MX2007008397A - 5-fenilpirimidinas i en terapeutica. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a 5-fenilpirimidinas I sustituidas que llevan un radical X en la posicion 4 del anillo pirimidina, un radical Y en la posicion 6 del anillo pirimidina, el radical X que designa un grupo de la formula NR1R2, OR1a o SR1a, en donde R1, R2, de modo independiente entre si, designan hidrogeno, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros o heterociclilo de 5 o 6 miembros, que contiene 1, 2, 3 o 4 atomos de nitrogeno o 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno y un atomo de azufre u oxigeno como miembros del anillo, cuyos radicales pueden no estar sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3 o 4 radicales Ra1; o el radical NR1R2 tambien puede formar un anillo heterociclico opcionalmente sustituido de 5 o 6 miembros, que contiene 1, 2, 3 o 4 atomos de nitrogeno o 1, 2 o 3 atomos de nitrogeno y un atomo de azufre u oxigeno como miembros del anillo, que son no adyacentes al nitrogeno de NR1R2, en donde dos atomos de C adyacentes o un atomo de N y un atomo de C adyacente pueden unirse por una cadena alquileno C1-C4 y en donde el anillo heterociclico puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2, 3 o 4 radicales Ra1 tal como se definio en la reivindicacion 1 R1a tiene uno de los significados dados para R1 salvo para hidrogeno; el radical Y esta seleccionado del grupo que consiste en halogeno, ciano, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, alqueniloxi C3-C4, alquiniloxi C3-C4, alquiltio C1-C6, di-(alquil C1-C6)amino o alquil C1-C6-amino, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo de Y pueden estar sustituidos con halogeno, ciano, nitro, alcoxi C1-C2 o alcoxi C1-C4-carbonilo; y en donde el radical pirimidina tambien puede llevar un radical diferente de hidrogeno en la posicion 2 y en donde el anillo fenilo en la posicion 5 del anillo pirimidina puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2, 3, 4 o 5 radicales L que son diferentes de hidrogeno, y las sales farmaceuticamente aceptables de 5-fenilpirimidinas sustituidas para usar en terapeutica, en particular en terapeutica o tratamiento de enfermedades cancerosas.

Description

5-FENILPIRIMIDINAS I EN TERAPÉUTICA Descripción La presente invención se refiere a 5-fenilpinmidmas de la fórmula I , en donde X designa un grupo de la fórmula NR^2, 0Rl o SRla, en la que R1 , R2 de modo independiente entre sí, designan hidrógeno, alquilo CY-Cxo, alquenilo C -C6, alqumilo C2-C3, haloalquilo C -C10/ cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros o heterociclilo de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, cuyos radicales pueden no estar sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales Ral; o el radical NRXR2 también puede formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, que son no adyacentes al nitrógeno de NR1R2 , en donde dos átomos de C adyacentes o un átomo de N y un átomo de C adyacente pueden unirse por una cadena alquileno C?-C4 y en donde el anillo heterocíclico puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales Ral ,- en donde Ral es halógeno, oxo, nitro, ciano, hidroxi, alquilo Cx-Cg, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, haloalquilo C?-C6, alcoxi C? - C6 , alquiltio C?-C6, - C(=0)-A, -C(=0)-0-A, -C(=0) -N(A' )A, C (A' ) ( =N-OA) , N(A')A, N(A' ) -C(=0) -A, N (A' ' ) -C (-0) -N (A' ) A, S(=0)m-A, S(=0)m-0-A, S (=0)m-N(A' ) A, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo o 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, en donde el resto femlo y el resto hetaplo pueden llevar uno a tres radicales seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alqumilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halogenalquilo C?-C6, alcoxi C? -C6 , ciano, nitro, -C(=0)-A, -C(=0)-0-A, -C(=0) -N(A' )A, C(A') (=N-0A) o N(A' ) A, en donde m es 0 , 1 ó 2 ; A, A' y A" son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C!-C6, alquenilo C2-C6, alqumilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, fenilo, en donde los radicales orgánicos pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden estar sustituidos con nitro, cianato, ciano o alcoxi C?-C4; o A y A' , junto con los átomos a los que están unidos, son un heterociclo saturado, parcialmente msaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos del grupo que consiste en 0, N y S; Rla tiene uno de los significados dados para R1, salvo para hidrógeno; Y es un radical seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C -C4, alquenilo C2-C4, alqumilo C2-C4, cicloalquilo C3 - C6 l alcoxi C?-C4, alqueniloxi C3-C4, alqumiloxi C3-C4, alquiltio Cx- Cs, di- (alquil C?-C3)am?no o alquil C?-C6-am?no, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alqumilo de Y pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, nitro, alcoxi C?-C2 o alcoxi C?-C4-carbon?lo; R4 es un radical diferente de hidrógeno, que comprende de 1 a 15 átomos que son diferentes de hidrógeno y que están seleccionados de carbono, halógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el número de átomos de carbono de 0 a 10, siendo el número de átomos de halógeno de 0 a 5 y siendo el número de heteroátomos que son diferentes de halógeno de 1 a 4; L es un radical que comprende de 1 a 10 átomos que son diferentes de hidrógeno y que están seleccionados de carbono, halógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el número de átomos de carbono de 0 a 10, siendo el número de átomos de halógeno de 0 a 5 y siendo el número de heteroátomos que son diferentes de halógeno de 0 a 4; n es O, 1, 2, 3, 4 ó 5; y las sales farmacéuticamente aceptables de las 5-fenilpirimidmas I sustituidas para usar en terapéutica, en particular en terapéutica o tratamiento de enfermedades cancerosas .

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden una 5-fenilpirimidma de la fórmula I tal como se define en la presente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable. Además, la invención se refiere al uso de una 5-fenilpipmidma de la fórmula I tal como se define en la presente y sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer y a un método para el tratamiento de cáncer, que comprende administrar al sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de una 5-fenilpirimidma de la fórmula I tal como se define en la presente o sus sales farmacéuticamente aceptables.

A pesar de los notables avances en la investigación y las nuevas opciones de tratamiento, el cáncer sigue siendo una de las principales causas de muerte. Entre los diferentes tipos de cáncer, los que se diagnostican con más frecuencia son cánceres como cáncer de pulmón, mama, próstata y colon, además de lmfo as de colon, y el cáncer de ovario es el segundo más común de los cánceres del sistema reproductor, después del cáncer de mama, en mujeres. Se conoce gran cantidad de compuestos citotóxicos que inhiben efectivamente el crecimiento de las células tumorales, por ejemplo taxoides tales como paclitaxel (Taxole) , docetaxel (Taxotere) , los alcaloides de la vinca vmorelbma, vinblastina, vindesina y vmcristma. Sin embargo, estos compuestos son productos naturales con una estructura compleja y en consecuencia son difíciles de producir .

En consecuencia, es un objeto de la presente invención proveer compuestos capaces de controlar efectivamente o inhibir el crecimiento y/o la progenie de células tumorales y, en consecuencia, son útiles para el tratamiento de cáncer. Es de gran interés poder sintetizar estos compuestos a partir de compuestos iniciales simples de acuerdo con los métodos estándar de la química orgánica .

Hemos hallado que estos y otros objetos se logran mediante las 5-fenilp rimidmas I sustituidas que se definen al principio. Además, hemos hallado un método para el tratamiento de cáncer, que comprende administrar al sujeto que lo necesite una cantidad efectiva de una 5-fenilpirimidma I, tal como se define en la presente o de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Las 5-fenilpirimidmas I sustituidas se han descrito ocasionalmente en la bibliografía, por ejemplo en los documentos WO 02/074753, WO 03/070721, WO 03/043993 y WO 2004/103978. Los compuestos descritos en estos documentos tienen actividad contra diversos hongos fitopatógenos. Sin embargo, estos documentos no describen ni sugieren que estos compuestos puedan ser efectivos en el tratamiento de enfermedades o aun en el tratamiento de cáncer.

Las 5-fenilpirimidmas I sustituidas se pueden preparar por los métodos descritos en los documentos WO 02/074753, WO 03/070721, WO 03/043993, WO 2004/103978, PCT/EP04/07258 y DE 102004034197.4 y en la bibliografía allí citada, además de por métodos estándar de la química orgánica .

De modo similar, es posible usar sales de las 5- fenilpipmidmas I fisiológicamente toleradas, en especial sales de adición acidas con ácidos fisiológicamente tolerados. Los ejemplos de ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos adecuados fisiológicamente tolerados son ácido clorhídrico, ácido bromhídpco, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácidos sulfónicos orgánicos con de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo ácidos alquil C?~ C4-sulfónicos tales como ácido metanosulfónico, ácidos cicloalifaticosulfónicos tales como ácidos S-(+)-10-canforsulfónicos y ácidos aromaticosulfónicos tales como ácido bencenosulfónico y ácido toluenosulfónico, ácidos dicarboxílicos y tpcarboxílicos y ácidos hidroxicarboxíl cos con 2 a 10 átomos de carbono tales como ácido oxálico, ácido malónico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido múcico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido glicólico y ácido adípico, además de ácidos ci s- y trans- cinámico , ácido furoico y ácido benzoico. Otros ácidos utilizables se describen en Fortsc?rí e der Arzneimi t tel forschung [Avances en investigación farmacológica], Volumen 10, páginas 224 ss . , Birkhauser Verlag, Basilea y Stuttgart, 1966. Las sales fisiológicamente toleradas de 5-fenilpirimidinas I se pueden presentar como sales mono, bis, tris y tetrakis, es decir, pueden contener 1, 2, 3 ó 4 de las moléculas acidas antes mencionadas por molécula de la fórmula I . Las moléculas de ácido pueden estar presentes en su forma acida o como anión. Las sales de adición acidas se preparan de la forma habitual al mezclar la base libre de una 5-fenilpirimidma I con un ácido correspondiente, en donde sea adecuado con solución en agua o un solvente orgánico tal como por ejemplo, un alcohol inferior tal como metanol, etanol, n-propanol o isopropanol, un éter tal como éter metil-ter-butílico o éter dusopropílico, una cetona tal como acetona o metiletilcetona, o un éster tal como acetato de etilo. Se pueden agregar solventes en los cuales la sal de adición acida de I sea msoluble (antisolventes) , a fin de precipitar la sal. Los antisolventes adecuados comprenden alquil C?-C4-ésteres de ácidos alifáticos C?-C4 tales como acetato de etilo, hidrocarburos alifáticos y cicloalifáticos tales como hexano, ciclohexano, heptano, etc., d?alqu?l-C?-C4-éteres tales como éter metil - ter-butílico o éter dusopropílico .

En las definiciones de los símbolos dados en la fórmula I anterior, se usaron términos colectivos que en general representan los siguientes sustituyentes : - halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo,- - alquilo y los restos de alquilo de alcoxi, alqu ltio, alcoxicarbonilo, alquilammo, di (alquil) ammo, alquilammocarbonilo, di (alquil ) amincarbonilo, alquilcarbonilammo, alquilsulfmilo, alquilsulfonilo, alquilammosulfonilo o di (alquil ) ammosulfonilo : radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificada con 1 a 10, preferentemente 1 a 6 átomos de carbono, en especial 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-met?let?lo, butilo, 1-met?lprop?lo, 2- metilpropilo, 1 , 1-d?met?let?lo, o pentilo, 1-met?lbut?lo, 2 -metilbutilo, 3 -metilbutilo, 2 , 2 -di-metilpropilo, 1- etilpropilo, hexilo, 1 , 1-d?met?lprop?lo, 1,2- dimetilpropilo, 1-met?lpent?lo, 2 -metilpentilo, 3- metilpentilo, 4 -metilpentilo, 1 , 1-d?met?lbut?lo, 1,2- dimetilbutilo, 1, 3 -dimetilbu ilo, 2 , 2-d?met?lbut?lo, 2 , 3 -dimetilbutilo, 3 , 3 -dimetilbutilo, 1-et?lbut?lo, 2-et?lbut?lo, 1 , 1 , 2 - trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-et?l-l-met?lprop?lo y 1 -etil -2-metílpropílo; - alquemlo y restos alquenilo de alquemloxi: radicales hidrocarbonados msaturados, de cadena lineal o ramificada con 2 a 6, preferentemente 2 a 4 átomos de carbono, y un enlace doble en cualquier posición, en especial alquenilo C3-C4, por ejemplo, etenilo, 1-propen?lo, 2-propen?lo, 1-metiletenilo, 1-buten?lo, 2-buten?lo, 3-buten?lo, 1-met?l-1-propen?lo, 2 -metil -1-propen?lo, 1-met?l -2 -propenilo y 2-met?l-2-propenilo; - alqumilo: radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada con 2 a 6, preferentemente 2 a 4 átomos de carbono, y un enlace triple en cualquier posición, en especial alquinilo C3-C4, por ejemplo, etmilo, 1- propimlo, 2-prop?n?lo, 1-but?n?lo, 2-but?n?lo, 3-but?n?lo y 1-met?l -2-prop?n?lo; cicloalquilo : radicales hidrocarbonados mono- o bicíclicos con 3 a 10 átomos de carbono; grupos monocíclicos con 3 a 8, en especial 3 a 6 miembros de anillo, por ejemplo, cicloalquilo C3-C8 tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo; - haloalquilo y restos haloalquilo de haloalcoxi : grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono, con preferencia 1 a 6 átomos de carbono, en especial 1 a 4 átomos de carbono (como se mencionó con anterioridad) , en donde los átomos de hidrógeno en estos grupos pueden estar parcial o completamente reemplazados por átomos de halógeno como se mencionó con anterioridad, por ejemplo, haloalquilo C -C2, tales como clorometilo, bromometilo, diclorometilo, tnclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, tpfluorometilo, clorofluorometilo, diclorofluorometilo, clorodifluorometilo, 1-cloroet?lo, 1- bromoetilo, l-fluoroetilo, 2 -fluoroetilo, 2,2- difluoroetilo, 2 , 2 , 2 - trifluoroetilo, 2-cloro-2- fluoroetilo, 2 -cloro-2 , 2-d?fluoroetilo, 2 , 2 -d?cloro-2 - fluoroetilo, 2 , 2 , 2 -tpcloroetilo y pentafluoroetilo; similares consideraciones de aplican a otros grupos halogenados tales como haloalquenilo y haloalqumilo, en donde los átomos de hidrógeno de los grupos alquenilo y alqumilo pueden estar parcial o completamente reemplazados por átomos de halógeno como se mencionó con anterioridad; - oxx-alquilenoxi : radicales hidrocarbonados divalentes de cadena lineal con 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, OCH2CH20 u OCH2CH2CH20; - heterociclo de 5 ó 6 miembros: radicales hidrocarbonados homo- o bicíclicos que contienen uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre; (heterociclilo) msaturado incluye (heteroarilo) parcialmente msaturado, por ejemplo mono-msaturado y aromático; dichos heterociclos en particular incluyen: - heteroaplo de 5 miembros, que contiene uno a cuatro átomos de nitrógeno o uno a tres átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno: grupos heteroarilo de 5 miembros que, además de átomos de carbono, puede contener uno a cuatro átomos de nitrógeno o uno a tres átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, por ejemplo, 2-fuplo, 3-fuplo, 2-t?en?lo, 3-t?en?lo, 2-p?rrol?lo, 3-p?rrol?lo, 3 -isoxazolilo, 4-?soxazol?lo, 5-?soxazolilo, 3 -isotiazolilo, 4 -isotiazolilo, 5-?sot?azol?lo, 3-pirazolilo, 4 -pirazolilo, 5-p?razol?lo, 2-oxazol?lo, 4-oxazolilo, 5-oxazol?lo, 2-t?azol?lo, 4-t?azol?lo, 5-tiazolilo, 2 -ímidazolilo, 4 -ímidazolilo, 1 , 2 , 4 -oxadiazol-3-?lo, 1 , 2 , 4-oxad?azol-5-?lo, 1 , 2 , 4 -tiadiazol -3 -ilo, 1 , 2 , 4-t?ad?azol-5-?lo, 1 , 2 , 3 -triazol- ? -lio, 1 , 2 , 4 -tpazol- 3-?lo, tetrazolilo, 1 , 3 , 4 -oxadiazol -2 -lio, 1,3,4- tiadiazol -2 -lio y 1 , 3 , 4-tpazol-2-?lo; - heteroarilo de 6 miembros, que contiene uno a cuatro átomos de nitrógeno: grupos heteroaplo de 6 miembros que, además de átomos de carbono, puede contener uno a tres o uno a cuatro átomos de nitrógeno como miembros del anillo, por ejemplo, 2 -piridimlo, 3 -pipdinilo, 4-p?pd?n?lo, 3- piridazmilo, 4 -pipdazmilo, 2 -pirimidmilo, 4- pirimidmilo, 5-p?r?m?d?n?lo, 2 -pirazmilo, 1,2,3-triazmilo, 1 , 3 , 5-tr?azm-2 -lio y 1 , 2 , 4- tr?az?n-3 -lio . - heterociclilo de 5 y 6 miembros, que contiene uno a cuatro átomos de nitrógeno o uno a tres átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno: 3-pirazolidmilo, 4 -pirazolidmilo, 5-p?razol?d?n?lo, 2-p?rrolodm-2 -lio, 2 -p?rrolodm-3 -lio, 3 -p?rrolodm-2 -lio, 3 -p?rrolodm-3 -lio, 1-p?per?d?n?lo, 2 -piperidmilo, 3-piperidmilo, 4 -piperidmilo, piridin (1 , 2 -dihidro) -2-on-l- ílo, 2 -piperazmilo, 1 -pirimidmilo, 2 -pirimidmilo, morfolm-4-?lo, tiomorfolin-4 -lio .

Respecto de su actividad para inhibir el crecimiento y la progenie de células tumorales, se da preferencia a las 5-fenilpirimidmas I, en donde X es un radical NR1R2 en donde R1 no es hidrógeno. Se prefieren en particular las 5-fenilpipmidmas I, en donde X es un radical NR1R2 en donde R2 es hidrógeno. Se da preferencia muy particular a los compuestos I en los que R1 no es hidrógeno y R2 es hidrógeno. Asimismo se da preferencia a las 5- fenilpipmidmas I, en donde X es un radical NR>lpR2 en donde R2 es metilo o etilo.

Se da preferencia particular a las 5-fenilpirimidmas I , en donde X es un radical NR1R2 en donde R1 es alquilo Cx-C6, alquenilo C2-C6 o haloalquilo C?-C8.

Asimismo se da preferencia a las 5-fenilpirimidinas I , en donde X es un radical NR1R2 en donde R1 es un grupo B: en el que Z es hidrógeno, flúor o fluoroalquilo C?-C6, Z2 es hidrógeno o flúor, o Z1 y Z2 forman juntos un enlace doble; q es 0 ó 1; y R 12 es hidrógeno o metilo Más aún, se da preferencia a las 5-fenilpirimidmas en donde X es un radical NR R en donde R es cicloalquilo C3-C3 que puede estar sustituido con alquilo Cuando R1 y/o R2 contienen grupos haloalquilo o haloalquenilo con un centro de quiralidad, se prefieren los (S) -isómeros para estos grupos. En el caso de los grupos alquilo o alquenilo libres de halógeno con un centro de quiralidad en R1 o R2 , se da preferencia a los isómeros con configuración (R) .

También se da preferencia a las 5-fenilpirimidmas I, en donde X es un radical NR1R2 en donde R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo piperidmilo, morfolmilo o tiomorfolmilo, en particular un anillo piperidmilo que está opcionalmente sustituido con uno a tres grupos seleccionados de halógeno, alquilo C?-C o haloalquilo C?-C4. Entre ellos, se da preferencia a compuestos I en los que R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo 4- metilpiperidma .

También se da preferencia a las 5- fenilpipmidmas I, en donde el radical NR1R2 forma un anillo pirazol que está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno, alquilo C -C4 o haloalquilo C?~ C4 , en particular con 2-met?lo o 3-met?lo.

Radicales preferidos X de la fórmula NR^'R2 incluyen: NH-C2H5, NH(CH(CH3)2) , NH-CH2CH2CH3 , NH (CH (CH3) (C2H5) , (S)-NHCH(CH3) (C2H5) , NH-CH(CH3) (CH2CH2CH3) , (R) -NHCH(CH3) (C(CH3)3) , NH-CH (CH3) CH (CH3) 2 , (R) -NHCH(CH3) (CH(CH3)2) , (S) -NHCH(CH3) (CH(CH3)2) , NH(c?clopent?lo) , NHCH2CF3, NHCH (CH3) (CF3) , (R) -NHCH(CH3) (CF3) , (S) -NHCH(CH3) (CF3) , NH-CH (CH3) CH20CH3 , NHCH (CH3) CH20H, NH-CH2C(CH3) =CH2, N(CH2CH3)2, N (CH3 ) (CH2CH=CH2) , N(CH3) -CH2CH2CH=CH2, N (CH2CH=CH2) 2 , pipepdm- 1 - lio , 2- met?l-p?per?dm-1-?lo, 3 -met?l-p?per?dm-1-?lo, 4 -metil -pipepdm- l-ilo, 3,6- d?h?dro-2H-p?r?dm-l-?lo, 2 -metil -pirrolidm- l-ilo, (S) - NHCH(CH3) (C(CH3)3) , -NH-n-butilo , -NH-ter-butilo, -NH- (sec-pentilo) , -NH-2 -metil -ciclopentilo, 2-met?l- oxiranil-metil-ammo, -N (etil ) (isopropilo) , -N (etil) (sec- butilo) , -N(sec-but?lo) 2, NHCH (CH3) -isobutil -NH-bencilo, - NHCHÍCH3)CH2-CH(CH3)2, -NH-CH (CH3) CH2-C (O) -OH, N(CH2CH3) CH2C(CH3) =CH2, -N (n-Pr) (CH2CH=CH2) , -NH-CH2CH2-CH2-OH, -N(CH3) (CH2CH2OH) , -N (bencil ) (CH2CH2OH) , N(CH2CH2OH) (CH2CH=CH2) - -N(CH2CH2OS?Me3) (CH2CH=CH2) , -N (CN) (CH2CH=CH2) , -NHCH (CH3) CH2-OCH3 , -NH-CH(CH3)CH2-C(0) -OCH3, 2 -butoxicarboml -p?rrol?dm-1-?lo, 2 , 5-d?met?l-p?rrol?dm- 1 -lio, 2,6-dimetil -morfol?n-4 -lio y 1 , 1-d?oxo- tiomorfolm-4 -lio .

Entre las 5- fenilpipmidmas I, en donde X es un radical ORla o SRla, se da preferencia a aquellas en las que X es ORl . El radical Rla está seleccionado con preferencia de alquilo C?-C6, haloalquilo C -C3, alquenilo C2-C6, alqumilo C -C6 o cicloalquilo C3 - C6 . En particular, Rla está seleccionado de alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 o haloalquilo C -C3 son están ramificados en la posición a. También se prefieren los compuestos I en donde Rla es haloalquilo C?-C4. Entre ello, se prefieren en especial las 5-fen?lp?r?m?dmas I, en donde Rla es etilo, propilo, í- propilo, 1, 2-d?met?lprop?lo, 1 , 2 , 2 - trimetilpropilo, 1- metil -2 , 2 , 2- tpfluoroetilo o 2 , 2 , 2 - tpfluoroetilo .

Se da preferencia a las 5 -fenilpirimidinas I, en donde Y es halógeno, alquilo C?-C4, ciano o alcoxi C?-C4, tales como cloro, bromo, metilo, ciano, metoxi o etoxi, en especial cloro, bromo o metilo, en particular cloro.

El anillo fenilo en las 5-fenilpirimidmas I puede no estar sustituido o con preferencia lleva 1, 2, 3, 4 ó 5, en particular 1, 2 ó 3 sustituyentes L que son diferentes de hidrógeno. Los radicales L apropiados comprenden usualmente de 1 a 10 átomos que son diferentes de hidrógeno y que están seleccionados de carbono, halógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre, la cantidad de átomos de carbono va usualmente de 0 a 10, la cantidad de átomos de halógeno va usualmente de 0 a 5 y la cantidad de heteroátomos que son diferentes de halógeno va generalmente de 0 a 4. Los ejemplos de radicales apropiados L comprenden: halógeno, ciano, cianato (OCN) , alquilo C?-C8, alquenilo C2-C?0, alquinilo C2-C10, alcoxi C?-C6, -C(=0)-A1, -C(=0)-0- A1, -C(=0) -N(A2)A1, C(A2) (=N-OA1) , N(A2)A1, N (A2) -C (=0) -A1 , N(A3) -C(=0) -N(A2)AX, S(=0)p-A1, S(=0)p-0-A1 o S ( =0) p-N (A2) A1 , en donde p es 0 , 1 ó 2 ; A1, A2, A3 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C?-Cs, alquenilo C2-C6, alquimlo C2-C3, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, fenilo, en donde los radicales orgánicos pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden estar sustituidos con ciano o alcoxi C?-C4; o A1 y A2 junto con los átomos a los que están unidos, son un heterociclo saturado, parcialmente msaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos del grupo que consiste en 0, N y S; en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos de las definiciones de los radicales de L o A1, A2 o A3, respectivamente, por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a cuatro grupos Ru : Ru es halógeno, ciano, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C10, alqumilo C2-C10, alcoxi C?-C6, alqueniloxi C2-C10, alqumiloxi C2-C10, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C3, cicloalqueniloxi C3-C6, -C(=0)-A1, -C(=0)-0-A1, -C(=0) -N(A2)A1, C(A2) (=N-OA1) , N(A2)A , N(A2) -C(=0) -A1, N(A3) -C(=0) S(=0)p-A1, S(=0)p-0-A1 o S (=0)p-N(A2) A1, en donde p, A1, A2, A3 son como se definieron con anterioridad y en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a tres grupos Rua, Rub con los mismos significados que Ru .

En particular, L está seleccionado del grupo de radicales La, Lb, Lc, Ld y Le como se describen más adelante en la presente Con preferencia, los radicales L están seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo Cx-Cs, haloalquilo C?-C6, alcoxi Cx-C4, alquiltio C?-C4, alquil C?-C -sulfonilo, CO-NH2, alquilammocarbonilo, di-alquil C?-C4-am?nocarbon?lo, alquil C?-C4-carbon?lammo, N-alquil C?-C4-carbon?l-N-alqu?l C?-C -ammo y alcoxi C?-C -carbonilo, en particular flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C?-C4, haloalquilo C?-C4, alcoxi C?-C4 o alcoxi C?~ C4-carbon?lo, en especial con preferencia flúor, cloro, alquilo C?-C2, tales como metilo o etilo, fluoroalquilo C?~ C2 , tales como trifluorometilo, alcoxi C?-C2, tales como metoxi, o alcoxi C?-C2-carbon?lo, tales como metoxicarbonilo, SCH3, S02CH3 , CO-NH2, CO-NHCH3, CO-NHC2H5, CO-N(CH3)2, NH-C(=0)CH3, N (CH3) -C (=0) CH3 o C00CH3 Con mayor preferencia, los radicales L están seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, alquilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, alcoxi C?-C y alcoxi C?-C4-carbon?lo, en particular flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C?-C4, haloalquilo C?-C4, alcoxi C?-C4 o alcoxi C?-C4-carbon?lo, con preferencia especial, flúor, cloro, alquilo C -C2, tales como metilo o etilo, fluoroalquilo C?-C2, tales como trifluorometilo, alcoxi C?~ C2, tales como metoxi, o alcoxi C?-C2-carbon?lo, tal como metoxicarbonilo .

Se da preferencia a las 5-fenilpirimidmas I, en donde uno o dos radicales L están unidos a una o dos posiciones orto del anillo fenilo.

En una forma de realización de particular preferencia de la invención, el anillo fenilo de las 5-fenilpirimidmas I tiene la fórmula C en donde # es el punto de unión con el anillo pinmidma y L1 es hidrógeno, flúor, cloro, CH3 o CF3 ; L2 , L4 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; L3 es hidrógeno, flúor, cloro, ciano, CH3 , 0CH3 o COOCH3; y L5 es hidrógeno, flúor o CH3 , en donde al menos uno de los radicales L1 a L5 y en particular 1, 2 ó 3 de los radicales L1 a L5 son diferentes de hidrógeno.

Las 5-fenilpirimidmas sustituidas también llevan un radical R4 en la posición 2, que es diferente de hidrógeno. Este radical R4 comprende de 1 a 15, en particular 2 a 15 átomos que son diferentes de hidrógeno y que están seleccionados de carbono, halógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre, la cantidad de átomos de carbono va usualmente de 0 a 10, la cantidad de átomos de halógeno va usualmente de 0 a 5 y la cantidad de heteroátomos que son diferentes de halógeno va generalmente de 1 a 4. Los sustituyentes preferidos en la posición 2 son los radicales R4a, R4b, R4c y R4d como se describen más adelante en la presente .

En una primera forma de realización de la invención, los compuestos de 5-fenilpipmidma sustituida I llevan un radical R4a en la posición 2 de la anillo pirimidma, en donde Ra designa halógeno, ciano, hidroxi , mercapto, N3 , alquilo C?-C6, alquenilo C2-C8, alquimlo C2-C8, haloalquilo C?-C3, alcoxi C?-C6, alqueniloxi C3-C8, alqumiloxi C3-C8, haloalcoxi C?-C6, alquiltio C?-C6, alqueniltio C3-C8, alquimltio C3-C8, haloalquiltio C?-C3, o un radical de las fórmulas ON=CRaRb, -CRc=NORa, -NRcN = CRaRb, NRaRb, -NRcNRaRb, -NORa; -NR C (=NRd) -NRaRb, -NRCC ( =0) -NRaRb , -NRaC(=0)Rc, NRaC(=N0Rc) -Rd, -0(C=0)Rc, -C(=0) -0Ra, -C (=0) -NRaRb, -C(=N0Rc) -NRaRb, -CRc(=NNRaRb) , en donde Ra, Rb Rc, Rd, de modo independiente entre sí, designan hidrógeno, alquilo C -C3, alquenilo C2-C8, alqumilo C2-C8, haloalquilo C -C6, alcoxi C?-C6, haloalcoxi C?-C6, Ra también puede ser alquil C?-C6-carbon?lo, o Ra y Rb forman juntos un grupo alquileno C2-C4 que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o pueden comprender un enlace doble o Ra y Rc forman juntos un grupo alquileno C2-C4 que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o pueden comprender un enlace doble; un radical cíclico seleccionado de cicloalquilo C3-C10, fenilo y heterociclos mono- o bicíclicos saturados, parcialmente msaturados o aromáticos de cinco a diez miembros que comprenden 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S, siendo posible para el alquilo C?-C6 y para el radical cíclico estar parcial o completamente halogenados o estar sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Rx iguales o diferentes : Rx designa ciano, nitro, ammo, ammocarbonilo, ammotiocarbonilo, hidroxi , alquilo C -C3, haloalquilo C?-C6, alquil C?-C3-carbon?lo, alquil C?-C3-sulfon?lo, alquil C?-C6-sulfoxilo, cicloalquilo C3-C3, alcoxi C?-C6, haloalcoxi C -C6, alquiloxi C?-C6-carbon?lo , alquiltio C?-C6, alquil C?-C3-am?no, di-alquil C?-C6-ammo, alquil C?-C6- ammocarbonilo, di-alquil C?-C6-am?nocarbon?lo, alquil C?-C6-am?not?ocarbon?lo, di-alquil C?-C3-am?not?ocarbon?lo, alquenilo C2-C6, alqueniloxi C2-C6, fenilo, fenoxi , bencilo, benciloxi, heteroaplo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo o heteroaploxi de 5 ó 6 miembros, C(=NORO') -0Rß u OC(R")2-C(R/3) =NORß, en donde los radicales cíclicos Rx pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Ry : 5 Ry es ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, aminocarbonilo , ammotiocarbonilo, alquilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, alquil C?-C3-sulfonilo, alquil C?-C6- sulfoxilo, cicloalquilo C3 - C6 , 10 alcoxi C?-C6, haloalcoxi C?-C6, alcoxi Cx- C6-carbon?lo, alquiltio C?-C3, alquil C?-C3- ammo, di-alquil C?-C6-ammo, alquil C?-C3-ammocarbon?lo, di-alquil Cx- Cg-a mocarbonilo, alquil C?-C3- 15 ammotiocarbonilo, di-alquil C?-C6- a motiocarbonilo, alquenilo C2-C6, alqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, fenilo, fenoxi, feniltio, bencilo, benciloxi, , 20 heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 ó 6 miembros o heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, o C(=NORa) -OR'3; y R°? Rß designan hidrógeno o alquilo C?-C6.

Con preferencia, R4a está seleccionado de ciano, N3, alquimlo C2-C8, haloalquilo C?- C6 , alqueniloxi C3-C8, alqumiloxi C3-C8, haloalcoxi C?-C6, alqueniltio C3-C8, alquiniltio C3-C8, haloalquiltio C?-C6, o un radical de las fórmulas -0N=CRaRb, -CRc=NORa, -NRcN=CRaRb, -NRcNRaRb, -NORa; -NRcC(=NRd) -NRaRb, -NRCC (=0) -NRaRb , -NRaC(=0)Rc, -NRaC (=NORc) -Rd, -0(C=0)Rc, -C(=0)-0Ra, -C(=0) -NRaRb, -C ( =N0Rc) -NRaRb, -CRc(=NNRaRb) , en donde Ra, Rb Rc, Rd de modo independiente entre sí designan hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C3, alqumilo C2-C8, haloalquilo C?-C6, alcoxi C?-C3, haloalcoxi C?-C3, Ra también puede ser alquil C?-C6-carbon?lo, o R y Rb forman juntos un grupo alquileno C2-C4 que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o puede comprender un enlace doble o Ra y Rc forman juntos un grupo alquileno C2 -CA que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o comprenden un enlace doble; Con mayor preferencia, R4a está seleccionado de halógeno, ciano o un radical de las fórmulas -ON=CRaRb, -CRc=NORa, -NRcN=CRaRb, -NRcNRaRb, -NRCC ( =0) -NRaRb, NRC(=0)Rc, -NRaC(=N0Rc) -Rd, -C (=0) -NRaRb, -C ( =N0Rc) -NRaRb, -CRc(=NNRaRb) , en donde Ra, Rb, Rc y Rd son como se definieron con anterioridad.

En particular, Ra es H o alquilo C?-C6, Rb es H o alquilo C?-C6, Rc es H, alquilo C?-C3 o haloalquilo C?-C4 y Rd es H o alquilo C?-C6, o Ra y Rb o Ra y Rc forman juntos un grupo alquileno C2-C4 que puede comprender un enlace doble.

Los ejemplos de radicales R4a preferidos incluyen: 2-oxo-p?rrol?dm-l-?lo, -C(CH3)=N0H, -C(NH2)=N0H, C(NH2) =N0CH3, -C(NH2) =NOC2H5, -C (NH2) =N0CHF2 , -C(0)NH2, C(0)NH(CH3), -C(0)NHC(0)CH3, -CN, -N(CH3)NH2, NHN=CH(CH(CH3)C(=0)OC2H5) y -ON=C(CH3)2.

Entre las 5-fenilpinmidmas I, que llevan un radical Ra en la posición 2 del resto pipmidma, se prefieren los compuestos formula la en donde R1 , R2 y R4a tienen los significados indicados con anterioridad, m es 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 , en particular 1, 2 ó 3 ; Ya designa halógeno, ciano, alquilo C?-C6, haloalquilo C?~ C6 , alcoxi C?-C6, haloalcoxi C?-C4 o alqueniloxi C3-C3; en particular alquilo C?-C4, ciano o alcoxi C?-C4, tales como cloro, bromo, metilo, ciano, metoxi o etoxi , en especial cloro, bromo o metilo, con máxima preferencia cloro; La designa, de modo independiente entre sí, halógeno, alquilo C?-C5, alcoxi C?-C6 y haloalquilo C?-C6. En particular, el anillo fenilo de los compuestos la tiene la fórmula C como se definió con anterioridad.

En una segunda forma de realización de la invención, los compuestos de 5-fenilpirimidma I sustituidas llevan un radical R4 en la posición 2 del anillo pirimidma, en donde R4b designa un heterociclo mono- o bicíclico saturado, parcialmente msaturado o aromático de cinco a seis miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S, siendo posible para Rb estar sustituido con uno a tres grupos R44 iguales o diferentes, en donde R44 es halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, nitro, a ino, mercapto, alquilo C?-C3, haloalquilo C?-C3, alquenilo C2 -C6 , alqumilo C2-C6, cicloalquilo C3-C3, alcoxi C?-C6, haloalcoxi C?-C6, carboxilo, alcoxi C?-C6-carbon?lo, carbamoílo, alquil C -C6-am?nocarbon?lo, alquil C?-C6- alquil Ci-C6-aminocarbonilo , morfolmocarbonilo, pirrolidmocarbonilo, alquil C?-Cg-carbon?lammo, alquil C?-C6-am?no, di (alquil C?-C6)am?no, alquiltio C?~ C6, alquil C?-C6-sulfmilo, alquil C?-C3-sulfonilo, hidroxisulfonilo, ammosulfonilo, alquil C?-C6- ammosulfonilo, di (alquil C?-C6) ammosulfonilo, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0, N o S siendo posible para los grupos alquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo y alcoxi en los radicales R44 estar parcial o completamente halogenados o estar sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Rx iguales o diferentes como se definió con anterioridad .

Con preferencia, el radical R4b está seleccionado de un radical heterocíclicos aromático que comprende 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo o 1 ó 2 átomos de nitrógeno y 1 átomo de oxígeno o 1 átomo de azufre como miembros del anillo, en particular pirazol , en particular p?razol-1-?lo, tlazol, en particular t?azol-2-ílo o t?azol-4 -lio, 1 , 2 , 3 -triazol , en particular 1,2,3-tr?azol-1-?lo o 1 , 2 , 3 - tpazol -2 -lio, 1 , 2 , 4 -tpazol , en particular 1 , 2 , 4 -tpazol-1-?lo, piridilo, en particular p?pdm-2-?lo, pirazma, en particular p?razm-2 -lio, y piridazma, en particular p?r?daz?n-3 -lio . Los radicales heterocíclicos aromáticos antes mencionados pueden llevar 1, 2 ó 3 grupos R44 idénticos o diferentes como se definió con anterioridad, en particular un radical R44 que está seleccionado de halógeno, ciano, nitro, arrimo, alquilo C?~ C4 , alcoxi C?-C4, alcoxi C?-C4-carbon?lo, alquil Cx-C -carboniloxi, haloalquilo C?-C , haloalcoxi C?-C4, alquiltio C?-C , alquil C?-C4-sulfonilo, -S-CH2-C6H5 (benciltio) , fenilo o fuplo.

Los ejemplos de radicales R4b preferidos incluyen: pirazol- l-ilo, 3 -ammo-p?razol-1-?lo, 3 - (í-propil ) pirazol- l-ilo, 3 -bromo-p?razol-1-?lo, 3 -CH3-p?razol-l-?lo, 3 -CF3-p?razol-l-?lo, 3 -fen?lp?razol-1- lio, 4-bromo-p?razol-l-?lo, 4 -cloro-pirazol- l-ilo, 4- yodo-p?razol-1-?lo, 4 -CH3-p?razol -l-ilo, 4 -ciano-pirazol- l-ilo, 5-n?trop?razol -l-ilo, 3 -ammo-4 -c?ano-p?razol-1- ílo, 3 - (furan-2-?l) -4 -metil-pirazol- 1- lio, 4 -metil -5-oxo- 2 , 5-d?h?dro-p?razol-l-?lo, 5 -cloro-4 -met?l-p?razol-1-?lo, 5-etox?carbon?l-3-met?l-p?razol-l-?lo, 5-metox?-4 -metil- p?razol-1-?lo, 3 , 5-d?met?lp?razol-l-?lo, 3 , 5-d?met?l-4-clorop?razol -1- lio, 1, 2, 3-tpazol-l-?lo, 1 , 2 , 3 - triazol -2 -lio, 1,2,4-tpazol-1-?lo, 3 -ammo-1 , 2 , 4 - tpazol-1-?lo, 3-bencilsulf añil -1,2,4-tr?azol-l-?lo, 3-n?tro-l,2,4-tpazol-l-ilo, 3 , 5-d?met?l-l , 2 , 4- tr?azol-1-?lo, t?azol-2 - lio, 2-met?l-t?azol-4 -lio, 4 -metil - tlazol -2 -lio, 2-p?r?d?lo, 4-CH3-p?pd-2-?lo, 6-CH3-p?r?d-2 - lio, p?razm-2 -lio y p?r?dazm-3-?lo.

Entre las 5-f enilpinmidinas I, que llevan un radical R ,4'4b" en la posición 2 del resto pirimidma, se prefieren los compuestos de la fórmula Ib en donde R1, R2 y Rb son como se definieron con anterioridad, n es 1, 2, 3, 4 ó 5, en particular 1, 2 ó 3; Yb designa halógeno, ciano, alquilo C -C? , haloalquilo Cx- C6 , alcoxi C?-C3, haloalcoxi C?-C4 o alqueniloxi C3-C6 designa halógeno, ciano, alquilo C?-C6, haloalquilo C ~ C6 , alcoxi C -C6, haloalcoxi C?-C4 o alqueniloxi C3-C6; en particular alquilo C?-C , ciano o alcoxi C?-C , tales como cloro, bromo, metilo, ciano, metoxi o etoxi, en especial cloro, bromo o metilo, con máxima preferencia cloro; Lb designa, de modo independiente entre sí, halógeno, alquilo C -C3, alcoxi C?-C6, haloalquilo C?-C6, haloalcoxi C?-C6, cicloalcoxi C3-C6, alcoxi C -C6- carbonilo y alquil C?-C6-am?nocarbon?lo . En particular, el anillo fenilo de los compuestos Ib tiene la fórmula C como se definió con anterioridad.

En una tercera forma de realización de la invención, los compuestos de 5-fenilpipmidma I sustituidas llevan un radical R4c en la posición 2 del anillo pirimidma, en donde R4c corresponde a una de las fórmulas en donde x es 0 ó 1 ; Re, Rf, R9, Re son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C8, alqumilo C2-C8, cicloalquilo C3-C3, cicloalquenilo C4-C6, Rf, R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden tener el significado Re-Z-C (Rh) =N; Q es oxígeno o N-Re#; Q1 es C(H)-R , C-R? , N-N(H)-Ree#ff „o -^ puede ser un enlace doble o un enlace simple; Rh, Rk tienen los mismos significados que Re y pueden ser adicionalmente halógeno o ciano; Rh junto con el átomo de carbono al que está unido puede ser un grupo carbomlo; en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos de las definiciones del radical de Re, Re , Rf , R9, Rh o Rk por sumarte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a cuatro grupos Rv : R es halógeno, ciano, alquilo C?-C8, alquenilo C -C?o, alqumilo C2-C10, alcoxi C?-C6, alqueniloxi C2-C10, alqumiloxi C2-C10, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, cicloalqueniloxi C3-C6, y en donde dos de los radicales Rf , R9, Re o Re# junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un heterociclo saturado, parcialmente msaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S.

Con preferencia, el radical R4c corresponde a una de las siguientes fórmulas: en donde Re#, R9 y Rh son como se definieron con anterioridad. En estas fórmulas Reff , R9 y Rh son con preferencia, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alqumilo C2-C6 o cicloalquilo C3-Cá, en particular son hidrógeno, metilo o etilo. Entre ellas se da preferencia a radicales R4c de las fórmulas : en donde Re , R9 y Rh son como se definieron con anterioridad. Ejemplos de estos radicales incluyen radicales de las siguientes fórmulas: Del mi smo modo , se da preferencia a 5 -f eni lpipmidmas I , en donde el radical R4C en la posic ión 2 t iene la fórmula : O N Rf-%9 en donde Z, Re, Rf y R9 son como se definieron con anterioridad. Con preferencia, Z es oxígeno. Con preferencia Re, Rf y R9 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C -C6, alquenilo C2-C3, alqumilo C2-C6 o cicloalquilo C3-C3, en particular hidrógeno, metilo o etilo o Rf y R9 junto con el nitrógeno son un radical Re-Z-C (Rh) =N, en donde Z, Re y Rh son como se definieron con anterioridad. En particular, Z es oxígeno y Re y Rh son H o alquilo C?-C6. Los ejemplos de este tipo de radical R4c incluyen: Entre las 5-fenilpipmidmas I, que llevan un radical R4c en la posición 2 del resto pirimidma, se prefieren compuestos de la fórmula le en donde R1 , R2 y R4c tienen los significados indicados con anterioridad, o es 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 , en particular 1, 2 ó 3; Yc es halógeno, ciano, alquilo C -C4, alquenilo C -C4, alqumilo C2-C4, alcoxi C?-C4, alqueniloxi C3-C4 o alqumiloxi C3-C4, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alqumilo de Yc pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, nitro, alcoxi C?-C2 o alcoxi C?-C4-carbon?lo, en particular alquilo C?-C , c ano o alcoxi C?-C4, tales como cloro, bromo, metilo, c ano, metoxi o etoxi, en especial cloro, bromo o metilo, con máxima preferencia cloro; es halógeno, ciano, cianato (OCN) , alquilo C?-Ca , alquenilo C2-C10, alqumilo C2-C10, alcoxi C?-C6, -C(=0)-A1, -C(=0)-0-Ax, -C (=0) -N (A2) A1, C(A2) (=N-0A1) , N (A2 ) -C (=0) -A1 , N(A3)-C(=0)- N(A2)A1, S(=0)p-A1, S(=0)p-0-A1 o S (=0) p-N (A2) A1 , p es 0, 1 ó 2; A1, A2, A3 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C?-C6, alque ilo C2-C6, alqumilo C2-C5, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3 - CB , fenilo, en donde los radicales orgánicos pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden estar sustituidos con ciano o alcoxi C?-C4; o A1 y A2 junto con los átomos a los que están unidos, son un heterociclo saturado, parcialmente msaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S; en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos de las definiciones de los radicales de Lc por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a cuatro grupos Ru : Ru es halógeno, ciano, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C10, alqumilo C2-C?0, alcoxi C?-Cg, alqueniloxi C2-C10, alqumiloxi C2-C10, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, cicloalqueniloxi C3-C6, -C(=0)-A1, N(A2) -C(=0) -A1, N(A3) -C(=0) -N(A )A1, S(=0)p-A1, S(=0)p-0-A1 o S (=0)p-N(A2) A1, en donde p, A1, A2, A3 son como se definieron con anterioridad y en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a tres grupos Rua, Rub con los mismos significados que Ru .

También se da particular preferencia a los compuestos le en donde Yc es alquilo C?-C que pueden estar sustituidos con halógeno. Más aún, se da particular preferencia a compuestos le, en donde Yc es halógeno, ciano, alquilo C3.-C4 o alcoxi C?-C4. Se prefieren en especial compuestos I en donde Yc es metilo, etilo, ciano, bromo o en particular cloro.

Más aún, se da preferencia particular a compuestos le en donde el índice o y los sustituyentes Lc son como se definen más abajo: es 1 a 3 ; Lc es halógeno, ciano, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C10, alquimlo C2-C10, alcoxi C?-C6, alqueniloxi C2 - C?0 , alqumiloxi C2-C?0, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, -C (=0) -N (A2) A1, C(A3) (=N-OA1) , N(A2) A1, N(A3) -C(=0) -A1 o S(=0)m-A1; m es O , 1 ó 2 ; A1, A2, A3 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C?-Cg, alquenilo C2-C3, alqumilo C2- Cs , en donde los radicales orgánicos pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden estar sustituidos con ciano o alcoxi C?-C4, o A1 y A2 junto con los átomos a los que están unidos, son un heterociclo saturado de cinco o seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S.

Se prefieren en especial compuestos le, en donde el sustituyente Lc es como se define a continuación: Lc es halógeno, ciano, alquilo Ci-Cs, alcoxi C?-C6, m es 0 , 1 ó 2 ; A1, A2, son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alqumilo C2-C6, cuyos radicales pueden llevar un radical Ru como se definió con anterioridad.

Ru es con preferencia halógeno, ciano, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-C?0, alqumilo C2-C?0, alcoxi Cx-Cs, alqueniloxi C2-C10, alqumiloxi C2-C?0, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6, -C(=0)-0-A1, C(=0) -N(A2)A1, C(A2) (=N-0A1) , en donde los grupos alifáticos o alicíclicos por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a tres grupos Rv, Rv con los mismos significados que Ru . Ru es en particular halógeno, ciano, alquilo C!-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C?-C6, alqueniloxi C2-C6, alqumiloxi C2 -C6 l cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C5-C6.

Entre los compuestos le se da preferencia a compuestos le ' en donde R1, R2 , R4c y Yc son como se definieron con anterioridad y en donde Lcl es flúor, cloro, CH3 o CF3 ; c2 T C son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, CH3 o flúor; L es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, CH3 , SCH3, OCH3, S02CH3, C0-NH2, CO-NHCH3, CO-NHC2H5, CO-N(CH3)2, NH-C(=0)CH3, N(CH3) -C(=0)CH3 o COOCH3 y L es hidrógeno, flúor, cloro o CH3 En una cuarta forma de realización de la invención, los compuestos de 5-fenilpirimidma I sustituidas llevan un radical R4d en la posición 2 del anillo pirimidma, en donde R ,4d corresponde a una de las fórmulas en donde Q" es un enlace directo, -(C=0)-, -(C=0)-NH, -(C=0)-0-, - 0- , -NRP- , en donde el resto de la molécula para abandonar en cada caso está unida con el átomo de nitrógeno; Rp es hidrógeno, metilo o acilo C?-C4 (=alquilcarbonilo C?-C4) y Rq es hidrógeno, metilo, bencilo, trifluorometilo, alilo, propargilo o metoximetilo; Rq es hidrógeno, alquilo C?-Cg; alquinilo C2-C6; W es S o NRq#; en donde los grupos alifáticos de las definiciones de los radicales de R°, Rq y/o Rq# por su parte pueden llevar uno o dos grupos R : Rw es halógeno, 0RZ , NHRZ , alquilo C?-C3, alcoxi C?-C4- carbonilo, acilammo C?-C4, [1 , 3] dioxolan-alquilo C?-C4, [1 , 3] dioxan-alquilo C?-C4, en donde Rz es hidrógeno, metilo, aillo o propargilo.

Los radicales R4d preferidos tienen las siguientes fórmulas Rq# ^ SY NH2 NH en donde W y Rq son como se definieron con anterioridad.

Por último, R4d puede tener preferentemente los siguientes significados, que también se pueden entender como definiciones de radicales de profármacos (ver Medicinal Research Reviews 2003, 23, 763-793, o J. of Pharmaceutical Sciences 1997, 86, 765-767): En los diez radicales antes mencionados, el índice n en los radicales alquenilo de las fórmulas anteriores es un número entero de 1 , 2 ó 3. El sustituyente Rz es con preferencia hidrógeno, metilo, aillo o propargilo y con preferencia particular, hidrógeno. El sustituyente Rq es con preferencia hidrógeno, alquilo C?-C6 o alquenilo C2-C6 y con preferencia particular metilo, aillo o propargilo.

Entre las 5 - fenilpirimidmas I, que llevan un radical R en la posición 2 del resto pirimidma, se prefieren los compuestos de la fórmula Id en donde R1, R2 y R4d tienen los significados dados en la reivindicación 1, q es 1, 2, 3, 4 ó 5, en particular 1, 2 ó 3 ; Yd es halógeno, ciano, alquilo Cx-C , alquenilo C -C4, alqumilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi Ci-C4, alqueniloxi C3-C4, alqumiloxi C3-C4, alquiltio C?-Cg, di- (alquil C?-C6)am?no o alquil C?-C6- ammo, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alqumilo de Yd pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, nitro, alcoxi C?-C2 o alcoxi C?-C -carbon?lo . Yd es en particular alquilo Ci- C , ciano o alcoxi C?-C , tales como cloro, bromo, metilo, ciano, metoxi o etoxi, en especial cloro, bromo o metilo, con máxima preferencia cloro; Ld tiene uno de los significados dados para Lc También se da particular preferencia a los compuestos Id en donde Yd es alquilo Cx-C4 que puede estar sustituido con halógeno. Más aún, se da preferencia particular a compuestos le en donde Yd es halógeno, ciano, alquilo C?-C4 o alcoxi C1-C4. Se prefieren en especial compuestos I en donde Yd es metilo, etilo, ciano, bromo o en particular cloro Entre los compuestos Id se da preferencia a compuestos Id' en donde R1, R2 , R4d y Yd son como se definieron con anterioridad y en donde Ldci es flúor, cloro, CH3 o CF3; Ld2, Ld4 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, CH3 o flúor, L es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, CH3 , SCH3, OCH3, S02CH3, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-NHC2H5, CO-N(CH3)2, NH-C(=0)CH3, N(CH3) -C(=0)CH3 o COOCH3 y Ld5 es hidrógeno, flúor, cloro o CH3 En otra forma de realización de la invención, las 5-fenilpirimidmas I sustituidas tienen la fórmula le en donde R es tal como se definió en la reivindicación 1, r es 1, 2, 3, 4 ó 5, en particular 1, 2 ó 3 ; Ye es halógeno, ciano, alquilo C?-C4, alquenilo C2-C4, alqumilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C?-C4, alqueniloxi C3-C4, alqumiloxi C3-C4, alquiltio C?-C6, di- (alquil C?-C3)am?no o alquil C?-C6- a mo, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alquinilo de Ye pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, nitro, alcoxi C?-C2 o alcoxi C?-C -carbon?lo; G designa 0 o S, en particular 0; Le tiene uno de los significados dados para L , en particular uno de los significados preferidos.

R4e tiene uno de los significados dados para R o R4a, en particular uno de los significados preferidos.

Ye es en particular halógeno, alquilo C?-C , ciano o alcoxi C?-C , tales como cloro, bromo, metilo, ciano, metoxi o etoxi, en especial cloro, bromo o metilo, con máxima preferencia cloro.

Entre los compuestos le se da preferencia a los compuestos le' en donde R1, R2 , R4e y Ye son como se definieron con anterioridad y en donde Lfc es f lúor , cloro , CH3 o CF3 , Le2 , Le4 son , de modo independiente entre sí , hidrógeno , CH3 o f lúor ; L es hidrógeno, flúor, cloro, bromo, ciano, CH3 , SCH3, OCH3, S02CH3, CO-NH2, CO-NHCH3, CO-NHC2H5, CO-N(CH3)2, NH-C(=0)CH3, N(CH3) -C(=0) CH3 o COOCH3 y L es hidrógeno, flúor, cloro o CH3 Las 5-fenilpirimidmas I sustituidas, en particular los compuestos de fórmulas la, Ib, le, Id e le inhiben de manera efectiva el crecimiento y/o la progenie de las células tumorales, como se puede demostrar mediante ensayos convencionales de líneas celulares tumorales tales como HeLa, MCF-7 y COLO 205. En particular, las 5-fenilpirimidmas I muestran en general valores de IC50 < 10 s mol/1 (es decir, < 1 µM) , preferentemente valores de IC50 < 107 mol/1 (es decir, < 100 nM) para la inhibición del ciclo celular en células HeLa, según se determina mediante el procedimiento de ensayo descrito a continuación .

Sobre la base de los resultados de estos procedimientos farmacológicos estándar, las 5- fenilpirimidmas sustituidas son útiles como agentes para tratar, inhibir o controlar el crecimiento y/o la progenie de células tumorales cancerosas y enfermedades asociadas en un sujeto que los necesita. Por lo tanto, estos compuestos son útiles en la terapia contra el cáncer en animales vertebrados de sangre caliente, es decir, mamíferos y pájaros, en particular seres humanos, pero también en otros mamíferos de importancia económica y/o social, por ejemplo, animales carnívoros tales como perros y gatos, porcinos (cerdos, puercos y chanchos salvajes), rumiantes (por ejemplo, vacas, bueyes, ovejas, ciervos, cabras, bisontes) y caballos, o pájaros, en particular aves de corral tales como pavos, pollos, patos, gansos, gallinas de Guinea y similares.

En particular, las 5-fenilpipmidinas I son útiles en la terapia contra el cáncer o las enfermedades cancerosas, incluidos el cáncer de mama, de pulmón, de colon, de próstata, melanoma, epidérmico, de riñon, de vejiga, de boca, de laringe, de esófago, de estómago, de ovario, de páncreas, de hígado, de piel y de cerebro.

La dosificación efectiva del ingrediente activo empleado puede variar según el compuesto particular empleado, el modo de administración y la gravedad de la afección que se esté tratando. Sin embargo, en general se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran en cantidades que varían entre aproximadamente 0,10 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Un régimen preferido para alcanzar óptimos resultados sería entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día, y se emplean las unidades de dosificación necesarias de modo de administrar un total de entre aproximadamente 70 mg y aproximadamente 1400 mg del compuesto activo para un sujeto de alrededor de 70 kg de peso corporal en un período de 24 horas.

El régimen de dosificación para tratar mamíferos puede ajustarse para proporcionar una respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se pueden administrar varias dosis divididas por día o la dosis se puede reducir proporcionalmente como lo determinen las exigencias de la situación terapéutica. Una ventaja decididamente práctica es que estos compuestos activos pueden administrarse de cualquier manera conveniente, tal como por vía oral, intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los compuestos activos pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, o se pueden incluir en cápsulas de gelatina de recubrimiento duro o blando, o se pueden moldear en forma de comprimidos o se pueden incorporar directamente en los alimentos que forman parte de la dieta. Para la administración terapéutica oral, estos compuestos activos se pueden incorporar con excipientes y utilizarse en forma de comprimidos para ingerir, comprimidos bucales, pastillas, cápsulas, elíxires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Dichas composiciones y preparaciones deben contener por lo menos un 0,1% del compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones por supuesto puede variar, y de manera conveniente puede estar entre aproximadamente 2% y aproximadamente 60% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones útiles desde el punto de vista terapéutico es tal que se obtenga una dosificación apropiada. Las composiciones o preparaciones preferidas de acuerdo con la presente invención se preparan de modo tal que una forma unitaria de dosificación oral contenga entre 10 y 1000 mg del compuesto activo.

Los comprimidos, pastillas, pildoras, cápsulas y similares también pueden contener los siguiente: un aglutinante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y puede agregarse un agente endulzante tal como sacarosa, lactosa o sacarina, o un agente sabopzante tal como menta, aceite de gaulteria o sabor a cereza. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales de los tipos anteriores, un vehículo líquido. Puede haber otros diversos materiales como recubrimientos o materiales para, de lo contrario, modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, pildoras o cápsulas pueden estar recubiertos con goma laca, azúcar o ambas. Un jarabe o elíxir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente endulzante, metilo y propilparabenos como conservantes, un agente colorante y saborizante tal como sabor a cereza o a naranja. Por supuesto, todo material usado para preparar cualquier forma unitaria de dosificación debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades utilizadas Asimismo, estos compuestos activos pueden incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida.

Estos compuestos activos también pueden administrarse por vía parenteral o mtraperitoneal . Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como bases libres o sales farmacológicamente aceptables se pueden preparar en agua adecuadamente mezclada con un tensioactivo, tal como hidroxipropilcelulosa . Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el desarrollo de microorganismos.

Las formas farmacéuticas adecuadas para inyectar incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y lo suficientemente fluida como para que se pueda utilizar con facilidad en una jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe prepararse evitando la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , sus mezclas adecuadas y aceites vegetales .

Los siguientes ejemplos 1 a 221 dados en la tabla 1 son compuestos representativos de esta invención que son de utilidad como agentes anticancerígenos . En la tabla 1, los compuestos se definen por medio de la fórmula I -A, en donde para el respectivo ejemplo, R1 , R2 , R4 , Y, (L)m se dan en las columnas de la tabla 1.

(I-A) Tabla 1: Compuestos de la fórmula general I -A Medición de la inhibición del ciclo celular en células HeLa - procedimiento de ensayo: Se cultivan células HeLa B en DMEM (Life Technologies Cat. N° 21969-035) suplementadas con 10% de suero fetal de ternero (FCS, Life Technologies Cat.

N° 10270-106) en matraces de 180 cm2 a 37°C, 92% de humedad y 7% de C02.

Se siembran 5xl04 células por cavidad en una placa de 24 cavidades. Veinte horas después se agregan los compuestos de modo que la concentración final sea de 1x106, 3,3x10 1,1x107, 3,7x108, 1,2x108 y lxlO"9 M en un volumen final de 500 µl . Se agrega DMSO solo a 6 cavidades como control. Las células se incuban con los compuestos como antes durante 20 horas. Luego las células se observan por el microscopio para verificar la muerte celular, y a continuación la placa de 24 cavidades se centrifuga a 1200 rpm durante 5 minutos a 20°C, posición de aceleración 7 y posición de freno 5 (centrifugadora Eppendorf 5804R) .

Se retira el sobrenadante y las células se lisan con 0,5 ml de buffer de RNasa (10 M de citrato de Na, 0,1% de Nonidet NP40, 50 µg/ml RNasa, 10 µg/ml de yoduro de propidio) por cavidad. Las placas se incuban luego durante por lo menos 30 minutos en oscuridad a temperatura ambiente y a continuación las muestras se transfieren a tubos FACS. Las muestras se miden en una máquina FACS (Beckton Dickinson) con los siguientes parámetros : Parámetros de los instrumentos del FACS Calibur: Modo de corrida: alto Parámetro Voltaje Ganancia amp. Modo FSC E01 2,5 lin SSC 350 1 lin Fl 1 Fl 2 430 2 lm Fl 3 Fl 2 - A 1 lin Fl 2 - W 3 lin Parámetro DDM Fl 2 Se calcula la relación entre células en fase G0/G? y fase G?/M y se la compara con el valor para los controles (DMSO) solamente. Los resultados se proporcionan en la tabla 2 como el valor de IC50 calculado a partir de la curva de concentración trazada en función de la relación de ciclo celular e indican la concentración del compuesto a la cual el 50% de las células se encuentra en estado de interrupción del ciclo celular tras el tratamiento con el compuesto.

Se efectuaron ensayos en otras líneas celulares (MCF-7 y COLO 205) de la misma manera, excepto que se incubaron con el medio de crecimiento recomendado por la colección de Cultivos de Tejidos Estadounidenses (American Ti ssue Cul ture) para ese tipo celular.

Ej emplo IC50 [nM] 172 21 173 18 174 42 175 18 176 20 177 21 178 20 179 53 180 41 181 6, 0 182 11

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES - Fen?lp?pm?dmas sustituidas de la fórmula I , en donde X es un grupo de la fórmula R^2 , 0Rl o SRla, en donde R1, R2 , de modo independiente entre sí, designan hidrógeno, alquilo C -C?0, alquenilo C2-C6, alqumilo C2-C3, haloalquilo C?-C10, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, fenilo, o heteroaplo de 5 ó 6 miembros o heterociclilo de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, cuyos radicales pueden no estar sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales Ral; o el radical NRXR2 también puede formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y un 5 átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, que son no adyacentes al nitrógeno de NRXR2, en donde dos átomos de C adyacentes o un átomo de N y un átomo de C adyacente pueden unirse por una cadena alquileno C?-C4 y en 10 donde el anillo heterocíclico puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales Ral , en donde Ral es halógeno, oxo, nitro, ciano, hidroxi, 15 alquilo C?-Cg, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, haloalquilo C?-C3, alcoxi C?-C6, alquiltio C?-C6, -C(=0)-A, -C(=0)-0-A, -C(=0) -N(A' )A, C(A' ) (=N-OA) , N(A')A, N (A' ) -C ( =0) -A, 20 N(A' ' ) -C(=0) -N(A' )A, S(=0)m-A, S(=0)m-0-A, S (=0)m-N(A' ) A, fenilo o heteroaplo de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno como miembros del anillo o 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, en donde el resto fenilo y el resto hetarilo pueden llevar uno a tres radicales seleccionados del grupo que 5 consiste en halógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C3, alqumilo C2-C5, cicloalquilo C3-C6, halogenalquilo C?-C3, alcox C?-C6, ciano, nitro, -C(=0)-A, C(=0)-0-A, -C(=0) -N(A' ) A, C(A') (=N-OA) O 10 N(A')A, en donde m es 0, 1 ó 2 ; A, A' y A" son, de modo independiente 15 entre sí, hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C -C6, alqumilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C3, fenilo, en donde los radicales orgánicos pueden estar parcial o completamente 20 halogenados o pueden estar sustituidos con nitro, cianato, ciano o alcoxi C? -C4 ; o A y A' junto con los átomos a los que están unidos, son un heterociclo saturado, parcialmente msaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S; Rla tiene uno de los significados dados para R1 salvo para hidrógeno; Y es un radical seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C -C4, alquenilo C2-C4, alquimlo C2-C4, cicloalquilo C^ -C , alcoxi C?-C4, alqueniloxi C3-C4, alqumiloxi C3-C4, alquiltio C?-C3, di- (alquil C -C6)am?no o alquil C?-C6-ammo, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alqumilo de Y pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, nitro, alcoxi C?-C2 o alcoxi C!-C4-carbon?lo; R4 es un radical diferente de hidrógeno, que comprende de 1 a 15 átomos que son diferentes de hidrógeno y que están seleccionados de carbono, halógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el número de átomos de carbono de 0 a 10, siendo el número de átomos de halógeno de 0 a 5 y siendo el número de heteroátomos que son diferentes de halógeno de 1 a 4; L es un radical que comprende de 1 a 10 átomos que son diferentes de hidrógeno y que están seleccionados de carbono, halógeno, nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el número de átomos de carbono de 0 a 10, siendo el número de átomos de halógeno de 0 a 5 y siendo el número de heteroátomos que son diferentes de halógeno de 0 a 4; n es O, 1, 2, 3, 4 ó 5 ; y las sales farmacéuticamente aceptables de las 5- fenilpirimidmas sustituidas para usar en terapéutica . 5-Femlp?r?m?dmas sustituidas I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un radical Ra, en donde R4a designa halógeno, ciano, hidroxi, mercapto, N3, alquilo C -C5, alquenilo C2-C8, alquimlo C2-C8, haloalquilo C?-C6, alcoxi C -C3, alqueniloxi C3-C8/ alqumiloxi C3-C8, haloalcoxi C -C6, alquiltio C?-C6, alqueniltio C3-C8, alqumiltio C3-C8, haloalquiltio C?-C6, o un radical de las fórmulas -ON=CRaRb, -CRc=NORa, -NRcN=CRaRD, -NRcNRaRb, - NORa; -NRcC(=NRd) -NRaR , -NRCC ( =0) -NRaRb, NRaC(=0)Rc, -NRaC(=N0Rc) -Rd, -0(C = 0)Rc, - C(=0) - 0Ra, -C(=0) -NRaRb, -C(=N0Rc) -NR R , 10 -CRC (=NNRaRb) , en donde Ra, Rb, Rc, Rd de modo independiente entre sí designan hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C8, alqumilo C2-C8, haloalquilo C -C6, 15 alcoxi C -C3, haloalcoxi C?-C6, Ra también puede ser alquil C?-C3-carbon?lo, o Ra y Rb forman juntos un grupo alquileno C2-C4 que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o puede comprender un enlace doble o Ra y Rc forman 20 juntos un grupo alquileno C2-C4 que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o puede comprender un enlace doble; un radical cíclico seleccionado de cicloalquilo C3-C10, fenilo y heterociclos mono- o bicíclicos saturados, parcialmente msaturados o aromáticos de cinco a diez 5 miembros que comprenden 1 , 2 , 3 ó 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0, N o S, siendo posible para el alquilo C?-C6 y para el radical cíclico estar parcial o completamente halogenados o estar 10 sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Rx iguales o diferentes Rx designan ciano, nitro, amino, ammocarbonilo, ammo iocarbonilo, 15 hidroxi, alquilo C -C6, haloalquilo C?-C6, alquil C -C6-carbon?lo, alquil C?-C6- sulfonilo, alquil C -C6-sulfoxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C -C6, haloalcoxi C?-C6, alquiloxi C -C6- 20 carbonilo, alquiltio C?-C6, alquil C?-C6- ammo, di-alquil C?-C6-am?no, alquil C -C6-am?nocarbon?lo, di-alquil Cx- C6-am?nocarbon?lo, alquil C -C3- ammotiocarbonilo, di-alquil C -C6- ammotiocarbo ilo, alquenilo C2-C3, alqueniloxi C2-C3, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 ó 6 miembros o 5 heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, C(=NORa)- OR" u OC(Ra)2-C(R3)=NORí?, en donde los radicales cíclicos Rx pueden no estar sustituidos o pueden estar 10 sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Ry : R? es ciano, nitro, halógeno, hidroxi, ammo, ammocarbonilo, ammotiocarbomlo, alquilo C -C6, 15 haloalquilo C -C6, alquil C?-C3- sulfonilo, alquil C -C3-sulfoxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C -C6, haloalcoxi Cx-C , alcoxi C?-C6- carbonilo, alquiltio C -C6, alquil C ~ 20 Cg-ammo, di-alquil Ci-Cg-ammo, alquil C?-C3-ammocarbon?lo, di-alquil C -Cg-am?nocarbon?lo, alquil C?-Ce- ammotiocarbonilo , di-alquil C?-Cg- aminotiocarbonilo, alquenilo C2-C3, alqueniloxi C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, fenilo, fenoxi, feniltio, bencilo, benciloxi, heteroaplo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 ó 6 miembros o heteroariloxi de 5 ó 6 miembros, o C(=NORa) -OR*3; y R", R" designan hidrógeno o alquilo C?-Cg. 3. 5-Fen?lp?r?m?dmas sustituidas I de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R4 está seleccionado de un radical de los grupos c ano, -ON=CRaRb, CRc=NORa, -NRcN=CRaRD, -NRcNRaRb, -NRCC ( =0) -NRaRb, - NRaC(=0)Rc, -NRaC(=NORc) -Rd, -C ( =0) -NRaRb, -C(=N0Rc)- NRaRb y -CRc(=NNRaRb) , en donde Ra, Rb, Rc, Rd de modo independiente entre sí designan hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C8, alqumilo C2-C8, haloalquilo C?-Cg, alcoxi C -C5, haloalcoxi C?-C6, Ra también puede ser alquil C?-C6-carbon?lo, o Ra y Rb forman juntos un grupo alquileno C2-C que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o pueden comprender un enlace doble o Ra y Rc forman juntos un grupo alquileno C2-C4 que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o comprenden un enlace doble. 4. 5-Fen?lp?r?m?dmas sustituidas I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un radical R4b que designa un heterociclo mono- o bicíclico saturado, parcialmente msaturado o aromático de cinco a diez miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S, siendo posible para R4b estar sustituidos con uno a tres grupos R44 iguales o diferentes, en donde R44 es halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, nitro, ammo, mercapto, alquilo C?-C3, haloalquilo C?- C5 , alquenilo C2-C6, alqumilo C2-C6, cicloalquilo C3-C3, alcoxi C?-C6, haloalcoxi C?-Cg, carboxilo, alcoxi C -C3- carbomlo, carbamoílo, alquil C?-C6- ammocarbonilo, alquil C?-C6-alqu?l C? - C6 - ammocarbonilo, morfolmocarbonilo, pirrolidmocarbonilo, alquil C -C3- carbonilammo, alquil CrC6-am?no, di (alquil Cx-C íammo, alquiltio C?-C6, alquil C -C3- sulfinilo, alquil C?-C6-sulfonilo, hidroxisulfonilo, ammosulfonilo, alquil C?-C3- ammosulfonilo, di (alquil C?-Cg) ammosulfonilo, fenilo, heteroaplo de 5 ó 6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0, N o S siendo posible para los grupos alquilo, fenilo, heteroarilo, cicloalquilo y alcoxi en los radicales R44 estar parcial o completamente halogenados o estar sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Rx iguales o diferentes, tal como se definió en la reivindicación 2. 5. 5-Fen?lp?r?m?dmas sustituidas I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un radical R4c, en donde R4c corresponde a una de las fórmulas en donde x es 0 ó 1 ; Re, Rf, R9, Re# son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C8, alqumilo C2-C3, cicloalquilo C3-C3, cicloalquenilo C -C3, Rf, R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden tener el significado 10 Re-Z-C (Rh) =N; es oxígeno o N-Re#, Q' es C(H)-R , C-Rk , N-N(H)-Re# o N-Re#; 15 -^ puede ser un enlace doble o un enlace simple ,- Rh, Rk tienen los mismos significados que Re y 20 pueden ser adicionalmente halógeno o ciano; o Rh junto con el átomo de carbono al que está unido puede ser un grupo carbonilo, en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos de las definiciones del radical de Re, Re#, Rf, R9, Rh o Rk por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a cuatro grupos Rv: Rv es halógeno, ciano, alquilo C?-C3, alquenilo C2 -C10 , alqumilo C2-C?o, alcoxi Ci-Cg, alqueniloxi C2-C10, alqumiloxi C2-C10, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C3, cicloalqueniloxi C3-C6, y en donde dos de los radicales Rf , R9, Re o Re* junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un heterociclo saturado, parcialmente msaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos del grupo que consiste en 0, N y S. 6. 5-Fen?lp?r?m?dmas sustituidas I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R4 es un radical R4d, en donde R corresponde a una de las fórmulas ,q# I W. s Rqx .NH Q" Rqx -N Q" en donde Q" es un enlace directo, -(C=0)-, - (C=0) -NH, -(C=0)-0-, -0-, -NRP-, en donde el resto 10 de la molécula por abandonar en cada caso está unido con el átomo de nitrógeno; Rp es hidrógeno, metilo o acilo C?-C4 y 15 Rq es hidrógeno, metilo, bencilo, trifluorometilo, aillo, propargilo o metoximetilo; Rq* es hidrógeno, alquilo C -C6; alqumilo C2-20 C6; es S o NRq#; 10E en donde los grupos alifáticos de las definiciones de los radicales Rp, Rq y/o Rq* por su parte pueden llevar uno o dos grupos Rw: Rw es halógeno, ORz, NHRZ, alquilo Q?-C6, alcoxi C -C4-carbon?lo, acil C?-C4-am?no, [1 , 3] dioxolan-alquilo C?-C4, [l,3]d?oxan- alquilo C -C4, en donde Rz es hidrógeno, metilo, aillo o propargilo. 7. 5-Fen?lp?pm?dmas sustituidas I de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen la fórmula la en donde R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, m es l, 2, 3, 4 Ó 5; Ya designa halógeno, ciano, alquilo C?-C6/ haloalquilo C -C6, alcoxi C?-C6, haloalcoxi ?-C4 o alqueniloxi C3-C3; R4a designa halógeno, ciano, hidroxi , mercapto, N3, alquilo C?-C3, alquemlo C2-C8, alqumilo C2-C8, haloalquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, alqueniloxi C3-C8, alqumiloxi C3-C8, haloalcoxi C -C3, alquiltio C -C6, alqueniltio C3-C8, alquimltio C3-C3, haloalquiltio C -C6, o un radical de las fórmulas -ON=CRaRb, -CRc=NORa, -NRcN=CRaRb, NRaRb, NRcNRaRb, -NORa; -NRC ( =NRd) -NRaRb, -NRcC(=0)- NRaRb, -NRaC(=0)Rc, -NRaC ( =NORc) -Rd, -0(C=0)Rc, - C(=0)-ORa, -C(=0) -NRaRb, -C(=NORc)- NRaRb, -CRc(=NNRaRb) , en donde Ra, Rb, Rc, Rd de modo independiente entre sí designan hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C8, alqumilo C2-C8, haloalquilo C?-C6, alcoxi C?-C5, haloalcoxi C? - C6 , Ra también puede ser alquil C?-C6-carbon?lo, o Ra y Rb forman juntos un grupo alquileno C2-C4 que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o pueden comprender un enlace doble o Ra y Rc forman juntos un grupo alquileno C2~ C4 que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o pueden comprender un enlace 5 doble; un radical cíclico seleccionado de cicloalquilo C3-C10, fenilo y heterociclos mono- o bicíclicos saturados, parcialmente 10 msaturados o aromáticos de cinco a diez miembros que comprenden 1 , 2 , 3 ó 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S, siendo posible para el alquilo C -C6 y para el radical cíclico estar 15 parcial o completamente halogenados o estar sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Rx idénticos o diferentes : Rx designa ciano, nitro, amino, 20 ammocarbonilo, ammotiocarbonilo, hidroxi , alquilo C?-C6, haloalquilo C-C6, alquil Cx-Cg-carbonilo, alquil C?-C6- sulfonilo, alquil C?-C6-sulfoxilo, cicloalquilo C3-C3, alcoxi C -C3, haloalcoxi C -C6, alquiloxi C -C6- carbonilo, alquiltio C -C6/ alquil C?-C3- ammo, di-alquil Ci-Cg-ammo, alquil C?-C6-am?nocarbon?lo, di-alquil C ~ 5 Cg-ammocarbonilo, alquil C?-C6- ammotiocarbonilo, di-alquil C?-C6- ammotiocarbonilo, alquenilo C2 - C6 , alqueniloxi C2-C6, fenilo, fenoxi, bencilo, benciloxi, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, 10 heterociclilo de 5 ó 6 miembros o heteroaploxi de 5 ó 6 miembros, C(=NORa)- OR" U OCÍR^-CÍR5) =NOR", en donde los radicales cíclicos Rx pueden 15 no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Ry : Ry es ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, ammocarbonilo, 20 ammotiocarbonilo, alquilo C?-C6, haloalquilo C -C , alquil Ci-Cg- sulfonilo, alquil C?-C3-sulfoxilo, cicloalquilo C3-C5, alcoxi Ci-Cg, haloalcoxi C?-C6, alcoxi Ci-Cg- carbonilo, alquiltio C -C6, alquil Cx- Cg-ammo, di-alquil Cx-Cg-ammo, alquil C?-C5-am?nocarbon?lo, di-alquil C?-C3-ammocarbon?lo, alquil C?-C5- ammotiocarbonilo, di-alquil C -C3- ammotiocarbonilo, alquenilo C2-C6, alqueniloxi C2 - C6 l cicloalquilo C3-C3, cicloalquenilo C3-C3, fenilo, fenoxi, fe iltio, bencilo, benciloxi, heteroaplo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 ó 6 miembros o heteroaploxi de 5 ó 6 miembros, o C(=NORa) -OR*3; y Ra , Rß designan hidrógeno o alquilo C?-C6; y La designa, de modo independiente entre sí, halógeno, alquilo C -C3, alcoxi C?-C3 y haloalquilo C?-C3. 8. 5-Fen?lp?pm?dmas sustituidas I de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen la fórmula Ib en donde R1 y R2 tienen los significados dados en eivindicación 1, n es 1 , 2 , 3 , 4 ó 5 ; Y designa halógeno, ciano, alquilo C -C3, haloalquilo C -C6, alcoxi C?- C6 , haloalcoxi C?-C4 o alqueniloxi C2-C6 ; R4D designa un heterociclo mono- o bicíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático de cinco a diez miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0, N o S, siendo posible para el R4b estar sustituidos con uno a tres grupos R44 iguales o diferentes, en donde R44 es halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, nitro, arrimo, mercapto, alquilo C -C3, haloalquilo C?-Cg, alquenilo C2-C5, alqumilo C -C6, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C -C3, haloalcoxi C?-C6/ carboxilo, alcoxi C?-C6-carbon?lo, carbamoílo, alquil C?-Cg-am?nocarbon?lo, alquil C?-C6-alqu?l 5 C?-C6-am?nocarbon?lo, morfolmocarbonilo, pirrol ídmocarbonilo , alquil C?-Cg- carbonilammo, alquil C -C3-am?no, di (alquil C?-C3)am?no, alquiltio C -C6, alquil C?-Ce-sulfmilo, alquil C?-C3-10 sulfonilo, hidroxisulfonilo, ammosulfonilo, alquil C?-Cg- ammosulfonilo, di (alquil Ci- Cs) ammosulfonilo, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros que comprende uno a cuatro 15 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S siendo posible para los grupos alquilo, fenilo, heteroaplo, cicloalquilo y alcoxi en los radicales R44 estar parcial o completamente halogenados 20 o estar sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Rx iguales o diferentes, tal como se definió en la reivindicación 2; y L designa, de modo independiente entre sí, halógeno, alquilo C?-C6, alcoxi Cj.-C6, haloalquilo C?-C6, haloalcoxi C?-C6, cicloalcoxi C3-C6, alcoxi C?-C6-carbon?lo y alquil C?-Cg-ammocarbon?lo 9 5-Fen?lp?r?m?dmas sustituidas I de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen la fórmula le en donde R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, es 1, 2, 3, 4 ó 5, Yc es halógeno, ciano, alquilo C?-C4, alque ilo C2- C4 , alqumilo C2-C4, alcoxi C -C4, alqueniloxi C - C o alqumiloxi C3-C4, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alqumilo de Yc pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, nitro, alcoxi C?-C2 o alcoxi C?-C4 carbonilo; corresponde a una de las fórmulas en donde 10 x es 0 ó 1; Re, Rf , R9, Re# son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C8, alqumilo C2-C8, 15 cicloalquilo C3-C5, cicloalquenilo C4-Cg, R£, R9 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden tener el significado Re-Z-C(Rh) =N; 20 Q es oxígeno o N-Re#; Q' es C(H)-R\ C-R? , N-N(H)-Re* o N-Re\- -1— puede ser un enlace doble o un enlace simple , Rh, Rk tienen los mismos significados que Re y pueden ser adicionalmente halógeno o ciano; Rh junto con el átomo de carbono al que está 10 unido puede ser un grupo carbonilo; en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos de las definiciones de los radicales Re, Re#, Rf, R9, R o Rk por su parte 15 pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a cuatro grupos Rv • Rv es halógeno, ciano, alquilo C?-C8, 20 alquenilo C2-C10, alqumilo C2-C10, alcoxi Ci-Cg, alqueniloxi C2-C?o, alqumiloxi C -C10, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6/ cicloalcoxi C3-C6, cicloalqueniloxi C3-C6, y en donde dos de ne los radicales Rf, R9, Re o Ret> junto con los átomos a los que están unidos pueden formar un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 cinco o seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos del grupo que consiste en O, N y S; y Lc es halógeno, ciano, cianato (OCN) , alquilo Ci-10 C8, alquenilo C2-C10, alqumilo C2-C10, alcoxi Cx-Cs, -C(=0)-Ax, -C(=0)-0-A1, -C(=0) -N(A2) A1, C(A2) (=N-OA1) , N(A2)AX, N (A2 ) -C ( =0) -A1 , N(A3)- C(=0) -N(A2) A1, S(=0)p-A1, S(=0)p-0-A1 o S(=0)p- N(A2) A1, 15 p es 0 , 1 ó 2 ; A1, A2, A3 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C -C6, 20 alquenilo C2-C3, alqumilo C -C3, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, fenilo, en donde los radicales orgánicos pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden estar sustituidos con llí ciano o alcoxi C -C4; o A1 y A2 junto con los átomos a los que están unidos, son un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o aromático de cinco o seis 5 miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos del grupo que consiste en 0, N y S; en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o 10 aromáticos de las definiciones de los radicales Lc por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a cuatro grupos Ru: 15 Ru es halógeno, ciano, alquilo C -C8, alquenilo C2-C10, alqumilo C2-C?0, alcoxi C -C5, alqueniloxi C2-C?0, alqumiloxi C2-C10, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C3, cicloalqueniloxi C3-C3, 20 -C(=0)-A1, -C(=0)-0-A1, -C(=0) -N(A2) A1, C(A2) (=N-0A1) , N(A2) -C(=0) -A1, N(A3)- C(=0) -N(A2)A1, S(=0)p-A1, S(=0)o-0-A1 o S (=0)p-N(A2) A1, en donde p, A1, A2, A3 son como se definieron con anterioridad y en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a tres grupos Rua, RUD con los mismos significados que Ru; 10. 5-Fen?lp?r?m?dmas sustituidas I de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen la fórmula Id en donde R1 y R2 tienen los significados dados en la reivindicación 1, es 1, 2, 3 , 4 ó 5 Y es halógeno, ciano, alquilo C -C4, alquenilo C2-C4, alquimlo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C?-C4, alqueniloxi C3-C4, alqumiloxi C3- C4 , alquiltio Cx-C , di- (alquil C?-C6)ammo o alquil Ci-Cg-ammo, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alqumilo de Yd pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, nitro, alcoxi C?-C2 o alcoxi C?-C4-carbonilo; R corresponde a una de las fórmulas en donde 10 Q" es un enlace directo, -(C=0)-, - (C=0) -NH, -(C=0)-0-, -0-, -NRP-, en donde el resto de la molécula por abandonar en cada caso está unida con el átomo de nitrógeno; 15 Rp es hidrógeno, metilo o acilo C?-C y Rq es hidrógeno, metilo, bencilo, tpfluorometilo, alilo, propargilo o metoximetilo; 20 Rq es hidrógeno, alquilo C!-C3; alquinilo C2- C6; W es S o NRq#; en donde los grupos alifáticos de las 5 definiciones de los radicales R , Rq y/o Rq# por su parte pueden llevar uno o dos grupos Rw: Rw es halógeno, 0RZ, NHR2, alquilo C?-C6/ 10 alcoxi C -C4-carbon?lo, acil C?-C4-am?no, [1 , 3] dioxolan-alquilo C -C4, [1 , 3] dioxan-alquilo C -C4, en donde Rz es hidrógeno, metilo, aillo o propargilo. 15 Ld es halógeno, ciano, cianato (OCN) , alquilo C ~ C8, alque ilo C2-C10, alqumilo C2-C10, alcoxi C -C6, alqueniloxi C2-C8, alqumiloxi C2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C4-C3, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalqueniloxi C4-C6, 20 nitro, -C(=0)-Ax, -C(=0)-0-Ai, -C ( =0) -N (A2) A1 , C(A2) (=N-0A1) , N(A2) -C(=0) -A1, N(A3)- C(=0) -N(A2)A1, S(=0)p-0-A1 O S(=0)p- N(A2)A\ p es O , 1 ó 2 ; A1, A2, A3 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C?-C5, 5 alquenilo C2-C3, alqumilo C2-C3, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C2 - Cs , fenilo, en donde los radicales orgánicos pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden estar sustituidos con 10 ciano o alcoxi C?-C4; o A1 y A2 junto con los átomos a los que están unidos, son un heterociclo saturado, parcialmente msaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno a cuatro 15 heteroátomos del grupo que consiste en 0, N y S; en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos de las definiciones de los 20 radicales L por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a cuatro grupos Ru : Ru es halógeno, ciano, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C10, alqumilo C2-C10, alcoxi C -C6, alqueniloxi C2-C10, alqumiloxi C2-C10, cicloalquilo C3-C3, cicloalquenilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C3, cicloalqueniloxi C3-C3, -C(=0)-A1, -C(=0) -N(A2)A1, C(A2) (=N-OA1) , N(A2)A1, N (A2) -C ( =0) -A1 , N(A3)- C(=0) -N(A2)A1, S(=0)p-A1, S(=0)p-0-A1 o S (=0)p-N(A2) A1, en donde p, A1, A2, A3 son como se definieron con anterioridad y en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a tres grupos Rua, Rub con los mismos significados que Ru . 11. 5-Fen?lp?r?m?dmas sustituidas I de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen la fórmula le en donde Rla es tal como se definió en la reivindicación 1, r es 1, 2, 3, 4 ó 5; Ye es halógeno, ciano, alquilo C -C4, alquenilo C2-C4, alqumilo C2-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C?-C4, alqueniloxi C3-C4, alqumiloxi C3- C4, alquiltio C?-Cg, di- (alquil C -C3)am?no o alquil C -Cg-am?no, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alqumilo de Ye pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, nitro, alcoxi C -C2 o alcoxi C?-C4-carbon?lo ; G designa 0 o S ; Le es halógeno, ciano, cianato (OCN) , alquilo C.- C8, alquenilo C2-C10, alqumilo C2-C10, alcoxi C?-C6, alqueniloxi C2-C8, alqumiloxi C2-C8, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C -C6, cicloalquiloxi C3-C6, cicloalqueniloxi C4-C6, nitro, -C(=0)-A1, -C(=0)-0-A1, -C (=0) -N (A2) A1 , C(A2) (=N-0A1) , N(A2) -C(=0) -A1, N(A3)- C(=0) -N(A2) A1, S(=0) -A S(=0)D-0-A1 O S(=0) N(A? A1 p es 0 , 1 ó 2 ; 5 A1, A2, A3 son, de modo independiente entre sí, hidrógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alqumilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8, 10 fenilo, en donde los radicales orgánicos pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden estar sustituidos con ciano o alcoxi C -C4; o A1 y A2 junto con los átomos a los que están unidos, son un 15 heterociclo saturado, parcialmente msaturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene uno a cuatro heteroátomos del grupo que consiste en 0, N y S; 20 en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos de las definiciones de los radicales L por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a cuatro grupos Ru: Ru es halógeno, ciano, alquilo C?-C8, alquenilo C2-C?o, alqumilo C -Cl0, alcoxi C?-C3, alquemloxi C2-C10, alqumiloxi C -C?0, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, cicloalcoxi C3-C6, cicloalque iloxi C2 - Ce , -C(=0)-A1, -C(=0)-0-A1, -C(=0) -N(A2)AY C(A2) -A1, N(A3)- C(=0) )p-0-A1 o S (=0)p-N(A2) A1, en donde p, A1, A2, A3 son como se definieron con anterioridad y en donde los grupos alifáticos, alicíclicos o aromáticos por su parte pueden estar parcial o completamente halogenados o pueden llevar uno a tres grupos Rua, Rub con los mismos significados que Ru . R4b designa un heterociclo mono— o bicíclico saturado, parcialmente msaturado o aromático de cinco a diez miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S, siendo posible para el R4b estar sustituidos con uno a tres grupos R44 iguales o diferentes, en donde R44 es halógeno, hidroxilo, ciano, oxo, nitro, 5 amino, mercapto, alquilo C -Cg, haloalquilo C -C3, alquenilo C2-C6, alqumilo C2-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C?-C6, haloalcoxi C?-C6, carboxilo, alcoxi C?-Cfi- carbonilo, carbamoílo, alquil C?-C6-10 am ocarbonilo, alquil C?-Cg-alqu?l Ci-C - ammocarbonilo , morfol ocarbonilo, pirrolid ocarbonilo, alquil C -C3- carbonilammo, alquil CrC6-ara?no, di (alquil alquiltio C?-C6, 15 alquil C?-C6-sulf ilo, alquil C?-C5- sulfonilo, hidroxisulfonilo, ammosulfonilo, alquil C?-C6- ammosulfonilo, di (alquil Cx- C6) am osulfonilo, fenilo, heteroarilo de 20 5 ó 6 miembros que comprende uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N o S siendo posible para los grupos alquilo, fenilo, heteroaplo, cicloalquilo y alcoxi en los radicales R44 estar parcial o completamente halogenados o estar sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Rx iguales o diferentes tal como se define más abajo; y R designa halógeno, ciano, hidroxi, mercapto, N3, alquilo C?-C6/ alquenilo C2-C8, alquimlo 10 C2-C8, haloalquilo C?-C6, alcoxi C?-CS/ alqueniloxi C3-C8, alquimloxi C3-C8, haloalcoxi C?-C6, alquiltio C -C3, alqueniltio C3-C8, alqumiltio C3-C8, haloalquiltio C?-Cg, o un radical de las fórmulas 15 -ON=CRaRb, -CRc=N0Ra, -NRcN=CRaRb, NRaRb, NRcNRaRb, -NORa; -NRCC ( =NRd) -NRaRb, -NRcC(=0)- NRaRb, -NRaC(=0)Rc, -NRaC ( =N0Rc) - Rd , -0(C=0)Rc, - C(=0)-ORa, -C(=0) -NRaRb, -C(=NORc) -NRaRb, CRc(=NNRaRb) , en donde 20 Ra, R , Rc, R de modo independiente entre sí designan hidrógeno, alquilo C -C6, alquenilo C2-C8, alqumilo C2-C8, haloalquilo C?-C6, alcoxi C -C3, haloalcoxi C?-C6, Ra también puede ser alquil C?-C6-carbon?lo, o Ra y Rb forman juntos un grupo alquileno C2-C4 que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o puede comprender un enlace doble o Ra y Rc forman 5 juntos un grupo alquileno C2-C4 que puede estar interrumpido por un átomo de oxígeno y/o puede comprender un enlace doble; un radical cíclico seleccionado de cicloalquilo C3-C10, fenilo y heterociclos 10 mono- o bicíclicos saturados, parcialmente msaturados o aromáticos de cinco a diez miembros que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en 0, N o S, siendo posible para el 15 alquilo C?-C3 y para el radical cíclico estar parcial o completamente halogenados o estar sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Rx iguales o diferentes: 20 Rx designa ciano, nitro, amino, ammocarbonilo, am otiocarbonilo, hidroxi, alquilo C?-C6, haloalquilo C -C6, alquil Cx-Cg-carbonilo, alquil C -C3- sulfonilo, alquil C -C3-sulfoxilo, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C?-C6, haloalcoxi C -C3, alquiloxi C?-C3- carbonilo, alquiltio C?-C6, alquil C?-C6- ammo, di-alquil C -Cg-am?no, alquil C?~ 5 Cg-ammocarbonilo, di-alquil C -C6- ammocarbonilo, alquil C?-C6- am otiocarbonilo, di -alquil C?-C6- ammotiocarbonilo , alquenilo C2-C6, alqueniloxi C2-C6, fenilo, fenoxi, bencilo, 10 benciloxi, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 ó 6 miembros o heteroaploxi de 5 ó 6 miembros, C(=NORa)- OR0 u OC(Ra)2-C(R/3) =NOR'3, 15 en donde los radicales cíclicos Rx pueden no estar sustituidos o pueden estar sustituidos con 1, 2 ó 3 radicales Ry : Ry es ciano, nitro, halógeno, hidroxi, amino, ammocarbonilo, 20 am otiocarbonilo, alquilo C?-C6, haloalquilo C?-C6, alquil Ci-Cg- sulfonilo, alquil C -C3-sulfoxilo, cicloalquilo C3-C3, alcoxi C?-C6, haloalcoxi C -C6, alcoxi C -C6- carbonilo, alquiltio C?-C6/ alquil C3- C -ammo, di-alquil C?-C6-am?no, alquil C -C6-am?nocarbon?lo, di-alquil C?-C6-am?nocarbon?lo, alquil C?-Cg- am otiocarbonilo, di-alquil C?-C3- am otiocarbonilo, alquenilo C2-C3, alqueniloxi C2-C3, cicloalquilo C3-C3, cicloalquenilo C3-C6/ fenilo, fenoxi, feniltio, bencilo, benciloxi, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, heterociclilo de 5 ó 6 miembros o heteroaploxi de 5 ó 6 miembros, o C(=N0Ra) -OR", y Ra , Rß designan hidrógeno o alquilo C?-Cg. 12. Una composición farmacéutica que comprende una 5- fenilpirimidma I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un portador farmacéuticamente aceptable. 13. El uso de una 5-fe ilpirimid a I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer. 14. Un método para el tratamiento del cáncer en animales, que comprende la administración al sujeto que lo necesita de una cantidad efectiva de una 5-fenilpirimidma I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o de sus sales farmacéuticamente aceptables. RESUMEN La presente invención se refiere a 5-fenilpirimidmas I sustituidas que llevan un radical X en la posición 4 del anillo pipmidma, un radical Y en la posición 6 del anillo pirimid a, el radical X que designa un grupo de la fórmula NR'R2, 0Rla o SRla, en donde R1, R2 , de modo independiente entre sí, designan hidrógeno, alquilo C -C10, alquenilo C2-C3, alqu ilo C2-C6, haloalquilo C?-C?0, cicloalquilo C3-C8, halocicloalquilo C3-C8, fenilo, o heteroarilo de 5 ó 6 miembros o heterociclilo de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, cuyos radicales pueden no estar sustituidos o pueden llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales Ral; o el radical NRXR2 también puede formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 5 ó 6 miembros, que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno o 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno y un átomo de azufre u oxígeno como miembros del anillo, que son no adyacentes al nitrógeno de NRXR2, en donde dos átomos de C adyacentes o un átomo de N y un átomo de C adyacente pueden unirse por una cadena alquileno C -C4 y en donde el anillo heterocíclico puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2, 3 ó 4 radicales Ral tal como se definió en la reivindicación 1 ,1a tiene uno de los significados dados para R1 salvo para hidrógeno,- el radical Y está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C -C4, alquenilo C2-C4, alqu ilo C2-C4, cicloalquilo C3-C3, alcoxi C?-C4, alqueniloxi C3-C4, alqu iloxi C3-C4, alquiltio C -C6, di- (alquil C?-C6)ammo o alquil C?-C6-am?no, en donde los radicales alquilo, alquenilo y alqumilo de Y pueden estar sustituidos con halógeno, ciano, nitro, alcoxi C -C2 o alcoxi C?-C4-carbon?lo, y en donde el radical pirimidma también puede llevar un radical diferente de hidrógeno en la posición 2 y en donde el anillo fenilo en la posición 5 del anillo pipmidma puede no estar sustituido o puede llevar 1, 2, 3, 4 ó 5 radicales L que son diferentes de hidrógeno, y las sales farmacéuticamente aceptables de 5-fenilpirimidmas sustituidas para usar en terapéutica, en particular en terapéutica o tratamiento de enfermedades cancerosas .