4，6-F3
  211   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2-Cl，4-F
  212   1，2，3-三唑-1-基   NHCH2CF3   Cl   2，4，6-F3
  213   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2，6-F2
  214   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2-F，6-Cl
  215   -C(NH2)＝NOH   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2-Cl，4-OCH3
  216   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2-Cl，4-OCH3
  217   -C(O)NH2   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2-Cl，4-OCH3
  218   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2-Cl，4-F
  219   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NH-CH(CH3)CH(CH3)2   Cl   2-Cl，4-NO2
  实施例   R4   NR1R2   Y   (L)m
  220   -C(NH2)＝NOH   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2-Cl，5-F
  221   -C(NH2)＝NOCH3   (S)-NHCH(CH3)(CF3)   Cl   2-Cl，5-F
测量在HeLa细胞中的细胞周期抑制-测试程序：
使HeLa B细胞在180cm2的烧瓶中，在补充有10％胎牛血清(FCS，Life Technologies Cat No 10270-106)的DMEM(Life Technologies Cat No21969-035)中，在37℃、92％湿度和7％CO2下生长。
细胞在24孔板中以每孔5×104个细胞接种。20小时之后，以使得在500μL的最终体积中的最终浓度为1×10-6、3.3×10-7、1.1×10-7、3.7×10-8、1.2×10-8和1×10-9M的量加入化合物。在6孔中仅加入DMSO作为对照。用上述化合物培养细胞20小时。然后在显微镜下观察细胞以检测细胞死亡，然后在20℃下以1200rpm将24孔板离心5分钟，加速位7，中断位5(Eppendorf centrifuge 5804R)。
除去上层清液，每孔用0.5mL RNase Buffer(10mM柠檬酸Na，0.1％Nonidet NP40，50μg/mL Rnase，10μg/mL碘化丙锭)使细胞裂解。然后将板在黑暗中在环境温度下培养至少30分钟，然后将试样转移至FACS管中。试样在如下设定的FACS仪器(Beckton Dickinson)中测量：
FACS Calibur的仪器设定：
运行模式：高
参数      电压      放大增益    模式
FSC       E01       2，5        线性
SSC       350       1           线性
Fl1
Fl2       430       2           线性
Fl3
Fl2-A     ---       1           线性
Fl2-W     ---       3           线性
          DDM参数               Fl2
计算G0/G1-相与G2/M相的细胞比例并将其与对照(仅DMSO)值对比。结果在表2中作为IC50值给出，该值由对细胞周期比例作图的浓度曲线计算出，并且所述结果表明在用化合物处理之后50％的细胞位细胞周期停滞时的化合物浓度。
以相同的方式对其它细胞系(MCF-7和COLO 205)进行实验，不同之处在于它们用由American Tissue Culture collection推荐的生长介质对该类细胞接种。
  实施例   IC50[nM]
  1   4.8
  2   48
  3   31
  4   41
  5   4.6
  6   17
  7   21
  8   13
  9   13
  10   47
  11   42
  12   6.9
  13   16
  14   14
  15   43
  16   46
  17   45
  18   39
  19   16
  20   39
  21   25
  22   32
  23   39
  24   50
  25   24
  26   38
  27   3.5
  28   17
  29   17
  30   48
  31   49
  32   43
  33   11
  34   25
  实施例   IC50[nM]
  35   36
  36   7.4
  37   32
  38   24
  39   26
  40   23
  41   38
  42   18
  43   19
  44   18
  45   17
  46   38
  47   26
  48   13
  49   10
  50   9.1
  51   6.5
  52   22
  53   26
  54   23
  55   26
  56   11
  57   5.8
  58   26
  59   43
  60   19
  61   21
  62   23
  63   22
  64   21
  65   20
  66   37
  67   13
  68   20
  69   21
  70   35
  71   25
  72   46
  实施例   IC50[nM]
  73   11
  74   13
  75   14
  76   7.6
  77   35
  78   21
  79   21
  80   26
  81   34
  82   30
  83   37
  84   27
  85   21
  86   24
  87   39
  88   44
  89   47
  90   27
  91   20
  92   26
  93   39
  94   25
  95   39
  96   29
  97   13
  98   46
  99   39
  100   40
  101   33
  102   50
  103   39
  104   47
  105   45
  106   12
  107   39
  108   16
  109   25
  110   25
  实施例   IC50[nM]
  111   29
  112   21
  113   49
  114   41
  115   23
  116   42
  117   19
  118   32
  119   48
  120   25
  121   50
  122   46
  123   49
  124   45
  125   38
  126   38
  127   37
  128   38
  129   14
  130   1.8
  131   48
  132   46
  133   41
  134   50
  135   18
  136   29
  137   1.5
  138   23
  139   26
  140   20
  141   46
  142   39
  143   32
  144   25
  145   23
  146   32
  147   41
  148   34
  实施例   IC50[nM]
  149   41
  150   50
  151   8.3
  152   24
  153   27
  154   26
  155   22
  156   15
  157   19
  158   44
  159   23
  160   31
  161   50
  162   17
  163   30
  164   48
  165   30
  166   42
  167   20
  168   36
  169   41
  170   59
  171   54
  172   21
  173   18
  174   42
  175   18
  176   20
  177   21
  178   20
  179   53
  180   41
  181   6.0
  182   11
  183   53
  184   51
  185   30
  186   33
  实施例   IC50[nM]
  187   39
  188   30
  189   30
  190   26
  191   12
  192   30
  193   9.0
  194   21
  195   20
  196   38
  197   42
  198   15
  199   33
  200   47
  201   30
  202   38
  203   47
  204   23
  205   8.3
  206   20
  207   15
  208   56
  209   18
  210   39
  211   24
  212   53
  213   51
  214   18
  215   14
  216   27
  217   23
  218   29
  219   29
  220   36
  221   30

Claims (14)

1.用于治疗的式I的取代的5-苯基嘧啶和取代的5-苯基嘧啶的可药用盐：
其中
X为式NR1R2、OR1a或SR1a的基团，其中
R1、R2相互独立地表示氢、C1-C10烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C10卤代烷基、C3-C8环烷基、C3-C8卤代环烷基、苯基，或者含有1、2、3或4个氮原子或1、2或3个氮原子和1个硫或氧原子作为环成员的5或6员杂芳基或者5或6员杂环基，这些基团可以未被取代或可以带有1、2、3或4个基团Ra1；或者
基团NR1R2也可形成含有1、2、3或4个氮原子或1、2或3个氮原子1个硫或氧原子作为环成员的5或6员任选被取代的杂环，这些原子与NR1R2的氮不相邻，其中2个相邻的C原子或者1个N原子和1个相邻的C原子可由C1-C4亚烷基链连接，其中杂环可以未被取代或可带有1、2、3或4个基团Ra1；其中
Ra1为卤素、氧代、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-C(＝O)-A、-C(＝O)-O-A、-C(＝O)-N(A’)A、C(A’)(＝N-OA)、N(A’)A、N(A’)-C(＝O)-A、N(A”)-C(＝O)-N(A’)A、S(＝O)m-A、S(＝O)m-O-A、S(＝O)m-N(A’)A、苯基，或者含有1、2、3或4个氮原子作为环成员或者含有1、2或3个氮原子和1个硫或氧原子作为环成员的5或6员杂芳基，其中苯基和杂芳基结构部分可带有1-3个选自如下的基团：卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-A、-C(＝O)-O-A、-C(＝O)-N(A’)A、C(A’)(＝N-OA)或N(A’)A，
其中m为0、1或2；
A、A′和A″相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基，其中有机基团可以部分或完全被卤代或可被硝基、氰氧基、氰基或C1-C4烷氧基取代；或者A和A’与它们所连接的原子一起为含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和、部分不饱和或芳族杂环；
R1a具有对R1所给的含义之一，不包括氢；
Y为选自如下的基团：卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4链烯氧基、C3-C4炔氧基、C1-C6烷硫基、二(C1-C6烷基)氨基或C1-C6烷基氨基，其中Y的烷基、链烯基和炔基可以被卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C4烷氧羰基取代；
R4为不同于氢的基团，其包含1-15个不同于氢且选自碳、卤素、氮、氧和硫的原子，其中碳原子的数目为0-10，卤原子的数目为0-5，且不同于卤素的杂原子的数目为1-4；
L为包含1-10个不同于氢且选自碳、卤素、氮、氧和硫的原子的基团，其中碳原子的数目为0-10，卤原子的数目为0-5，且不同于卤素的杂原子的数目为0-4，
n为0、1、2、3、4或5。
2.如权利要求1所要求的取代的5-苯基嘧啶I，其中R4为基团R4a，其中
R4a表示卤素、氰基、羟基、巯基、N3、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8链烯氧基、C3-C8炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8链烯硫基、C3-C8炔硫基、C1-C6卤代烷硫基，或下式基团：-ON＝CRaRb、-CRc＝NORa、-NRcN＝CRaRb、-NRcNRaRb、-NORa；-NRcC(＝NRd)-NRaRb、-NRcC(＝O)-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-NRaC(＝NORc)-Rd、-O(C＝O)Rc、-C(＝O)-ORa、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝NORc)-NRaRb、-CRc(＝NNRaRb)，其中
Ra、Rb、Rc、Rd相互独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，Ra也可以为C1-C6烷基羰基，或者Ra和Rb一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基，或者Ra和Rc一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基；
选自如下的环状基团：C3-C10环烷基、苯基和包含1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子的5-10员饱和、部分不饱和或芳族单-或双环杂环，其中C1-C6烷基和环状基团可部分或完全被卤代或可被1、2或3个相同或不同的基团Rx取代：
Rx表示氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、5或6员杂芳基、5或6员杂环基或5或6员杂芳氧基、C(＝NORα)-ORβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，
其中环状基团Rx可以未被取代或可被1、2或3个基团Ry取代：
Ry氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、5或6员杂芳基、5或6员杂环基或5或6员杂芳氧基或C(＝NORα)-ORβ；以及
Rα、Rβ表示氢或C1-C6烷基。
3.如权利要求2所要求的取代的5-苯基嘧啶I，其中R4选自氰基、-ON＝CRaRb、-CRc＝NORa、-NRcN＝CRaRb、-NRcNRaRb、-NRcC(＝O)-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-NRaC(＝NORc)-Rd、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝NORc)-NRaRb和-CRc(＝NNRaRb)，其中Ra、Rb、Rc、Rd相互独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，Ra也可以是C1-C6烷基羰基，或者Ra和Rb一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基，或者Ra和Rc一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基。
4.如权利要求1所要求的取代的5-苯基嘧啶I，其中R4为基团R4b，其表示包含1-4个选自O、N或S的杂原子的5-10员饱和、部分不饱和或芳族单-或双环杂环，其中R4b可被1-3个相同或不同的基团R44取代，其中
R44为卤素、羟基、氰基、氧代、硝基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基-C1-C6烷基氨羰基、吗啉代羰基、吡咯烷羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯基、包含1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6员杂芳基，其中基团R44中的烷基、苯基、杂芳基、环烷基和烷氧基可部分或完全被卤代或可被1、2或3个相同或不同的如权利要求2中所定义的基团Rx取代。
5.如权利要求1所要求的取代的5-苯基嘧啶I，其中R4为基团R4c，其中R4c对应于下式之一：
Figure A2006800035980006C1
其中
x为0或1；
Re、Rf、Rg、Re#相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C4-C6环烯基，
Rf、Rg与它们所连接的氮原子一起可具有如下含义：Re-Z-C(Rh)＝N；
Q为氧或N-e#；
Q′为C(H)-Rk、C-Rk、N-N(H)-Re#或N-Re#；
Figure A2006800035980006C2
可以为双键或单键；
Rh、Rk具有与Re相同的含义且可额外为卤素或氰基；或者
Rh可与其所连接的碳一起为羰基；
其中Re、Re#、Rf、Rg、Rh或Rk的基团定义中的脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-4个基团Rv：
Rv为卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯氧基，其中基团Rf、Rg、Re或Re#中的2个可与它们所连接的原子一起形成含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和、部分不饱和或芳族杂环。
6.如权利要求1所要求的取代的5-苯基嘧啶I，其中R4为基团R4d，其中
R4d对应于下式之一：
Figure A2006800035980006C3
其中
Q″为直接键、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH、-(C＝O)-O-、-O-、-NRp-，其中在每种情况下向左的分子结构部分与氮原子连接；
Rp为氢、甲基或C1-C4酰基，和
Rq为氢、甲基、苄基、三氟甲基、烯丙基、炔丙基或甲氧基甲基；
Rq#为氢、C1-C6烷基；C2-C6炔基；
W为S或NRq#；
其中Rp、Rq和/或Rq#的基团定义中的脂族基团本身可带有1或2个基团Rw：
Rw为卤素、ORz、NHRz、C1-C6烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4酰基氨基、[1，3]二氧戊环-C1-C4烷基、[1，3]二烷-C1-C4烷基，其中Rz为氢、甲基、烯丙基或炔丙基。
7.如权利要求1所要求的取代的5-苯基嘧啶I，其具有式Ia：
Figure A2006800035980007C1
其中R1和R2具有权利要求1中所给的含义，
m为1、2、3、4或5；
Ya表示卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C3-C6链烯氧基；
R4a表示卤素、氰基、羟基、巯基、N3、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8链烯氧基、C3-C8炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8链烯硫基、C3-C8炔硫基、C1-C6卤代烷硫基，或下式基团：-ON＝CRaRb、-CRc＝NORa、-NRcN＝CRaRb、NRaRb、-NRcNRaRb、-NORa；-NRcC(＝NRd)-NRaRb、-NRcC(＝O)-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-NRaC(＝NORc)-Rd、-O(C＝O)Rc、-C(＝O)-ORa、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝NORc)-NRaRb、-CRc(＝NNRaRb)，其中
Ra、Rb、Rc、Rd相互独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，Ra也可以为C1-C6烷基羰基，或者Ra和Rb一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基，或者Ra和Rc一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基；
选自如下的环状基团：C3-C10环烷基、苯基和包含1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子的5-10员饱和、部分不饱和或芳族单-或双环杂环，其中C1-C6烷基和环状基团可部分或完全被卤代或可被1、2或3个相同或不同的基团Rx取代：
Rx表示氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、5或6员杂芳基、5或6员杂环基或5或6员杂芳氧基、C(＝NORα)-ORβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，
其中环状基团Rx可以未被取代或可被1、2或3个基团Ry取代：
Ry氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、5或6员杂芳基、5或6员杂环基或5或6员杂芳氧基或C(＝NORα)-ORβ；以及
Rα、Rβ表示氢或C1-C6烷基以及
La相互独立地表示卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷基。
8.如权利要求1所要求的取代的5-苯基嘧啶I，其具有式Ib：
Figure A2006800035980009C1
其中R1和R2具有权利要求1中所给的含义，
n为1、2、3、4或5；
Yb表示卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4卤代烷氧基或C3-C6链烯氧基；
R4b表示包含1-4个选自O、N或S的杂原子的5-10员饱和、部分不饱和或芳族单-或双环杂环，其中R4b可被1-3个相同或不同的基团R44取代，其中
R44为卤素、羟基、氰基、氧代、硝基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基-C1-C6烷基氨羰基、吗啉代羰基、吡咯烷羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯基、包含1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6员杂芳基，其中基团R44中的烷基、苯基、杂芳基、环烷基和烷氧基可部分或完全被卤代或可被1、2或3个相同或不同的如权利要求2中所定义的基团Rx取代；以及
Lb相互独立地表示卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C3-C6环烷氧基、C1-C6烷氧羰基和C1-C6烷基氨基羰基。
9.如权利要求1所要求的取代的5-苯基嘧啶I，其具有式Ic：
Figure A2006800035980010C1
其中R1和R2具有权利要求1中所给的含义，
o为1、2、3、4或5；
Yc为卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C4链烯氧基或C3-C4炔氧基，其中Yc的烷基、链烯基和炔基可以被如下基团取代：卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C4烷氧羰基；
R4c对应于下式之一：
Figure A2006800035980010C2
其中
x为0或1；
Re、Rf、Rg、Re#相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C6环烷基、C4-C6环烯基，
Rf、Rg与它们所连接的氮原子一起具有如下含义：Re-Z-C(Rh)＝N；
Q为氧或N-Re#；
Q′为C(H)-Rk、C-Rk、N-N(H)-Re#或N-Re#；
Figure A2006800035980010C3
可以为双键或单键；
Rh、Rk具有与Re相同的含义且可额外为卤素或氰基；
Rh可与其所连接的碳一起为羰基；
其中Re、Re#、Rf、Rg、Rh或Rk的基团定义中的脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-4个基团Rv：
Rv为卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯氧基，其中Rf、Rg、Re或Re#基团中的2个可与它们所连接的原子一起形成含有1-4个选自
O、N和S的杂原子的5或6员饱和、部分不饱和或芳族杂环；以及
Lc为卤素、氰基、氰氧基(OCN)、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)-A1、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A2)(＝N-OA1)、N(A2)A1、N(A2)-C(＝O)-A1、N(A3)-C(＝O)-N(A2)A1、S(＝O)p-A1、S(＝O)p-O-A1或S(＝O)p-N(A2)A1，
p为0、1或2；
A1、A2、A3相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基，其中有机基团可以部分或完全被卤代或可以被氰基或C1-C4烷氧基取代；或者A1和A2与它们所连接的原子一起为含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和、部分不饱和或芳族杂环；
其中Lc的基团定义中的脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-4个基团Ru：
Ru为卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯氧基、-C(＝O)-A1、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A2)(＝N-OA1)、N(A2)A1、N(A2)-C(＝O)-A1、N(A3)-C(＝O)-N(A2)A1、S(＝O)p-A1、S(＝O)p-O-A1或S(＝O)p-N(A2)A1，其中p、A1、A2、A3如上所定义，其中脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-3个基团Rua，Rub具有与Ru相同的含义。
10.如权利要求1所要求的取代的5-苯基嘧啶I，其具有式Id：
Figure A2006800035980011C1
其中R1和R2具有权利要求1中所给的含义，
q为1、2、3、4或5；
Yd为卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4链烯氧基、C3-C4炔氧基、C1-C6烷硫基、二(C1-C6烷基)氨基或C1-C6烷基氨基，其中Yd的烷基、链烯基和炔基可被卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C4烷氧羰基取代；
R4d对应于下式之一：
Figure A2006800035980012C1
其中
Q″为直接键、-(C＝O)-、-(C＝O)-NH、-(C＝O)-O-、-O-、-NRp-，其中在每种情况下向左的分子结构部分与氮原子连接；
Rp为氢、甲基或C1-C4酰基，和
Rq为氢、甲基、苄基、三氟甲基、烯丙基、炔丙基或甲氧基甲基；
Rq#为氢、C1-C6烷基；C2-C6炔基；
W为S或NRq#；
其中Rp、Rq和/或Rq#的基团定义中的脂族基团本身可带有1或2个基团Rw：
Rw为卤素、ORz、NHRz、C1-C6烷基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4酰基氨基、[1，3]二氧戊环-C1-C4烷基、[1，3]二烷-C1-C4烷基，其中Rz为氢、甲基、烯丙基或炔丙基；
Ld为卤素、氰基、氰氧基(OCN)、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C8链烯氧基、C2-C8炔氧基、C3-C6环烷基、C4-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C4-C6环烯氧基、硝基、C(＝O)-A1、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A2)(＝N-OA1)、N(A2)A1、N(A2)-C(＝O)-A1、N(A3)-C(＝O)-N(A2)A1、S(＝O)p-A1、S(＝O)p-O-A1或S(＝O)p-N(A2)A1，
p为0、1或2；
A1、A2、A3相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基，其中有机基团可以部分或完全被卤代或可以被氰基或C1-C4烷氧基取代；或者A1和A2与它们所连接的原子一起为含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和、部分不饱和或芳族杂环；
其中L的基团定义中的脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-4个基团Ru：
Ru为卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯氧基、-C(＝O)-A1、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A2)(＝N-OA1)、N(A2)A1、N(A2)-C(＝O)-A1、N(A3)-C(＝O)-N(A2)A1、S(＝O)p-A1、S(＝O)p-O-A1或S(＝O)p-N(A2)A1，其中p、A1、A2、A3如上所定义，其中脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-3个基团Rua，Rub具有与Ru相同的含义。
11.如权利要求1所要求的取代的5-苯基嘧啶I，其具有式Ie：
Figure A2006800035980013C1
其中R1a如权利要求1中所定义，
r为1、2、3、4或5；
Ye为卤素、氰基、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基、C3-C4链烯氧基、C3-C4炔氧基、C1-C6烷硫基、二(C1-C6烷基)氨基或C1-C6烷基氨基，其中Ye的烷基、链烯基和炔基可以被卤素、氰基、硝基、C1-C2烷氧基或C1-C4烷氧羰基取代；
G表示O或S；
Le为卤素、氰基、氰氧基(OCN)、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C8链烯氧基、C2-C8炔氧基、C3-C6环烷基、C4-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C4-C6环烯氧基、硝基、-C(＝O)-A1、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A2)(＝N-OA1)、N(A2)A1、N(A2)-C(＝O)-A1、N(A3)-C(＝O)-N(A2)A1、S(＝O)p-A1、S(＝O)p-O-A1或S(＝O)p-N(A2)A1，
p为0、1或2；
A1、A2、A3相互独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C3-C8环烯基、苯基，其中有机基团可以部分或完全被卤代或可以被氰基或C1-C4烷氧基取代；或者A1和A2与它们所连接的原子一起为含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5或6员饱和、部分不饱和或芳族杂环；
其中L的基团定义中的脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-4个基团Ru：
Ru为卤素、氰基、C1-C8烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C1-C6烷氧基、C2-C10链烯氧基、C2-C10炔氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、C3-C6环烷氧基、C3-C6环烯氧基、-C(＝O)-A1、-C(＝O)-O-A1、-C(＝O)-N(A2)A1、C(A2)(＝N-OA1)、N(A2)A1、N(A2)-C(＝O)-A1、N(A3)-C(＝O)-N(A2)A1、S(＝O)p-A1、S(＝O)p-O-A1或S(＝O)p-N(A2)A1，其中p、A1、A2、A3如上所定义，其中脂族、脂环族或芳族基团本身可以部分或完全被卤代或可以带有1-3个基团Rua，Rub具有与Ru相同的含义，
R4b表示包含1-4个选自O、N或S的杂原子的5-10员饱和、部分不饱和或芳族单-或双环杂环，其中R4b可被1-3个相同或不同的基团R44取代，其中
R44为卤素、羟基、氰基、氧代、硝基、氨基、巯基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、羧基、C1-C6烷氧羰基、氨基甲酰基、C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基-C1-C6烷基氨羰基、吗啉代羰基、吡咯烷羰基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、羟基磺酰基、氨基磺酰基、C1-C6烷基氨基磺酰基、二(C1-C6烷基)氨基磺酰基、苯基、包含1-4个选自O、N或S的杂原子的5或6员杂芳基，其中基团R44中的烷基、苯基、杂芳基、环烷基和烷氧基可部分或完全被卤代或可被1、2或3个相同或不同的如下所定义的基团Rx取代；以及
或者
R4e表示卤素、氰基、羟基、巯基、N3、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C8链烯氧基、C3-C8炔氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8链烯硫基、C3-C8炔硫基、C1-C6卤代烷硫基，或下式基团：-ON＝CRaRb、-CRc＝NORa、-NRcN＝CRaRb、NRaRb、-NRcNRaRb、-NORa；-NRcC(＝NRd)-NRaRb、-NRcC(＝O)-NRaRb、-NRaC(＝O)Rc、-NRaC(＝NORc)-Rd、-O(C＝O)Rc、-C(＝O)-ORa、-C(＝O)-NRaRb、-C(＝NORc)-NRaRb、-CRc(＝NNRaRb)，其中
Ra、Rb、Rc、Rd相互独立地表示氢、C1-C6烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基，Ra也可以为C1-C6烷基羰基，或者Ra和Rb一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基，或者Ra和Rc一起形成可插入氧原子和/或包含双键的C2-C4亚烷基；
选自如下的环状基团：C3-C10环烷基、苯基和包含1、2、3或4个选自O、N或S的杂原子的5-10员饱和、部分不饱和或芳族单-或双环杂环，其中C1-C6烷基和环状基团可部分或完全被卤代或可被1、2或3个相同或不同的基团Rx取代：
Rx表示氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、5或6员杂芳基、5或6员杂环基或5或6员杂芳氧基、C(＝NORα)-ORβ或OC(Rα)2-C(Rβ)＝NORβ，
其中环状基团Rx可以未被取代或可被1、2或3个基团Ry取代：
Ry氰基、硝基、卤素、羟基、氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基氨基、二C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨基羰基、二C1-C6烷基氨基羰基、C1-C6烷基氨基硫代羰基、二C1-C6烷基氨基硫代羰基、C2-C6链烯基、C2-C6链烯氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烯基、苯基、苯氧基、苯硫基、苄基、苄氧基、5或6员杂芳基、5或6员杂环基或5或6员杂芳氧基或C(＝NORα)-ORβ；以及
Rα、Rβ表示氢或C1-C6烷基。
12.一种包含如前述权利要求中任一项所定义的5-苯基嘧啶I或其可药用盐和可药用载体的药物组合物。
13.如权利要求1-11中任一项所定义的5-苯基嘧啶I及其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
14.一种治疗动物中的癌症的方法，其包括向需要治疗的个体施用有效量的如权利要求1-11中任一项所定义的5-苯基嘧啶I及其可药用盐。
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