CN101035805A - 去糖基化的和去唾液酸的长五聚环蛋白ptx3 - Google Patents

Abstract

本发明公开了去糖基化的长五聚环蛋白PTX3和去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3，以及它们的制备方法，含有它们的药物组合物，和它们在制备药物中的应用，所述药物用于治疗有使用长五聚环蛋白PTX指征的疾病，尤其是感染性和炎性疾病，和女性生育障碍。这些蛋白被赋予了优于糖基化的五聚环蛋白的治疗活性。

Description

去糖基化的和去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3

本发明涉及部分地或完全地去糖基化的长五聚环蛋白(pentraxin)PTX3。

更具体地，本发明涉及去糖基化的长五聚环蛋白PTX3和去唾液酸的(desialidated)长五聚环蛋白PTX3，它们的类似物和衍生物，它们的制备方法，含有这些物质的药物组合物，和它们在制备药物中的应用，所述药物用于治疗有使用长五聚环蛋白PTX3指征的疾病，尤其是感染性疾病，炎性疾病，包括自身免疫病和由组织梗死造成的疾病，骨和软骨疾病，以及用于治疗女性生育障碍，和用于治疗肿瘤的自体疫苗。

发明背景

通过差示筛选从由经受IL1β处理的人内皮细胞(HUVEC)组成的cDNA噬菌体文库，鉴定出长五聚环蛋白PTX3(Breviario等，1992，J.Biol.Chem.，267：22190-22197)。它的核苷酸序列公开在NCBI数据库中，登录号为X63613。PTX3的cDNA编码381个氨基酸残基的蛋白，其特征在于用于分泌的信号肽(残基1-17)、N-末端结构域(残基18-178)和C-末端结构域(残基179-381)。人长五聚环蛋白PTX3的基因作图在染色体3的q25.2区，且特征在于位于6.72kb基因组DNA上的3个外显子。

通过还原条件下的SDS-PAGE分析，从用含有PTX3的人cDNA的质粒载体pSG5h-PTX3稳定感染的CHO细胞的上清液纯化出的重组PTX3表现出45kDa的表观分子量(Bottazzi等，J.Biol.Chem.，1997；272：32817-32823)。它的氨基酸序列表现出在残基220处的潜在糖基化位点。用N-糖苷酶F处理PTX3，会导致它的分子量降低至约42kDa(通过SDS-PAGE估计)，这与在单独的氨基酸序列的基础上计算出的值相一致。

该结果证实，PTX3被占分子量的约12％的糖供量N-糖基化。通过非还原条件下的SDS-PAGE分析蛋白，产生约450kDa的分子量(Bottazzi等，J.Biol.Chem.，1997；272：32817-32823)。这些结果清楚地表明，PTX3通过在单个单体的半胱氨酸残基之间形成分子间二硫桥，主要构成十聚体结构。

但是，在上述论文中提出的去糖基化方案不允许制备功能上有活性的PTX3，考虑到下述事实，即为此，蛋白的二硫桥的变性和还原都是必需的。

根据Bottazzi等的方法得到的蛋白不能用作药物，其已经丧失了它的功能特征。但是，没有提出去糖基化的五聚环蛋白的应用。

本发明通过提供功能上有活性的去糖基化的五聚环蛋白PTX3，解决了该问题。

关于五聚环蛋白的综述，见H.Gewurz等，Current Opinion inImmunology，1995，7：54-64。

PTX3的以前的用途是众所周知的。

以本申请人的名义提交的国际专利申请WO 99/32516公开了长五聚环蛋白PTX3和它在感染性或炎性疾病或肿瘤的治疗中的应用。

WO 02/38169公开了长五聚环蛋白PTX3在制备用于治疗与生长因子FGF-2的异常激活有关的疾病的药物中的应用。

在WO 02/36151中，公开了使用长五聚环蛋白PTX3治疗自身免疫病。

WO 03/011326公开了长五聚环蛋白PTX3在治疗女性不育症中的应用。

WO 03/084561公开了长五聚环蛋白PTX3在制备用于治疗与生长因子FGF-8的异常激活有关的肿瘤的药物中的应用。

WO 03/072603公开了长五聚环蛋白PTX3在制备用于治疗肿瘤的自体疫苗中的应用。

PTX3与短五聚环蛋白CRP和SAP都具有结合Clq的能力，所述Clq是补体系统的组成成分。PTX3向Clq的结合的饱和Kd为7.4×10^-8M。使用BIAcore进行的PTX3和Clq之间的生物分子相互作用的动力学研究，已经可以测量2.4×105M^-1s^-1的K_on和4×10^-4s^-1的K_off(Bottazzi等，J.Biol.Chem，，1997；272：32817-32823)。

PTX3和短五聚环蛋白之间的序列同源性的对比分析，已经揭示了PTX3的C-末端结构域与CRP和SAP的整个序列的显著同源性(Breviario等，1992，J.Biol.Chem.，267：22190-22197)。CRP和SAP都能竞争Clq向PTX3的结合，暗示着五聚环蛋白识别Clq上的相同区域，且PTX3的C-末端结构域是Clq的结合位点。体外研究已经证实，PTX3可激活经典补体途径。

实验和临床证据表明，补体的功能异常伴随着更倾向于受到病原体感染，从而证实了该先天免疫系统在保护免受感染中的基本功能(Roos等，2002，Immunobiol.，205：595-609)。于是，在医学领域，强烈地感受到需要能加强和放大对补体-介导的微生物感染的免疫应答的药物。

另外，本领域的专家正在寻找具有增加活性且能与其它药物协同作用的药物。

发明描述

现在已经令人惊奇地发现，从糖苷链的末端去除唾液酸，或完全去除PTX3的糖苷基，会非常显著地提高该蛋白激活经典补体途径的能力。

还已经发现，缺乏唾液酸的(去唾液酸的)PTX3和去糖基化的PTX3是有用的试剂，可以以低于未经修饰的PTX3所用的剂量，用于预防或治疗感染性疾病，尤其是真菌、细菌或病毒感染。还已经发现，缺乏唾液酸的(去唾液酸的)PTX3和去糖基化的PTX3可以用于预防或治疗已经用天然存在的PTX3治疗的疾病，尤其是炎性疾病，包括自身免疫病，肿瘤，由生长因子FGF-2的异常激活引起的疾病，女性生育障碍，骨和软骨疾病，和用于制备治疗肿瘤的自体疫苗。

还已经发现，去糖基化和去唾液酸的PTX3可以有利地用于针对病原体的预防性疫苗接种，表现出有利于适应型免疫应答的倾向。

因此，本发明的一个目的是去糖基化的长五聚环蛋白PTX3，或它的功能上有活性的类似物或衍生物之一。

本发明的另一个目的是去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3，或它的功能上有活性的类似物或衍生物之一。本发明的另一个目的包括制备上述蛋白的方法。

本发明的另一个目的包括药物组合物，其含有作为活性成分的去糖基化的或去唾液酸的五聚环蛋白PTX3、或它们的功能类似物或衍生物之一，和至少一种药学上可接受的赋形剂和/或载体。

本发明的另一个目的是去糖基化的或去唾液酸的长PTX3、或它们的功能类似物或衍生物之一在制备药物中的应用，所述药物能结合补体，尤其是用于治疗细菌、真菌、原生动物或病毒起源的感染性疾病。

本发明的另一个目的是去糖基化的或去唾液酸的长PTX3作为针对病原体和抗原的预防性疫苗接种的佐剂的应用。

现在，将详细公开本发明，也借助于实施例和附图，其中：

图1显示了用内切糖苷酶F3去糖基化的五聚环蛋白的电泳迁移率。

图2显示了用唾液酸酶A去唾液酸的五聚环蛋白的电泳迁移率。

图3A和3B分别例示了去糖基化的和去唾液酸的长五聚环蛋白向Clq的结合测定。

图4例示了补体激活测定。

发明详述

″去糖基化的或去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3″指任意的PTX3，无论它的天然的(人或非人的)或重组的来源。这些五聚环蛋白PTX3记载在文献中：见，例如，本申请人的专利参考文献和其中引用的文献目录。

″去糖基化的或去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3″的衍生物或类似物指所述五聚环蛋白的携带至少一个突变、且保留结合和激活Clq的能力的功能类似物，或能模拟PTX3的线性或构象结构域、且保留结合和激活Clq的功能能力的肽的或模拟肽的(peptidomimetic)衍生物。

功能上有活性的去糖基化的或去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3指保留天然存在的五聚环蛋白的生物学能力(尤其是它的补体结合能力)的那些产物。

关于衍生物或类似物的描述，见WO 03/38151。

优选的去糖基化的或去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3是人的，其序列公开在WO 99/32516。

制备去糖基化的五聚环蛋白的方法包括对长五聚环蛋白PTX3的去糖基化。

起始长五聚环蛋白PTX3是一种已知的蛋白，得到它的方法也是已知的。

任意的蛋白去糖基化方法都适用于该目的，条件是，它不应诱发五聚环蛋白活性的任何丧失或实质性改变。

在本发明的一个优选的实施方案中，该方法包括用内切糖苷酶EndoF3处理长五聚环蛋白PTX3。

可选地，本发明也提供了制备去糖基化的长五聚环蛋白PTX3的方法，其包括，在有糖基化抑制剂存在下，培养表达长五聚环蛋白PTX3的细胞。一种优选的抑制剂是衣霉素。表达五聚环蛋白的细胞是本领域已知的，且可以在本领域专家的一般知识的基础上容易地得到。这样的细胞的实例是用人PTX3的cDNA转染的细胞，例如CHO(中国仓鼠卵巢)细胞。

类似地，任意的蛋白去唾液酸方法适用于该目的，条件是，该方法不应诱发五聚环蛋白活性的任何丧失或实质性改变。一种可能的实例是使用去唾液酸酶A。

类似地，可以使用适用于该目的的任意的蛋白质工程方法，例如，生产通过破坏糖基化位点诱变的重组PTX3，条件是，该方法不应诱发五聚环蛋白活性的任何丧失或实质性改变。

本发明提供了去糖基化的和去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3或它们的功能类似物或衍生物作为药物的应用。

感染性疾病指由细菌、真菌、原生动物或病毒感染造成的疾病。

自身免疫病的实例是系统性红斑狼疮(SLE)，多发性硬化(MS)，关节炎，糖尿病，甲状腺炎，溶血性贫血，萎缩性睾丸炎，古德帕斯彻氏病，自身免疫性视网膜病，自身免疫性血小板减少症，重症肌无力，原发性胆汁性肝硬化，攻击型慢性肝炎，溃疡性结肠炎，皮炎，慢性肾小球肾炎，斯耶格伦氏综合征，莱特尔氏综合征，肌炎，全身性硬化症和多关节炎。

组织梗死指心脏或脑梗死。

女性生育治疗指去糖基化的或去唾液酸的PTX3在提高需要这样的治疗的女性的生育力中的任何应用。

更具体地，本发明提供了去糖基化的或去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3在制备能结合补体的药物中的应用。

一个优选的应用涉及用于预防或治疗感染性疾病的药物。

更具体地，所述疾病中的感染因子是细菌、真菌、原生动物或病毒。

本发明的一个优选的实施方案涉及真菌曲霉，尤其是烟曲霉(Aspergillus fumigatus)。

本发明的另一个方面是用于治疗真菌感染的药物，其包含去糖基化的或去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3和抗真菌剂(优选地，两性霉素类，例如两性霉素B，更具体地作为脱氧胆酸盐或在脂质体制剂中)的组合。该制剂是本发明的另一个目的。

还已经发现，去糖基化的和/或去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3可以用作针对选择的病原体或抗原的预防性疫苗接种的佐剂，这构成本发明的另一个目的。

含有作为佐剂的所述去糖基化的和/或去唾液酸的蛋白的疫苗，可以有利地用于对抗致病因子，例如细菌、真菌、原生动物或病毒，或它们的抗原之一。

在本发明的一个优选的实施方案中，致病因子是真菌，尤其是曲霉，且更具体地是烟曲霉，以及它的抗原之一。

除了含有去糖基化的和/或去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3作为佐剂以外，根据本发明的疫苗利用具有本领域经验的技术人员已知的完全常规的方法制备，因此不需要进一步解释。

下面给出了多个进一步解释本发明的实施例。

实施例1

制备去糖基化的PTX3

用内切糖苷酶EndoF3处理从CHO细胞的上清液纯化出的PTX3(所述CHO细胞被含有PTX3的人cDNA的质粒载体pSG5hPTX3稳定转染(如在Bottazzi等，J.BioL Chem.1997；272：32817-32823中所公开的))，以去除除了结合到天冬酰胺220上的N-乙酰葡糖胺残基以外的整个糖苷链。

更具体地，将PTX3与内切糖苷酶F3一起温育，已知所述内切糖苷酶F3会选择性地水解存在于N-连接的双-和三触角的复合物类型的寡糖核中的2个GlcNac残基之间的糖苷β键(1→4)。内切糖苷酶F3在酸性pH值发挥它的最大催化活性。基于PTX3的溶解性特征，优化使用pH 5.5的磷酸盐缓冲液。在实验中使用的内切糖苷酶F3来自在大肠杆菌中作为重组蛋白表达的脑膜脓毒性金黄杆菌(脑膜脓毒性黄杆菌)的cDNA(Sigma Aldrich代码E2264)。通过它在SDS-PAGE中的电泳迁移率变化(见图1)，评价纯化的PTX3的糖的酶促水解。向在7μl无菌水中的约10μg PTX3加入2μl磷酸盐缓冲液pH 5.5(5x)(NaH₂PO₄250mM)和从母液(Sigma Aldrich)中取出的1μl内切糖苷酶F3。将混合物在37℃温育12小时。该反应可以规模放大到1mg PTX3。

通过凝胶过滤色谱(Superose 6 PHARMACIA)，纯化这样得到的去糖基化的PTX3，其目的是去除糖苷酶和糖。如Bottazzi等，J.Biol，Chem.1997；272：32817-32823所公开的，完成SDS-PAGE凝胶过滤。

实施例2

制备去糖基化的PTX3

用蛋白的糖基化抑制剂，例如衣霉素(Sigma Aldrich)，处理在实施例1中所述的生产PTX3的CHO细胞。

如在Bottazzi等J.Biol Chem 1997；272：32817-32823中所公开的，纯化这样得到的去糖基化的PTX3。

用于蛋白的去糖基化或去糖基化蛋白的产生的不会改变它们的功能能力的任何其它已知方法都适用于本发明的目的。

实施例3

制备去唾液酸的PTX3

使用从用含有PTX3的人cDNA的质粒载体pSG5h-PTX3稳定转染的CHO的上清液纯化的PTX3。

用唾液酸酶A处理PTX3。使用的唾液酸酶A[α(2-＞3，6，8，9)神经氨酸酶]来自在大肠杆菌中作为重组蛋白表达的产脲节杆菌的cDNA(SIGMA Aldrich代码N8271)。也通过SDS-PAGE分析它的电泳迁移率变化(见图2)，评价了PTX3的去唾液酸化。

通过凝胶过滤色谱(Superose 6 PHARMACIA)，纯化这样得到的去唾液酸的PTX3，其目的是去除糖苷酶和糖。

用于蛋白的去唾液酸化或去唾液酸蛋白的产生的不会改变它们的功能能力的任何其它已知方法都适用于本发明的目的。

实施例4

去糖基化的PTX3结合Clq的测定

用0.5μg/ml Clq(CALBIOCHEM)处理Maxisorp(NUNC)平板，其目的是将蛋白吸附到孔的内表面上。随后在磷酸盐缓冲液(GIBCO)中洗涤后，将孔与图3所示剂量的去糖基化的PTX3一起在磷酸盐缓冲液中温育1小时。

使用生物素化的抗-PTX3多克隆抗体，链霉抗生物素-HRP(PHARMACIA)，并用TMB染色，确定与Clq结合的PTX3的相对量。

去糖基化的PTX3表现出向Clq的结合，比未用糖苷酶处理的PTX3高约4倍(图3A)。

实施例5

去唾液酸的PTX3结合Clq的测定

在与前面实施例所述相同的实验条件下，以图3B所示的剂量，进行去唾液酸的PTX3结合Clq的测定。

在该情况下，同样地，去唾液酸的PTX3表现出向Clq的结合，比未用去唾液酸酶处理的PTX3高约2倍(图3B)。

实施例6

评价去唾液酸的PTX3激活经典补体途径的能力

以5μg/ml的浓度(碳酸盐缓冲液0.1M pH 9.6)，将去唾液酸的PTX3吸附到96-孔Maxisorp平板上。随后，用不同稀释百分比的作为补体来源的人血清(NHS)处理孔。如Nauta等在Eur.J.Immunology，2003，33：465-473中所公开的，使用抗-C4抗体(C4-4°)，测量作为补体激活的结果而沉积在平板上的C4的量。

沉积在吸附去唾液酸的PTX3的平板上的C4的量比吸附对照PTX3的平板高约8倍(图4)。该结果表明，去唾液酸的PTX3在补体激活能力方面比未经修饰的PTX3更有活性。

实施例7

评价去糖基化的PTX3激活经典补体途径的能力

在与实施例6所述用于去唾液酸的PTX3的相同的实验条件下，测试去糖基化的PTX3。

得到的结果与用去唾液酸的PTX3得到的结果相当。

关于与工业实用性有关的方面，去糖基化的或去唾液酸的PTX3，或它们的肽的或模拟肽的衍生物，将会是药物组合物的形式，其中活性成分被药学上可接受的赋形剂和/或载体所溶解和/或运载，所述赋形剂和/或载体例如无菌水、羧甲基纤维素或本领域专家已知的其它赋形剂。

可用于去糖基化的或去唾液酸的PTX3的药物组合物的实例与对长五聚环蛋白PTX3公开的那些(在WO 99/32516中)相同。

药物组合物的其它实例是那些，其允许通过静脉内的、肌肉内的、皮下的、透皮的、直肠的或阴道的途径来经口地或肠胃外地给药。适用于该目的的药物组合物是片剂和硬胶囊或软胶囊，栓剂，囊泡(ovule)，粉末，溶液，悬浮液，糖浆剂，或用于制备即时液体的固体形式。用于肠胃外给药的组合物是，例如，所有的肌肉内的、静脉内的和皮下的可注射的形式，以溶液、悬浮液或乳剂的形式。也应提及脂质体形式。还包括用于控制释放活性成分的形式，作为经口给药形式，包有适当涂层的片剂，微囊化的粉末，环糊精复合物，长效(depot)形式，例如皮下的，或作为长效注射剂或植入物。用于气雾剂给药的组合物可以构成一种优选的给药形式。

日剂量取决于初级护理医师在患者的体重、年龄和一般状况基础上的判断。

应当指出，可以使用药剂师和制药技术领域的专家非常熟悉的普通技术和装置，制备所述药物组合物(包括缓释形式)。作为参考，本领域的专家可以参考普通文献，例如最新版的Remington′sPharmaceutical Sciences Handbook，Mack Pub.N.Y.。关于疫苗，读者可以参考具体的文献，例如国际专利申请WO 03/011903和PCT/IT03/00162。

Claims (35)

1.去糖基化的长五聚环蛋白PTX3或它的功能上有活性的类似物或衍生物之一。

2.去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3或它的功能上有活性的类似物或衍生物之一。

3.根据权利要求1或2的长五聚环蛋白PTX3，它是天然的人或非人的来源或重组的来源。

4.制备根据权利要求1的去糖基化的长五聚环蛋白PTX3的方法，包括对长五聚环蛋白PTX3的去糖基化。

5.根据权利要求4的方法，其中用内切糖苷酶EndoF3进行所述去糖基化。

6.制备根据权利要求1的去糖基化的长五聚环蛋白PTX3的方法，包括在有糖基化抑制剂存在下，培养表达长五聚环蛋白PTX3的细胞。

7.根据权利要求6的方法，其中所述抑制剂是衣霉素。

8.根据权利要求4的方法，其中通过诱变PTX3的糖基化位点，得到所述去糖基化。

9.制备根据权利要求2的去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3的方法，包括对长五聚环蛋白PTX3的去唾液酸化。

10.根据权利要求9的方法，其中用唾液酸酶A进行所述去唾液酸化。

11.根据权利要求4-8中的任一项的方法，其中纯化去糖基化的长五聚环蛋白PTX3。

12.根据权利要求9-10中的任一项的方法，其中纯化去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3。

13.根据权利要求11或12的方法，其中通过凝胶过滤色谱进行所述纯化。

14.药物组合物，其含有与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂相混合的根据权利要求1或3的去糖基化的长五聚环蛋白PTX3或它的功能类似物或衍生物之一。

15.药物组合物，其含有与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂相混合的根据权利要求2或3的去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3或它的功能类似物或衍生物之一。

16.根据权利要求1或3的去糖基化的长五聚环蛋白PTX3、或根据权利要求2或3的去唾液酸的长五聚环蛋白、或它们的功能类似物或衍生物之一在制备药物中的应用。

17.根据权利要求1或3的去糖基化的长五聚环蛋白PTX3、或根据权利要求2或3的去唾液酸的长五聚环蛋白、或它们的功能类似物或衍生物之一在制备能结合补体的药物中的应用。

18.根据权利要求1或3的去糖基化的长五聚环蛋白PTX3、或根据权利要求2或3的去唾液酸的长五聚环蛋白、或它们的功能类似物或衍生物之一在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗有使用长五聚环蛋白PTX3指征的疾病。

19.根据权利要求1或3的去糖基化的长五聚环蛋白PTX3、或根据权利要求2或3的去唾液酸的长五聚环蛋白、或它们的功能类似物或衍生物之一在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗感染性疾病。

20.根据权利要求1或3的去糖基化的长五聚环蛋白PTX3、或根据权利要求2或3的去唾液酸的长五聚环蛋白、或它们的功能类似物或衍生物之一在制备药物中的应用，所述药物用于预防或治疗炎性疾病，包括自身免疫病，肿瘤，由生长因子FGF-2的异常激活引起的疾病，女性生育障碍，组织梗死，和骨或软骨疾病。

21.根据权利要求20的应用，其中所述自身免疫病选自：系统性红斑狼疮(SLE)，多发性硬化(MS)，关节炎，糖尿病，甲状腺炎，溶血性贫血，萎缩性睾丸炎，古德帕斯彻氏病，自身免疫性视网膜病，自身免疫性血小板减少症，重症肌无力，原发性胆汁性肝硬化，攻击型慢性肝炎，溃疡性结肠炎，皮炎，慢性肾小球肾炎，斯耶格伦氏综合征，莱特尔氏综合征，肌炎，全身性硬化症和多关节炎。

22.根据权利要求20的应用，其中所述组织梗死选自心脏和脑梗死。

23.根据权利要求19的应用，其中所述疾病中的感染因子是细菌、真菌、原生动物或病毒。

24.根据权利要求23的应用，其中所述真菌是曲霉。

25.根据权利要求24的应用，其中所述真菌是烟曲霉。

26.去糖基化的长五聚环蛋白PTX3和/或去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3或它们的功能类似物或衍生物之一与抗真菌剂的组合。

27.根据权利要求26的组合，其中所述抗真菌剂属于两性霉素类。

28.根据权利要求27的组合，其中所述两性霉素是两性霉素B，特别是作为脱氧胆酸盐或在脂质体制剂中。

29.药物组合物，其含有与药学上可接受的载体或赋形剂相混合的根据权利要求26-28中的任一项的组合。

30.根据权利要求26-28中的任一项的组合在制备用于预防或治疗真菌感染的药物中的应用。

31.根据权利要求30的应用，其中所述感染中的真菌是曲霉。

32.根据权利要求31的应用，其中所述真菌是烟曲霉。

33.根据权利要求1或3的去糖基化的长五聚环蛋白PTX3、或根据权利要求2或3的去唾液酸的长五聚环蛋白作为针对病原体或抗原的预防性疫苗接种的佐剂的应用。

34.根据权利要求33的应用，其中所述病原体是细菌、真菌、原生动物或病毒，或所述抗原源自细菌、真菌、原生动物或病毒。

35.根据权利要求34的应用，其中所述真菌是烟曲霉，或所述抗原源自烟曲霉。

疫苗，其特征在于，它含有作为佐剂的去糖基化的和/或去唾液酸的长五聚环蛋白PTX3。

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