CN101057866A - 一种可立克胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可立克胶囊的制备方法。可立克胶囊是仁和集团生产的一种常用的感冒药，每粒可立克胶囊含对乙酰氨基酚250毫克、盐酸金刚烷胺100毫克、人工牛黄10毫克、咖啡因15毫克、马来酸氯苯那敏2毫克；它经过长期的临床验证，成为感冒治疗的首选药物之一。本发明通过制备方法的改进，改善了制剂的含量均匀度，提高了用药的安全性。
Description
【技术领域】
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种可立克胶囊的制备方法。
【背景技术】
可立克胶囊(即复方氨酚烷胺胶囊)是仁和集团生产的一种常用的感冒药，其单位制剂含对乙酰氨基酚250毫克、盐酸金刚烷胺100毫克、人工牛黄10毫克、咖啡因15毫克、马来酸氯苯那敏2毫克；可立克胶囊经过长期的临床验证，成为感冒治疗的首选药物之一。
可立克胶囊中的对乙酰氨基酚具有解热镇痛作用，其作用机制是通过抑制下视丘体温调节中枢前列腺素(PGE2)合成和释放而产生周围血管扩张，引起出汗以达到解热作用，同时能抑制缓激肽等的作用，提高痛阈而产生镇痛作用。马来酸氯苯那敏为抗组胺药，能竞争性阻断H1受体而产生抗过敏作用，同时还可消除或减轻鼻塞、打喷嚏、流鼻涕以及各种过敏症状，并具有镇静作用。金刚烷胺具有抗流感A型病毒作用。咖啡因为中枢兴奋药，能兴奋大脑皮层，提高对外界的感应性并有收缩脑血管加强对乙酰氨基酚缓解头痛的效果，协同解热镇痛作用。
但是，在可立克胶囊的制剂应用上，有一个经常面对的问题就是含量均匀度，因为药物组方中有5种组分，其中含量最高的对乙酰氨基酚的量多达马来酸氯苯那敏的125倍，盐酸金刚烷胺为马来酸氯苯那敏的50倍，这五种含量差异较大，化学和物理性质完全不同的物质混合时产生的静电经常影响制剂的含量均匀度。因而保证单位制剂中有效成分含量均匀成为一个看似简单而实则有一定难度的问题。
含量均匀度系指小剂量或单剂量固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂中的单位制剂含量偏离标示量的程度。除另有规定外，片剂、胶囊剂或注射用无菌粉末，每包装标示量不大于10毫克或主药含量小于每粒胶囊重量5％者；其他制剂，每个标示量小于2毫克或主药含量小于每个重量2％者；贴剂，均应检查含量均匀度。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种或混匀工艺较困难的品种，每粒胶囊标示量不大于25毫克者，也应检查含量均匀度。复方制剂仅检查符合上述条件的组分。凡检查含量均匀度的制剂，不再检查重(装)量差异。
组方中含量最低的马来酸氯苯那敏，在剂量较大时存在嗜睡、口渴、多尿、咽喉痛、困倦、虚弱感、心悸、皮肤瘀斑、出血倾向等不良反应，这更对马来酸氯苯那敏的含量均一性提出了更高要求。可立克胶囊为临床常见抗感冒药物，主要用于儿童感冒及感冒引起的头痛、发热、鼻塞、流涕、咽痛、痰多等症，应用广泛。制剂中马来酸氯苯那敏主要用于抗组胺作用，对感冒症状的改善起着重要作用。马来酸氯苯那敏，系抗组胺药，能与组胺竞争组胺H1受体而对抗组胺的过敏作用，并可抗胆碱M受体，在本发明制剂中含量低(2毫克/粒)，不易混匀这对含量均匀度也提出了更高要求。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种可立克胶囊的制备方法，旨在能够确实保证可立克胶囊的含量均匀度的问题。
具体而言，可立克胶囊的制备方法为：将可立克胶囊中的乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因先充分混合后，过筛，制粒，灌装胶囊；所用筛为金属材料筛，且过筛时将金属材料筛接地，用以导出静电。
上述金属材料筛的孔径为80-120目。
上述制备方法中乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因在集中混合时，混合槽也接地，用以导出静电。
上述制备方法中乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因在分步混合时，混合槽也接地，用以导出静电。
上述制备方法可以将可立克胶囊中的乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合，再与盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因充分混合后制成颗粒剂。
上述制备方法可以将可立克胶囊中的乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合时，采用逐级放大的方式混合。
上述制备方法，可以将可立克胶囊中的盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因先充分混合后，再与乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏组分混合。
本发明原来为发明人的技术积累和摸索的结果，为了更好地获得保护，因而进行专利申请。给予本发明的制备方法能够有效保证可立克胶囊中含量均匀性，为用药安全提供了充分保证，避免复方氨酚烷胺胶囊的不良反应具有显著的优越性。
【具体实施方式】
下面实施例和实验例进一步描述本发明，但所述实施例和实验例仅用于说明本发明而不是限制本发明。以下实施例和对照例除特别描述外，全部平行操作。
实施例1
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因充分混合(混合槽接地)，过筛；所用筛为金属材料筛，且过筛时将金属材料筛接地，用以导出静电，金属材料筛的孔径为80目，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
实施例2
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因充分混合(混合槽接地)，过筛；所用筛为金属材料筛，且过筛时将金属材料筛接地，用以导出静电，金属材料筛的孔径为100目，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
实施例3
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因充分混合(混合槽接地)，过筛；所用筛为金属材料筛，且过筛时将金属材料筛接地，用以导出静电，金属材料筛的孔径为120目，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
实施例4
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合得组分A，再把盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因混合得组分B，组分A和B充分混合(混合槽接地)，过筛；所用筛为金属材料筛，且过筛时将金属材料筛接地，用以导出静电，金属材料筛的孔径为80目，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
实施例5
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合得组分A，再把盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因混合得组分B，组分A和B充分混合(混合槽接地)，过筛；所用筛为金属材料筛，且过筛时将金属材料筛接地，用以导出静电，金属材料筛的孔径为100目，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
实施例6
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合得组分A，再把盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因混合得组分B，组分A和B充分混合(混合槽接地)，过筛；所用筛为金属材料筛，且过筛时将金属材料筛接地，用以导出静电，金属材料筛的孔径为120目，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
实施例7
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合，再与盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因充分混合，过筛；所用筛为金属材料筛，且过筛时将金属材料筛接地，用以导出静电，金属材料筛的孔径为80目，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
实施例8
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合，再与盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因充分混合，过筛；所用筛为金属材料筛，且过筛时将金属材料筛接地，用以导出静电，金属材料筛的孔径为100目，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
实施例9
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
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制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合，再与盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因充分混合，过筛；所用筛为金属材料筛，且过筛时将金属材料筛接地，用以导出静电，金属材料筛的孔径为120目，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
对比例1
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因充分混合，过80目筛子，所述筛子为塑料筛孔筛子，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
对比例2
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因充分混合，过100目筛子，所述筛子为塑料筛孔筛子，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
对比例3
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因充分混合，过120目筛子，所述筛子为塑料筛孔筛子，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
对比例4
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合得组分A，再把盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因混合得组分B，组分A和B充分混合(混合槽接地)，过80目筛子，所述筛子为塑料筛孔筛子，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
对比例5
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合得组分A，再把盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因混合得组分B，组分A和B充分混合(混合槽接地)，过100目筛子，所述筛子为塑料筛孔筛子，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
对比例6
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合得组分A，再把盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因混合得组分B，组分A和B充分混合(混合槽接地)，过120目筛子，所述筛子为塑料筛孔筛子，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
对比例7
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合，再与盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因充分混合，过80目筛子，所述筛子为塑料筛孔筛子，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
对比例8
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工 牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合，再与盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因充分混合，过100目筛子，所述筛子为塑料筛孔筛子，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
对比例9
处方： 乙酰氨基酚 2500克 盐酸金刚烷胺 1000克
人工牛黄 100克 咖啡因 150克
马来酸氯苯那敏 20克 5％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 1.5克
制成 10000粒胶囊
制法：乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合，再与盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因充分混合，过120目筛子，所述筛子为塑料筛孔筛子，加入淀粉浆制粒，混合硬脂酸镁灌装胶囊，即得。
实验例-本发明中马来酸氯苯那敏含量均匀度测定
本发明采用HPLC法，对本发明制剂的马来酸氯苯那敏进行含量均匀度进行研究。
1.仪器：HP1100高效液相色谱仪，马来酸氯苯那敏对照品(中国药品生物制品检定所)；甲醇为HPLC级，其它试剂均为分析纯。样品：实施例1-9和对照例1-9
2.方法与结果
2.1色谱条件：色谱柱KromasilC18(200mm×46mm，5μm)；检测波长260纳米。流动相：甲醇-水-36％醋酸(50∶50∶2)。流速：0.8毫升/分钟，外标法测含量。
2.2线性关系考察精密称取105℃干燥至恒重的马来酸氯苯那敏38.02毫克，置50毫升量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度。分别精密量取0，8，10，12，14，16，18，20，22毫升，置25毫升量瓶中，加流动相稀释至刻度，微孔滤膜过滤，进样10微升，以马来酸氯苯那敏浓度(微克/毫升)为横坐标，以峰面积为纵坐标计算。马来酸氯苯那敏浓度在10-66微克/毫升范围内呈良好的线性关系。
2.3空白干扰试验：取人工牛黄0.15克，淀粉0.05克，研匀，置100毫升量瓶中，加流动相超声溶解，稀释至刻度，摇匀，微孔滤膜滤过，进样10微升，结果在相应保留时间无吸收峰。
2.4样品含量均匀度测定：取供试品各10粒胶囊，分别置50毫升量瓶中，加流动相适量超声溶解，并稀释至刻度，摇匀，微孔滤膜滤过，进样10微升，以外标法测定含量均匀度照各品种项下规定的方法，分别测定每粒胶囊以标示量为100的相对含量X，求其均值和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-X|)。
如A+1.80S≤15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；
若A+S＞15.0，则供试品的含量均匀度不符合规定；
若A+1.80S＞15.0，且A+S≤15.0，则应另取20粒胶囊复试。
根据初试、复试结果，计算30粒胶囊的均值，标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；如A+1.45S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.45S＞15.0，则不符合规定。结果见表1和表2。
表1实施例和对照例的含量均匀度
| 样品 | X | A | S | A+S | A+1.80S | A+1.40S |
| 实施例1 | 99.8 | 0.2 | 4.7 | 4.9 | 8.66 | 6.78 |
| 实施例2 | 97.2 | 2.7 | 5.1 | 7.8 | 11.88 | 9.84 |
| 实施例3 | 96.4 | 3.6 | 5 | 8.6 | 12.6 | 10.6 |
| 实施例4 | 98.1 | 1.9 | 3.8 | 5.7 | 8.74 | 7.22 |
| 实施例5 | 98.4 | 1.6 | 3.9 | 5.5 | 8.62 | 7.06 |
| 实施例8 | 95.6 | 4.4 | 4.8 | 9.2 | 13.04 | 11.12 |
| 实施例7 | 98.7 | 1.3 | 3.4 | 4.7 | 7.42 | 6.06 |
| 实施例8 | 95.9 | 4.1 | 3.4 | 7.5 | 10.22 | 8.86 |
| 实施例9 | 98.2 | 1.8 | 3.5 | 5.3 | 8.10 | 6.70 |
| 对比例1 | 97.4 | 2.6 | 7.7 | 10.3 | 16.46 | 13.38 |
| 对比例2 | 98.2 | 1.8 | 8.5 | 10.3 | 17.10 | 13.70 |
| 对比例3 | 97.9 | 2.1 | 8.7 | 10.8 | 17.76 | 14.28 |
| 对比例4 | 99.4 | 0.6 | 7.0 | 7.6 | 13.20 | 10.40 |
| 对比例5 | 98.7 | 1.3 | 6.9 | 8.2 | 13.72 | 10.96 |
| 对比例6 | 97.3 | 2.7 | 6.8 | 9.5 | 14.94 | 12.22 |
| 对比例7 | 99.9 | 0.1 | 8.9 | 9 | 16.12 | 12.56 |
| 对比例8 | 98.8 | 1.2 | 8.5 | 9.7 | 16.50 | 13.10 |
| 对比例9 | 99.4 | 0.6 | 9.0 | 9.6 | 16.80 | 13.20 |
由于对比例中的数值超标，另取20粒胶囊复试。根据初试、复试结果，计算30粒胶囊的均值，标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；如A+1.45S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.45S＞15.0，则不符合规定。
表2对照例二次综合的含量均匀度
| 样品 | X | A | S | A+1.45S |
| 对比例1 | 97.5 | 2.5 | 8.5 | 14.8 |
| 对比例2 | 97.8 | 2.2 | 8.2 | 14.1 |
| 对比例3 | 97.7 | 2.3 | 8.4 | 14.5 |
| 对比例7 | 98.9 | 1.1 | 8.8 | 13.9 |
| 对比例8 | 98.7 | 1.3 | 8.7 | 13.9 |
| 对比例9 | 99.1 | 0.9 | 9.2 | 14.2 |
表2数据说明，采用普通常规的制剂技术对保证可立克胶囊的含量均匀度比较困难，经常处于临界状态，这说明了本发明的优势所在。
3讨论通过实验证明，采用本发明以外的制备方法对于含量均匀度而言，比较难保证达标，这也是该药物安全性的一大隐患。而本发明提供的制备方法可以非常有效地控制含量均匀度处于安全区间内，能够显著提高用药的安全性。本发明制剂中马来酸氯苯那敏含量及含量均匀度非常稳定，是现有复方氨酚烷胺胶囊制备技术中不能教导的。
Claims (6)
1.一种可立克胶囊的制备方法，其特征在于，将可立克胶囊中的乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因充分混合后，过筛，制粒，灌装胶囊；过筛所用筛为金属材料筛，过筛时将金属材料筛接地。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于所述金属材料筛的孔径为80-120目。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因在集中混合时，混合槽接地。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、盐酸金刚烷胺、人工牛黄和咖啡因在分步混合时，混合槽接地。
5.根据权利要求3-4任一所述制备方法，其特征在于将可立克胶囊中的乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合时，采用逐级放大的方式混合。
6.根据权利要求3-4任一所述制备方法，其特征在于将可立克胶囊中的乙酰氨基酚和马来酸氯苯那敏先充分混合，再与盐酸金刚烷胺，人工牛黄和咖啡因充分混合后制成胶囊。
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