MX2007003861A

MX2007003861A - Sales de compuesto heterociclico que se ligan a quimocinas, y metodos de uso de las mismas.

Info

Publication number: MX2007003861A
Application number: MX2007003861A
Authority: MX
Inventors: Jason B Crawford; Yongbao Zhu; Gang Chen; Ian R Baird; Renato Skerlj
Original assignee: Anormed Inc
Priority date: 2004-09-29
Filing date: 2005-09-26
Publication date: 2008-02-19
Also published as: TW200619206A; US7723525B2; CN101111249A; WO2006039250A2; BRPI0515918A8; CN101111249B; EP1799215A2; EP1799215A4; CA2582911C; WO2006039250A3; BRPI0515918B1; EP1799215B1; BRPI0515918B8; JP5209314B2; JP2008514708A; CA2582911A1; ES2581559T3; BRPI0515918A; US20060069122A1

Abstract

La presente invencion se relaciona con sales de compuesto heterociclico que se ligan a quimocina, metodos de uso de las mismas, y metodos para preparar las mismas.

Description

SALES DE COMPUESTO HETEROCICLICO QUE SE LIGAN A QUIMOCINAS, Y MÉTODOS DE USO DE LAS MISMAS Campo Técnico La presente invención se refiere a sales de compuesto heterocíclico que se ligan a quimocinas, métodos de uso de las mismas, y métodos para preparar las mismas. Antecedentes de la Invención Las citocinas quimotácticas, o quimocinas, son una familia de proteínas, de aproximadamente 8-10 kDa de tamaño que funcionan, al menos en parte mediante modular un complejo y traslapar un conjunto de actividades biológicas importante para el movimiento de células linfoides y extravasación e infiltración de tejido de leucocitos en respuesta a agentes que incitan (ver, por ejemplo, P. Ponath, Exp . Opin . Invest . Drugs, 7:1-18, 1998). Los receptores celulares para estas proteínas se clasifican co -base en el ligando natural de quimocina. Los receptores de las ß-quimocinas se designan con el prefijo "CCR" mientras que los receptores de la a-quimocina se designan con el prefijo "CXCR" . El ligando de quimocina natural para el receptor de CXCR4 es factor-1 derivado de células estromales (SDF-1) . La inhibición de la ligadura de SDF-1 a CXCR4 por inhibidores de moléculas pequeñas específicos ha sido mostrada, en un modelo, para reducir la severidad de la patogénesis de artritis inducida por colágeno II (P. Matthys, S. Hatse, K. Verminere, A. Wuyts, G. Bridger, G. W. Henson, E. De Clercq, A. Billiau y D. Schols, J". Immunol . 107 :4686-4692 , 2001) . Este modelo, el cual se usa como un modelo de estudio para la patogénesis de artritis reumatoide en humanos, muestra que SDF-1 juega un rol central en la patogénesis de artritis inducida por colágeno murina. Similarmente, el uso de inhibidores de CXCR4 de moléculas pequeñas ha sido mostrado, en un modelo de murina, para reducir un número de parámetros patológicos relacionados con inflamación de tipo asmático en una inflamación inducida con alergina (N. W. Lukacs, A. Berlin, D. Schols, R. T. Skerlj , G. J. Bridger, Am . J. Pathology, 160 (4) : 1353-1360 , 2002). Los dos receptores de quimocina específicos, CXCR4 y CCR5 , han sido implicados en la etiología de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) . El fenotipo viral trópico de línea de células T (T-trópico) de VIH requiere, para infección, una asociación con el receptor de CXCR4 , el cual se expresa en la superficie de ciertas células del sistema inmune (Carroll y colaboradores, Science, 276 :274-276 , 1997). Específicamente, una interacción entre VIH y el receptor de CXCR4 se requiere para fusión de membranas, un paso necesario en la infección de la célula inmune anfitriona. Los compuestos heterocíclicos divulgados en la patente US 5,583,131, la patente US 5,698,546 y la patente US 5,817,807 selectivamente se ligan al receptor de CXCR4 , inhibiendo la ligadura del ligando de SDF-1 natural. Tal ligadura puede mostrar efectos anti-inflamatorros . La ligadura también impide competitivamente la ligadura del VIH T-trópico con el receptor, y así imparte un efecto preventivo contra infección de VIH. El compuesto de la fórmula I, (S) - (N' - (lH-benzimidazol- 2-ilmetil) -N' -5,6,7, 8-tetrahidroquinolin-8-il-l, 4-butanodiamina, se divulga y se reivindica junto con sales, formas de profármacos, y formas estereoisoméricas de las mismas en WO 03/055876, la divulgación entera de la cual se incorpora en la presente por referencia. De preferencia entre las sales farmacéuticamente aceptables descritas ' en WO 03/055876 y la única forma de sal en la misma es la sal de hidrobromuro. El compuesto de la Fórmula I se pretende usar como un agente farmacéutico dosificado oralmente en el tratamiento de infecciones de VIH, y las sales presentes de la Fórmula I sufren de problemas asociados con higroscopia.

Citación de los documentos anteriores no se pretende como una admisión de que cualquiera de los anteriores es estado de la técnica pertinente. Todos los enunciados respecto de la fecha o representación así como los contenidos de estos documentos se basan en la información disponible a los solicitantes y no constituye ninguna admisión respecto de la veracidad de las fechas o contenidos de estos documentos. Además, todos los documentos referidos a través de esta solicitud se incorporan en su totalidad por referencia en la presente. Compendio de la Invención La presente invención proporciona nuevas sales farmacéuticamente aceptables de la Fórmula I, y métodos para preparar las mismas. La presente invención también proporciona métodos para usar las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención. En un aspecto, la presente invención proporciona un método para preparar una sal cristalina de la fórmula I, usando un ácido orgánico como un ion contrario. En un ejemplo particular, la presente invención proporciona un método para preparar una sal de la fórmula I, comprendiendo poner en contacto un compuesto de la fórmula I con un ácido en un solvente para obtener una sal de un compuesto de la fórmula I, donde dicha sal es citrato, edetato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, terftalato, benzoato sustituido o no sustituido, orotato, bencenosulfonato sustituido, naftoato, napsilato, o tosilato. En un ejemplo particular, el ácido es ácido benzoico, opcionalmente sustituido con un sustituyente orgánico o inorgáni-co conocido en la materia. Por ejemplo, el ácido puede ser un ácido benzoico sustituido con hidroxi o amino. En el método anterior, la relación del ácido orgánico al compuesto de la fórmula I puede ser de alrededor de 1:1. Alternativamente, la relación del ácido orgánico al compuesto de la fórmula I puede ser de alrededor de 2:1 o 3:1. En el método anterior, el solvente anterior puede comprender un alcohol, y puede además comprender un medio acuoso. En una forma de realización, una solución del compuesto de la fórmula I y el ácido se concentra hasta que la solución resultan-te se vuelve nebulosa comparada con la solución previo a concentración. Mas aun, una solución del compuesto de la fórmula I y el ácido se puede sembrar con una sal. En ejemplos particulares, el ácido es ácido 4-hidroxibenzoico en un solvente comprendiendo alcohol y agua.. El alcohol se puede calentar previo a añadir agua, y agua se puede añadir hasta que la solución resultante es nebulosa comparada con la solución previo a la adición de agua. Ejemplos de alcohol que se pueden usar en los métodos de la invención incluyen pero no se limitan a metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, o una mezcla de los mismos. En ejemplos particulares, el alcohol es metanol. En ejemplos particulares, un compuesto de la fórmula I puede ponerse en contacto con ácido 4-hidroxibenzoico para proporcionar una solución de metanol teniendo una molaridad de alrededor de 0.5 M. La solución' de metanol puede calentarse a una temperatura entre 30 y 80 grados Celsius, de preferencia a una temperatura entre 45 y 60 grados Celsius, o mas preferentemente, a alrededor de 50 grados Celsius. En ejemplos particulares, aproximadamente tres volúmenes de agua se añaden a la solución de metanol, y la solución resultante se calienta a alrededor de 50 grados Celsius. La solución de metanol se puede sembrar con una pequeña cantidad de la sal de 4-hidroxibenzoato cristalina del compuesto de la fórmula I . La solución de metanol también se puede enfriar para precipitar un compuesto de la fórmula I como una sal de 4-hidroxibenzoato cristalina. La presente invención proporciona métodos para producir sales de la fórmula I que son mas estables cuando se almacenan a granel previo a manufactura, particularmente previo a formación en tabletas. Mas aun, el proceso actual evita problemas asociados con higroscopia donde la absorción de humedad ocurre ante almacenamiento. Debido a que el fármaco puede ser efectivo en dosis pequeñas, la precisión de dosis es particularmente importante. La tendencia disminuida hacia higroscopia es importante debido a que la precisión de pesar el compuesto a granel para propósitos de manufactura y analíticos, particular-mente para propósitos de formación de tabletas, sería afectada si el peso del compuesto es parcialmente atribuible a agua de hidratación. Así, ensayo constante sería requerido para asegurar que la cantidad apropiada del fármaco activo se proporciona. La presente invención también proporciona sales farmacéuticas que exhiben estabilidades química y térmica mej oradas que otras sales. En ejemplos particulares, la presente invención proporciona una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, donde la sal es citrato, edetato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, terftalato, benzoato sustituido o no sustituido, orotato, bencenosulfonato sustituido, naftoato, napsilato, o tosilato. En ejemplos particulares, la sal es 4-hidroxibenzoato, 4-aminobenzoato, 4-hidroxibencenosulfonato, 4-aminobencenosulfonato, benzoato u orotato. En ejemplos mas particulares, la sal es 4-hidroxibenzoato, 4-aminobenzoato, 4-hidroxibencenosulfonato o 4-aminobencenosulfonato . En ejemplos aun mas particulares, la sal es 4-hidroxibenzoato. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas comprendiendo una sal de un compuesto de la fórmula I, y un diluyente f rmacéuticamente aceptable. Mas aun, la presente invención proporciona una sal de benzoato de un compuesto de la fórmula I, teniendo menos hidroscopicidad que la sal de hidrobromuro o de hidrocloruro de dicho compuesto de la fórmula I . La sal de benzoato es mas estable en almacenamiento que la sal de hidrobromuro o hidroclo-ruro de dicho compuesto de la fórmula I . La sal de benzoato también tiene estabilidad mejorada comparada con la base libre, cuando se mide a alrededor de 30 grados Celsius y mas, o a alrededor de 40 grados Celsius y mas. En un ejemplo particular, la sal de benzoato puede ser 4-hidroxibenzoato. Además, la presente invención proporciona métodos para modular un receptor de CXCR4 , un receptor de CCR5 , o ambos, comprendiendo poner en contacto un célula teniendo al receptor con una cantidad efectiva de una composición farmacéutica comprendiendo una sal de un compuesto de la Fórmula I como se describe previamente, y un diluyente f rmacéuticamente aceptable. En ejemplos particulares, la presente invención proporciona un método para tratar una condición mediada por un receptor de CXCR4 , un receptor de CCR5, o ambos, comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de las sales farmacéuticas y composiciones de la presente invención. Ejemplos de condición mediada por el receptor de CXCR4 o CCR5 incluyen pero no se limitan a angiogénesis, arterosclerosis o trombosis aguda, infecciones retrovirales como VIH, artritis tal como artritis reúmatoide, enfermedad inflamatoria tal como síndrome de aflicción respiratoria aguda mediada por neutrófilo e isquemia/lesión por re-perfusión a enfermedades crónicas tales como asma, o un tumor (sólido o metastásico) incluyendo, pero no limitado a, glioblastoma, malignidades de cáncer relacionadas con sangre tales como linfoma (linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin) , mieloma, fibroma, astocitoma, leucemia aguda y crónica y tumores del Sistema Nervioso Central (SNC) , es decir, epenioglio a, meduloblastoma, oligodendoglioma y espongio-blastoma. El tumor puede ser cerebral, de ovarios, de pecho, de próstata, de pulmón o de tejido hematopoyético. Otros ejemplos de condición mediados por el receptor de CXCR4 o CCR5 incluyen rinitis alérgica, enfermedades pulmonares de hipersensibilidad, neumonitis de hipersensibilidad, neumonías eosinófilas, hipersensibilidad de tipo retrasado, enfermedad pulmonar intersticial, anafiláxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias de piquetes de insectos, enfermedades auto-inmunes, artritis psoriásicas, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de establecimiento juvenil, glomerulonefritis, troiditis auto-inmune, rechazo de injerto tal como rechazo de alo-injerto o enfermedad de injerto contra anfitrión; enfermedades de intestinos inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, espondiloartropatías, escleroderma, psoriasis, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, urticaria, vasculitis, miotis eosinófila, fasciitis eosinófila, o una condición asociada con inmuno-supresión. En los métodos de tratamiento anteriores, el sujeto puede ser humano o animal. En ejemplos particulares, el sujeto puede estar sometido a quimioterapia, terapia de radiación, sanado de heridas, tratamiento de quemaduras, o terapia para enfermedad auto-inmune. Descripción Detallada de la Invención La invención divulga métodos para hacer sales novedosas del compuesto de la fórmula I. En general, los procedimientos involucran el mezclado del compuesto básico de la fórmula I con un ion contrario ácido, seguido por aislamiento de la sal. En una forma de realización, la invención ofrece un proceso simple para la formación de una sal entre el compuesto de la fórmula I y una serie de ácidos inorgánicos. La tasa estequio-métrica de ácido de la fórmula I puede variarse. La siguiente lista no limitativa de iones inorgánicos adecuados representando ácidos adecuados para uso en la formación de una sal con el compuesto de la fórmula I incluye, por ejemplo, cloruro, sulfato, fosfato, nitrato, bromuro, fluoruro, yoduro. En otra forma de realización, la presente invención divulga un proceso para la formación de una sal entre un ácido orgánico y el compuesto de la fórmula I . La siguiente lista no limitativa de iones orgánicos representando ácidos adecuados que se puede usar para formar sales de acuerdo con los procedimientos divulgados en la presente invención incluye, por ejemplo, acetato, aspartato, bencenosulfonato, citrato, edetato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, D-tartrato, L-tartrato, terftalato, 4-hidroxibenzoato, 4-aminobenzoato, orotato, 4-hidroxibencenosul-fonato, 4-aminobencenosulfonato, benzoato, naftoato, napsilato, tosilato. En otra forma de realización, la presente invención divulga un proceso novedoso para la formación de una sal cristalina entre un ácido orgánico y el compuesto de la fórmula I. Aniones orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a 4-hidroxibenzoato, 4-aminobenzoato, 4-aminobencenosul-fonato, 4-hidroxibencenosulfonato, benzoato, bencenosulfonato, orotato. El proceso se ilustra por la formación de una sal de 4-hidroxibenzoato del compuesto de la fórmula I. En un ejemplo, un compuesto teniendo la fórmula I se disuelve en un solvente adecuado. Un solvente adecuado es típicamente un alcohol, el cual incluye, pero no se limita a metanol, etanol, isopropanol, butanol o mezclas de los mismos. Ejemplos no limitativos de otros solventes adecuados incluyen dimetilformamida, N-metilpirrolidi-na, etileno glicol. Solventes preferidos son metanol o etanol o isopropanol. Ácido 4-hidroxibenzoico se añade entonces como un sólido o como una solución en el mismo solvente. El ácido típicamente se usa en una relación molar de 1.0:1 a 1.2:1 al compuesto de la fórmula I . La concentración del compuesto de la fórmula I en el solvente elegido es típicamente alrededor de 0.5 moles/L, o aproximadamente 4.5 pesos equivalentes de solvente. La mezcla entonces se agita y se caliente para lograr solvatación, la cual generalmente ocurre a 30-80°C, y de preferencia a alrededor de 45-60°C. Un segundo solvente entonces se añade, el cual es típicamente agua. Generalmente, alrededor de 8-10 pesos equivalentes se añaden, para lograr una ligera nebulosidad. El pH de la solución puede ajustarse opcionalmente en este punto a un rango entre 7-8 con hidróxido de sodio acuoso y/o ácido clorhídrico. La mezcla entonces se enfría, con agitación, para ocasionar precipitación de la sal, usualmente como cristales.

Siembra de la mezcla durante el enfriamiento se puede llevar a cabo. La sal se aisla por filtración. Las sales preparadas por los procedimientos descritos exhiben características deseables, cuando se comparan con la base libre cristalina, tal como estabilidad química y térmica mej orada . Utilidad y Administración La invención se dirige a sales farmacéuticamente aceptables y composiciones de un compuesto de la fórmula I que modulan la actividad del receptor de quimocina. Los receptores de quimocina incluyen pero no se limitan a CCRl, CCR2 , CCR3 , CCR4 , CCR5, CXCR3, y CXCR4. En una forma de realización, la invención proporciona sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I que demuestran efectos protectores en células objetivo de infección con VIH mediante ligarse específicamente al receptor de quimocina, con ello afectando la ligadura de un ligando natural al CCR5 y/o CXCR4 de una célula objetivo. En otra forma de realización, las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención son útiles como agentes que afectan los receptores de quimocina, tales como CCRl, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5 , CXCR3 , CXCR4 donde tales receptores de quimocina han sido correlacionados como siendo mediadores importantes de muchas enfermedades inflamatorias así como inmunoregulatorias .

Otras enfermedades que también se implican con quimocinas como mediadores incluyen angiogénesis, y tumorigénesis tal como tumores cerebrales, y de pecho. Así, un compuesto que modula la actividad de tales receptores de quimocina es útil para el tratamiento o prevención de tales enfermedades . El término "moduladores" como se usa en la presente se pretende englobando antagonistas, agonistas, antagonistas parciales, y/o agonistas parciales, es decir, inhibidores, y activadores. En una forma de realización de la presente inven-ción, las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I demuestran un efecto protector contra infección con VIH mediante inhibir la ligadura de VIH a un receptor de quimocina, tal como CCR5 y/o CXCR4 , de una célula objetivo. Tal modulación se obtiene por un método que comprende poner en contacto una célula objetivo con una cantidad del compuesto que es efectiva para inhibir la ligadura del virus al receptor de quimocina . Las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención que inhiben la actividad y función del receptor de quimocina se pueden usar pqra el tratamiento de enfermedades que se asocian con inflamación, incluyendo pero no limitado a, enfermedades inflamatorias o alérgicas tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares de hipersensibilidad, neumoni-tis de hipersensibilidad, neumonías eosinófilas, hipersensibili-dad de tipo retrasado, enfermedad pulmonar intersticial (ILD) (v.gr., fibrosis pulmonar idiopática, o ILD asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondolitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis) ; anafilaxis sistémica o respuestas de hipersen-sibilidad, alergias a fármacos, alergias a piquetes de insectos; enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de establecimiento juvenil; glomerulonefritis, troiditis autoinmune, rechazo de injertos, incluyendo rechazo de aloinjertos o enfermedad de injerto contra anfitrión; enfermedades intestinales inflamatorias, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; espondiloartropatías; escleroderma; psoriasis (incluyendo psoriasis mediada por células T) y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgico, urticaria; vasculitis (v.gr. , vasculitis necrotizante, cutánea, y de hipersensibilidad) ; miotis eosinófila, fasciitis eosinófila; y cánceres. Además, las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención que activan o promueven función del receptor de quimocina se usan para el tratamiento de enfermedades que se asocian con inmunosupresión tal como individuos sometidos a quimioterapia, terapia de radiación, sanado de heridas y tratamiento de quemaduras mejorados, terapia para enfermedad autoinmune u otra terapia de fármacos (v.gr., terapia de corticoesteroides) o combinación de fármacos convencionales usados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y rechazo de injertos/trasplantes, las cuales ocasionan inmunosupresión; inmunosupresión debida a deficiencia congénita en la función del receptor u otras causas; y enfermedades infecciosas, tales como enfermedades de parásitos, incluyendo pero no limitado a infecciones de lombrices, tales como nemátodos (gusanos redondos) ; Tricuriasis, Enterobiasis, Ascariasis, Anquilostoma, Strongiloidiasis, Triquinosis, filariasis; tremátodos; gusanos viscerales, migrantes de larva viscerales (v.gr., Toxocara) , gastroenteritis eosinófila (v.gr., Anisaki spp., Phocanema spp.) , migrantes de larva cutánea (Ancylostona braziliense, Ancylostoma caninum) ; el protozoario que causa malaria Plasmodium vivax, citomegalovirus humano, Herpesvirus saimirí, y herpesvirus de sarcoma de Kaposi, también conocido como herpesvirus humano 8, y virus de erupción pustular Moluscum contagiosum. Las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención se pueden usar con cualquier otro agente activo o composiciones farmacéuticas donde tal terapia combinada es útil para modular actividad del receptor de quimocina y con ello impedir y tratar enfermedades inflamatorias e inmunoregulatorias . Las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención pueden además usarse en combinación con uno o mas agentes útiles en la prevención o tratamiento de VIH. Ejemplos de tales agentes incluyen: (1) inhibidor de transcriptasa inversa de nucleótido tal como fumarato de tenofovir disoproxil; lamivudina/zidovulina,• abacavir/lamivudina/zidovudina; emtricitabina; amdoxovir; alovudina; DPC-817; SPD-756; SPD-754; GS7340; ACH-126,443 (beta) -L-F d4C; didanosina; zalcitabina, stavudina, adefovir, adefovir dipivoxil, fozivudina todoxil, etc.; (2) inhibidor de transcriptasa inversa no de nucleótido (incluyendo un agente teniendo actividad anti-oxidación tal como inmunocal , oltipraz, etc.) tal como nevirapina, delavirdina, efavirenz, lovirida, inmunocal, oltipraz, TMC- 125; DPC- 083; capravarina; calanolida A; serie SJ-3366, etc.; (3) inhibidores de proteasa tales como saquinavir, lopinavir/ritonavir, atazanavir, fosamprenavir, tipranavir, TMC-114, DPC-684, indinavir, nelfinavir, amprenavir, palinavir, lasinavir, etc.; (4) inhibidores de entrada tales como T-20; T-1249; PRO-542; PRO-140; TNX-355; serie BMS-806; y 5-Helix; (5) inhibidores del receptor de CCR5 tales como Sch-C (o SCH351125) ; Sch-D, y SCH350634; TAK 779; UK 427,857; TAK 449; y GSK-873,140 (ONO-4128) ; (6) inhibidores de integrasa tales como L-870,810; GW- 810781 (S-1360) ; y (7) inhibidores de acoplamiento tales como PA-344; y PA-457. Combinaciones de las sales y composiciones farmacéuti-camente aceptables de la invención con agentes contra VIH no se 1imita a (1) , (2) , y/o (3) , pero incluye combinación con cualquier agente útil para el tratamiento de VIH. Combinaciones de los compuestos de la invención y otros agentes contra VIH pueden administrarse por separado o en conjunto. La administra-ción de un agente puede ser previo a, concurrente con, o subsecuente a la administración de otros agentes. Las sales y composiciones f rmacéuticamente aceptables de la invención pueden administrarse por administración oral, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, inyección intracis-ternal o infusión, inyección subcutánea, transdermal o transmucosal, o por implante. También se pueden administrar por rocío para inhalación, rutas nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica, y se pueden formular solas o juntas, en formulaciones de unidad de dosis adecuada conteniendo vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes y vehículos apropiados para cada ruta de administración. Las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención se usan para tratar animales, incluyendo ratones, ratas, caballos, reses, ovejas, perros, gatos, y monos . Las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención también son efectivas para uso en humanos . Las sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de la invención se pueden administrar solas o como una mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable (v.gr., formulaciones sólidas tales como tabletas, cápsulas, granulos, polvos, etc; formulaciones líquidas tales como siropes, inyecciones, etc.) pueden administrarse oralmente o no oralmente. Ejemplos de formulaciones no orales incluyen inyecciones, gotas, supositorios, pesarios . En el tratamiento o prevención de condiciones que requieren modulación del receptor de quimocina un nivel de dosis apropiado generalmente será alrededor de 0.01 a 500 mg por kg de peso corporal del sujeto por día que se pueden administrar en dosis simples o múltiples. De preferencia, el nivel de dosis será alrededor de 0.1 a alrededor de 250 mg/kg por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente particular puede variarse y dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico usado, la estabilidad metabólica y longitud de acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y tiempo de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, la severidad de la condición particular, y el paciente sometido a terapia. Habiendo ahora descrito la invención, la misma será mas fácilmente entendida a través de referencia a los siguientes ejemplos los cuales se proporcionan a manera de ilustración, y no pretenden ser limitativos de la presente invención, a menos que se especifique. Ejemplos Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos, pero no limitar, la invención. Para los técnicos en la materia, será aparente que variaciones y alteraciones a las condiciones de reacción para preparar y aislar las sales descritas pueden ser aparentes. Tales variaciones y alteraciones se pretenden para estar dentro del alcance y espíritu de la presente invención. Las siguientes abreviaciones se usan en los Ejemplos: g = gramos mg = miligramos µL = microlitros mL = mililitros L = litros mmol = milimoles equiv. = equivalentes estequiométricos N = normal ee = exceso enantiomérico CLAD = Cromatografía Líquida de Alto Desempeño CG = Cromatografía de Gases pf = punto de fusión CED = Calorimetría de Examinación Diferencial RMN = Espectrometría de Resonancia Magnética Nuclear ta = temperatura ambiente (ambiental) EtOAc = acetato de etilo MeOH = metanol Et20 = dietil éter nBuOH = n-butanol iPrOH = isopropanol 1. Sal de Hidrocloruro del Compuesto de la Fórmula I : Deberá notarse que todas las sales de hidrocloruro se sintetizaron usando el mismo procedimiento general con equivalen-tes variables de ácido clorhídrico. En un matraz de fondo redondo de 50 mL, el compuesto de la fórmula I (0.258 g, 0.738 mmol) se disolvió en metanol de grado reactivo (5 mL) para generar una solución incolora. La solución se diluyó con agua (15 mL) y luego ácido clorhídrico acuoso (0.0978 N, 7.58 mL, 1 equiv.) se añadió en una porción. La mezcla resultante se agitó a 70°C por una hora. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo de vidrio claro resultante se disolvió en agua (5 mL) y se transfirió a una botella de plástico de 30 mL. La solución se congeló con nitrógeno líquido y luego se liofilizó sobre dos días para producir un sólido blanco esponjoso que se molió subsecuentemente a un polvo blanco fino de la sal de hidrocloruro del compuesto de la fórmula I (0.280 g, 98%). CLAD : 98% (>99% ee) . CG: CH2C12 (5 ppm) , EtOAc (4 ppm) , MeOH (0 ppm) . Cálculo Analítico para C21H27?5 • 1.1 HCl • 1.4 H20: C, 60.81; H, 7.51; ?, 16.88; Cl , 9.40. Encontrado: C, 60.80; H, 7.20; ?, 16.81; Cl, 9.40. 2. Sal de Sulfato del Compuesto de la Fórmula I : En un matraz de fondo redondo de 50 L, el compuesto de la fórmula I (0.513 g, 1.47 mmol) se disolvió en metanol de grado reactivo (5 mL) para generar una solución incolora. Ácido sulfúrico acuoso (2 N, 0.735 L, 1 equiv.) se añadió en una porción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 50 minutos. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo de vidrio claro resultante se disolvió en metanol (3 mL) y se añadió en gotas (sobre 15 minutos) a dietil éter (150 mL) a temperatura ambiente. La lechada blanca resultante se agitó por 20 minutos y el sólido blanco se aisló mediante filtración por succión (bajo un flujo estable de nitrógeno) . Nitrógeno se forzó a través de la torta de filtro por 10 minutos y luego el sólido se partió con una espátula y se transfirió al aparato de nitrógeno caliente. Nitrógeno caliente (~ 75°C) se insufló a través de una cámara cargada con el sólido blanco por 72 horas para producir un polvo blanco fino (0.637 g, 97%). Los datos espectrales para la sal de sulfato del compuesto de la fórmula I son como sigue: CLAD : 98% (>99% ee) . CG: Et20 (1,839 ppm), CH2C12 (11 ppm), MeOH (0 ppm) . Cálculo Analítico para C21H27N5 - 1.1 H2S04 • 1.3 H20: C, 52.46; H, 6.67; N, 14.57; S, 7.34. Encontrado: C, 52.60; H, 6.67; N, 14.62; S, 7.19. 3. Sal de Fosfato del Compuesto de la Fórmula I : En un matraz de fondo redondo de 50 mL, el compuesto de la fórmula I (0.393 g, 1.13 mmol) se disolvió en metanol de grado reactivo (3 mL) para generar una solución incolora. La solución se diluyó con agua (2 mL) y luego ácido fosfórico acuoso (14.7 N, 77 µL, 1 equiv.) se añadió en una porción seguido por la adición de agua (15 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas . Los solventes se removieron in vacuo y el residuo de vidrio claro resultente se re-disolvió en agua (5 mL) y luego los solventes se removieron de nuevo in vacuo (repetir dos veces mas) . El residuo de vidrio incoloro final se molió a un polvo fino y se secó in vacuo a 40 °C por la noche para producir la sal de fosfato del compuesto de la fórmula I (0.441 g, 87%) . CLAD: 99% (>99% ee) . CG: CH2C12 (3 ppm), MeOH (0 ppm). Cálculo Analítico para C21H27N5 - 1.0 H3P04 • 0.6 H20 : C, 55.04; H, 6.86; N, 15.28. Encontrado: C, 55.16; H, 6 . 66 ; N, 15.03. 4. Sal de Benzoato del Compuesto de la Fórmula I : A una solución del compuesto de la fórmula I (1.40 g, 4.01 mmol) en metanol (25 mL) se añadió ácido benzoico (0.488 g, 4.00 mmol) . Agua (25 mL) se añadió entonces a la solución. La solución resultante se concentró bajo vacío mediante evaporación giratoria hasta que se hizo ligeramente nebulosa. Una pequeña cantidad de metanol (aproximadamente 0.2 mL) se añadieron entonces para clarificar la solución. La solución entonces se le permitió evaporar lentamente bajo condiciones ambientales. La formación de semillas es opcional en este punto. Cristales se formaron sobre un periodo de 48 horas. Los cristales se aislaron por filtración. El rendimiento de la sal de benzoato del compuesto de la fórmula I: 0.995 g (51%: C21H27N5 - C7H602 • H20) como un solido casi blanco (pf 90°C (CED)): RMN X (300 MHz, CD3OD, d ppm) 1.35-1.70 (m, 5H) , 1.80-2.04 (m, 2H) , 2.25 (m, ÍH) , 2.46 (m, 1H) , 2.60-2.90 (m, 5H) , 3.95 (d, ÍH, J=15.6 Hz) , 4.00 (d, ÍH, =15.6 Hz) , 4.11 (m, 1H) , 7.15-7.21 (m, 3H) , 7.35-7.45 (m, 3H) , 7.50-7.54 (m, 3H) , 7.75-7.95 (m, 2H) , 8.49 (d, 1H, J"=4.5 Hz) ; RMN 13C (75.5 MHz, CD3OD, d ppm) 22.57, 23.79, 26.65, 26.86, 30.27, 40.59, 51.19, 52.04, 63.49, 115.81, 123.55, 123.77, 128.89, 130.37, 131.50, 137.00, 139.00, 139.36, 139.59, 147.87, 156.26, 157.97, 175.50; Cálculo Analítico para C28H33N502 - H20 : C, 68.69; H, 7.20; N, 14.30; S ; Encontrado: C, 68.64; H, 7.18; N, 14.35. 5. Sal de Bencenosulfonato del Compuesto de la Fórmula I: El compuesto de la fórmula I (2.43 g, 6.95 mmol) se disolvió en etanol (20 mL) . Ácido benceno sulfónico (1.10 g, 6.95 mmol) se añadió y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. El solvente se removió entonces bajo presión reducida. Etanol (10 mL) se añadió al residuo y la solución se enfrió a 0°C. Agua se añadió hasta que la solución se volvió lechosa. La raezcla se calentó a 40°C hasta disolución completa y se enfrió lentamente a 0°C con agitación. Durante el proceso, la solución se sembró cuando la temperatura alcanzó 30°C con aproximadamente 10 mg de sal de benzoato cristalina del compuesto de la fórmula I . La mezcla se agitó una hora adicional a 0°C y el sólido se recolectó por filtración. El sólido se secó finalmente a 40°C in vacuo por 1 'dí para producir la sal de bencenosulfonato cristalina del compuesto de la fórmula I (2.58 g, 74%, C21H27N5 • C6H603S - 0.5 H20) como un sólido casi blanco (pf 87°C (CED)) : RMN X (300 MHz, CD3OD, d ppm) 1.35-1.60 (m, 4H) , 1.70 (m, ÍH) , 1.80-2.10 (m, 2H) , 2.25 (m, ÍH) , 2.46 (m, ÍH) , 2.60-2.90 (m, 5H) , 3.95 (d, ÍH, Hz) , 4.14 (m, 1H) , 7.15-7.30 (m, 3H) , 7.35-7.45 (m, 2H) , 7.50-7.60 (m, 3H) , 7.75-7.85 (m, 2H) , 8.49 (d, ÍH, J"=4.5 Hz) ; RMN 13C (75.5 MHz, CD3OD, d ppm) 22.84, 24.04, 26.89, 27.03, 30.54, 40.85, 51.41, 52.30, 63.76, 116.00, 123.86, 124.09, 127.31, 129.73, 131.71, 137.32, 139.70, 146.74, 148.13, 156.46, 158.21; Cálculo Analítico para C21H27N5 - C6H603S • 0.5 H20: C, 62.77; H, 6.63; N, 13.56; S, 6.21; Encontrado: C, 62.93; H, 6.66; N, 13.61; S, 6.10. 6. Sal de 4-Aminobenzoato del Compuesto de la Fórmula I: A una solución del compuesto de la fórmula I (2.80 g, 8.01 mmol) en metanol (25 mL) se añadió a una solución de ácido 4-aminobenzoico (1.00 g, 8.01 mmol) en metanol (25 mL) . Agua (50 mL) se añadió entonces, y la mezcla se colocó entonces bajo vacío, y se concentró al punto donde la solución se volvió nebulosa. Una pequeña cantidad de metanol se añadió entonces para clarificar la solución, y la solución se filtró entonces a través de papel filtro. La solución entonces se sembró con una pequeña cantidad de sal de 4-aminobenzoato cristalina, y se enfrió a 0°C por 30 minutos. La mezcla entonces se filtró, y la torta de filtro se secó bajo vacío a temperatura ambiente. El rendimiento de cristales casi blancos de sal de 4-aminobenzoato del compuesto de la fórmula I (pf 139°C (CED)) : 3.15 g (81%) . RMN X (300 MHz, CD3OD, d ppm) 1.35-1.65 (m, 5H) , 1.80-2.10 (m, 2H) , 2.18 (m, ÍH) , 2.40 (m, 1H) , 2.57-2.85 (m, 5H) , 3.92 (d, 1H, J"=15.5 Hz) , 4.02 (d, 1H, .7=15.5 Hz) , 4.05 (m, ÍH) , 6.58 (d, 2H, ,7=8.4 Hz) , 7.18 (m, 3H) , 7.48-7.54 (m, 3H) , 7.72 (d, 2H, ,7=8.4 Hz) , 8.49 (d, ÍH, "=3.6 Hz) ; RMN 13C (75.5 MHz, CD3OD, d ppm) 22.56, 23.78, 26.67, 27.03, 30.27, 40.57, 51.21, 52.03, 63.47, 114.80, 115.81, 123.53, 123.74, 127.16, 132.20, 136.98, 139.32, 139.60, 147.86, 152.00, 156.27, 157.97, 176.07; Cálculo Analítico para C21H27NS • C7H7N02 • 0.5H2O: C, 67.86; H, 7.12; N, 16.96; Encontrado: C, 68.02; H, 7.04; N, 16.96. 7. Sal de 4-Hidroxibencenosulfonato del Compuesto de la Fórmula I : A una solución del compuesto de la fórmula I (1.40 g, 4.01 mmol) en metanol (30 mL) se añadió una solución de ácido 4-hidroxibencenosulfónico en metanol (40 mL de una solución 0.10 M, 4.0 mmol) . La solución ligeramente rosa se filtró a través de papel filtro, luego la mezcla se colocó bajo vacío, y se concentró al punto donde la solución se volvió nebulosa. La solución entonces se sembró con una pequeña cantidad de sal de 4-hidroxibencenosulfonato cristalina, y se enfrió a 0°C por 2 horas. La mezcla entonces se filtró, y la torta de filtro se secó bajo vacío a temperatura ambiente. Rendimiento de cristales ligeramente rosas de sal de 4-hidroxibencenosulfonato del compuesto de la fórmula I (pf 152°C (CED)) : 1.11 g (50%) . RMN X (300 MHz, CD3OD, d ppm) 1.38-1.57 (m, 4H) , 1.65 (m, 1H) , 1.80-2.10 (m, 2H) , 2.21 (m, 1H) , 2.43 (m, 1H) , 2.62-2.85 (m, 5H) , 3.92 (d, ÍH, J"=15.5 Hz) , 4.00 (d, 1H, J= 15.5 Hz) , 4.12 (m, 1H) , 6.75 (d, 2H, .7=8.4 Hz) , 7.18-7.24 (m, 3H) , 7.51-7.55 (m, 3H) , 7.64 (d, 2H, J=8.4 Hz) , 8.47 (d, ÍH, J"=4.2 Hz) ; RMN 13C (75.5 MHz, CD3OD, d ppm) 22.56, 23.78, 26.62, 26.76, 30.27, 40.58, 51.12, 52.05, 63.49, 115.85, 123.59, 123.80, 128.87, 137.03, 137.39, 139.40, 147.86, 156.18, 157.93, 160.72; Cálculo Analítico para C21H27N5 • C6H7S04 • 1.5 H20: C, 58.89; H, 6.59; N, 12.72; S, 5.82; Encontra-do: C, 58.84; H, 6.62; N, 12.69; S, 5.76. 8. Sal de 4-Aminobencenosulfonato del Compuesto de la Fórmula I : A una solución del compuesto de la fórmula I (2.00 g, 5.72 mmol) en metanol (25 mL) se añadió ácido 4-aminobencenosul-fónico (0.991 g, 5.72 mmol) . Agua (25 mL) se añadió entonces. La mezcla se colocó entonces bajo vacío, y se concentró al punto donde la solución se volvió nebulosa. La solución se abrió a la atmósfera, y se le permitió evaporar lentamente a temperatura ambiente para iniciar la cristalización. Después de 24 horas, la mezcla entonces se filtró, y la torta de filtro se secó bajo vacío a temperatura ambiente. El licor madre se recolectó y se sembró y se le permitió evaporar para producir una segunda cosecha de cristales. Rendimiento de cristales casi blancos de sal de 4-aminobencenosulfonato del compuesto de la fórmula I (pf 137-139°C) : 2.21 g (71%, ambas cosechas combinadas). RMN X (300 MHz, CD3OD, d ppm) 1.38-1.54 (m, 4H) , 1.65 (m, ÍH) , 1.80-2.10 (m, 2H) , 2.18 (m, ÍH) , 2.46 (m, ÍH) , 2.62-2.85 (m, 5H) , 3.92 (d, ÍH, .7=15.5 Hz) , 4.00 (d, 1H, ,7=15.5 Hz) , 4.12 (m, ÍH) , 6.61 (d, 2H, J=8.1 Hz) , 7.18 (m, 3H) , 7.52-7.54 (m, 5H) , 8.47 (d, ÍH, ,7=4.2 Hz) ; RMN 13C (75.5 MHz, CD3OD, d ppm) 22.57, 23.78, 26.62, 26.78, .26, 40.58, 51.12, 52.05, 63.47, 114.76, 115.93, 123.57, 123.79, 128.43, 134.59, 137.03, 139.37, 147.87, 151.68, 156.21, 157.94; Cálculo Analítico para C21H27N5 • C6H7NS03 • H20 : C, 59.98; H, 6.71; N, 15.54; S, 5.93; Encontrado: C, 60.06; H, 6.65; N, 15.59; S, 5.79. 9a. Sal de 4-Hidroxibenzoato del Compuesto de la Fórmula I (Procedimiento A) : A una solución del compuesto de la fórmula I (6.99 g, 20.0 mmol) en metanol (50 mL) se añade ácido 4-hidroxibenzoico (2.76 g, 20.0 mmol) . Agua (30 mL) entonces se añadió. La mezcla entonces se colocó bajo vacío, y se concentró al punto donde la solución se volvió nebulosa. Una pequeña cantidad de metanol (alrededor de 1 mL) se añadió para re-clarificar la solución, la cual entonces se filtró a través de un papel filtro. La solución se sembró con una pequeña cantidad de sal de 4-hidroxibenzoato cristalina, y luego se enfrió a 0°C por 30 minutos, durante el cual tiempo se formaron cristales blancos. La mezcla entonces se filtró. El licor madre entonces se re-filtró para dar dos cosechas de cristales de la sal de 4-hidroxibenzoato del compuesto de la fórmula I (pf 151°C (CED)): 8.86 g (91%, ambas cosechas combinadas) . RMN XH (300 MHz, CD3OD, d ppm) 1.38-1.54 (m, 4H) , 1.65 (m, 1H) , 1.84-2.05 (m, 2H) , 2.18 (m, ÍH) , 2.46 (m, ÍH) , 2.62-2.85 (m, 5H) , 3.93 (d, ÍH, J"=15.6 Hz) , 4.03 (d, ÍH, 7=15.5 Hz) , 4.12 (dd, ÍH, 7=10.8, 3.0 Hz) , 6.70 (d, 2H, 7=8.7 Hz) , 7.17-7.22 (m, 3H) , 7.52-7.54 (m, 3H) , 7.80 (d, 2H, 7=8.4 Hz) , 8.47 (d, ÍH, 7=4.2 Hz) ; RMN 13C (75.5 MHz, CD3OD, d ppm) 22.56, 23.74, 26.65, 26.94, 30.28, 40.57, 51.22, 52.04, 63.51, 115.48, 115.81, 123.56, 123.79, 129.83, 132.43, 137.03, 139.38, 147.86, 156.26, 157.95, 161.15, 175.60 ; Cálculo Analítico para C21H27N5 -C7H603 • 0.4 H20: C, 67.97; H, 6.88; N, 14.15; Encontrado: C, 68.02; H, 6.93; N, 14.24. 9b. Sal de 4-Hidroxibenzoato del Compuesto de la Fórmula I (Procedimiento B) : El compuesto de la fórmula I (37.2 g, 130 mmol) se disolvió en MeOH (260 mL) a temperatura ambiente. Ácido 4-hidroxibenzoico (17.94 g, 0.9 eq. con base en el rendimiento teórico) se añadió y la relación se revisó por RMN. Ácido 4-hidroxibenzoico adicional se añadió para asegurar 5 ~ 10% de exceso del ácido. El pH de la mezcla se revisó por papel pH humedecido, y mas ácido o NaOH se añadió si fuera necesario para llevar el pH a 7 ~ 8. La mezcla se calentó a 50°C y agua (720 mL) se añadió. La mezcla se enfrió lentamente y se sembró a -40 °C. Cristales comenzaron a formarse. Después de agitar a temperatura ambiente por la noche, la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH acuoso helado (3:1 agua-MeOH, 500 mL en dos lavados) . El solidó se secó bajo una corriente de N2 y se secó adicionalmente bajo alto vacío por la noche para dar el producto final como un polvo ligeramente casi blanco: 43.3 g (71%). Pureza: 99.9% por CLAD; pureza quiral (CLAD) : 97.1% ee pf 151°C (CED) . Los datos de espectro son consistentes con aquellos enlistados en el procedimiento 9a. 9c. Sal de 4-Hidroxibenzoato del Compuesto de la Fórmula I (Procedimiento C) : Una solución del compuesto de la fórmula I (560 g, 1.6 mmol) en agua a pH 9-10 (2.3 L) se extrajo con dos porciones de n-butanol (2.3 L cada una) . Las fracciones de n-butanol combinadas conteniendo al compuesto de la fórmula I entonces se concentraron bajo presión reducida a una temperatura de aproximadamente 35°C a un volumen de aproximadamente 1.5 L. Isopropanol (3.5 L) entonces se añadió y la solución se concentró a un volumen final de 1.5 L bajo presión reducida a aproximadamente 35 °C. Análisis para contenido de agua entonces se condujo (paso de 0.1% o menos: si el contenido de agua está por encima de 0.1% peso/peso, otra fracción de isopropanol se añade y la destilación se repite) . 3.5 L adicionales de isopropanol se añadieron a la solución. En un recipiente separado, ácido 4-hidroxibenzoico (110 g, 0.8 mmol, 0.5 eq.) se disolvió en isopropanol (3.5 L) , y la solución acida se añadió a la solución de isopropanol del compuesto de la fórmula I. Las relaciones relativas de ácido 4-hidroxibenzoico al compuesto de la fórmula I se revisaron por RMN 1H, y porciones adicionales (0.1 eq.) se añadieron hasta que un objetivo de 100-110% molar de ácido 4 -hidroxibenzoico a compuesto de la formula I se alcanzó. La solución entonces se concentró bajo presión reducida a 30-50°C a un volumen final de aproximadamente 1.5 L, y la relación de solvente de n-butanol a isopropanol se revisó por RMN X (esperando aproximadamente 25% de n-butanol con relación a isopropanol) . La solución entonces se filtró, e isopropanol (0.75 L) entonces se añadió. La solución se calentó a 50-55°C, y agua (9 L) se añadió entonces lentamente, manteniendo la temperatura entre 50-55°C. El pH de la solución entonces se ajustó a 7.5-8 con 10% peso/peso de hidróxido de sodio. La solución se enfrió a 38-40°C, y cristales de semilla (3.8 g) se añadieron entonces para iniciar la cristalización. Después de agitar a 38-40°C por aproximadamente 45 minutos, la mezcla se enfrió sobre 2-3 horas a 0-5°C. La lechada entonces se agitó a 0-5°C por 1 hora. El producto de sal de ácido 4 -hidroxibenzoico del compuesto de la fórmula I se aisló por filtración, y la torta de filtro se secó a 40-50°C en un horno al vacío hasta que el contenido de agua fue <2.0% peso/peso. 620 g (77%) de la sal de ácido 4-hidroxibenzoico del compuesto de la fórmula I se aisló como un sólido cristalino casi blanco esponjoso: Pureza 96.8% (ensayo peso/peso en una base anhidra por CLAD: Impurezas totales 0.14% peso/peso) ; Pureza Quiral >99% ee Los datos de espectro son consistentes con aquellos enlistados en el procedimiento 9a.

. Sal de Orotato del Compuesto de la Fórmula I: En un matraz de fondo redondo de 50 mL, el compuesto de la fórmula I (2.00 g, 5.73 mmol) se disolvió en metanol de grado reactivo (20 mL) para generar una solución incolora. La solución se diluyó con agua (5 mL) y luego ácido orótico monohidratado (1.00 g, 5.73 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por una hora. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo de vidrio amarillo pálido resultante se suspendió en acetato de etilo (30 mL) . La lechada amarillo pálido se calentó a 80°C y metanol se añadió lentamente hasta que el sólido se disolvió por completo (18 mL de MeOH en total) . Cinco gotas de agua entonces se añadieron para ayudar en la cristalización y la solución amarillo pálido se enfrió lentamente a temperatura ambiente resultando en la formación de un sólido cristalino blanco. Después de 18 horas a temperatura ambiente el sólido se partió con una espátula y el sólido microcristalino blanco se aisló mediante filtración por succión y se secó entonces in vacuo a 50°C por 16 horas (2.75 g, 95%) . CLAD: 99.7% (>99% ee) . CG: EtOAc (45 ppm) , MeOH (11 ppm) . 11. Preparación y Condiciones de Almacenamiento de Muestras de Estabilidad de Base Libre y Sales Cristalinas (especificadas en la Tabla 1) de N' - (lH-Benzimidazol-2-ilmetil) -N' - (5,6,7, 8-tetrahidro-quinolin-8-il) -butano-1, 4-diamina Alrededor de 100 mg de material se colocó en un frasco claro de 4 ml . Tapas se colocaron de manera apretada en los frascos con la mano y los frascos se almacenaron a 25°C/60% HR, 40°C/75% HR y 70 °C en desecador. En cada punto de tiempo, alrededor de 0.3 a 0.6 mg de muestra se sacaron y se disolvieron en 1:1 0.1 M HCl: MeOH para hacer una solución de 0.5 mg/ml. Las muestras se analizaron por CLAD y los porcentajes de área pico del compuesto N' - (lN-Benzimidazol-2 -ilmetil ) -N' - (5, 6, 7, 8-tetrahidro-quinolin-8-il) -butano-1, 4-diamina y producto de degradación se usaron como indicación de estabilidad. La Tabla 1 ilustra el perfil de estabilidad, a varias temperaturas, de los tipos de sales de N' - (lff-Benzimidazol-2-ilmetil) -N' - (5 , 6 , 7 , 8 -tetrahidro- quinolin- 8- il) -butano-1 , 4-diamina. Tabla 1 Se entiende que la descripción detallada anterior y ejemplos acompañantes son meramente ilustrativos, y no deben tomarse como limitaciones ante el alcance de la invención. Varios cambios y modificaciones a las formas de realización divulgadas serán aparentes para los técnicos en la materia. Tales cambios y modificaciones, incluyendo sin limitación aquellos relacionados a intermediarios, síntesis, formulaciones y/o métodos de uso de la invención, pueden hacerse sin salir del espíritu y alcance de la misma. Patentes US y publicaciones a las que se hace referencia en la presente se incorporan por referencia.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar una sal de un compuesto de la Fórmula I comprendiendo poner en contacto un compuesto de la fórmula I en un solvente con un ácido para obtener una sal de un compuesto de la fórmula I, donde dicha sal es citrato, edetato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, terftalato, benzoato sustituido o no sustituido, orotato, bencenosulfonato sustituido, naftoato, napsilato, o tosilato.
2. El proceso de la reivindicación 1, donde la relación de dicho ácido y dicho compuesto de la fórmula I es de alrededor de 1:1; 1.1:1; 2:1; o 3:1.
3. El proceso de la reivindicación 1, donde dicho ácido es un ácido benzoico o ácido bencenosulfónico opcionalmente sustituido .
4. El proceso de la reivindicación 3, donde dicho ácido es opcionalmente sustituido con hidroxi o amino .
5. El proceso de la reivindicación 1, donde dicha sal es 4-hidroxibenzoato, 4-aminobenzoato, 4-hidroxibencenosulfonato, 4-aminobencenosulfonato, u orotato.
6. El proceso de la reivindicación 5, donde dicha sal es 4-hidroxibenzoato.
7. El proceso de la reivindicación 1, donde dicho solvente comprende un alcohol, y opcionalmente comprendiendo un medio acuoso .
8. El proceso de la reivindicación 7, donde dicho alcohol es metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, o una mezcla de los mismos.
9. El proceso de la reivindicación 1, donde una mezcla del compuesto de la fórmula I y el ácido se concentra hasta que la mezcla resultante se vuelve nebulosa comparada con la mezcla previo a concentración; o donde agua se añade hasta que la mezcla resultante es nebulosa comparada con la mezcla previo a la adición de agua.
10. El proceso de la reivindicación 1, donde una mezcla del compuesto de la fórmula I y el ácido es sometida a sembrada con una sal .
11. El proceso de la reivindicación 1, donde ácido 4-hidroxibenzoico se pone en contacto con dicho compuesto de la fórmula I en un solvente para formar una mezcla, y se ajusta opcionalmente el pH de dicha mezcla a alrededor de 7-8.
12. El proceso de la reivindicación 11, donde dicho solvente comprende alcohol, y opcionalmente comprendiendo un medio acuoso.
13. El proceso de la reivindicación 12, donde dicho alcohol es metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, o una mezcla de los mismos .
14. El proceso de la reivindicación 13, donde dicho alcohol es isopropanol.
15. El proceso de la reivindicación 11, donde la mezcla se calienta, y agua se añade a dicha mezcla calentada.
16. El proceso de la reivindicación 11, donde agua se añade hasta que la mezcla resultante es nebulosa comparada con la mezcla previo a la adición de agua.
17. El proceso de la reivindicación 11, donde la relación de ácido 4-hidroxibenzoico y el compuesto de la fórmula I es de aproximadamente 1:1.
18. El proceso de la reivindicación 11, donde una solución de alcohol y agua del ácido y el compuesto de la fórmula I se concentra hasta que la solución resultante es nebulosa comparada con la solución previo a concentración.
19. El proceso de la reivindicación 1, comprendiendo poner en contacto ácido 4-hidroxibenzoico con dicho compuesto de la fórmula I en isopropanol para proporcionar una solución teniendo una molaridad de alrededor de 0.7 M.
20. El proceso de la reivindicación 19, donde la solución de isopropanol se calienta a una temperatura entre 30 y 80 grados Celsius; una temperatura entre 45 y 60 grados Celsius; o a una temperatura de alrededor de 50 grados Celsius.
21. El proceso de la reivindicación 19, donde aproximadamente cuatro volúmenes de agua con relación a volumen de solución de alcohol se añaden a dicha solución de isopropranol, opcionalmente ajustando el pH de la solución a 7-8, y calentando la solución resultante a alrededor de 50 grados Celsius .
22. El proceso de la reivindicación 19, donde la solución de isopropanol se siembra con una sal de 4-hidroxiben-zoato del compuesto de la fórmula I, y/u opcionalmente se enfría para precipitar un compuesto de la fórmula I como una sal de 4-hidroxibenzoato .
23. El proceso de la reivindicación 1, donde una solución de alcohol del compuesto de la fórmula I se pone en contacto con una solución de alcohol de dicho ácido, donde cada solución de alcohol opcionalmente comprende un medio acuoso.
24. El proceso de la reivindicación 23, donde cada solución de alcohol es isopropanol.
25. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I donde dicha sal es citrato, edetato, lactato, maleato, mandelato, mesilato, terftalato, benzoato sustituido o no sustituido, orotato, bencenosulfonato sustituido, naftoato, napsilato, o tosilato.
26. La sal de la reivindicación 25, donde dicha sal es 4-hidroxibenzoato, 4-aminobenzoato, 4-hidroxibencenosulfonato, 4-aminobencenosulfonato, u orotato.
27. La sal de la reivindicación 26, donde dicha sal es 4-hidroxibenzoato .
28. Una composición farmacéutica comprendiendo la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 25, y un diluyente farmacéuticamente aceptable.
29. La composición de la reivindicación 28, donde dicha sal es 4-hidroxibenzoato, 4-aminobenzoato, 4-hidroxibence-nosulfonato, 4-aminobencenosulfonato, u orotato.
30. La composición de la reivindicación 29, donde dicha sal es 4-hidroxibenzoato .
31. Una sal de benzoato de un compuesto de la fórmula I teniendo menos hidroscopicidad que la sal de hidrobromuro o hidrocloruro de dicho compuesto de la fórmula I .
32. La sal de la reivindicación 31, donde dicho benzoato es 4-hidroxibenzoato .
33. La sal de la reivindicación 31, donde dicha sal es mas estable en almacenamiento que la sal de hidrobromuro o hidrocloruro de dicho compuesto de la fórmula I .
34. La sal de la reivindicación 31, donde dicha sal tiene una estabilidad mejorada según se compara con la base libre a alrededor de 30 grados Celsius y mas; a alrededor de 40 grados Celsius y mas; o a alrededor de 70 grados Celsius y mas.
35. Un método para modular un receptor de CXCR4 , un receptor de CCR5 , o ambos, comprendiendo poner en contacto una célula teniendo dicho receptor con una cantidad efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 25, o una composición farmacéutica de la misma, con lo cual modulando dicho receptor.
36. Un método para tratar una condición mediada por un receptor de CXCR4 , un receptor de CCR5 , o ambos, comprendiendo administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento una cantidad efectiva de una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 25, o una composición farmacéutica de la misma, con lo cual tratando dicha condición.
37. El método de la reivindicación 36, donde dicho sujeto es humano o animal.
38. El método de la reivindicación 36, donde dicha condición es angiogénesis, VIH, artritis, alergia, enfermedad inflamatoria, asma, o un tumor.
39. El método de la reivindicación 38, donde dicho tumor es de cerebro, de pecho, de próstata, de pulmón o de tejido hematopoyético .
40. El método de la reivindicación 38, donde dicha artritis es artritis reumatoide.
41. El método de la reivindicación 36, donde dicha condición es rinitis alérgica, enfermedades pulmonares de hipersensibilidad, neumonitis de hipersensibilidad, neumonías eosinófilas, hipersensiblidad de tipo retrasado, enfermedad pulmonar intersticial, anafiláxis sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alergias a fármacos, alergias a piquetes de insecto, enfermedades autoinmunes, artritis psoriásica, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis, diabetes de establecimiento juvenil, glomerulonefritis, troiditis autoinmune, rechazo de injerto, enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, espondiloartropatías, escleroderma, psoriasis, dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgico, urticaria, vasculitis, miotis eosinófila, o fasciitis eosinófila; o donde dicha condición se asocia con inmunosupresión .
42. El método de la reivindicación 36, donde dicho sujeto está siendo sometido a quimioterapia, terapia de radia-ción, sanado de heridas, tratamiento de quemaduras, o terapia para enfermedad autoinmune . esumen La presente invención se relaciona con sales de compuesto heterocíclico que se ligan a quimocina, métodos de uso de las mismas, y métodos para preparar las mismas.