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CN101111249A - 结合趋化因子的杂环化合物盐及其应用方法 - Google Patents

结合趋化因子的杂环化合物盐及其应用方法 Download PDF

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CN101111249A CNA200580038106XA CN200580038106A CN101111249A CN 101111249 A CN101111249 A CN 101111249A CN A200580038106X A CNA200580038106X A CN A200580038106XA CN 200580038106 A CN200580038106 A CN 200580038106A CN 101111249 A CN101111249 A CN 101111249A
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Abstract

本发明涉及结合趋化因子的杂环化合物盐、其使用方法及其制备方法。

Description

结合趋化因子的杂环化合物盐及其应用方法
相关申请交叉引用
本申请涉及2004年9月29日提交的美国临时专利申请序列第60/614,790号。
技术领域
本发明涉及结合趋化因子的杂环化合物盐、其应用方法及其制备方法。
发明背景
趋化性细胞因子，即趋化因子是一类尺寸约为8-10kDa的蛋白质，这些蛋白质至少部分地通过调节复合物和使一组生物活性物质同时作用而发挥功能，这些复合物和生物活性物质对于通过响应刺激性试剂而发生的淋巴样细胞的活动以及白细胞的外渗和组织渗透是很重要的(例如参见：P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，7：1-18，1998).用于这些蛋白质的细胞受体基于趋化因子天然配体分类。β-趋化因子的受体通过加上前缀“CCR”来表示，α-趋化因子的受体通过加上前缀“CXCR”来表示。用于CXCR4受体的天然趋化因子配体是衍生自基质细胞的因子-1(SDF-1)。
在一种模型中，已经显示出使用特定的小分子抑制剂来抑制SDF-1与CXCR4的结合可以减轻骨胶原II诱导的关节炎的严重程度的作用(P.Matthys，S.Hatse，K.Vermiere，A.Wuyts，G.Bridger，G.W.Henson，E.De Clercq，A.Billiauand D.Schols，J.Immunol.107：4686-4692，2001)。这种模型被用作人体类风湿性关节炎发病机理的研究模型，该模型显示SDF-1对小鼠骨胶原诱导的关节炎的发病机理中扮演着重要的角色。类似地，在小鼠模型中，已经显示出使用小分子CXCR4抑制剂可以减小与变应素诱导的炎症中的哮喘类炎症相关的病理参数值(N.W.Lukacs，A.Berlin，D.Schols，R.T.Skerlj，G.J.Bridger，Am.J.Pathology，160(4)：1353-1360，2002)。
两种特定的趋化因子受体，CXCR4和CCR5，与艾滋病毒(HIV)感染的病因学相关。要实现感染，HIV的T细胞系向性(T-向性)病毒表型需要与CXCR4受体相结合，该受体在免疫系统某些细胞的表面内表达(Carroll等人，Science，276：274-276，1997).具体来说，膜融合需要HIV和CXCR4受体之间的相互作用，膜融合是宿主免疫细胞感染所必需的步骤。
美国专利第5,583,131号、美国专利第5,698,546号和美国专利第5,817,807号所揭示的杂环化合物选择性地与CXCR4受体相结合，抑制天然SDF-1配体的结合。这种结合可以表现出抗炎作用。这种结合还可以竞争性地阻止T-向性HIV与受体的结合，从而产生具有抗HIV感染的预防效果。
在WO 03055876中揭示并要求了式I的化合物(S)-(N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基-l，4-丁二胺，及其盐、前体药物形式和立体异构形式的权利，该文献全文参考结合入本文中。较佳的是，在WO 03055876所揭示的药学上可接受的盐中，仅有的由其制备的盐的形式是氢溴酸盐。式I的化合物可以用作治疗HIV感染的口服药剂，现有的式I的盐存在与吸湿有关的问题。
Figure A20058003810600071
引用上述文献并非是承认上述内容是相关的现有技术。所有关于这些文献日期的声明或关于这些文献内容的陈述都是基于申请人可以得到的信息，而不会构成任何对这些文献的日期或内容的正确性的承认。另外，本申请中所提及的所有文献都全文参考结合入本文中。
发明内容
本发明提供了式I的新的药学上可接受的盐及其制备方法。本发明还提供了本发明药学上可接受的盐的使用方法。
一方面，本发明提供了一种使用有机酸作为抗衡离子制备式I的晶体盐的方法。在一个具体实施方式中，本发明提供了一种制备式I的盐的方法，该方法包括使式I的化合物在溶剂中与一种酸接触以制备式I的化合物的盐，所述盐是柠檬酸盐，乙二胺四乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，对苯二甲酸盐，取代的或未取代的苯甲酸盐，乳清酸盐，取代的苯磺酸盐，萘甲酸盐，萘磺酸盐或甲苯磺酸盐。
在一个特殊实施例中，所述酸是苯甲酸，其任选地用本领域已知的有机或无机取代基取代。例如，所述酸可以是被羟基或氨基取代的苯甲酸。
在上述方法中，所述有机酸与式I的化合物之比可约为1∶1。或者所述有机酸与式I的化合物之比可约为2∶l或3∶1。
在上述方法中，所述溶剂可以包括醇，还可包括水性介质。在一个实施方式中，对所述式I的化合物和酸的溶液进行浓缩，直至所得的溶液与浓缩之前的溶液相比开始变浑为止。另外，可以使用盐在式I的化合物和所述酸的溶液中接晶种。在特定的实施方式中，所述酸是溶于包含醇和水的溶剂中的4-羟基苯甲酸。可以首先对醇进行加热，然后加水，可以一直加水，直至所得的溶液相对于加水之前的溶液变浑为止。可用于本发明的方法的醇的例子包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或它们的混合物。在特定的例子中，所述醇是甲醇。
在特定的例子中，式I的化合物可以与4-羟基苯甲酸相接触，以提供体积摩尔浓度约为0.5M的甲醇溶液。所述甲醇溶液可以加热至30-80℃，优选45-60℃，更优选约50℃。在特定的例子中，将大约三体积的水加入所述甲醇溶液中，将所得的溶液加热至大约50℃。可以使用少量的式I化合物的晶体4-羟基苯甲酸盐对该甲醇溶液接晶种。可以对该甲醇溶液进行冷却，以沉淀出晶体4-羟基苯甲酸盐形式的式I的化合物。
本发明提供了制备式I的盐的方法，该方法制得的盐在工业制造之前，例如制成片剂之前大量储存的时候更加稳定。另外，本发明的方法避免了在储存的时候吸收水分发生的吸湿相关的问题。由于这种药物在小剂量时也可以是有效的，因此剂量精确度特别重要。减小了吸湿的趋势之所以重要，是因为在工业制造和分析的时候，特别是在制造片剂的时候，如果化合物的重量有一部分是由水合的水造成的，则会对称取大量化合物的精度造成影响。因此，需要持续进行化验以确保提供了适量的活性药物。
本发明还提供了化学稳定性和热稳定性高于其它的盐的药学盐。在特定的例子中，本发明提供了式I化合物的药学可接受的盐，所述盐是柠檬酸盐，乙二胺四乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，对苯二甲酸盐，取代的或未取代的苯甲酸盐，乳清酸盐，取代的苯磺酸盐，萘甲酸盐，萘磺酸盐或甲苯磺酸盐。在特定的例子中，所述盐是4-羟基苯甲酸盐、4-氨基苯甲酸盐、4-羟基苯磺酸盐、4-氨基苯磺酸盐、苯甲酸盐或乳清酸盐。在另一个特殊的例子中，所述盐是4-羟基苯甲酸盐，4-氨基苯甲酸盐，4-羟基苯磺酸盐或4-氨基苯磺酸盐。在另外的特殊例子中，所述盐是4-羟基苯甲酸盐。本发明还提供了包含式I的化合物的盐以及药学上可接受的稀释剂的药物组合物。
另外，本发明提供了式I的化合物的苯甲酸盐，这种盐的吸湿性小于所述式I的化合物的氢溴酸盐或盐酸盐。所述苯甲酸盐的贮存稳定性高于所述式I化合物的氢溴酸盐或盐酸盐。在约等于或高于30℃、或者约等于或高于40℃的温度下测量的时候，所述苯甲酸盐的稳定性还高于游离碱的稳定性。在一个特定的例子中，所述苯甲酸盐可以是4-羟基苯甲酸盐。
另外，本发明还提供了用来对CXCR4受体、CCR5受体、或者这二者进行调节的方法，该方法包括使具有所述受体的细胞与包含上述式I的化合物的盐以及药学可接受的稀释剂的有效量的药物组合物相接触。在特定的例子中，本发明提供了一种治疗CXCR4受体、CCR5受体、或这二者介导的病症的方法，该方法包括给予需要进行这种治疗的对象有效量的本发明药学盐和组合物。
CXCR4或CCR5受体介导的病症的例子包括但不限于血管发生，动脉粥样硬化或急性血栓，HIV之类的反转录病毒感染，类风湿性关节炎之类的关节炎，过敏症，嗜中性粒细胞介导的急性呼吸窘迫综合症之类的炎症以及哮喘病之类的慢性病局部缺血/再灌注损伤，或肿瘤(实性肿瘤或转移性肿瘤)，这些肿瘤包括但不限于成胶质细胞瘤，与血液相关的恶性癌肿瘤，例如淋巴腺瘤(霍奇金淋巴腺瘤和非霍奇金淋巴腺瘤)，骨髓瘤，纤维瘤，星形细胞瘤，急性和慢性白血病，中枢神经系统(CNS)的肿瘤，即epenymoglioma，成神经管细胞瘤，少突胶质细胞瘤(oligodendoglioma)和恶性胶质细胞瘤。所述肿瘤可以是脑瘤、卵巢瘤、乳腺瘤、前列腺瘤、肺肿瘤或生血组织瘤。CXCR4或CCR5受体介导的病症的其它例子包括过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发性过敏症、间质性肺病、全身过敏或过敏性反应，药物变态反应，昆虫蜇伤过敏，自身免疫疾病，银屑病关节炎，系统性红斑狼疮，重症肌无力，幼发型糖尿病，肾小球性肾病，自发免疫性甲状腺炎(autoimmune throiditis)，移植排斥，例如同种异体移植物的排斥或移植物抗宿主病；炎症性肠病，克罗恩氏(Crohn)病，溃疡性结肠炎，脊椎关节病，硬皮病，牛皮癣，皮炎，湿疹，特应性皮炎，变应性接触性皮炎，荨麻疹，血管炎，嗜酸性细胞肌收缩(eosinphilic myotis)，嗜酸性细胞筋膜炎(eosiniphilic fasciitis)，或者与免疫抑制相关的病症。
在上述治疗方法中，所述对象可以是人或动物。在特定的例子中，所述对象可以正在经历化疗、放疗、伤口愈合、烧伤治疗或自身免疫疾病治疗。
发明详述
本发明揭示了制备新颖的式I的化合物的盐的方法。一般来说，其步骤包括将式I的碱性化合物与酸性的抗衡离子相混合，然后分离出盐。
在一个实施方式中，本发明提供了形成式I的化合物与一系列无机酸之间的盐的简单方法。可以改变所述酸与式I化合物的化学计量比。以下列出了合适的无机离子的非限制性的列表，其表示了适合用来与式I的化合物形成盐的酸，所述盐包括例如氯化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、溴化物、氟化物、碘化物。
在另一个实施方式中，本发明揭示了一种形成有机酸和式I的化合物之间的盐的方法。以下的无机离子的非限制性列表显示了适于用来根据本发明所述的步骤形成盐的酸，所述盐包括例如乙酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，柠檬酸盐，乙二胺四乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，D-酒石酸盐，L-酒石酸盐，对苯二甲酸盐，4-羟基苯甲酸盐，4-氨基苯甲酸盐，乳清酸盐，4-羟基苯磺酸盐，4-氨基苯磺酸盐，苯甲酸盐，萘甲酸盐，萘磺酸盐，甲苯磺酸盐。
在另一个实施方式中，本发明揭示了一种用来形成有机酸和式I的化合物之间的晶体盐的新颖的方法。合适的有机阴离子包括例如，但不限于4-羟基苯甲酸盐，4-氨基苯甲酸盐，4-氨基苯磺酸盐，4-羟基苯磺酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，乳清酸盐。
通过形成式I的化合物的4-羟基苯甲酸盐来说明该方法。在一个例子中，将式I的化合物溶解在合适的溶剂中。合适的溶剂通常是醇，其包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、或它们的混合物。其它合适的溶剂的非限制性例子包括二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷，乙二醇。优选的溶剂是甲醇、乙醇或异丙醇。4-羟基苯甲酸以固体或溶于相同溶剂的溶液的形式加入。所用的酸与式I的化合物的摩尔比通常为1.0∶1至1.2∶1。选定的溶剂中式I的化合物的浓度通常约为0.5摩尔/升，或约有4.5重量当量(weight equivalent)溶剂。然后对该混合物进行搅拌和加热以使其溶解，溶解过程通常在30-80℃、优选约45-60℃下进行。然后加入第二溶剂，这种溶剂通常是水。通常加入约8-10重量当量以使其略微混浊。此时可以任选地用氢氧化钠水溶液和/或盐酸水溶液将该溶液的pH值调节到7-8。然后在搅拌下冷却该混合物，使所述盐沉淀，沉淀出的盐通常是晶体。冷却过程中可以对该混合物接晶种。通过过滤分离盐。
与晶体游离碱相比，通过上述步骤制备的盐具有所需的特征，例如获得提高的化学稳定性和热稳定性。
实用性和给药
本发明涉及能够调节趋化因子受体活性的式I化合物的药学上可接受的盐和组合物。所述趋化因子受体包括但不限于CCR1，CCR2，CCR3，CCR4，CCR5，CXCR3和CXCR4。
在一个实施方式中，本发明提供了式I的化合物的药学上可接受的盐和组合物，它们通过与趋化因子受体特定地结合，影响了天然配体与靶细胞的CCR5和/或CXCR4的结合，从而对靶细胞表现出抗HIV感染的保护效果。
在另一个实施方式中，本发明的药学上可接受的盐和组合物可有效地用作影响CCR1，CCR2，CCR3，CCR4，CCR5，CXCR3，CXCR4之类的趋化因子受体的药剂，这些趋化因子受体对于许多炎症以及免疫调节疾病是很重要的介体。
其它的涉及用趋化因子作为介体的疾病包括血管发生以及肿瘤发生，例如脑瘤和乳腺瘤。因此，调节这些趋化因子受体的活性的化合物对于这些疾病的治疗或预防是很有效的。
在本文中，术语“调节剂”包括拮抗剂、促效剂，部分拮抗剂或部分促效剂，即抑制剂和活化剂。在本发明的一个实施方式中，式I的化合物的药学上可接受的盐和组合物通过抑制HIV与靶细胞的趋化因子受体(例如CCR5和/或CXCR4)的结合，从而表现出抗HIV感染的保护作用。这种调节是通过一种方法完成的，该方法包括靶细胞与一定量的能够有效抑制病毒与趋化因子受体相结合的化合物相接触。
本发明的可以抑制趋化因子受体的活性和功能的药学上可接受的盐和组合物可用来治疗：与炎症相关的疾病，包括但不限于炎症或过敏性疾病，例如哮喘，过敏性鼻炎，过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发性过敏症、间质性肺病(ILD)(例如特发性肺纤维化，或者与类风湿性关节炎相关的ILD，系统性红斑狼疮，强直性脊柱炎，系统性硬化，修格连氏(Sjogren)综合症(口眼干燥综合症)，多肌炎或皮肌炎)；全身过敏或过敏性反应，药物变态反应，昆虫蜇伤过敏；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎，银屑病关节炎，系统性红斑狼疮，重症肌无力，幼发型糖尿病；肾小球性肾病，自发免疫性甲状腺炎(autoimmune throiditis)，移植排斥，包括同种异体移植物的排斥或移植物抗宿主病；炎症性肠病，例如克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，脊椎关节病，硬皮病，牛皮癣(包括T-细胞介导的牛皮癣)，以及炎症性皮肤病，例如皮炎，湿疹，特应性皮炎，变应性接触性皮炎，荨麻疹；血管炎(例如坏死性血管炎，皮肤血管炎和过敏性血管炎)；嗜酸性细胞肌收缩(eosinphilic myotis)，嗜酸性细胞筋膜炎(eosiniphilic fasciitis)；以及癌症。
另外，本发明的能够对趋化因子受体的功能进行活化或促进的药学上可接受的盐和组合物可用来治疗与免疫抑制相关的疾病，例如正在进行以下治疗的个体：化疗、放疗、强化伤口愈合、烧伤治疗、自身免疫疾病治疗或这其它药物治疗(例如皮质甾类治疗)或常规的用来治疗自身免疫病和植入/移植物排斥的药物的组合，它们会造成免疫抑制；由于受体先天缺陷或其它原因造成的免疫抑制；传染病，例如寄生虫病，包括但不限于蠕虫感染，例如线虫；鞭虫病，蛲虫病，蛔虫病，钩虫，类圆线虫病，旋毛虫病，丝虫病；吸虫；内脏蠕虫，内脏幼虫移行症(larva migtran)(例如弓蛔虫)，嗜酸细胞性胃肠炎(例如海兽胃线虫(Anisaki spp.)，Phocanema ssp.)，皮肤幼虫移行症(larva migran)(巴西钩口线虫(Ancylostona braziliense)，犬钩口线虫(Ancylostoma caninum))；造成疟疾的原生动物间日疟原虫，人巨细胞病毒，松鼠猴疱疹病毒(Herpesvirus saimiri)以及卡波氏(Kaposi)肉瘤疱疹病毒(也被称为人疱疹病毒8)和传染性软疣(Moluscumcontagiosum)。
本发明药学上可接受的盐和组合物可以与任意的其它活性药剂或药物组合物结合使用，这些结合疗法可用来调节趋化因子受体活性，从而防止和治疗炎性疾病以及免疫调节疾病。
本发明的药学上可接受的盐和组合物还可用来与一种或多种可用来预防或治疗HIV的药剂结合使用。这些药剂的例子包括：
(1)核苷逆转录酶抑制剂，例如泰诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate)；拉米夫定(lamivudine)/齐多夫定(zidovudine)；阿巴卡韦(abacavir)/拉米夫定(lamivudine)/齐多夫定；恩曲他滨(emtricitabine)；amdoxovir；阿洛夫定(alovudine)；DPC-817；SPD-756；SPD-754；GS7340；ACH-126，443(beta)-L-F d4C；去羟肌苷(didanosine)，扎西他滨(zalcitabine)，司他夫定(stavudine)，阿德福韦(adefovir)，阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)，fozivudine todoxil等；
(2)非核苷逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药剂，例如怡妙康(immunocal)，奥替普拉(oltipraz)等)，例如奈韦拉平(nevirapine)，地拉韦定(delavirdine)，依法韦伦(efavirenz)，洛韦胺(loviride)，怡妙康(immunocal)，奥替普拉(oltipraz)，TMC-125；DPC-083；capravarine；胡桐素(calanolide)A；SJ-3366系列等；
(3)蛋白酶抑制剂，例如沙奎那维(saquinavir)，洛匹那韦(lopinavir)/利托那韦(ritonavir)，阿扎那韦(atazanavir)，福沙那韦(fosamprenavir)，替拉那韦(tipranavir)，TMC-114，DPC-684，茚地那韦(indinavir)，奈非那韦(nelfinavir)，安普那韦(amprenavir)，帕利那韦(palinavir)，lasinavir等；
(4)侵入抑制剂，例如T-20；T-1249；PRO-542；PRO-140；TNX-355；BMS-806系列；和5-Helix；
(5)CCR5-受体抑制剂，例如Sch-C(或SCH351125)；Sch-D，和SCH350634；TAK779；UK 427,857 TAK 449；以及GSK-873，140(ONO-4128)
(6)整合酶抑制剂，例如L-870,810；GW-810781(S-1360)；
(7)出芽抑制剂，例如PA-344；和PA-457。
本发明药学上可接受的盐和组合物与HIV药物的组合不限于(1)，(2)和/或(3)，而是包括任意可用来治疗HIV的药物的组合。可以单独或结合地给以本发明的化合物与其它HIV药物的组合。一种药物的给药可以在其它药物的给药之前或之后进行，也可以同时进行。
本发明药学上可接受的盐和组合物可通过以下方式给药：口服给药，肌肉内给药，腹膜内给药，静脉给药，脑池内注射或注入给药，皮下注射给药，经皮给药或转化粘液质给药，或通过植入给药。它们也可通过以下方式给药：吸入喷雾，鼻内给药，阴道给药，直肠给药，舌下给药，或局部路径给药，可以单独配制或同与合适剂量单位制剂一起配置，所述制剂包含适用于各种给药方式的常规的无毒的药学上可接受的载体、辅助剂和赋形剂。
本发明药学上可接受的盐和组合物用来治疗动物，这些动物包括小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫和猴。本发明的药学上可接受的盐和组合物也可有效地用于人。
本发明的药学上可接受的盐和组合物可以单独给药，或与能够口服给药或非口服给药的药学上可接受的载体(例如片剂、胶囊、微粒、粉末等之类的固体制剂；糖浆、注射液等之类的液体制剂)的混合物的形式给药。非口服制剂的例子包括注射液、滴液、栓剂、阴道栓剂。
在需要趋化因子受体调节的疾病的治疗或预防中，合适的剂量通常约为0.01-500毫克/千克对象体重·天，这些剂量可以一次性或多次给药。较佳的是，所述剂量约为0.1-250毫克/千克·天。应当理解特定病人的特定剂量以及给药频率是可变的，将会取决于许多的因素，这些因素包括所用的具体化合物的活性，该化合物的新陈代谢稳定性和作用时间长度，年龄，体重，总体健康状况，性别，饮食，给药方式和给药时间，排泄速度，药物联用，特定病症的严重程度，以及进行治疗的患者。
通过上文大体描述本发明，通过参照以下实施例可以更容易地了解本发明，以下实施例用来进行说明，除非有具体说明，否则这些实施例不会对本发明构成限制。
实施例：
以下实施例用来说明本发明，但不会限制本发明。对于本领域技术人员来说，可以对制备和分离所述盐的反应条件进行的改变和变化，这是显而易见的。这些改变和变化包括在本发明的范围和精神之内。
在实施例中使用以下缩写：
g＝克
mg＝毫克
μL＝微升
mL＝毫升
L＝升
mmol＝毫摩尔
equiv.＝化学计量比当量
N＝常规
ee＝对映异构过量
HPLC＝高效液相色谱
GC＝气相色谱
mp＝熔点
DSC＝差示扫描量热法
NMR＝核磁共振波谱
rt＝室温(环境温度)
EtOAc＝乙酸乙酯
MeOH＝甲醇
Et2O＝乙醚
nBuOH＝正丁醇
iPrOH＝异丙醇
1.式I的化合物的盐酸盐：
应当注意所有的盐酸盐都是使用相同的一般步骤，改变盐酸的当量来制备的。
在50毫升的圆底烧瓶中，将式I的化合物(0.258克，0.738毫摩)溶解在试剂纯的甲醇(5毫升)中，以制得无色溶液。该溶液用水(15毫升)稀释，然后一次性加入盐酸水溶液(0.0978N，7.56毫升，1当量)。制得的混合物在70℃搅拌1小时。真空除去溶剂，将制得的透明玻璃状残余物溶解在水中(5毫升)，转移到30毫升的塑料瓶中。该溶液用液氮冰冻，然后冷冻干燥两天，制得绒毛状白色固体，然后将该固体研磨成式I的化合物的盐酸盐的细小白色粉末(0.280克，98％)。HPLC：98％(＞99％ee).GC：CH2Cl2(5ppm)，EtOAc(4ppm)，MeOH(0ppm).分析，C21H27N5·1.1HCl·1.4H2O的计算值：C，60.81；H，7.51；N，16.88；Cl，9.40。实测值：C，60.80；H，7.20；N，16.81；Cl，9.40。
2.式I的化合物的硫酸盐：
在50毫升的圆底烧瓶中，将式I的化合物(0.513克，1.47毫摩)溶解在试剂纯的甲醇(5毫升)中，以制得无色溶液。然后一次性加入硫酸水溶液(2N，0.735毫升，1当量)。该反应混合物在室温下搅拌50分钟。真空除去溶剂，将制得的透明玻璃状残余物溶解在甲醇中(3毫升)，在室温下(在15分钟内)滴加到乙醚(150毫升)中。制得的白色浆液搅拌20分钟，(在稳定的氮气流下)抽滤分离白色固体。迫使氮气通过滤饼10分钟，然后用角匙使该固体粉碎，然后转移到热氮气设备中。使热氮气(～75℃)吹过装有白色固体的腔室72小时，制得细小的白色粉末(0.637克，97％)。式I的化合物的硫酸盐的谱学数据如下：HPLC：98％(＞99％ee)。GC：Et2O(1839 ppm)，CH2Cl2(11ppm)，MeOH(0ppm)。分析C21H27N5·1.1H2SO4·1.3H2O的计算值：C，52.46；H，6.67；N，14.57；S，7.34。实测值：C，52.60；H，6.67；N，14.62；S，7.19。
使用与上文所述相同的步骤，但是加入三当量的硫酸，可以合成三硫酸盐。
3.式I的化合物的磷酸盐：
在一个50毫升的圆底烧瓶中，将式I的化合物(0.393克，1.13毫摩)溶解在试剂级甲醇(3毫升)中以制备无色溶液。该溶液用水(2毫升)稀释，然后一次性加入磷酸水溶液(14.7N，77微升，1当量)，然后加入水(15毫升)。制得的混合物在室温下搅拌1.5小时。真空除去溶剂，将制得的透明的玻璃状残余物重新溶解在水中(5毫升)，然后再次真空除去溶剂(再重复两次)。将最终的无色玻璃状残余物研磨成细小的粉末，在40℃真空干燥过夜，制得式I的化合物的磷酸盐(0.441克，87％)。HPLC：99％(＞99％ee)。GC：CH2Cl2(3ppm)，MeOH(0ppm)。分析C21H27N5·1.0H3PO4·0.6H2O的计算值：C，55.04；H，6.86；N，15.28。实测值：C，55.16；H，6.66；N，15.03。
4.式I的化合物的苯甲酸盐：
向式I的化合物(1.40克，4.01毫摩)在甲醇中(25毫升)的溶液中加入苯甲酸(0.488克，4.00毫摩)。然后向该溶液中加入水(25毫升)。制得的溶液通过旋转蒸发真空浓缩至略微混浊。然后加入少量的甲醇(约0.2毫升)使溶液澄清。然后使该溶液在环境条件下缓慢蒸发。此时任选地接晶种。在48小时内形成晶体。过滤分离晶体。式I的化合物的苯甲酸盐的产率：0.995克(51％：C21H27N5·C7H6O2·H2O)，灰白色固体(mp 90℃(DSC))：1H NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.35-1.70(m，5H)，1.80-2.04(m，2H)，2.25(m，1H)，2.46(m，1H)，2.60-2.90(m，5H)，3.95(d，1H，J＝15.6Hz)，4.00(d，1H，J＝15.6Hz)，4.11(m，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.35-7.45(m，3H)，7.50-7.54(m，3H)，7.75-7.95(m，2H)，8.49(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD，δppm)22.57，23.79，26.65，26.86，30.27，40.59，51.19，52.04，63.49，115.81，123.55，123.77，128.89，130.37，131.50，137.00，139.00，139.36，139.59，147.87，156.26，157.97，175.50；分析C28H33N5O2·H2O计算值：C，68.69；H，7.20；N，14.30；S；实测值：C，68.64；H，7.18；N，14.35。
5.式I的化合物的苯磺酸盐：
将式I的化合物(2.43克，6.95毫摩)溶解在乙醇(20毫升)中。加入苯磺酸(1.10克，6.95毫摩)，制得的溶液在室温下搅拌3小时。然后减压除去溶剂。向残余物中加入乙醇(10毫升)，将该溶液冷却至0℃。加入水，直至溶液变成乳状。将该混合物升温至40℃，直至完全溶解，然后在搅拌下缓慢冷却至0℃。在此过程中，当温度达到30℃的时候，用大约10毫克式I的化合物的晶体苯甲酸盐对该溶液接晶种。对该混合物进行搅拌，在0℃再保持1小时，过滤收集固体。最后所述固体在40℃下真空干燥1天，制得式I的化合物的晶体苯磺酸盐(2.58克，74％，C21H27N5 C6H6O3S 0.5H2O)灰白色固体(mp 87℃(DSC))：1H NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.35-1.60(m，4H)，1.70(m，1H)，1.80-2.10(m，2H)，2.25(m，1H)，2.46(m，1H)，2.60-2.90(m，5H)，3.95(d，1H，J＝15.5Hz)，4.02(d，1H，J＝15.5Hz)，4.14(m，1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.35-7.45(m，2H)，7.50-7.60(m，3H)，7.75-7.85(m，2H)，8.49(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD，δppm)22.84，24.04，26.89，27.03，30.54，40.85，51.41，52.30，63.76，116.00，123.86，124.09，127.31，129.73，131.71，137.32，139.70，146.74，148.13，156.46，158.21；分析C21H27N5·C6H6O3S·0.5H2O计算值：C，62.77；H，6.63；N，13.56；S，6.21；实测值：C，62.93；H，6.66；N，13.61；S，6.10。
6.式I的化合物的4-氨基苯甲酸盐：
向式I的化合物(2.80克，8.01毫摩)溶于甲醇(25毫升)的溶液中加入4-氨基苯甲酸(1.00克，8.01毫摩)溶于甲醇(25毫升)的溶液。然后加入水(50毫升)，然后将该混合物置于真空之下，浓缩至溶液开始变浑为止。然后加入少量的甲醇使溶液澄清，然后用滤纸过滤该溶液。然后用少量4-氨基苯甲酸盐晶体对该溶液接晶种，将其冷却至0℃保持30分钟。然后对该混合物进行过滤，滤饼在室温下真空干燥。制得式I的化合物的4-氨基苯甲酸盐的灰白色晶体(mp 139℃(DSC))：3.15克(81％)。1H NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.35-1.65(m，5H)，1.80-2.10(m，2H)，2.18(m，1H)，2.40(m，1H)，2.57-2.85(m，5H)，3.92(d，1H，J＝15.5Hz)，4.02(d，1H，J＝15.5Hz)，4.05(m，1H)，6.58(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18(m，3H)，7.48-7.54(m，3H)，7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，8.49(d，1H，J＝3.6Hz)；13CNMR(75.5MHz，CD3OD，δppm)22.56，23.78，26.67，27.03，30.27，40.57，51.21，52.03，63.47，114.80，115.81，123.53，123.74，127.16，132.20，136.98，139.32，139.60，147.86，152.00，156.27，157.97，176.07；分析C21H27N5·C7H7NO2·0.5H2O计算值：C，67.86；H，7.12；N，16.96；实测值：C，68.02；H，7.04；N，16.96。
7.式I的化合物的4-羟基苯磺酸盐：
向式I的化合物(1.40克，4.01毫摩)溶于甲醇(30毫升)的溶液中加入4-羟基苯磺酸溶于甲醇的溶液(40毫升0.10M的溶液，4.0毫摩)。这种浅粉色的溶液用滤纸过滤，然后将该混合物置于真空之下，浓缩至溶液开始变浑。用少量晶体4-羟基苯磺酸盐对该溶液接晶种，然后将该溶液冷却至0℃保持2小时。然后对该混合物进行过滤，滤饼在室温下真空干燥。制得式I的化合物的4-羟基苯磺酸盐的略带粉红色的晶体(mp 152℃(DSC))：1.11克(50％).1H NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.38-1.57(m，4H)，1.65(m，1H)，1.80-2.10(m，2H)，2.21(m，1H)，2.43(m，1H)，2.62-2.85(m，5H)，3.92(d，1H，J＝15.5Hz)，4.00(d，1H，J＝15.5Hz)，4.12(m，1H)，6.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.18-7.24(m，3H)，7.51-7.55(m，3H)，7.64(d，2H，J＝8.4Hz)，8.47(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD，δppm)22.56，23.78，26.62，26.76，30.27，40.58，51.12，52.05，63.49，115.85，123.59，123.80，128.87，137.03，137.39，139.40，147.86，156.18，157.93，160.72；分析C21H27N5·C6H7SO4·1.5H2O计算值：C，58.89；H，6.59；N，12.72；S，5.82；实测值：C，58.84；H，6.62；N，12.69；S，5.76。
8.式I的化合物的4-氨基苯磺酸盐：
向式I的化合物(2.00克，5.72毫摩)溶于甲醇(25毫升)的溶液中加入4-氨基苯磺酸(0.991克，5.72毫摩)。然后加入水(25毫升)。然后将该混合物置于真空之下，浓缩至溶液变浑。该溶液对环境敞开，使其在室温下缓慢蒸发以引发结晶。24小时之后，过滤该混合物，滤饼在室温下真空干燥。收集母液，对其接晶种，使其蒸发而制得第二次生长的晶体。制得式I的化合物的4-氨基苯磺酸盐灰白色晶体(mp 137-139℃)：2.21克(71％，合并两次得到的产物)。1H NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.38-1.54(m，4H)，1.65(m，1H)，1.80-2.10(m，2H)，2.18(m，1H)，2.46(m，1H)，2.62-2.85(m，5H)，3.92(d，1H，J＝15.5Hz)，4.00(d，1H，J＝15.5Hz)，4.12(m，1H)，6.61(d，2H，J＝8.1Hz)，7.18(m，3H)，7.52-7.54(m，5H)，8.47(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD，δppm)22.57，23.78，26.62，26.78，30.26，40.58，51.12，52.05，63.47，114.76，115.93，123.57，123.79，128.43，134.59，137.03，139.37，147.87，151.68，156.21，157.94；分析C21H27N5·C6H7NSO3·H2O计算值：C，59.98；H，6.71；N，15.54；S，5.93；实测值：C，60.06；H，6.65；N，15.59；S，5.79。
9a.式I的化合物的4-羟基苯甲酸盐(步骤A)：
向式I的化合物(6.99克，20.0毫摩)溶于甲醇(50毫升)的溶液中加入4-羟基苯甲酸(2.76克，20.0毫升)。然后加入水(30毫升)。然后将该混合物置于真空之下，浓缩至溶液开始变浑。加入少量甲醇(约1毫升)，以使溶液重新变澄清，然后使用滤纸过滤该溶液。然后使用少量4-羟基苯甲酸盐晶体对该溶液接晶种，然后将其冷却至0℃保持30分钟，在此时间内形成白色晶体。然后过滤该混合物。然后再次过滤母液，两次收获式I的化合物的4-羟基苯甲酸盐晶体(mp 151℃(DSC))：8.86g(91％，合并两次得到的产物)。1H NMR(300MHz，CD3OD，δppm)1.38-1.54(m，4H)，1.65(m，1H)，1.84-2.05(m，2H)，2.18(m，1H)，2.46(m，1H)，2.62-2.85(m，5H)，3.93(d，1H，J＝15.6Hz)，4.03(d，1H，J＝15.5Hz)，4.12(dd，1H，J＝10.8，3.0Hz)，6.70(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17-7.22(m，3H)，7.52-7.54(m，3H)，7.80(d，2H，J＝8.4Hz)，8.47(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD，δppm)22.56，23.74，26.65，26.94，30.28，40.57，51.22，52.04，63.51，115.48，115.81，123.56，123.79，129.83，132.43，137.03，139.38，147.86，156.26，157.95，161.15，175.60；分析计算值：C21H27N5·C7H6O3·0.4H2O：C，67.97；H，6.88；N，14.15；实测值：C，68.02；H，6.93；N，14.24。
9b.式I的化合物的4-羟基苯甲酸盐(步骤B)：
在室温下将式I的化合物(37.2克，130毫摩)溶解在MeOH(260毫升)中。加入4-羟基苯甲酸(17.94克，以理论产量计算为0.9当量)，用NMR检验其比例。加入额外的4-羟基苯甲酸，以确保酸过量5～10％。用湿润的pH试纸检测混合物的pH值，如果需要的话，另外加入酸或NaOH以使pH值为7～8。将该混合物加热至50℃并加入水(720毫升)。将该混合物缓慢冷却，在约40℃接晶种。开始形成晶体。在室温下搅拌过夜之后，过滤该混合物，用冰冷却的MeOH水溶液清洗(3∶1的水-MeOH，两次清洗500毫升)滤饼。该固体在N2气流下干燥，然后在高真空下进一步干燥过夜，制得浅灰白色粉末最终产物：43.3克(71％)。用HPLC测得纯度：99.9％；手性纯度(HPLC)：97.1％e.e。mp 151℃(DSC)。谱学数据与步骤9a中所列的数据相符。
9c.式I化合物的4-羟基苯甲酸盐(步骤C)：
使用两份正丁醇(每份2.3升)对pH值＝9-10的式I的化合物(560克，1.6摩尔)的水溶液(2.3升)进行萃取。将两份包含式I的化合物的正丁醇合并起来，在大约35℃的温度下减压浓缩至约1.5升。然后加入异丙醇(3.5升)，在大约35℃下将该溶液减压浓缩至最终体积为1.5升。然后分析水含量(等于或小于0.1％为合格：如果水含量大于0.1％重量/重量，则再加入一份异丙醇，再次进行蒸馏)。再向该溶液中加入3.5升异丙醇。
在一个独立的容器中，将4-羟基苯甲酸(110克，0.8摩尔，0.5当量)溶解在异丙醇(3.5升)中，将该酸溶液加入式I的化合物的异丙醇溶液中。用1H NMR检测4-羟基苯甲酸与式I的化合物的相对比例，加入额外的份数(0.1当量)，直至达到最终的100-110摩尔％的4-羟基苯甲酸与式I的化合物之比。然后在30-50℃之下将该溶液减压浓缩至约1.5升的最终体积，用1H NMR检测正丁醇与异丙醇的溶剂比例(期望正丁醇相对于异丙醇约为25％)。然后过滤该溶液，然后加入异丙醇(0.75升)。将该溶液升温至50-55℃，然后缓慢地加入水(9升)，同时将温度保持在50-55℃。然后使用10％重量/重量的氢氧化钠将该溶液的pH值调节到7.5-8。将该溶液冷却至38-40℃，然后加入籽晶(3.8克)以引发结晶。在大约38-40℃搅拌大约45分钟之后，在2-3小时内将该混合物冷却至0-5℃。然后该浆液在0-5℃下搅拌1小时。通过过滤分离产物：式I的化合物的4-羟基苯甲酸盐，在真空烘箱中在40-50℃下干燥滤饼，直至水含量＜2.0％重量/重量。分离得到620克(77％)式I的化合物的4-羟基苯甲酸盐绒毛状灰白色固体结晶：纯度96.8％(通过HPLC以无水化合物为基准计进行重量/重量分析：总杂质含量为0.14％重量/重量)；手性纯度＞99％e.e。谱学数据与步骤9a所列的数据相符合。
10.式I的化合物的乳清酸盐：
在一个50毫升的圆底烧瓶中，将式I的化合物(2.00克，5.73毫摩)溶解在试剂纯的甲醇(20毫升)中以制备无色溶液。该溶液用水(5毫升)稀释，然后加入一水合乳清酸(1.00克，5.73毫摩)，所得的混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂，将制得的浅黄色玻璃状残余物悬浮在乙酸乙酯(30毫升)中。将该浅黄色浆液加热至80℃，缓慢加入甲醇，直至固体完全溶解(一共18毫升MeOH)。然后向酸中加入五滴水以帮助结晶，将此浅黄色的溶液缓慢冷却至室温，从而形成白色固体结晶。在室温下保持18小时之后，用角匙破碎该固体，通过抽滤分离白色微晶固体，然后在50℃下真空干燥16小时(2.75克，95％)。HPLC：99.7％(＞99％ee)。GC：EtOAc(45 ppm)，MeOH(11ppm)。
11.N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁烷-1，4-二胺游离碱和晶态盐(列于表1)稳定样品制备和贮存条件：
将大约100毫克的材料置于透明的4毫升管瓶中。手工在该管瓶上紧密地盖上盖子，该管瓶在25℃/60％RH，40℃/75％RH和70℃下在干燥器中储存。在各个时间点取出约0.3-0.6毫克的样品，将其溶解在1∶1的0.1M的HCl∶MeOH中以制备0.5毫克/毫升的溶液。用HPLC分析这些样品，用化合物N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁烷-1，4-二胺和降解产物的峰面积百分数表示稳定性。
表1显示了N1-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-8-基)-丁烷-1，4-二胺的盐在各种温度下的稳定性曲线。
表1
    盐     月数     70℃   40℃/75％RH   25℃/60％RH
    游离碱     1     45.9％     86.6％     99.5％
    对羟基苯甲酸盐     3     99.3％     99.8％     99.7％
    对氨基苯甲酸盐     3     99.0％     99.5％     99.7％
    对羟基苯磺酸盐     1     99.8％     99.9％     100.0％
    对氨基苯磺酸盐     1     99.2％     99.7％     100.0％
    苯磺酸盐     0.5     88.4％     99.2％     99.9％
    苯甲酸盐     1     85.1％     99.5％     100.0％
    乳清酸盐     0.5     95.0％     99.8％     100.0％
应当理解上面的详述和所附的实施例仅仅是说明性的，不会对本发明的范围构成限制。对所揭示的实施方式的各种改变和修改对本领域技术人员来说是显而易见的。可以进行这些改变和修改，包括但不限于涉及中间体、合成、制剂和/或本发明的应用方法，而不会背离本发明的精神和范围。本文所引用的美国专利和公开参考结合入本文中。

Claims (42)

1.一种制备式I的化合物的盐的方法
Figure A2005800381060002C1
该方法包括使溶剂中的式I的化合物与酸接触以制得式I的化合物的盐，所述的盐是柠檬酸盐，乙二胺四乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，对苯二甲酸盐，取代的或未取代的苯甲酸盐，乳清酸盐，取代的苯磺酸盐，萘甲酸盐，萘磺酸盐或甲苯磺酸盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸与所述式I的化合物之比约为1∶1；1.1∶1；2∶1；或3∶1。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸是任选取代的苯甲酸或苯磺酸。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的酸任选地用羟基或氨基取代。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的盐是4-羟基苯甲酸盐，4-氨基苯甲酸盐，4-羟基苯磺酸盐，4-氨基苯磺酸盐或乳清酸盐。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的盐是4-羟基苯甲酸盐。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括醇，任选包括水性介质。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或其混合物。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，对式I的化合物与所述酸的混合物进行浓缩，直至所得的混合物相对于浓缩之前的混合物变得混浊；或者加入水，直至所得的混合物与加入水之前相比变得混浊。
10.如权利要求I所述的方法，其特征在于，使用盐向所述式I的化合物与所述酸的混合物接晶种。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述4-羟基苯甲酸与溶剂中的所述式I的化合物相接触以形成混合物，任选将所述混合物的pH值调节到大约7-8。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述溶剂包括醇，任选包括水性介质。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇或其混合物。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述的醇是异丙醇。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于，对所述混合物进行加热，将水加入所述加热过的混合物中。
16.如权利要求11所述的方法，其特征在于，加入水，直至所述制得的混合物相对于加入水之前的混合物变得混浊。
17.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述4-羟基苯甲酸与所述式I的化合物的比例约为1∶1。
18.如权利要求11所述的方法，其特征在于，对所述酸以及式I的化合物的醇和水的溶液进行浓缩，直至制得的溶液相对于浓缩之前的溶液变混。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括使4-羟基苯甲酸与异丙醇中的所述式I的化合物相接触，以制备体积摩尔浓度约为0.7M的溶液。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，将所述异丙醇溶液加热至30-80℃；45-60℃；或者约50℃。
21.如权利要求19所述的方法，其特征在于，向所述异丙醇溶液中加入相对于醇溶液体积约四体积的水，任选将溶液的pH值调节到7-8，将所得的溶液加热至大约50℃。
22.如权利要求19所述的方法，其特征在于，使用式I的化合物的4-羟基苯甲酸盐对所述异丙醇溶液接晶种，和/或任选地冷却，以沉淀出式I的化合物的4-羟基苯甲酸盐。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，使式I的化合物的醇溶液与所述酸的醇溶液相接触，所述各醇溶液任选包含水性介质。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，各种醇溶液是异丙醇。
25.式I的化合物的一种药学上可接受的盐
Figure A2005800381060004C1
所述盐是柠檬酸盐，乙二胺四乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，对苯二甲酸盐，取代的或未取代的苯甲酸盐，乳清酸盐，取代的苯磺酸盐，萘甲酸盐，萘磺酸盐或甲苯磺酸盐。
26.如权利要求25所述的盐，其特征在于，所述的盐是4-羟基苯甲酸盐，4-氨基苯甲酸盐，4-羟基苯磺酸盐，4-氨基苯磺酸盐或乳清酸盐。
27.如权利要求26所述的盐，其特征在于，所述的盐是4-羟基苯甲酸盐。
28.一种药物组合物，该组合物包含如权利要求25所述的药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂。
29.如权利要求28所示的组合物，其特征在于，所述盐是4-羟基苯甲酸盐，4-氨基苯甲酸盐，4-羟基苯磺酸盐，4-氨基苯磺酸盐或乳清酸盐。
30.如权利要求29所示的组合物，其特征在于，所述盐是4-羟基苯甲酸盐。
31.一种式I的化合物的苯甲酸盐
Figure A2005800381060004C2
其吸湿性小于式I的化合物的氢溴酸盐或盐酸盐。
32.如权利要求31所述的盐，其特征在于，所述苯甲酸盐是4-羟基苯甲酸盐。
33.如权利要求31所述的盐，其特征在于，所述盐的贮存稳定性高于所述式I化合物的氢溴酸盐或盐酸盐。
34.如权利要求31所述的盐，其特征在于，所述盐相对于游离碱，在大约等于或高于30℃；约等于或高于40℃；或者约等于或高于70℃下具有更高的稳定性。
35.一种调节CXCR4受体、CCR5受体或者这二者的方法，该方法包括使包含所述受体的细胞与有效量的如权利要求25所述的药学上可接受的盐或者其药物组合物相接触，从而调节所述受体。
36.一种治疗由CXCR4受体、CCR5受体、或者这二者所介导的病症的方法，该方法包括给予需要进行该治疗的对象以有效量的如权利要求25所述的药学上可接受的盐或者其药物组合物，从而治疗所述病症。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述对象是人或动物。
38.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述病症是血管发生、HIV、关节炎、过敏症、炎症、哮喘症或肿瘤。
39.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述肿瘤是脑瘤、乳腺瘤、前列腺瘤、肺肿瘤或生血组织瘤。
40.如权利要求38所述的方法，其特征在于，所述关节炎是类风湿性关节炎。
41.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述病症是过敏性鼻炎、过敏性肺病、过敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发性过敏症、间质性肺病、全身过敏或过敏性反应，药物变态反应，昆虫蜇伤过敏，自身免疫疾病，银屑病关节炎，系统性红斑狼疮，重症肌无力，幼发型糖尿病，肾小球性肾病，自身免疫性甲状腺炎，移植排斥，炎症性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，脊椎关节病，硬皮病，牛皮癣，皮炎，湿疹，特应性皮炎，变应性接触性皮炎，荨麻疹，血管炎，嗜酸性细胞肌收缩或嗜酸性细胞筋膜炎；或者所述病症是与免疫抑制相关的病症。
42.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述对象正在经历化疗、放疗、伤口愈合、烧伤治疗或自身免疫疾病治疗。
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