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CN101001877A - 针对人il－4的人单克隆抗体 - Google Patents

针对人il－4的人单克隆抗体 Download PDF

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CN101001877A CNA2005800260794A CN200580026079A CN101001877A CN 101001877 A CN101001877 A CN 101001877A CN A2005800260794 A CNA2005800260794 A CN A2005800260794A CN 200580026079 A CN200580026079 A CN 200580026079A CN 101001877 A CN101001877 A CN 101001877A
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Abstract

对人白细胞介素4特异性的抗体以及它们在治疗IL－4和/或IgE介导的疾病中的用途。

Description

针对人IL-4的人单克隆抗体
本发明涉及对人白细胞介素4(hIL-4)特异性的抗体。
变应性疾病如特应性皮炎、变应性鼻炎、哮喘和食物过敏与Th2细胞对无害环境抗原(过敏原)应答的加剧特征性相关。抗原提呈细胞捕获过敏原、在II类MHC分子背景下将过敏原处理并且提呈到过敏原特异性的T辅助(Th)细胞。过敏原特异性的Th细胞属于Th2表型并且在白细胞介素4(IL-4)的影响下从前体T细胞发育而来。一旦Th2细胞被激活，则分泌IL-4和白细胞介素13(IL-13)，它们与表面结合信号一起诱导B细胞变换为产生IgE的浆细胞。IgE分子结合到肥大细胞上的高亲和性FcεR，在随后遇到过敏原后，诱导肥大细胞活化以及变态反应介质的释放。Th2细胞因子还促进嗜酸性粒细胞的存活以及肥大细胞的生长，肥大细胞在脱粒后也释放另外的能够增加IgE产生、Th2细胞分化和嗜酸性粒细胞存活的Th2细胞因子。因此，Th2细胞在变应性应答的诱导和发育中起着关键作用，并且因此，抵消它们的发育和/或它们的效应子功能会是干涉变应性应答的有效方式。
IL-4和IL-13具有很多共同的生物学活性，这是因为以下事实，即两种细胞因子都使用IL-4受体(IL-4R)-α链作为它们各自受体复合体的成分。IL-13通过由IL-13结合链(IL-13Rα1)和IL-4Rα链组成的异源二聚复合体传导信号。IL-4使用此IL-4Rα/IL-13Rα1复合体(被称作II型IL-4R)作为I型IL-4R的备选物，I型IL-4R由IL-4Rα链和共同的γ链(cγ)(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)的受体所共有)组成。因为T细胞不表达IL-13Rα1，因此与IL-4相比，IL-3不支持T细胞增殖并且不会诱导人幼稚Th细胞分化为Th2表型(见，例如J.E.de Viries等人，Encyclopedia of Hormones and related cell regulators，Academix Press，2002)。IL-4在T细胞增殖中起关键作用并因此在变应性疾病的发展和维持中起着关键作用。IL-4基因缺乏的小鼠或缺失IL-4(见例如Kuhn R.等人，Scienee，1991(5032)707：10)或下游信号因子STAT6(见例如Kaplan M.H.等人，Immunity，1996(3)313-9)的小鼠不会发育出显著数量的Th2细胞并且IgE应答减少。
我们现在已经发现了对人IL-4具有高亲和性的抗体和人幼稚B细胞对IL-4介导的IgE合成的强抑制潜力。
本发明的一个方面提供了结合人IL-4的人IL-4特异性抗体，其具有的解离常数Ka等于或小于800pM，如等于或小于200pM。
本发明的另一方面提供了具有依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3的第一个结构域和依次包含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的第二个结构域的抗体，所述的抗体选自下列抗体，其中
a)所述的CDR1具有氨基酸序列Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Ser-Tyr-Ala-Met-His(GFTFSSYAMH)，
所述的CDR2具有氨基酸序列Phe-Ile-Trp-Asp-Asp-Gly-Ser-Phe-Lys-Tyr-Tyr-Ala-Glu-Ser-Val-Lys-Gly(FIWDDGSFKYYAESVKG)，
所述的CDR3具有氨基酸序列Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe(EGSWSPDIF)，
所述的CDR1’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Arg-Ala(SQGISRA)，
所述的CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser(DAS)，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Ile(FNSYPI)，
b)所述的CDR1具有氨基酸序列Gly-Phe-Thr-Leu-Ser-Ser-Phe-Gly-Met-His(GFTLSSFGMH)，
所述的CDR2具有氨基酸序列Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Ser-Asn-Glu-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly(VIWYDGSNEYYADSVKG)，
所述的CDR3具有氨基酸序列Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe(EGSWSPDIF)，
所述的CDR1’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Arg-Ser-Ala(SQGIRSA)，
所述的CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser(DAS)，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Val(FNSYPV)，
c)所述的CDRl具有氨基酸序列Gly-Phe-Thr-Leu-Ser-Ser-Tyr-Gly-Met-His(GFTLSSYGMH)，
所述的CDR2具有氨基酸序列Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asn-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly(VIWYDGNNQYYADSCKG)，
所述的CDR3具有氨基酸序列Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe(EGSWSPDIF)，
所述的CDR1’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Tyr(SQGISSY)，
所述的CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser(DAS)，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro(FNSYP)，
d)所述的CDR1具有氨基酸序列Gly-Asp-Thr-Phe-Ser-Ser-Tyr-Ala-Ile-Ser(GDTFSSYAIS)，
所述的CDR2具有氨基酸序列Gly-Ile-Ile-Ile-Pro-Val-Ile-Gly-Thr-Val-Asn-Tyr-Glu-Glu-Arg-Phe-Gln-Asp-Arg(GIIIPVIGTVNYEERFQD)，
所述的CDR3具有氨基酸序列Glu-Glu-Gly-Phe-Leu(EEGFL)，
所述的CDR1’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Ala(SQGISSA)，
所述的CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser(DAS)，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Leu(FNSYPL)
e)所述的CDR1具有氨基酸序列Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Cys-Cys-Gly-Met-His(GFTFSCCGMH)，
所述的CDR2具有氨基酸序列Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Ser-Asn-Lys-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly(VIWYDGSNKYYADSVKG)，
所述的CDR3具有氨基酸序列Asp-Ser-Ser-Gly-Ser-Phe-Tyr-Glu-Tyr-Phe(DSSGSFYEYF)，
所述的CDR1’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Asn-Ser-Ala(SQGINSA)，
所述的CDR2’具有氨基酸序Asp-Ala-Ser(DAS)，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Tyr(FNSYPY)，以及
f)所述的CDR1具有氨基酸序列Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Gly-Yyr-Gly-Met-His(GFTFS GYGMH)，
所述的CDR2具有氨基酸序列Val-Val-Trp-Tyr-Asp-Gly-Gly-Tyr-Lys-Phe-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly(VVWYDGGYKFYADSVKG)，
所述的CDR3具有氨基酸序列Asp-Ser-Ser-Gly-Ser-Phe-Tyr-Glu-Tyr-Leu(DSSGSFYEYL)，
所述的CDR1’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Ala(SQGISSA)，
所述的CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser(DAS)，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-His(FNSYPH)。
CDR1、CDR2和CDR3是此类抗体重链的氨基酸序列的一部分，并且CDR1’、CDR2’和CDR3’是此类抗体轻链的氨基酸序列的一部分。
我们还发现了包含下列氨基酸序列的抗体：
-SEQ ID NO：1的成熟多肽重链的氨基酸序列和SEQ ID NO：2的成熟多肽轻链的氨基酸序列，或
-SEQ ID NO：9的成熟多肽重链的氨基酸序列和SEQ ID NO：10的成熟多肽轻链的氨基酸序列，或
-SEQ ID NO：17的成熟多肽重链的氨基酸序列和SEQ ID NO：18的成熟多肽轻链的氨基酸序列，或
-SEQ ID NO：25的成熟多肽重链的氨基酸序列和SEQ ID NO：26的成熟多肽轻链的氨基酸序列，或
-SEQ ID NO：33的成熟多肽重链的氨基酸序列和SEQ ID NO：34的成熟多肽轻链的氨基酸序列，或
-SEQ ID NO：41的成熟多肽重链的氨基酸序列和SEQ ID NO：42的成熟多肽轻链的氨基酸序列。
本发明的另一方面提供了包含下列多肽的抗体：
a)SEQ ID NO：1的多肽和SEQ ID NO：2的多肽，或
b)SEQ ID NO：9的多肽和SEQ ID NO：10的多肽，或
c)SEQ ID NO：17的多肽和SEQ ID NO：18的多肽，或
d)SEQ ID NO：25的多肽和SEQ ID NO：26的多肽，或
e)SEQ ID NO：33的多肽和SEQ ID NO：34的多肽，或
f)SEQ ID NO：41的多肽和SEQ ID NO：42的多肽。
我们另外还发现了包含下列氨基酸序列的抗体：
-SEQ ID NO：1多肽重链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQ IDNO：3))和SEQ ID NO：2多肽轻链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQID NO：4))，或
-SEQ ID NO：9多肽重链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQ IDNO：11))和SEQ ID NO：10多肽轻链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQ ID NO：12))，或
-SEQ ID NO：17多肽重链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQ IDNO：19))和SEQ ID NO：18多肽轻链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQ ID NO：20))，或
-SEQ ID NO：25多肽重链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQ IDNO：27))和SEQ ID NO：26多肽轻链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQ ID NO：28))，或
-SEQ ID NO：33多肽重链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQ IDNO：35))和SEQ ID NO：34多肽轻链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQ ID NO：36))，或
-SEQ ID NO：41多肽重链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQ IDNO：43))和SEQ ID NO：42多肽轻链的氨基酸序列(另外包含前导序列(＝SEQ ID NO：44))。
本发明的另一方面提供了包含下列多肽的抗体：
a)SEQ ID NO：3的多肽和SEQ ID NO：4的多肽，或
b)SEQ ID NO：11的多肽和SEQ ID NO：12的多肽，或
c)SEQ ID NO：19的多肽和SEQ ID NO：20的多肽，或
d)SEQ ID NO：27的多肽和SEQ ID NO：28的多肽，或
e)SEQ ID NO：35的多肽和SEQ ID NO：36的多肽，或
f)SEQ ID NO：43的多肽和SEQ ID NO：44的多肽。
本发明提供的抗体在下文中也称作“(根据)本发明的化合物”。
本发明的另一方面提供了本发明的化合物，它选自人IL-4特异性的单克隆抗体(hIL-4mAb)、其片段和其类似物。
hIL-4mAb是特异性的识别人IL-4的抗体，即包括对人IL-4特异性的抗原结合位点，并且它具有其特异性CDR，还有来自人免疫球蛋白的重链和轻链的其它部分。
抗体可以是任何同种型，包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4，优选是同种型IgG1。
“其片段”意思是指hIL-4mAb的重链和轻链可变序列，其保留了和此片段所来源分子相同的抗原结合特异性和/或中和能力，例如来自hIL-4mAb的Fab片段或F(ab’)2片段。
Fab片段包含完整的轻链以及重链的氨基端部分；F(ab’)2片段是由二硫键结合的2个Fab片段形成的片段。此类片段可以通过常规方法(例如用适当的蛋白水解酶、木瓜蛋白酶和/或胃蛋白酶切开单克隆抗体或通过重组方法)得到，并且片段自身可周作治疗剂和/或预防剂。
“其类似物”意思是指具有这样的氨基酸序列的hIL-4mAb，即所述氨基酸序列CDR区域之外(例如在重链CDR1、CDR2和CDR3或轻链CDR1’、CDR2’和CDR3’之外)的至少一个氨基酸被修饰。该修饰包括化学修饰、一个或几个氨基酸(即不超过10个氨基酸)的替换或者重排，这些修饰允许氨基酸序列保留未被改变序列的生物特征，如抗原特异性和亲和性。例如，可以通过替换构建沉默突变以在CDR区域内部或周围产生内切核酸酶限制位点。
类似物还可以作为等位基因变异产生。“等位基因变异或修饰”是编码本发明抗体CDR区域外的核酸序列中的变化。此类变化或修饰可以源于遗传密码的简并性或者可以自由改造以提供所需要的特征。此类变异或修饰可以导致产生或不产生任何所编码氨基酸序列的改变，但是保留了生物学活性，例如抗原特异性和亲和性。
我们还发现了编码本发明化合物的多核苷酸。
本发明的另一方面提供了包含编码本发明化合物的多核苷酸的分离的多核苷酸。
本发明的另一方面提供了编码本发明化合物的CDR1、CDR2和CDR3的氨基酸序列的多核苷酸以及编码本发明化合物的CDR1’、CDR2’和CDR3’的氨基酸序列的多核苷酸。
本发明的另一方面提供了多核苷酸，其包含
a)SEQ ID NO：5的多核苷酸和SEQ ID NO：6的多核苷酸，或
b)SEQ ID NO：13的多核苷酸和SEQ ID NO：14的多核苷酸，或
c)SEQ ID NO：21的多核苷酸和SEQ ID NO：22的多核苷酸，或
d)SEQ ID NO：29的多核苷酸和SEQ ID NO：30的多核苷酸，或
e)SEQ ID NO：37的多核苷酸和SEQ ID NO：38的多核苷酸，或
f)SEQ ID NO：45的多核苷酸和SEQ ID NO：46的多核苷酸。
本发明的另一方面提供了多核苷酸，其编码
a)SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8的多肽，或
b)SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16的多肽，或
c)SEQ ID NO：23和SEQ ID NO：24的多肽，或
d)SEQ ID NO：31和SEQ ID NO：32的多肽，或
e)SEQ ID NO：39和SEQ ID NO：40的多肽，或
f)SEQ ID NO：47和SEQ ID NO：48的多肽。
SEQ ID NO：5是编码SEQ ID NO：1的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：6是编码SEQ ID NO：2的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：7是编码SEQ ID NO：3的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：8是编码SEQ ID NO：4的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：13是编码SEQ ID NO：9的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：14是编码SEQ ID NO：10的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：15是编码SEQ ID NO：11的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：16是编码SEQ ID NO：12的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：21是编码SEQ ID NO：17的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：22是编码SEQ ID NO：18的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：23是编码SEQ ID NO：19的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：24是编码SEQ ID NO：20的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：29是编码SEQ ID NO：25的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：30是编码SEQ ID NO：26的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：31是编码SEQ ID NO：27的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：32是编码SEQ ID NO：28的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：37是编码SEQ ID NO：33的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：38是编码SEQ ID NO：34的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：39是编码SEQ ID NO：35的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：40是编码SEQ ID NO：36的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：45是编码SEQ ID NO：41的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：46是编码SEQ ID NO：42的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：47是编码SEQ ID NO：43的氨基酸序列的多核苷酸。
SEQ ID NO：48是编码SEQ ID NO：44的氨基酸序列的多核苷酸。
本发明的化合物可以通过重组DNA技术产生。因此可以将编码抗体、其片段或其类似物的一个或多个DNA分子构建置于适当载体中的适当控制序列之下，并将其转移到恰当宿主(生物)中用于表达。本发明的化合物可以根据(例如类似于)常规方法以及本文提供的信息(例如高变区和/或可变区的氨基酸序列以及编码这些区域的多核苷酸的知识)得到。构建可变结构域基因的方法描述于例如EP239 400中并且大致总结如下：
制备了可复制的表达载体，其包含有效连接至目的多核苷酸序列(例如编码至少一种包含CDR的免疫球蛋白的重链或轻链的可变结构域的多核苷酸序列)的恰当启动子，用所述表达载体转化适当的细胞系，将转化的细胞系培养并且得到相应的免疫球蛋白。
本发明的另一方面提供了包含编码本发明化合物的多核苷酸的表达载体，例如SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7、SEQ ID NO：8、SEQ ID NO：13、SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15、SEQ ID NO：16、SEQ IDNO：21、SEQ ID NO：22、SEQ ID NO：23、SEQ ID NO：24、SEQ ID NO：37、SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：39、SEQ ID NO：40、SEQ ID NO：45、SEQ IDNO：46、SEQ ID NO：47或SEQ ID NO：48中的至少一种多核苷酸。
表达载体可以天然包含一种以上的多核苷酸。
本发明的另一方面提供了
-包含编码本发明化合物的多核苷酸的表达系统，其中当所述表达系统或其部分存在于相容的宿主细胞中时，所述表达系统或其部分能够产生本发明的化合物，例如hIL-4mAb；以及
-包含如上所定义表达系统的分离的宿主细胞。
包含适当启动子和编码重链和轻链恒定部分的基因的表达载体是已知的并且是可以商业获得的，其包括例如重链载体IgG1和轻链载体人κ。常规表达载体或重组质粒可以通过将各自的多核苷酸有效连接至常规调控序列(能够控制在宿主细胞中的复制和表达和/或从宿主细胞的分泌)上产生。调节序列包括启动子序列，例如CMV启动子、LCK启动子和适当的信号序列。
可以通过常规技术用目的载体转染所选择的宿主细胞以产生转染的宿主细胞，之后将其用常规技术培养以产生本发明的化合物。
适当的细胞系可以根据例如类似于常规的方法找到。适当的宿主是已知的或者根据(例如类似于)常规的方法找到，并且包括细胞培养物或转基因动物。
用于表达本发明化合物的适当的宿主细胞或细胞系优选地是真核细胞如CHO、COS、成纤维细胞(例如3T3)和髓样细胞，其中优选地是哺乳动物细胞如CHO细胞或SP2/0。
本发明的化合物表现出药理学活性并且因此可用作药物。例如本发明的化合物强烈地干扰IL-4与IL-4受体的结合，并且在本文中还称作本发明的IL-4封闭化合物或中和化合物，包括hIL-4mAb。本发明的化合物表现出活性并且他们的亲和性可以在测试：如实施例1中所述的亲和性测定中确定。
因此本发明的化合物表现出针对IL-4和/或IgE介导的疾病的治疗活性，所述的疾病如
-多种变应性疾病，例如包括荨麻疹、针对药疗法的变态反应、鼻炎，例如变应性鼻炎、结膜炎，例如鼻结膜炎、皮炎，例如特应性皮炎、哮喘，例如变应性哮喘和过敏性哮喘、过敏性休克；优选地是特应性皮炎、过敏性哮喘、变应性鼻炎、变应性鼻结膜炎，例如过敏性哮喘或特应性皮炎；-自身免疫病，包括例如川崎病、格雷夫斯病、舍格伦综合征、自身免疫淋巴增生综合症、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性眼色素层炎、重症肌无力、红斑狼疮和大疱性类天疱疮；
-其中IL-4和/或IgE起作用的消化系统疾病，包括例如溃疡、胃炎、黏膜炎、溃疡性结肠炎、克隆病、炎症性肠病以及IL-4和/或IgE在其中起作用的其它消化系统疾病；
-其中IL-4和/或IgE过量产生并且被认为促进病理作用的疾病，包括例如系统性硬化病(硬皮病)、脓毒性关节炎和反应性关节炎(reactivearhtritis)。
本发明的另一方面提供了本发明的化合物，例如用作药物的hIL-4mAb，例如针对IL-4和/或IgE介导的疾病，如变应性疾病，例如特应性皮炎、过敏性哮喘、变应性鼻炎，优选特应性皮炎。
本发明的另一方面提供了本发明化合物的本发明的用途，所述的本发明化合物选自hIL-4mAb、其片段和其类似物。
对于药物用途，本发明的化合物包括一种或多种(优选一种)本发明的化合物，例如两种或多种本发明化合物的组合。
本发明的另一方面提供了本发明化合物用于制造药物(例如药物组合物)的用途，所述药物用于治疗IL-4和/或IgE介导的疾病，例如特应性疾病，例如过敏性鼻结膜炎、特应性皮炎、过敏性哮喘、变应性鼻炎，优选地是过敏性哮喘或特应性皮炎如特应性皮炎。
本发明的另一方面提供了本发明化合物用于制造药物(例如药物组合物)的用途，所述药物用于治疗上述疾病，例如选自特应性皮炎、过敏性哮喘和变应性鼻炎的疾病。
本发明的另一方面提供了用于上述用途的本发明的化合物，其中本发明的化合物选自hIL-4mAb、其片段和其类似物。
例如，已经确定了本发明化合物(例如hIL-4mAb、其片段或其类似物)对人IL-4的亲和常数等于或小于800pM，例如等于或小于200pM，例如大约30pM到大约200pM，优选大约45pM到大约170pM，例如大约100pM，更优选大约50pM，例如大约45pM。
例如，也已经确定了本发明化合物(例如hIL-4mAb、其片段或其类似物)对人IL-4的亲和常数是30pM到200pM，优选45pM到170pM，例如100pM，更优选50pM，例如45pM。因此，这意味着对于治疗IL-4介导的疾病，可以通过类似施用方式在类似剂量下将本发明的化合物施用于比常规使用单克隆抗体所施用哺乳动物更大的哺乳动物中。
本发明的另一方面提供了结合人IL-4的抗体，其解离常数等于或小于200pM，例如30到200pM。
在本发明的另一方面中，用于上述用途的抗体是hIL-4mAb、其片段或其类似物，它们以等于或小于200pM，例如30到200pM的解离常数Kd结合人IL-4。
本发明的另一方面提供了治疗由IL-4和/或IgE所介导疾病的方法，所述的疾病例如变应性疾病，例如特应性皮炎、过敏性哮喘、变应性鼻炎，优选特应性皮炎，其中治疗包括向需要此治疗的受试者施用有效量的本发明化合物，例如以药物组合物的形式。
在本发明的另一方面中，将本发明的化合物与其它药物活性剂同时或依次组合施用。
治疗包括治疗和预防。
对于此类治疗，适当的剂量当然会取决于下列情况而变化：例如所使用的本发明抗体的化学性质和药物动力学数据、个体宿主、施用方式和待治疗病症的性质及严重程度。但是，总体上，为了在大型哺乳动物(例如人)中得到满意的结果，标示日常剂量范围例如从大约0.1ng/kg到大约10mg/kg之间，例如从大约100ng/kg到大约2mg/kg的本发明化合物；例如通常以每天4次的分开的剂量施用。
本发明的化合物可以以任何常规途径施用，例如肠胃外施用，包括静脉内施用、真皮内施用、肌内施用、皮下施用、鼻内施用、注射溶液或悬液或吸入粉剂。
本发明的另一方面提供了包含本发明化合物与至少一种药物赋形剂的药物组合物，赋形剂如适当的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、结合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、糖和增甜剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。
本发明的另一方面提供了另外包含其它药物活性剂的本发明药物组合物。
此类组合物可以根据(如类似于)常规的方法制备，例如通过混合、制粒、包被、溶解或冻干过程。单位剂量形式可以包含例如从大约0.5mg到大约1000mg，例如1mg到大约500mg。
本发明的化合物可以单独或与一种或多种药物活性剂组合用于根据本发明的药物治疗。此类其它药物活性剂包括例如其它抗体，例如中和IgE、细胞因子或细胞因子受体的抗体，它们是根据待治疗的特定病症选择的。
组合包括固定组合，其中两种或多种药物活性剂在同一制剂中；试剂盒，其中在不同制剂中的两种或多种药物活性剂在带有共同施用说明书的同一个包装中出售；以及自由组合，其中将药物活性剂分别包装，但是提供了同时或顺序施用的说明书。
本发明的另一方面提供了诊断过敏反应和其它与人体中过量IgE产生相关的病症的方法，包括：
a)将生物流体样品与本发明的抗体接触，并且
b)测定所述抗体与人IL-4之间结合的存在。
在下列实施例中，所有的温度是摄氏温度(℃)并且是未修正的。
所使用缩写如下：
FACS缓冲液   PBS，2％FCS和0.2％NaN3
FCS          胎牛血清
FITC         异硫氰酸荧光素
IC50         抑制浓度
KLH          匙孔血蓝蛋白
mAb          单克隆抗体
MTX          氨甲蝶呤
PBS          磷酸缓冲盐溶液
sIgD         表面免疫球蛋白D
rmIL-3       重组鼠白细胞介素3
rhIL-4       重组人白细胞介素4
rhIL-13      重组人白细胞介素13
rpm          每分钟转数
RPMI         Roswell Park Memorial Institute培养基
RT           室温
TF-缓冲液    272mM蔗糖，1mM MgCl2，7mM磷酸盐缓冲液
pH7.4
实施例
实施例1：
a)抗体产生
将编码抗体可变区序列SEQ ID NO：5或7(＝重链)和SEQ ID NO：6或8(＝轻链)的质粒克隆到用于人κ轻链和人IgG1重链的表达盒中。为了产生完整单克隆抗体将特异性决定区和必需元件即启动子、前导序列和剪接供体位点组合，所述剪接供体位点用于剪接功能性免疫球蛋白蛋白质表达所需的抗体恒定区外显子。将用于重链和轻链抗体的可变区盒转移到哺乳动物表达载体HC(重链载体，人IgG1)和LC(轻链载体，人κ)中，所述的可变区盒编码前导序列、可变区和用于剪接恒定区外显子CH1-CH4和κ的3’-引物剪接供体位点。
将含有轻链的质粒和含有重链的质粒以共转染的方法引入到Sp2/0细胞。例如使用处于指数生长期的生存力大约95％的细胞用于转染。用冷的TF-缓冲液将细胞洗两次并且将细胞浓度调整到2×107细胞/ml TF-缓冲液。将0.8ml的所得细胞悬液与重链质粒和轻链质粒各15μg混合并且置于冰上10分钟。使用Biorad Gene Pulser通过电穿孔(280V和25μF)实现转染。电穿孔后，将细胞放在冰上15分钟，转移到50ml冷的细胞培养基中并且在37℃和5％CO2下培养1天。将得到的G418抗性细胞在200nMMTX存在下培养用于克隆扩增。将异源细胞库的整分试样接种到96孔板中，在含200nM MTX(用于选择所扩增细胞的克隆种群)的培养基中克隆密度为1个活细胞/孔。在扩增并且适应了无血清的培养条件后，应用有限稀释克隆法产生克隆细胞系。将细胞以0.5个细胞/孔的浓度接种到2个96孔板中。在接种一天后通过显微镜筛选孔的克隆化。只有单克隆抗体用于进一步的测试。
得到的抗体包含氨基酸序列SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2。
b)亲和性测定
对本发明的人mAb的亲和性测量在BIAcoreTM2000仪器上进行。将抗人IgG包被到BIAcore传感器芯片CM-5(BIAcore)上，因此应用确定量人mAb导致在该制备表面上捕获并且因此导致可测定的折射性质的改变。随后应用rhIL-4导致了折射性质进一步的改变，这可用于根据BIAevaluation3.0软件确定结合速率(Kon，结合上的速率)和解离速率(Koff，离开速率)，以及两者的产物即亲和性(Kd，解离常数，以pM给出)。使用几种浓度的BIA缓冲液中的rhIL-4，确定了由在权利要求2a)中所述CDR定义的mAb的亲和性为43pM。
c)确定对IL-4介导的IgE的抑制潜力
c1)细胞来源
分别通过Ficoll-paque密度离心，随后在AutoMACS装置上用对人CD19或人CD22特异性的MACS珠子(Miltenyi Biotech)进行磁分离将人B细胞从外周血暗黄覆盖层分离出来。
类似地，使用抗人sIgD的FITC标记山羊F(ab’)2抗体，随后使用抗FITC的MACS珠子分离人幼稚B细胞。
c2)细胞培养/维持
将转染子(携带IL-4Rα和IL-13Rα1的BaF/3转染子)培养在补充了Glutamax(Invitrogen)、10％FCS、1％青霉素/链霉素和10ng/mlrhIL-4(Novartis)的RPMI 1640培养基中。将细胞每周以1∶1传代两次，用新鲜的无rhIL-4的培养基洗涤并且保持于此培养基中过夜(＝饥饿细胞)。
将人的先体外后体内(幼稚)B细胞培养物培养于96孔板(Costar)中的补充了Glutamax、10％FCS、1％青霉素/链霉素的X-Vivo培养基(Cambrex，XV15)中。
c3)BAF细胞增殖测定
收集如b)中所述饥饿的细胞、用新鲜培养基洗涤、计数并且调整到2×105个细胞/ml，将其以每孔100μl分布到96孔板(Costar)中。对于滴定系列，在相同的培养基中将细胞因子rhIL-4、rhIL-13和rmIL-3制备成所需终浓度的4倍。
对于滴定系列，所使用抗体既可以具有通过ELISA所确定浓度的细胞培养上清液，也可以是以4倍所需浓度存在于相同培养基中的纯化材料。将细胞因子和抗体的预稀释液以相同的体积混合并且将100μl预混合液转移到准备有细胞的孔中。设置用于背景增殖(没有细胞因子并且没有抗体的培养基＝100％抑制)以及最大增殖(只有细胞因子的培养基＝0％抑制)的对照。
在5％CO2存在下于37℃孵育过夜后，将[甲基-3H]胸腺嘧啶核苷(Amersham TRK120)以每孔1μCi加入到10μl培养基中并且孵育8小时。在冷冻/解冻循环后，使用Tomtek收获器在滤器垫(filter mat)上从平板中收获细胞。将滤器垫于650W下在微波炉中干燥2分钟并且将其与MeltilexScintillation蜡(Wallac)片一起转移到样品包中。将蜡熔化穿过滤器并且将得到的滤器放在适当的盒内并且插入到micro-beta读出器(Wallac)中使用程序(每field测定30秒并外推至每分钟的计数)用于闪烁计数。
在此测试系统中测量了抗体的IC50是30pM。
c4)IL-4诱导B细胞上CD23上调
将MACS分离的B细胞在XV15中调整至0.5-1×106个细胞/ml并且以100μl/孔置于96孔圆底平板中。如上所述将细胞因子(最终1ng/ml)和mAb(最终2μg/ml-2ng/ml)预稀释和预混合，并向孔中加入100μl以达到终体积200μl。
在5％CO2存在下于37℃培养过夜后，将细胞转移到96孔板(Costar)中，在甩掉上清液、用FACS缓冲液洗涤后在2200rpm(～1000×g)下离心1分钟。
在FACS缓冲液中制备荧光染料标记的mAb[HLA-DR FITC(目录号MHLDR01 1∶800)，CD19 PE(目录号MHCD1904 1∶200)和CD23 APC(目录号MHCD2305 1∶200)]并且将其以50μl/孔加入到孔中。在室温下孵育30-60分钟后，用FACS缓冲液将孔装满，离心并且用FACS缓冲液洗涤得到的离心残余物。将细胞重悬在具有2μg/ml碘化丙锭的FACS缓冲液中，并且在双激光FacsCalibur流式细胞仪(BD Biosciences)上分析。根据细胞的前向散射和侧向散射性质以及它们排除碘化丙锭的能力和它们的CD19的表达设置门。确定了在CD23表达中高于任意阈值(以未诱导的细胞设置)的细胞的平均荧光强度和百分比。基线表达(100％抑制)根据未与细胞因子孵育的细胞确定，而0％抑制是根据与细胞因子孵育但未与mAb孵育的细胞设置。
对于在70pM重组人IL-4存在下抗体对IL-4诱导的上述细胞上的CD23表达而言，该抗体的IC50为334pM。
c5)IL-4诱导的由幼稚B细胞产生IgE
将磁分选的幼稚B细胞在XV15中调整至3×105个细胞/ml，并且以100μl/孔加入到96孔板的中心(6×6的阵列)，在5％CO2存在下于37℃10天的培养期间，周围孔中加入PBS。对于每一待测试mAb，准备一个平板，板中孔的构成如下：未诱导对照和诱导对照各3个孔，mAb滴定液一式五份，mAb滴定从7μg/ml开始经3倍稀释直到29ng/ml终浓度(加入到50μl的4倍浓缩预稀释液中)。诱导条件是20ng/ml的rhIL-4加上0.5μg/ml终浓度的抗CD40mAb(Novartis)(也加入到50μl的4倍浓缩预稀释液中)。通过标准夹层ELISA方法在培养期末测定IgE的浓度。
对于IL-4诱导的上述细胞上的IgE而言，此抗体的IC50为2806pM。
实施例2至6：
类似于如实施例1中所述得到抗体，并且抗体包含下列氨基酸序列：
实施例2是包含氨基酸序列SEQ ID NO：9和SEQ ID NO：10的抗体。
实施例3是包含氨基酸序列SEQ ID NO：17和SEQ ID NO：18的抗体。
实施例4是包含氨基酸序列SEQ ID NO：25和SEQ ID NO：26的抗体。
实施例5是包含氨基酸序列SEQ ID NO：33和SEQ ID NO：34的抗体。
实施例6是包含氨基酸序列SEQ ID NO：41和SEQ ID NO：42的抗体。
表1总结了在实施例1b-c中所述多种测试系统中抗体的IC50值。
                               表1
    Kd[pM]  在特定测定法中测定的IC50[pM]
 BAF细胞增殖   IL-4诱导的CD23    IL-4诱导的IgE
实施例1     43  30   334    2806
实施例2     59  50   463    5339
实施例3     89  84   873    7813
实施例4     66  688   848    7570
实施例5     84  218   2835    9944
实施例6     170  167   2869    2648
序列表
SEQ ID NO：1
(重链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1、CDR2和CDR3)
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAAS GFTFSSYAMHWVRQAPGKGLEWVT FIWDDGSFKYYAES
VKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR EGSWSPDIFDIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO：2
(轻链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1’、CDR2’和CDR3’)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRA SQGISRALAWYQQKPGKAPKLLIY DASSLESGVPSRFSGSG
SGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQ FNSYPITFGQGTRLEIKRT
SEQ ID NO：3
(具有前导序列的SEQ ID NO：1多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MEFGLNWVFLVALFRGVHCQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSSYAMHWVRQAPGK
GLEWVTFIWDDGSFKYYAESVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAWYCAREGSWSPDIFDI
WGQGTMVTVSS
SEQ ID NO：4
(具有前导序列的SEQ ID NO：2多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISRALWYQQKPGK
APKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPITFGQGTRLEIKRT
SEQ ID NO：5
(编码SEQ ID NO：1的氨基酸序列的核苷酸)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCT
CCTGTGCAGCGTCTGGATTGACCTTCAGTAGCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCA
GGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACATTTATATGGGATGATGGAAGTTTTAAATATTATGCAGAG
TCCGTGAAGGGCCGATTCACGATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATTTGCAAATG
AACAGCCTGAGAGCCGAAGACAGGGCTGTGTATTAGTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGTCTCC
TGATATATTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACGGTCTGTTCA
SEQ ID NO：6
(编码SEQ ID NO：2的氨基酸序列的核苷酸)
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATC
ACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGAGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAA
AGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAG
CGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTGC
AACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCCATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGGA
GATTAAACGAACT
SEQ ID NO：7
(编码SEQ ID NO：3的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGAGTTTGGGCTGAACTGGGTTTTCCTCGTTGCTCTTTTCAGAGGTGTCCACTGTCAGGTG
CAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTAGCTATGCCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAG
GGGCTGGAGTGGGTGACATTTATATGGGATGATGGAAGTTTTAAATATTATGCAGAGTCCGTG
AAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATTTGCAAATGAACAGC
CTGAGAGCCGAAGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGTCTCCTGATAT
ATTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO：8
(编码SEQ ID NO：4的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCAG
ATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCAC
CATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGAGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAG
GGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGT
TCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGAT
TTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCCATCACCTTCGGCCAAGGGACACGAC
TGGAGATTAAACGAACT
SEQ ID NO：9
(重链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1、CDR2和CDR3)
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAAS GFTLSSFGMHWVRQAPGKGLEVWA VIWYDGSNEYYADS
VKGRFTTSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR EGSWSPDIFDIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO：10
(轻链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1’、CDR2’和CDR3’)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRT SQGIRSALAWYQQNPGKAPKLLIY DASSLESGVPSRFSGSG
SGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQ FNSYPVTFGQGTRLEIKRT
SEQ ID NO：11
(具有前导序列的SEQ ID NO：9多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTLSSFGMHWVRQAPGK
GLEWVAVIWYDGSNEYYADSVKGRFTTSRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSWSPDIF
DIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO：12
(具有前导序列的SEQ ID NO：10多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRTSQGIRSALAWYQQNPGK
APKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPVTFGQGTRLEIKRT
SEQ ID NO：13
(编码SEQ ID NO：9的氨基酸序列的核苷酸)
CAGGTGCAACTGGTGGAGTCGGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTC
TCCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTAAGTAGCTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCC
AGGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATGAATACTATGCAG
ACTCCGTGAAGGGCCGATTCACCACCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAA
ATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGT
CTCCTGATATTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO：14
(编码SEQ ID NO：10的氨基酸序列的核苷酸)
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATC
ACTTGCCGGACAAGTCAGGGCATTCGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAACCCCGGGAA
AGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAG
CGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTG
CAACTTATTACTGTCAACAGTTAATAGTTACCCCGTCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGG
AGATTAAACGAACT
SEQ ID NO：15
(编码SEQ ID NO：11的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTCGTTGCTCTTTTAAGAGGTGTCCAGTGTCAGGTG
CAACTGGTGGAGTCGGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCGTCTGGATTCACCTTAAGTAGCTTTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAG
GGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATGAATACTATGCAGACTCCGT
GAAGGGCCGATTCACCACCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACA
GCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGTCTCCTGA
TATTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO：16
(编码SEQ ID NO：12的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCA
GATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCA
CCATCACTTGCCGGACAAGTCAGGGCATTCGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAACCCC
GGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAG
GTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAG
ATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCCGTCACCTTCGGCCAAGGGACACG
ACTGGAGATTAAACGAACT
SEQ ID NO：17
(重链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1、CDR2和CDR3)
QVQLVESGGGMVQPGRSLRLSCAAS GFTLSSYGMHWVRQAPGKGLEWVT VIWYDGNNQYYAD
SVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR EGSWSPDIFDIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO：18
(轻链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1’、CDR2’和CDR3’)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRA SQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIY DASSLESGVPSRFSGSG
SGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQ FNSYPITFGQGTRLEIKRT
SEQ ID NO：19
(具有前导序列的SEQ ID NO：17多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGMVQPGRSLRLSCAASGFTLSSYGMHWVRQAPGK
GLEWVTVIWYDGNNQYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREGSWSPDIF
DIWGQGTMVTVSS
SEQ ID NO：20
(具有前导序列的SEQ ID NO：18多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MDMRVDAQLLGLLLLWLPGARCAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITITCRASQGISSYLAWYQQKPGK
APKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPITFGQGTRLEIKRT
SEQ ID NO：21
(编码SEQ ID NO：17的氨基酸序列的核苷酸)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCATGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCT
CCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCCTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCA
GGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGACAGTTATATGGTATGATGGAAATAATCAATACTATGCAGA
CTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAAT
GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGTCT
CCTGATATTTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO：22
(编码SEQ ID NO：18的氨基酸序列的核苷酸)
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATC
ACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAA
AGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAG
CGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTG
CAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCCATCACCTTCGGCCAAGGGACACGACTGG
AGATTAAACGAACT
SEQ ID NO：23
(编码SEQ ID NO：19的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTCGTTGCTCTTTTAAGAGGTGTCCAGTGTCAGGTG
CAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCATGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCGTCTGGATTCACCCTCAGTAGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAG
GGGCTGGAGTGGGTGACAGTTATATGGTATGATGGAAATAATCAATACTATGCAGACTCCGTG
AAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGC
CTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTATATTACTGTGCGAGAGAGGGCAGCTGGTCTCCTGATAT
TTTTGATATCTGGGGCCAAGGGACAATGGTCACCGTCTCTTCA
SEQ ID NO：24
(编码SEQ ID NO：20的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCA
GATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCA
CCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTTATTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAG
GTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAG
ATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCCATCACCTTCGGCCAAGGGACACG
ACTGGAGATTAAACGAACT
SEQ ID NO：25
(重链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1、CDR2和CDR3)
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKAS GDTFSSYAISWVRQAPGQGFEWMG GIIPVIGTVNYEERF
QDRVTITADNSTSTAYMELTSLRSEDTAVYFCGR EEGFLDYWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO：26
(轻链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1’、CDR2’和CDR3’)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRA SQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIY DASSLESGVPSRFSGSG
SGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQ FNSYPLLTFGGGTKVEIKRT
SEQ ID NO：27
(具有前导序列的SEQ ID NO：25多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MDWTWRFLFWAAATGVQSQVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDTFSSYAISWVRQAPGQ
GFEWMGGIIPVIGTVNYEERFQDRVTITADNSTSTAYMELTSLRSEDTAVYFCGREEGFLDYWGQ
GTLVTVSS
SEQ ID NO：28
(具有前导序列的SEQ ID NO：26多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKP
GKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLLTFGGGTK
VEIKRT
SEQ ID NO：29
(编码SEQ ID NO：25的氨基酸序列的核苷酸)
CAGGTCCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCT
CCTGCAAGGCTTCTGGAGACACCTTCAGCAGTTATGCTATCAGTTGGGTGCGACAGGCCCCT
GGACAAGGGTTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTGTCATTGGTACAGTAAATTATGAAGA
GAGATTCCAGGACAGAGTCACGATTACCGCGGACAATTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGT
TGACTAGTCTGAGATCTGAAGACACGGCCGTGTATTTTTGTGGGAGAGAAGAGGGCTTCCTT
GACTATTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：30
(编码SEQ ID NO：26的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCA
GATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCA
CCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAG
GTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAG
ATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCTCTTCTCACTTTCGGCGGAGGGAC
CAAGGTGGAGATCAAACGTACG
SEQ ID NO：31
(编码SEQ ID NO：27的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGACTGGACCTGGAGGTTCCTCTTTGTGGTGGCAGCAGCTACAGGTGTCCAGTCCCAGGT
CCAGCTGGTGCAGTCTGGGGCTGAGGTGAAGAAGCCTGGGTCCTCGGTGAAGGTCTCCTGC
AAGGCTTCTGGAGACACCTTCAGCAGTTATGCTATCAGTTGGGTGCGACAGGCCCCTGGACA
AGGGTTTGAGTGGATGGGAGGGATCATCCCTGTCATTGGTACAGTAAATTATGAAGAGAGATT
CCAGGACAGAGTCACGATTACCGCGGACAATTCCACGAGCACAGCCTACATGGAGTTGACTA
GTCTGAGATCTGAAGACACGGCCGTGTATTTTTGTGGGAGAGAAGAGGGCTTCCTTGACTATT
GGGGCCAGGGAACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：32
(编码SEQ ID NO：28的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCA
GATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCA
CCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAG
GTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAG
ATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCTCTTCTCACTTTCGGCGGAGGGAC
CAAGGTGGAGATCAAACGTACG
SEQ ID NO：33
(重链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1、CDR2和CDR3)
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAAS GFTFSCCGMHWVRQAPGKGLEWVA VIWYDGSNKYYAD
SVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAT DSSGSFYEYFQHWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO：34
(轻链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1’、CDR2’和CDR3’)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRA SQGINSALAWYQQKPGKAPKLLIY DASSLESGVPSRFSGSG
SGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQ FNSYPYTFGQGTKLEIKRT
SEQ ID NO：35
(具有前导序列的SEQ ID NO：33多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSCCGMHWVRQAPGK
GLEWVAVIWYDGSNKYYADSVKGRFTISRDTSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCATDSSGSFYEYF
QHWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO：36
(具有前导序列的SEQ ID NO：34多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGINSALAWYQQKPGK
APKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRT
SEQ ID NO：37
(编码SEQ ID NO：33的氨基酸序列的核苷酸)
CAGGTGCAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCT
CCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTGCTGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCA
GGCAAGGGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGA
CTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACACTTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAAT
GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGACAGATAGTTCGGGGAGTT
TTTATGAATACTTCCAGCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：38
(编码SEQ ID NO：34的氨基酸序列的核苷酸)
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATC
ACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAACAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAA
AGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAG
CGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTG
CAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGG
AGATCAAACGAACT
SEQ ID NO：39
(编码SEQ ID NO：35的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTCGTTGCTCTTTTAAGAGGTGTCCAGTGTCAGGTG
CAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTTGCTGTGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAAG
GGGCTGGAGTGGGTGGCAGTTATATGGTATGATGGAAGTAATAAATACTATGCAGACTCCGT
GAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACACTTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACA
GCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGACAGATAGTTCGGGGAGTTTTTAT
GAATACTTCCAGCACTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：40
(编码SEQ ID NO：36的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCA
GATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCA
CCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAACAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAG
GTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAG
ATTTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCGTACACTTTTGGCCAGGGGACCAA
GCTGGAGATCAAACGAACT
SEQ ID NO：41
(重链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1、CDR2和CDR3)
QVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAAS GFTFSGYGMHWVRQAPGRGLDWVA VVVVYDGGYKFYA
DSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAR DSSGSFYEYLQHWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO：42
(轻链成熟多肽的氨基酸序列，加下划线的氨基酸对应于CDR1’、CDR2’和CDR3’)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRA SQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIY DASSLESGVPSRFSGSG
SGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQ FNSYPHFWPGDQAGDQTNCG
SEQ ID NO：43
(具有前导序列的SEQ ID NO：41多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MEFGLSWVFLVALLRGVQCQVQLVESGGGWQPGRSLRLSCAASGFTFSGYGMHWVRQAPGR
GLDWVAVVWYDGGYKFYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDSSGSFYEY
LQHWGQGTLVTVSS
SEQ ID NO：44
(具有前导序列的SEQ ID NO：42多肽的氨基酸序列，粗体标记的氨基酸序列对应于前导序列)
MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARCAIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGK
APKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPHFVVPGDQAGDQT
NCG
SEQ ID NO：45
(编码SEQ ID NO：41的氨基酸序列的核苷酸)
CAGGTGCAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCT
CCTGTGCAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCA
GGCAGGGGGCTGGACTGGGTGGCAGTTGTGTGGTATGATGGAGGTTATAAGTTCTATGCAGA
CTCCGTGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAAT
GAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATAGTTCGGGGAGTT
TTTATGAATACTTACAACATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：46
(编码SEQ ID NO：42的氨基酸序列的核苷酸)
GCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCACCATC
ACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCAGGGAA
AGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAGGTTCAG
CGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAGATTTTG
CAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCTCACTTTTGGCCAGGGGACCAAGCTGGAG
ATCAAACGAACT
SEQ ID NO：47
(编码SEQ ID NO：43的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGAGTTTGGGCTGAGCTGGGTTTTCCTCGTTGCTCTTTTAAGAGGTGTCCAGTGTCAGGTG
CAGTTGGTGGAGTCTGGGGGAGGCGTGGTCCAGCCTGGGAGGTCCCTGAGACTCTCCTGTG
CAGCGTCTGGATTCACCTTCAGTGGCTATGGCATGCACTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGCAG
GGGGCTGGACTGGGTGGCAGTTGTGTGGTATGATGGAGGTTATAAGTTCTATGCAGACTCCG
TGAAGGGCCGATTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACA
GCCTGAGAGCCGAGGACACGGCTGTGTATTACTGTGCGAGAGATAGTTCGGGGAGTTTTTAT
GAATACTTACAACATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTCTCCTCA
SEQ ID NO：48
(编码SEQ ID NO：44的氨基酸序列的核苷酸)
ATGGACATGAGGGTCCCCGCTCAGCTCCTGGGGCTTCTGCTGCTCTGGCTCCCAGGTGCCA
GATGTGCCATCCAGTTGACCCAGTCTCCATCCTCCCTGTCTGCATCTGTAGGAGACAGAGTCA
CCATCACTTGCCGGGCAAGTCAGGGCATTAGCAGTGCTTTAGCCTGGTATCAGCAGAAACCA
GGGAAAGCTCCTAAGCTCCTGATCTATGATGCCTCCAGTTTGGAAAGTGGGGTCCCATCAAG
GTTCAGCGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAGCCTGCAGCCTGAAG
ATTTGCAACTTATTACTGTCAACAGTTTAATAGTTACCCTCACTTTTGGCCAGGGGACCAAGC
TGGAGATCAAACGAACT
序列表
<110>诺瓦提斯公司(Novartis AG)
<120>抗人IL-4的人单克隆抗体
<130>4-33746A/NFI 8059
<160>48
<170>PatentIn 3.1版
<210>1
<211>120
<212>PRT
<213>人
<400>1
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Thr Phe Ile Trp Asp Asp Gly Ser Phe Lys Tyr Tyr Ala Glu Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Ser Trp Ser Pro Asp Ile Phe Asp Ile Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>2
<211>109
<212>PRT
<213>人
<400>2
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Arg Ala
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr
            100                 105
<210>3
<211>139
<212>PRT
<213>人
<400>3
Met Glu Phe Gly Leu Asn Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Phe Arg Gly
1               5                   10                  15
Val His Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
        35                  40                  45
Ser Ser Tyr Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
    50                  55                  60
Glu Trp Val Thr Phe Ile Trp Asp Asp Gly Ser Phe Lys Tyr Tyr Ala
65                  70                  75                  80
Glu Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
                85                  90                  95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Trp Ser Pro Asp Ile Phe Asp Ile
        115                 120                 125
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
    130                 135
<210>4
<211>131
<212>PRT
<213>人
<400>4
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1               5                   10                  15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser
            20                  25                  30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
        35                  40                  45
Gln Gly Ile Ser Arg Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
    50                  55                  60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val
65                  70                  75                  80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
                85                  90                  95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
            100                 105                 110
Phe Asn Ser Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
        115                 120                 125
Lys Arg Thr
    130
<210>5
<211>360
<212>DNA
<213>人
<400>5
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc    60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatgcca tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtgacattt atatgggatg atggaagttt taaatattat    180
gcagagtccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240
ttgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggctgtgt attactgtgc gagagagggc    300
agctggtctc ctgatatatt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca    360
<210>6
<211>327
<212>DNA
<213>人
<400>6
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc    60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agagctttag cctggtatca gcagaaacca    120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca    180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct    240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt accccatcac cttcggccaa    300
gggacacgac tggagattaa acgaact                                        327
<210>7
<211>441
<212>DNA
<213>人
<400>7
atggagtttg ggctgaactg ggttttcctc gttgctcttt tcagaggtgt ccactgtcag    60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc    120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtagc tatgccatgc actgggtccg ccaggctcca    180
ggcaaggggc tggagtgggt gacatttata tgggatgatg gaagttttaa atattatgca    240
gagtccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatttg    300
caaatgaaca gcctgagagc cgaagacacg gctgtgtatt actgtgcgag agagggcagc    360
tggtctcctg atatatttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcttcaggc    420
ccatccgtct tccccctggc g                                              441
<210>8
<211>393
<212>DNA
<213>人
<400>8
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggcttctgc tgctctggct cccaggtgcc    60
agatgtgcca tccagttgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga    120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcagggc attagcagag ctttagcctg gtatcagcag    180
aaaccaggga aagctcctaa gctcctgatc tatgatgcct ccagtttgga aagtggggtc    240
ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg    300
cagcctgaag attttgcaac ttattactgt caacagttta atagttaccc catcaccttc    360
ggccaaggga cacgactgga gattaaacga act                                 393
<210>9
<211>120
<212>PRT
<213>人
<400>9
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Phe
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35              40                      45
Ala Val lle Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Thr Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Ser Trp Ser Pro Asp Ile Phe Asp Ile Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>10
<211>109
<212>PRT
<213>人
<400>10
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Gln Gly Ile Arg Ser Ala
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Val
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr
            100                 105
<210>11
<211>139
<212>PRT
<213>人
<400>11
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1               5                   10                  15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu
        35                  40                  45
Ser Ser Phe Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
    50                  55                  60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Glu Tyr Tyr Ala
65                  70                  75                  80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Thr Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
                85                  90                  95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Trp Ser Pro Asp Ile Phe Asp Ile
        115                 120                 125
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
    130                 135
<210>12
<211>131
<212>PRT
<213>人
<400>12
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1               5                   10                  15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser
            20                  25                  30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser
        35                  40                  45
Gln Gly Ile Arg Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Asn Pro Gly Lys
    50                  55                  60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val
65                  70                  75                  80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
                85                  90                  95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
            100                 105                 110
Phe Asn Ser Tyr Pro Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
        115                 120                 125
Lys Arg Thr
    130
<210>13
<211>360
<212>DNA
<213>人
<400>13
caggtgcaac tggtggagtc ggggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc    60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttaagt agctttggca tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa tgaatactat    180
gcagactccg tgaagggccg attcaccacc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagagggc    300
agctggtctc ctgatatttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca    360
<210>14
<211>327
<212>DNA
<213>人
<400>14
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc    60
atcacttgcc ggacaagtca gggcattcgc agtgctttag cctggtatca gcagaacccc    120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca    180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct    240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt accccgtcac cttcggccaa    300
gggacacgac tggagattaa acgaact                                        327
<210>15
<211>417
<212>DNA
<213>人
<400>15
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag    60
gtgcaactgg tggagtcggg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc    120
tgtgcagcgt ctggattcac cttaagtagc tttggcatgc actgggtccg ccaggctcca    180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagtaatga atactatgca    240
gactccgtga agggccgatt caccacctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg    300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agagggcagc    360
tggtctcctg atatttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcttca       417
<210>16
<211>393
<212>DNA
<213>人
<400>16
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggcttctgc tgctctggct cccaggtgcc    60
agatgtgcca tccagttgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga    120
gtcaccatca cttgccggac aagtcagggc attcgcagtg ctttagcctg gtatcagcag    180
aaccccggga aagctcctaa gctcctgatc tatgatgcct ccagtttgga aagtggggtc    240
ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg    300
cagcctgaag attttgcaac ttattactgt caacagttta atagttaccc cgtcaccttc    360
ggccaaggga cacgactgga gattaaacga act                                 393
<210>17
<211>120
<212>PRT
<213>人
<400>17
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Met Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Thr Val Ile Trp Tyr Asp Gly Asn Asn Gln Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Glu Gly Ser Trp Ser Pro Asp Ile Phe Asp Ile Trp Gly Gln
            100                 105                 110
Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>18
<211>109
<212>PRT
<213>人
<400>18
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Ile
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr
            100                 105
<210>19
<211>139
<212>PRT
<213>人
<400>19
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1               5                   10                  15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Met Val Gln
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu
        35                  40                  45
Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
    50                  55                  60
Glu Trp Val Thr Val Ile Trp Tyr Asp Gly Asn Asn Gln Tyr Tyr Ala
65                  70                  75                  80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
                85                  90                  95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Gly Ser Trp Ser Pro Asp Ile Phe Asp Ile
        115                 120                 125
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
    130                 135
<210>20
<211>131
<212>PRT
<213>人
<400>20
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1               5                   10                  15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser
            20                  25                  30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
        35                  40                  45
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
    50                  55                  60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val
65                  70                  75                  80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
                85                  90                  95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
            100                 105                 110
Phe Asn Ser Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile
        115                 120                 125
Lys Arg Thr
    130
<210>21
<211>360
<212>DNA
<213>人
<400>21
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc atggtccagc ctgggaggtc cctgagactc    60
tcctgtgcag cgtctggatt caccctcagt agctatggca tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtgacagtt atatggtatg atggaaataa tcaatactat    180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtat attactgtgc gagagagggc    300
agctggtctc ctgatatttt tgatatctgg ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca    360
<210>22
<211>327
<212>DNA
<213>人
<400>22
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc    60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcagaaacca    120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca    180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct    240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt accccatcac cttcggccaa    300
gggacacgac tggagattaa acgaact                                        327
<210>23
<211>417
<212>DNA
<213>人
<400>23
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag    60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcatg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc    120
tgtgcagcgt ctggattcac cctcagtagc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca    180
ggcaaggggc tggagtgggt gacagttata tggtatgatg gaaataatca atactatgca    240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg    300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtatatt actgtgcgag agagggcagc    360
tggtctcctg atatttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcttca       417
<210>24
<211>393
<212>DNA
<213>人
<400>24
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggcttctgc tgctctggct cccaggtgcc    60
agatgtgcca tccagttgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga    120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcagggc attagcagtt atttagcctg gtatcagcag    180
aaaccaggga aagctcctaa gctcctgatc tatgatgcct ccagtttgga aagtggggtc    240
ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg    300
cagcctgaag attttgcaac ttattactgt caacagttta atagttaccc catcaccttc    360
ggccaaggga cacgactgga gattaaacga act                                 393
<210>25
<211>116
<212>PRT
<213>人
<400>25
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1               5                   10                  15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
            20                  25                  30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Phe Glu Trp Met
        35                  40                  45
Gly Gly Ile Ile Pro Val Ile Gly Thr Val Asn Tyr Glu Glu Arg Phe
    50                  55                  60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Asn Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65                  70                  75                  80
Met Glu Leu Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
                85                  90                  95
Gly Arg Glu Glu Gly Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
            100                 105                 110
Thr Val Ser Ser
        115
<210>26
<211>110
<212>PRT
<213>人
<400>26
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
                85                  90                  95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
            100                 105                 110
<210>27
<211>135
<212>PRT
<213>人
<400>27
Met Asp Trp Thr Trp Arg Phe Leu Phe Val Val Ala Ala Ala Thr Gly
1               5                   10                  15
Val Gln Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
            20                  25                  30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe
        35                  40                  45
Ser Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Phe
    50                  55                  60
Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Val Ile Gly Thr Val Asn Tyr Glu
65                  70                  75                  80
Glu Arg Phe Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Asn Ser Thr Ser
                85                  90                  95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Phe Cys Gly Arg Glu Glu Gly Phe Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
        115                 120                 125
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
    130                 135
<210>28
<211>132
<212>PRT
<213>人
<400>28
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1               5                   10                  15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser
            20                  25                  30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr lle Thr Cys Arg Ala Ser
        35                  40                  45
Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
    50                  55                  60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val
65                  70                  75                  80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
                85                  90                  95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
            100                 105                 110
Phe Asn Ser Tyr Pro Leu Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu
        115                 120                 125
Ile Lys Arg Thr
    130
<210>29
<211>348
<212>DNA
<213>人
<400>29
caggtccagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctgggtcctc ggtgaaggtc    60
tcctgcaagg cttctggaga caccttcagc agttatgcta tcagttgggt gcgacaggcc    120
cctggacaag ggtttgagtg gatgggaggg atcatccctg tcattggtac agtaaattat    180
gaagagagat tccaggacag agtcacgatt accgcggaca attccacgag cacagcctac    240
atggagttga ctagtctgag atctgaagac acggccgtgt atttttgtgg gagagaagag    300
ggcttccttg actattgggg ccagggaacc ctggtcaccg tctcctca                 348
<210>30
<211>396
<212>DNA
<213>人
<400>30
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggcttctgc tgctctggct cccaggtgcc    60
agatgtgcca tccagttgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga    120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcagggc attagcagtg ctttagcctg gtatcagcag    180
aaaccaggga aagctcctaa gctcctgatc tatgatgcct ccagtttgga aagtggggtc    240
ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg    300
cagcctgaag attttgcaac ttattactgt caacagttta atagttaccc tcttctcact    360
ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa cgtacg                              396
<210>31
<211>405
<212>DNA
<213>人
<400>31
atggactgga cctggaggtt cctctttgtg gtggcagcag ctacaggtgt ccagtcccag    60
gtccagctgg tgcagtctgg ggctgaggtg aagaagcctg ggtcctcggt gaaggtctcc    120
tgcaaggctt ctggagacac cttcagcagt tatgctatca gttgggtgcg acaggcccct    180
ggacaagggt ttgagtggat gggagggatc atccctgtca ttggtacagt aaattatgaa    240
gagagattcc aggacagagt cacgattacc gcggacaatt ccacgagcac agcctacatg    300
gagttgacta gtctgagatc tgaagacacg gccgtgtatt tttgtgggag agaagagggc    360
ttccttgact attggggcca gggaaccctg gtcaccgtct cctca                    405
<210>32
<211>396
<212>DNA
<213>人
<400>32
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggcttctgc tgctctggct cccaggtgcc    60
agatgtgcca tccagttgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga    120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcagggc attagcagtg ctttagcctg gtatcagcag    180
aaaccaggga aagctcctaa gctcctgatc tatgatgcct ccagtttgga aagtggggtc    240
ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg    300
cagcctgaag attttgcaac ttattactgt caacagttta atagttaccc tcttctcact    360
ttcggcggag ggaccaaggt ggagatcaaa cgtacg                              396
<210>33
<211>121
<212>PRT
<213>人
<400>33
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Cys Cys
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Thr Asp Ser Ser Gly Ser Phe Tyr Glu Tyr Phe Gln His Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>34
<211>109
<212>PRT
<213>人
<400>34
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Asn Ser Ala
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr
                85                  90                  95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr
            100                 105
<210>35
<211>140
<212>PRT
<213>人
<400>35
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1               5                   10                  15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
        35                  40                  45
Ser Cys Cys Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu
    50                  55                  60
Glu Trp Val Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala
65                  70                  75                  80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn
                85                  90                  95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Tyr Cys Ala Thr Asp Ser Ser Gly Ser Phe Tyr Glu Tyr Phe Gln
        115                 120                 125
His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
    130                 135                 140
<210>36
<211>131
<212>PRT
<213>人
<400>36
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1               5                   10                  15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser
            20                  25                  30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
        35                  40                  45
Gln Gly lle Asn Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
    50                  55                  60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val
65                  70                  75                  80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
                85                  90                  95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
            100                 105                 110
Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
        115                 120                 125
Lys Arg Thr
    130
<210>37
<211>363
<212>DNA
<213>人
<400>37
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc    60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt tgctgtggca tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaagtaa taaatactat    180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca cttccaagaa cacgctgtat    240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gacagatagt    300
tcggggagtt tttatgaata cttccagcac tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc    360
tca                                                                  363
<210>38
<211>327
<212>DNA
<213>人
<400>38
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc    60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaac agtgctttag cctggtatca gcagaaacca    120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca    180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct    240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt acccgtacac ttttggccag    300
gggaccaagc tggagatcaa acgaact                                        327
<210>39
<211>420
<212>DNA
<213>人
<400>39
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag    60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc    120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagttgc tgtggcatgc actgggtccg ccaggctcca    180
ggcaaggggc tggagtgggt ggcagttata tggtatgatg gaagtaataa atactatgca    240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacactt ccaagaacac gctgtatctg    300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgac agatagttcg    360
gggagttttt atgaatactt ccagcactgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca    420
<210>40
<211>393
<212>DNA
<213>人
<400>40
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggcttctgc tgctctggct cccaggtgcc    60
agatgtgcca tccagttgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga    120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcagggc attaacagtg ctttagcctg gtatcagcag    180
aaaccaggga aagctcctaa gctcctgatc tatgatgcct ccagtttgga aagtggggtc    240
ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg    300
cagcctgaag attttgcaac ttattactgt caacagttta atagttaccc gtacactttt    360
ggccagggga ccaagctgga gatcaaacga act                                 393
<210>41
<211>121
<212>PRT
<213>人
<400>41
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1               5                   10                  15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr
            20                  25                  30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Asp Trp Val
        35                  40                  45
Ala Val Val Trp Tyr Asp Gly Gly Tyr Lys Phe Tyr Ala Asp Ser Val
    50                  55                  60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65                  70                  75                  80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
                85                  90                  95
Ala Arg Asp Ser Ser Gly Ser Phe Tyr Glu Tyr Leu Gln His Trp Gly
            100                 105                 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
        115                 120
<210>42
<211>110
<212>PRT
<213>人
<400>42
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1               5                   10                  15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
            20                  25                  30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
        35                  40                  45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
    50                  55                  60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65                  70                  75                  80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro His
                85                  90                  95
Phe Trp Pro Gly Asp Gln Ala Gly Asp Gln Thr Asn Cys Gly
            100                 105                 110
<210>43
<211>140
<212>PRT
<213>人
<400>43
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Val Phe Leu Val Ala Leu Leu Arg Gly
1           5                       10                  15
Val Gln Cys Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln
            20                  25                  30
Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe
        35                  40                  45
Ser Gly Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu
    50                  55                  60
Asp Trp Val Ala Val Val Trp Tyr Asp Gly Gly Tyr Lys Phe Tyr Ala
65                  70                  75                  80
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
                85                  90                  95
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
            100                 105                 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ser Ser Gly Ser Phe Tyr Glu Tyr Leu Gln
        115                 120                 125
His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
    130                 135                 140
<210>44
<211>132
<212>PRT
<213>人
<400>44
Met Asp Met Arg Val Pro Ala Gln Leu Leu Gly Leu Leu Leu Leu Trp
1               5                   10                  15
Leu Pro Gly Ala Arg Cys Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser
            20                  25                  30
Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser
        35                  40                  45
Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
    50                  55                  60
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val
65                  70                  75                  80
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
                85                  90                  95
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln
            100                 105                 110
Phe Asn Ser Tyr Pro His Phe Trp Pro Gly Asp Gln Ala Gly Asp Gln
        115                 120                 125
Thr Asn Cys Gly
    130
<210>45
<211>363
<212>DNA
<213>人
<400>45
caggtgcagt tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc    60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt ggctatggca tgcactgggt ccgccaggct    120
ccaggcaggg ggctggactg ggtggcagtt gtgtggtatg atggaggtta taagttctat    180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat    240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatagt    300
tcggggagtt tttatgaata cttacaacat tggggccagg gcaccctggt caccgtctcc    360
tca                                                                  363
<210>46
<211>325
<212>DNA
<213>人
<400>46
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc    60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca    120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca    180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct    240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt accctcactt ttggccaggg    300
gaccaagctg gagatcaaac gaact                                          325
<210>47
<211>420
<212>DNA
<213>人
<400>47
atggagtttg ggctgagctg ggttttcctc gttgctcttt taagaggtgt ccagtgtcag    60
gtgcagttgg tggagtctgg gggaggcgtg gtccagcctg ggaggtccct gagactctcc    120
tgtgcagcgt ctggattcac cttcagtggc tatggcatgc actgggtccg ccaggctcca    180
ggcagggggc tggactgggt ggcagttgtg tggtatgatg gaggttataa gttctatgca    240
gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctg    300
caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gctgtgtatt actgtgcgag agatagttcg    360
gggagttttt atgaatactt acaacattgg ggccagggca ccctggtcac cgtctcctca    420
<210>48
<211>391
<212>DNA
<213>人
<400>48
atggacatga gggtccccgc tcagctcctg gggcttctgc tgctctggct cccaggtgcc    60
agatgtgcca tccagttgac ccagtctcca tcctccctgt ctgcatctgt aggagacaga    120
gtcaccatca cttgccgggc aagtcagggc attagcagtg ctttagcctg gtatcagcag    180
aaaccaggga aagctcctaa gctcctgatc tatgatgcct ccagtttgga aagtggggtc    240
ccatcaaggt tcagcggcag tggatctggg acagatttca ctctcaccat cagcagcctg    300
cagcctgaag attttgcaac ttattactgt caacagttta atagttaccc tcacttttgg    360
ccaggggacc aagctggaga tcaaacgaac t                                   391

Claims (18)

1.人IL-4特异性抗体，其以等于或小于800pM的解离常数Kd与人IL-4结合。
2.权利要求1的抗体，其具有依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3的第一个结构域和依次包含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的第二个结构域，所述抗体选自下列抗体，其中
a)所述的CDR1具有氨基酸序列Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Ser-Tyr-Ala-Met-His，
所述的CDR2具有氨基酸序列Phe-Ile-Trp-Asp-Asp-Gly-Ser-Phe-Lys-Tyr-Tyr-Ala-Glu-Ser-Val-Lys-Gly，
所述的CDR3具有氨基酸序列Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe，
所述的CDR1’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Arg-Ala，
所述的CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Ile，
b)所述的CDR1具有氨基酸序列Gly-Phe-Thr-Leu-Ser-Ser-Phe-Gly-Met-His，
所述的CDR2具有氨基酸序列Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Ser-Asn-Glu-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly，
所述的CDR3具有氨基酸序列Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe，
所述的CDR1’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Arg-Ser-Ala，
所述的CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Val，
c)所述的CDR1具有氨基酸序列Gly-Phe-Thr-Leu-Ser-Ser-Tyr-Gly-Met-His，
所述的CDR2具有氨基酸序列Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Asn-Asn-Gln-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly，
所述的CDR3具有氨基酸序列Glu-Gly-Ser-Trp-Ser-Pro-Asp-Ile-Phe，
所述的CDR1’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Tyr，
所述的CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro，
d)所述的CDR1具有氨基酸序列Gly-Asp-Thr-Phe-Ser-Ser-Tyr-Ala-Ile-Ser，
所述的CDR2具有氨基酸序列Gly-Ile-Ile-Ile-Pro-Val-Ile-Gly-Thr-Val-Asn-Tyr-Glu-Glu-Arg-Phe-Gln-Asp-Arg，
所述的CDR3具有氨基酸序列Glu-Glu-Gly-Phe-Leu，
所述的CDR1’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Ala，
所述的CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Leu，
e)所述的CDR1具有氨基酸序列Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Cys-Cys-Gly-Met-His，
所述的CDR2具有氨基酸序列Val-Ile-Trp-Tyr-Asp-Gly-Ser-Asn-Lys-Tyr-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly，
所述的CDR3具有氨基酸序列Asp-Ser-Ser-Gly-Ser-Phe-Tyr-Glu-Tyr-Phe，
所述的CDRl’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Asn-Ser-Ala，
所述的CDR2’具有氨基酸序Asp-Ala-Ser，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-Tyr，以及
f)所述的CDR1具有氨基酸序列Gly-Phe-Thr-Phe-Ser-Gly-Tyr-Gly-Met-His，
所述的CDR2具有氨基酸序列Val-Val-Trp-Tyr-Asp-Gly-Gly-Tyr-Lys-Phe-Tyr-Ala-Asp-Ser-Val-Lys-Gly，
所述的CDR3具有氨基酸序列Asp-Ser-Ser-Gly-Ser-Phe-Tyr-Glu-Tyr-Leu，
所述的CDR1’具有氨基酸序列Ser-Gln-Gly-Ile-Ser-Ser-Ala，
所述的CDR2’具有氨基酸序列Asp-Ala-Ser，
所述的CDR3’具有氨基酸序列Phe-Asn-Ser-Tyr-Pro-His。
3.权利要求1或2的抗体，其包含
a)SEQ ID NO：1的多肽和SEQ ID NO：2的多肽，或
b)SEQ ID NO：9的多肽和SEQ ID NO：10的多肽，或
c)SEQ ID NO：17的多肽和SEQ ID NO：18的多肽，或
d)SEQ ID NO：25的多肽和SEQ ID NO：26的多肽，或
e)SEQ ID NO：33的多肽和SEQ ID NO：34的多肽，或
f)SEQ ID NO：41的多肽和SEQ ID NO：42的多肽。
4.权利要求1至3中任意一项的抗体，其包含
a)SEQ ID NO：3的多肽和SEQ ID NO：4的多肽，或
b)SEQ ID NO：11的多肽和SEQ ID NO：12的多肽，或
c)SEQ ID NO：19的多肽和SEQ ID NO：20的多肽，或
d)SEQ ID NO：27的多肽和SEQ ID NO：28的多肽，或
e)SEQ ID NO：35的多肽和SEQ ID NO：36的多肽，或
f)SEQ ID NO：43的多肽和SEQ ID NO：44的多肽。
5.权利要求1至4中任意一项的抗体，其选自人IL-4特异性单克隆抗体、其片段和其类似物。
6.分离的多核苷酸，其包含编码权利要求1所述抗体的多核苷酸。
7.权利要求6的多核苷酸，其编码权利要求2至5中任意一项所述抗体的氨基酸序列。
8.权利要求6或7中任意一项的多核苷酸，其包含
a)SEQ ID NO：5的多核苷酸和SEQ ID NO：6的多核苷酸，或
b)SEQ ID NO：13的多核苷酸和SEQ ID NO：14的多核苷酸，或
c)SEQ ID NO：21的多核苷酸和SEQ ID NO：22的多核苷酸，或
d)SEQ ID NO：29的多核苷酸和SEQ ID NO：30的多核苷酸，或
e)SEQ ID NO：37的多核苷酸和SEQ ID NO：38的多核苷酸，或
f)SEQ ID NO：45的多核苷酸和SEQ ID NO：46的多核苷酸。
9.权利要求6至8中任意一项的多核苷酸，其编码
a)SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8的多肽，或
b)SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16的多肽，或
c)SEQ ID NO：23和SEQ ID NO：24的多肽，或
d)SEQ ID NO：31和SEQ ID NO：32的多肽，或
e)SEQ ID NO：39和SEQ ID NO：40的多肽，或
f)SEQ ID NO：47和SEQ ID NO：48的多肽。
10.包含权利要求6至9中任意一项所述多核苷酸的表达载体。
11.包含权利要求6至9中任意一项所述多核苷酸的表达系统，其中当所述表达系统或其部分存在于相容的宿主细胞中时，所述表达系统或其部分能够产生权利要求1至5中任意一项所述的抗体。
12.分离的宿主细胞，其包含权利要求11所述的表达系统。
13.权利要求1至5中任意一项所述抗体用作药物的用途。
14.权利要求1至5中任意一项所述抗体的用途，其用于制造治疗IL-4和/或IgE介导疾病的药物。
15.权利要求14的用途，其中疾病选自特应性皮炎、过敏性哮喘和变应性鼻炎。
16.权利要求13至15中任意一项所述的用途，其中抗体选自人IL-4单克隆抗体、其片段和其类似物。
17.药物组合物，其包含与至少一种可药用赋形剂结合的权利要求1至5中任意一项所述的抗体。
18.治疗IL-4和/或IgE介导的疾病的方法，此治疗包括向需要此类治疗的受试者施用有效量的权利要求1至5中任意一项所述的抗体。
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