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CN100548303C - 包含美拉加群和地塞米松的组合产品 - Google Patents

包含美拉加群和地塞米松的组合产品 Download PDF

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CN100548303C CNB028212495A CN02821249A CN100548303C CN 100548303 C CN100548303 C CN 100548303C CN B028212495 A CNB028212495 A CN B028212495A CN 02821249 A CN02821249 A CN 02821249A CN 100548303 C CN100548303 C CN 100548303C
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Abstract

本发明提供了一种包含(A)美拉加群或其可药用的衍生物和(B)地塞米松或其可药用的衍生物的组合产品，其中组分(A)和(B)各自与可药用的助剂、稀释剂或载体混和配制，还提供了该类组合产品在治疗包括弥散性血管内凝血在内的病症中的应用。

Description

包含美拉加群和地塞米松的组合产品
技术领域
本发明涉及一种新的药学活性化合物组合。
背景和现有技术
凝血是止血(即防止血液从受损血管中流失)和血栓形成(即在血管中形成血凝块，有时导致血管阻塞)中都会涉及的关键过程。
凝血是一系列复杂的酶反应的结果。
弥散性血管内凝血(DIC)是一种由于原发问题如感染、创伤、产科并发症、癌症和蛇咬伤而出现的继发性全身凝血-出血障碍。
DIC最严重的临床形式的特征为凝血蛋白的过度消耗、血纤蛋白的沉积和出血。在其最轻微的形式中，生成凝血酶的内源性标志，同时几乎不产生凝血问题或不产生明显的凝血问题。
创伤患者患DIC的风险增加。头部创伤是特别常见的引发儿童患DIC的原因。
约40％的创伤患者可能会发生脓毒症，并且脓毒症是所有患者DIC重要的原始起因。继发性血纤蛋白溶解使临床病况恶化，其导致形成例如血纤蛋白原和血纤蛋白降解，这干扰了正常血纤蛋白的形成和血小板的功能。
DIC中的血纤蛋白沉积可进一步导致器官机能障碍。DIC是引发急性肾衰竭的主要原因，并且其还会促发多系统器官衰竭(MOF)和死亡。尽管改善了重症监护并使用了广谱抗菌剂，患有严重脓毒症的DIC患者的死亡率仍然很高(Eisele等人，Sem.Thromb.Hemost.，(1998)24，71)。
D C的主要特征为导致产生过量凝血酶的前凝血剂活化、伴有血管内血纤蛋白形成的血凝过快、和导致血小板减少症(血小板计数低)的组织内血小板聚集。此外，中和凝血酶的天然凝血抑制机理不能正常运转。
目前DIC的治疗个性化很高并且着重于治疗根本的原发疾病。不控制原发疾病的话，不管进行何种形式纠正相关出血或血栓形成问题的治疗，DIC将继续。
对于出血显著的患者而言，为了维持止血平衡，常常进行使用新鲜冷冻血浆(FFP)、冷沉淀物、和/或血小板浓缩物的替代治疗直至原发问题受到控制。
在DIC的治疗中内源性抗凝作用和/或其它抗凝剂治疗可能是有益的。肝素已经被用于DIC的患者，得到不同结果。但是，对于肝素的响应似乎依赖于抗凝血酶III(ATIII)的血浆浓度，其在DIC期间，尤其是患有脓毒症患者的DIC期间通常会降低(Riewald and Reiss，Sem.Thromb.Hemost.，(1998)24，53)。实际上，肝素在DIC治疗中的应用有很大争议，并且在以创伤为根本问题的患者中一般不指示使用肝素。
已经发现，用ATIII替代，可降低内毒素动物模型以及患脓毒症的危重患者的死亡率(Diaz-Cremades等人，Intensive Care Med.，(1994)20，577；Eisele等人，Sem.Thromb.Hemost.，(1998)24，71)。为了验证这种假设，目前正在进行较大规模的随机临床试验。
国际专利申请WO 94/29336公开了一组凝血酶抑制性化合物，包括HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(其中Cgl代表环己基甘氨酸，Aze代表S-氮杂环丁烷-2-羧酸并且Pab-H代表4-氨基甲基脒基苯)，其也被称为美拉加群(melagatran)(见WO 94/29336的实施例1)。国际专利申请WO 97/23499公开了美拉加群的前体药物等。
Eriksson等人(Thromb.Hemost.，(1998)80，1022和ActaAnaesthesiol.Scand.，(2000)44，24)和Basu等人(Exp.Opin.Invest.Drugs，(2000)9，1129)对实验性内毒素血症期间美拉加群的作用进行了评估。后一组研究者推断美拉加群可能可用于治疗脓毒性休克。
不过，已经发现不管美拉加群还是任何其它独立的抗凝剂在实验性内毒素血症中都不能提供完全的恢复。因此，仍然需要作为替代的和/或更有效的DIC治疗方法。
地塞米松是一种众所周知的表现出抗炎活性的合成皮质类固醇。其可以以多种物理形式进行给药来用于治疗各种炎性病况(见，例如，Martindale-The Complete Drug Reference，(第32版)K.Parfitt(编辑)，Pharmaceutical Press，伦敦(1999)，1037-1039页)。
虽然国际专利申请WO 00/41716公开了美拉加群在炎性病症治疗中的一般应用，以及美拉加群、其衍生物和前体药物与一般性提及的用于治疗炎症的其它抗炎剂的组合，但是其并没有提及或暗示包含美拉加群和地塞米松的特定组合。
我们现在令人吃惊地发现，该类组合的给药在大鼠实验性内毒素血症中可以产生显著的协同作用。因此，期待该类组合可用于治疗特别是哺乳动物患者的DIC。
发明内容
本发明的一方面提供了一种组合产品，其包含：
(A)美拉加群或其可药用的衍生物；和
(B)地塞米松或其可药用的衍生物，
其中组分(A)和(B)各自与可药用的助剂、稀释剂或载体混和配制。
本发明的组合产品提供了美拉加群(或其衍生物)与地塞米松(或其衍生物)的联合给药，并且因此可以以独立制剂的形式存在，其中这些制剂中的至少一种包含美拉加群和至少一种包含地塞米松，或可以以组合制剂的形式提交(即配制)(即以包括美拉加群/衍生物和地塞米松/衍生物的单一制剂的形式提交)。
因此，还提供了：
(1)一种包括美拉加群或其可药用的衍生物和地塞米松或其可药用的衍生物以及可药用的助剂、稀释剂或载体的药物制剂(该制剂在下文中被称为“组合制剂”)；和
(2)一种多部分试剂盒(kit of parts)，其包含组分(a)和(b)：
(a)一种包括美拉加群或其可药用的衍生物以及可药用的助剂、稀释剂或载体的药物制剂；和
(b)一种包括地塞米松或其可药用的衍生物以及可药用的助剂、稀释剂或载体的药物制剂，
其中组分(a)和(b)各自是以适于与另一个组分联合进行给药的形式被提供的。
本发明另一方面提供了一种制造上面所定义的多部分试剂盒的方法，该方法包括将上面所定义的组分(a)与上面所定义的组分(b)相结合，从而使得两种组分适于彼此联合地进行给药。
对于将两种组分彼此“联合”而言，该多部分试剂盒的组分(a)和(b)可以：
(i)以独立制剂(即彼此独立)的形式被提供，随后将其放到一起用于在组合治疗中彼此联合应用；或
(ii)以“组合包装”独立组分的形式进行包装并一起提交用于在组合治疗中彼此联合应用。
因此，还提供了一种多部分试剂盒，其包含
(I)这里所定义的组分(a)和(b)中的一种；以及
(II)将组分与两种组分中的另一种联用的使用说明。
这里所描述的多部分试剂盒可以包含一种以上包括适宜数量/剂量的美拉加群或其衍生物的制剂，和/或一种以上包括适宜数量/剂量的地塞米松或其衍生物的制剂，以进行重复给药。如果存在一种以上的制剂(包含任何一种活性化合物)，则该类制剂在美拉加群(或衍生物)或地塞米松(或衍生物)的剂量、化学组成和/或物理形式方面可以相同或不同。
本发明的组合产品可用于治疗炎性病症。该类病症包括由损伤所导致的炎症、由病毒或细菌感染所导致的炎症、或由特征在于炎症为其症状之一的疾病所导致的炎症。该类疾病包括自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、牛皮癣、过敏、哮喘、鼻炎、胰腺炎、uticaria和炎性肠综合征。
本发明的组合产品还可用于治疗患有或有患其中希望或需要抑制凝血酶的疾病的风险的患者，例如：可用于治疗和/或预防包括人在内的动物的血液和/或组织中的血栓形成和血凝过快。已知血凝过快可以导致血栓-栓塞疾病。可提及的与血凝过快和血栓-栓塞疾病有关的病况包括遗传或获得性蛋白质C抗性，如因子V-突变(因子V Leiden)、和在抗凝血酶III、蛋白质C、蛋白质S、肝素辅因子II方面的遗传或获得性缺陷。已知与血凝过快和血栓-栓塞疾病有关的其它病况包括循环的抗磷脂抗体(Lupus抗凝剂)、homocysteinemi、肝素诱导的血小板减少症和血纤蛋白溶解方面的缺陷、以及凝血综合征(例如DIC)和通常的血管损伤(例如由于手术而导致的)。
其中有不希望的凝血酶过量而没有血凝过快迹象的病况的治疗例如对神经变性性疾病如阿尔茨海默氏病的治疗。
还可提及的疾病情形包括静脉血栓形成(例如DVT)和肺栓塞、动脉血栓形成(例如在心肌梗死、不稳定的绞痛、以血栓形成为基础的中风和外周动脉血栓形成)、全身性栓塞的治疗和/或预防性处理，所说的全身性栓塞通常来自心房纤颤期间的心房或透壁性心肌梗死后的左心室，或者是由充血性心衰所造成的；血栓溶解、经皮的透腔血管成形术(PTA)和冠状动脉旁路手术后再闭合(即血栓形成)的预防；显微手术和一般的血管手术后血栓再形成的预防。
另外的适应症包括由细菌、多种创伤、中毒或任何其它机理所造成的DIC的治疗和/或预防；当血液与身体内的异物表面如血管移植物、血管支架、血管插管、机械和生物性人工瓣膜或任何其它医学装置相接触时的抗凝剂治疗；和当血液与体外的医学装置相接触时如在使用心-肺复苏机的心血管手术期间或在血液透析中的抗凝剂治疗；自发性和成人呼吸窘迫综合征、用放疗或化疗进行治疗后的肺纤维化、脓毒性休克、败血症、炎性反应的治疗和预防性处理，其非限制性地包括水肿、急性或慢性动脉粥样硬化如冠状动脉疾病和动脉粥样硬化斑的形成、脑动脉疾病、脑梗死、脑血栓形成、脑栓塞、外周动脉疾病、局部缺血、绞痛(包括不稳定的绞痛)、再灌注性损害、经皮透腔血管成形术(PTA)和冠状动脉旁路手术后的再狭窄。
优选的病况包括其中炎症参与触发凝血的栓塞性疾病。例如，由于微生物和/或由其释放的物质的存在和/或作用、物理损伤、动脉粥样硬化性损害和其它炎症诱导剂而造成的血管壁炎症。
在这点上，用本发明的组合产品治疗的优选病症包括DIC。
在文献中也被称为弥散性血管内凝血、消耗性凝血和/或脱血纤蛋白综合征的术语“DIC”应被理解为包括具有上文所述特征的任何凝血病况，和/或其中观察到参与凝血、血纤蛋白溶解和/或血纤蛋白分解途径的元素和/或因子因在广泛的血管内血凝中发挥作用而被异常消耗的病况。如前所述的那样，DIC可以由许多初始原因所导致。
因此，本发明另一方面提供了一种治疗特征在于炎症是其症状之一的病况、和/或其中希望或需要抑制凝血酶的病况、和/或其中炎症参与触发凝血的病况的方法，该治疗方法包括给予包括美拉加群(或其可药用的衍生物)、和地塞米松(或其可药用的衍生物)以及可药用的助剂、稀释剂或载体的药物制剂。
本发明另一方面提供了一种治疗该类病况的方法，其包括给患有或怀疑患有该类病况的患者使用：
(a)一种包含美拉加群或其可药用的衍生物以及可药用的助剂、稀释剂或载体的药物制剂；和
(b)一种包含地塞米松或其可药用的衍生物以及可药用的助剂、稀释剂或载体的药物制剂。
为了避免疑惑，这里所用的术语“治疗”包括针对病况的治疗和/或预防性处理。
对于这里所述的多部分试剂盒而言，“联合给药”指的是在相关病况的治疗过程中将包含美拉加群(或其衍生物)和地塞米松(或其衍生物)的各制剂相继、分开和/或同时给药，其中所说的病况可以是急性或慢性的。
因此，就本发明的组合产品来说，术语“联合给药”包括将组合产品的两种组分(美拉加群/衍生物和地塞米松/衍生物)一起或在时间上足够密切地进行给药(任选地可重复给药)以确保能在相关病况的治疗中为患者提供有益的作用，这种有益的作用高于在相同的治疗过程中将包含美拉加群/衍生物的制剂或包含地塞米松/衍生物的制剂中的任何一种在不存在其它成分的情况下单独给药(任选地重复给药)所获得的作用。关于在特定病况的治疗过程中一种组合是否能提供更好的有益作用的判定将依赖于所要治疗或预防的病况，但这种判定是本领域技术人员按常规可以完成的。
此外，在本发明多部分试剂盒的上下文中，术语“与......联用”包括两种制剂中的一种或另外一种可以在另一种成分给药之前、给药之后和/或在相同的时间进行给药(任选地可重复给药)。当用于本文中时，术语“同时给药”和“在相同的时间进行给药”包括单独剂量的美拉加群(或其衍生物)和地塞米松(或其衍生物)在彼此给药的48小时(例如24小时)内进行给药。
美拉加群的“可药用的衍生物”包括盐(例如无毒的可药用的有机或无机酸加成盐)和溶剂化物。应当清楚的是该术语还包括具有或可提供与美拉加群相同的生物学功能和/或活性(例如对抗凝血酶的抑制活性)的衍生物。此外，对于本发明的目的而言，该术语还包括美拉加群的前体药物。美拉加群的“前体药物”包括在口服或胃肠外给药后在预定的时间内(例如在6和24小时之间的给药间隔内(即一天给药1-4次))可以在体内代谢形成试验上可检测量的美拉加群的任何物质组成。为了避免疑惑，术语“胃肠外”给药包括除口服给药外的所有给药形式。
可提及的美拉加群的前体药物包括在国际专利申请WO 97/23499中所公开的那些物质。优选的前体药物是这些式R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的物质(见上面或WO 97/23499中的缩写目录)，其中R1表示C1-10烷基或苄基，如直链或支链的C1-6烷基(例如C1-4烷基，尤其是甲基、正丙基、异丙基、叔丁基，并且特别是乙基)，并且OH基团取代了Pab脒基氢中的一个。
地塞米松“可药用的衍生物”包括盐(例如无毒的可药用的有机或无机酸加成盐)和溶剂化物以及无毒的可药用酯。应当清楚的是该术语还包括具有或可提供与地塞米松相同的生物学功能和/或活性的衍生物。可提及的酯包括地塞米松的醋酸酯、异烟酸酯、磷酸酯、间磺基苯甲酸钠酯、磷酸钠酯、半琥珀酸酯、亚油酸酯、棕榈酸酯、新戊酸酯、丙酸酯、琥珀酸钠酯、叔丁乙酸酯(tebutates)、戊酸酯、苯丙酸酯和troxundates。
根据本发明，美拉加群、地塞米松以及二者中任何一种的衍生物可以以包含可药用剂量形式美拉加群和/或地塞米松的药物制剂的形式被口服给药、静脉内给药、皮下给药、颊给药、直肠给药、皮肤给药、经鼻给药、气管给药、支气管给药、局部给药、通过任何其它胃肠外途径或通过吸入来进行给药。根据所治疗的病症和患者以及给药途径，该组合物可以以不同的剂量进行给药。
优选的传递方式是全身给药。对于美拉加群及其衍生物而言，优选的给药方式是胃肠外给药，更优选地是静脉内给药，并且尤其是皮下给药。对于美拉加群的前体药物而言，优选的给药方式是口服给药。对于地塞米松及其衍生物而言，优选的给药方式是口服给药、胃肠外给药(例如静脉内注射或输注、肌内、关节内或损害内注射、或软组织注射)，或如果适宜的话，可以局部给药，例如通过吸入给药于肺或经鼻给药。
对于哺乳动物，尤其是人的治疗而言，美拉加群/衍生物和地塞米松/衍生物可以以混有可药用助剂、稀释剂或载体的药物制剂的形式被给药，可以根据所需的给药途径和标准的制药规范来对所述可药用助剂、稀释剂或载体进行选择。
在文献中对用于将美拉加群及其衍生物(包括前体药物)进行给药的适宜制剂进行了描述，例如特别是如国际专利申请WO 94/29336、WO 96/14084、WO 96/16671、WO 97/23499、WO 97/39770、WO 97/45138、WO 98/16252、WO 99/27912、WO 99/27913、WO 00/12043和WO 00/13671所描述的，这些文件中的公开内容在这里被引入作为参考。
类似地，在文献(见例如Martindale-The Complete DrugReference(第32版)1037至1039页，这里所涉及的文件以及所有这些文件中的公开内容在这里都被引入作为参考)中对用于将地塞米松进行给药的适宜制剂进行了描述。同样地，普通技术人员用常规技术可以不需要花费创造性劳动地完成适宜制剂的制备，特别是既包括美拉加群/衍生物又包括地塞米松/衍生物的组合制剂的制备。
在各制剂中的美拉加群/衍生物和地塞米松/衍生物的数量将取决于所治疗病况的严重程度、所治疗的患者以及所用的化合物，但是可以由普通技术人员非创造性地决定。
在哺乳动物，尤其是人类患者的治疗和/或预防性处理中美拉加群/衍生物和地塞米松/衍生物的适宜剂量可以由医学参与者或其它技术人员用常规方法来决定，并且包括相关内容在这里被引入作为参考的上文所提及与美拉加群/衍生物和地塞米松/衍生物二者有关的现有技术文件中所讨论的各自剂量。
在美拉加群的情况中，在哺乳动物，尤其是人类患者的治疗和/或预防性处理中其活性化合物、前体药物和衍生物的适宜剂量包括这些在相关病况的治疗过程中可以给出最高至5μmol/L，例如0.001至5μmol/L的平均血浆浓度的剂量。因此，适宜的剂量可以为0.1mg每天一次至25mg每天三次，和/或最高至在24小时期间胃肠外输入100mg，并且对于包括上文所特定提及的物质在内的美拉加群的前体药物而言在0.1mg每天一次至100mg每天三次的范围内。
在地塞米松及其衍生物的情况中，用于治疗或预防目的的适宜剂量为每日0.001至1mg/kg体重。
不管怎样，医生或本领域技术人员将能决定最适于各患者的实际剂量，该剂量可随着被治疗的病况以及被治疗的特定患者的年龄、体重、性别和响应来进行变化。上述剂量是一般情况的示范性实例；当然，在应使用较高或较低剂量的情况中可以有个例，并且该类剂量也在本发明的范围之内。
当将独立制剂进行给药时，可以由医生或本领域技术人员来决定被给药的包含美拉加群(或其衍生物)、以及地塞米松(或其衍生物)的制剂的次序(即是否和在何时进行顺序、分开和/或同时给药)。例如，给药次序可取决于许多对技术人员而言显而易见的因素，如在治疗过程或治疗周期的任何时间，由于实际操作的原因是否不能将该制剂中的一种或另一种给患者进行给药(例如患者失去知觉，不能服用包含美拉加群或地塞米松的口服制剂)。
这里所描述的方法在病况如DIC的治疗中具有一些优点，与现有技术中用于治疗该类病况的公知方法相比，其对于医生和/或患者而言更方便、更有效、毒性更低、具有更广的活性范围、效力更强、产生的副作用更少，或其具有其它有用的药理学性质。
用下面的实例参考附图对本发明进行非限制性地解释，其中：
图1说明了在静脉内注射内毒素后5小时内对照组大鼠(伪组：菱形；赋形剂组：正方形)中血浆血纤蛋白原的下降。
图2说明了在给予内毒素后5小时各组大鼠(对照组和这些给予试验化合物的组)血液中的血纤蛋白原。
图3a说明了在给予内毒素后5小时各组大鼠(对照组和这些给予试验化合物的组)肝中的血纤蛋白蓄积。
图3b说明了在给予内毒素后5小时各组大鼠(对照组和这些给予试验化合物的组)脾中的血纤蛋白蓄积。
图4说明了在静脉内注射内毒素后5小时内对照组大鼠(伪组：菱形；赋形剂组：正方形)中血小板的下降。
图5说明了在给予内毒素后5小时各组大鼠(对照组和这些给予试验化合物的组)血小板占基准值的百分比。
实施例
材料和方法
在研究中使用雄性Sprague-Dawley大鼠(体重350-425g，
Figure C0282124900121
Breeding Centre，Skensved，丹麦)。动物护理和使用得到了Gothenburg Local Ethical Committee on AnimalExperiments——一个属于瑞典The National Board for LaboratoryAnimals的团体的批准。通过腹膜内注射戊巴比妥钠(80mg/kg，NordVacc，
Figure C0282124900122
瑞典)来诱发麻醉，然后在整个试验期间进行连续输注(12mg/kg/h)。在整个试验期间，通过外部加热将体温维持在38℃。
在试验开始时以静脉内推注的形式给予内毒素(脂多糖，LPS，Escherichia coli，055：B5，Sigma，Ma，USA)。就在内毒素给药前以静脉内注射的形式进行一次血纤蛋白溶解抑制剂——氨甲环酸(
Figure C0282124900123
Kabi Pharmacia，Stockholm，瑞典)的给药并且在2.5小时后再进行一次给药(作为对照)。以静脉内推注形式给予得自肠粘膜的未分级的肝素钠(肝素)(Kabi Pharmacia)和美拉加群(AstraZeneca，瑞典)，并且随后在内毒素注射之前20分钟开始的整个试验过程中自始至终进行连续输注。在内毒素之前1小时以静脉内推注的形式给予地塞米松(
Figure C0282124900125
MSD，Haarlem，Netherlands)。进行伪操作的动物用盐水来替代内毒素。剂量和组的号码的详细情况见表1。
表1
Figure C0282124900131
将动物的气管切开，将用于给药的导管放置到左颈静脉中，将用于戊巴比妥的连续输注和取血样的导管放置在右股动脉中。在开始实验时以静脉内注射的形式给予内毒素(1mg/kg)。在内毒素给药前15分钟静脉内给予作为血液中血纤蛋白原和器官中血纤蛋白标记物的人125I-血纤蛋白原(80kBq，IM53，Amersham International，Buckinghamshire，UK)。每隔30分钟取血样以测量血液中的125I-活性，测定血细胞和血红蛋白(Hb)含量的测定。在内毒素给药后2.5和5小时，取血样以测定血浆中纤溶酶活化剂抑制剂(PAI-1)的活性和美拉加群以及肝素的血浆浓度。对于一些动物而言，还测量所形成的凝血酶/抗凝血酶III复合体(TAT)的量。在注射内毒素后5小时，将肺、肝、肾和脾从动物身上取下，用盐水从外部进行清洗并将水吸干，测量125I-活性。
将血样抽取到包含枸橼酸盐溶液的塑料管中(9份血和1份枸橼酸钠溶液，0.13mol/L)，将其在10000xg下在20℃下离心5分钟，在进行分析前将血浆在-20℃下进行储存。根据制造商的说明用血凝度计(KC4，Amelung，Lemago，德国)对APTT(活化凝血酶原的时间，PTT-Automate(Diagnostica Stago，Asnières，法国)进行测定。用LC-MS法(BA-285，AstraZeneca R &
Figure C0282124900141
瑞典)测量美拉加群的血浆浓度并用Coatest Heparin(Cromogenix，
Figure C0282124900142
瑞典)测定肝素的血浆浓度。用TAT-micro(Stago，Arnisiére，法国)测定凝血酶/抗凝血酶III复合体(TAT)。用Spectrolyse/Fibrin(Biopool，，瑞典)来测量PAI-1的活性。用细胞计数器(Sysmex F-800，TOAMedical Electronics Co，Kobe，日本)来对血细胞和血红蛋白(Hb)进行测定并将就在进行内毒素注射之前获得的测量结果(基准值)设定为100％。
在进行试验的同一天用γ计数器(1282Compugamma，LKB WallacOy，Turku，芬兰)对血样和器官(肺、肾、肝和脾)中的125I-活性进行测量并以活性/mg血或器官的形式来对其进行计算。以血液或器官中125I-活性(cpm/mg)和在实验开始时就在注射内毒素前所取的参考血样的活性(基准值)的百分比来计算混入到血中的血纤蛋白原和器官中所引入的血纤蛋白。
将结果表示为均值和均值的标准偏差(SEM)。将实验期间进行的重复测量的血中血纤蛋白原和血小板计数用组和时间因素以及交互组*时间通过双程方差分析进行分析。用Scheffe来完成多重性的调整。用单程方差分析对在150分钟实验时血纤蛋白原和器官中的血纤蛋白以及血小板计数进行分析，并且在p＜0.05的情况中，然后与伪操作组(没有内毒素)两两进行比较，并且赋形剂组仅给予内毒素。根据Bonferroni来进行多个比较的修正。
结果
血纤蛋白原和血纤蛋白
用血样中的125I-活性作为血中血纤蛋白原数量的量度。
图1表明在静脉内注射后5小时内伪组和赋形剂组中血浆血纤蛋白原下降。在150分钟后以及在整个实验期间，与伪操作的大鼠相比，在给予内毒素的大鼠的血液中血纤蛋白原显著下降。
图2表明在给予内毒素后5小时血中的血纤蛋白原。与伪操作组I(42±1.7％)相比，在赋形剂组II(27±1.3％)、组III(氨甲环酸)和组VII(肝素低剂量)中血纤蛋白原显著降低。
对于肝(图3a)和脾(图3b)而言，当与伪操作的大鼠(组I)相比时，发现在组II(赋形剂)和组III(氨甲环酸)中血纤蛋白累积显著增加。在肺和肾中没有发现该类血纤蛋白累积。
血中的血小板
相对于血纤蛋白原而言，虽然较不显著，但是在5h实验期间血小板有一定的下降(伪组和赋形剂组，图4)。在伪组I中血小板降至78±2.2％，在给予内毒素的赋形剂组II中血小板降至43±2.6％。图5表示所有组在5小时时血小板相对于基准值的百分比。在内毒素给药后5小时，对于除XV-XX组(地塞米松低剂量和地塞米松高剂量加或不加美拉加群低剂量和美拉加群中剂量)外的所有组而言，与伪操作组I相比血小板都显著降低。
TAT
测量了一些动物的TAT。在组I(伪组)中TAT为4.7±2.5μg/l，在组II(赋形剂组)中增至39.7±3.3μg/l，在组III(TA)中增至55.5±6.6μg/l。在组XV-XX(地塞米松加或不加美拉加群)中，TAT为≤10μg/l，表明凝血酶的产生减少。
PAI-1
在5h实验时间时，伪操作大鼠(组I)中的PAI-1活性为81±15U/ml。三只动物的值低于检测限(50U/ml)。将这些值作为50U/ml进行处理。对于给予内毒素的所有组而言，在LPS注射后2.5小时，PAI-1活性增至350U/ml以上并且在5小时时仍然维持在这一水平。在这种研究中所有的治疗都不影响PAI-1的血浆水平。
血浆浓度
在5小时的实验过程中三个美拉加群组(IV、V和VI)的血浆浓度分别为0.78±0.08、2.83±0.45和6.88±0.42μmol/l。当与肝素相结合时，美拉加群(组IX和X)的血浆浓度为0.72±0.09、1.97±0.16μmol/l。当美拉加群与地塞米松联合给药时(组XVII-XX)，低剂量组的血浆浓度为0.48±0.01和0.46±0.02μmol/l，高剂量组为1.49±0.13和1.28±0.1μmok/l。对于肝素组而言，低剂量组(VII、IX和X)的血浆浓度分别为0.37±0.03、0.26±0.08和0.32±0.02U/ml，对于高剂量肝素组(组VIII)而言为1.0±0.08U/ml。
讨论
在这项研究中，用PAI-1作为内毒素给药后止血的活化标志。在给予内毒素后2.5小时和整个实验期间的高PAI-1活性表示了一种持续的活化状态。在这项研究中所用的治疗选项对于血浆中的PAI-1活性没有任何显著影响。
血小板
当以本研究所用的剂量单独使用时，所有这三种物质(两种抗凝剂和地塞米松)都仅部分降低血小板的消耗。相反，美拉加群和地塞米松的组合完全阻止了血小板的消耗(组XVII和XVIII(地塞米松低剂量+美拉加群低剂量和地塞米松低剂量+美拉加群中剂量)为84±2.6％和83±6.3％，组XIX和XX(地塞米松高剂量+美拉加群低剂量和地塞米松高剂量+美拉加群中剂量)为78±3.7％和83±6.8％)。
血纤蛋白原和血纤蛋白
常用人125I-标记的血纤蛋白原作为血液中血纤蛋白原和器官中血纤蛋白的示踪剂。在该实验最初的90分钟内，在组I(伪组)中丧失了38％的125I-活性，其程度与组II(赋形剂组)相同。这种血中活性的迅速下降可能是由于肾对游离碘化物以及小的血纤蛋白原或血纤蛋白的标记片断的消除。在内毒素给药后九十分钟，血纤蛋白原曲线发生偏离，在接下来的210分钟内，其在伪组(I)中进一步下降20％，在赋形剂组(II)中进一步下降32％。对于低剂量的肝素(组VII)而言，血纤蛋白原的消耗与赋形剂组(I)一样高。高剂量肝素(组VIII)和不与地塞米松合用(组IV-VI)或与地塞米松合用(组XVII-XX)的美拉加群完全阻止了血纤蛋白原的消耗。
TAT
实验期间TAT的增加表明在给予内毒素的组中凝血酶的产生增加。在地塞米松组，凝血酶的产生被抑制至低于8μg/l。
总之，这些实验表明，在所使用的物质中，仅美拉加群和地塞米松的组合可完全保护动物个体以免形成DIC。

Claims (7)

1.一种组合产品在制备治疗或预防弥散性血管内凝血的药物上的应用，
其中所述组合产品包含：
(A)美拉加群或其可药用的盐、溶剂化物或前体药物；和
(B)地塞米松或其可药用的盐、溶剂化物或酯，
其中组分(A)和(B)各自与可药用的助剂、稀释剂或载体混和配制；
其中所说的前体药物具有下式：
R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，
其中R1表示直链或支链的C1-6烷基并且OH基团替代了Pab脒基氢中的一个。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述组合产品包含一种包括：美拉加群或其可药用的盐、溶剂化物或如权利要求1所述的前体药物；地塞米松或其可药用的盐、溶剂化物或酯、以及可药用的助剂、稀释剂或载体的药物制剂。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述组合产品包括一种包含组分(a)和(b)的多部分试剂盒：
(a)一种包括美拉加群或其可药用的盐、溶剂化物或如权利要求1所述的前体药物以及可药用的助剂、稀释剂或载体的药物制剂；和
(b)一种包括地塞米松或其可药用的盐、溶剂化物或酯以及可药用的助剂、稀释剂或载体的药物制剂，
其中组分(a)和(b)各自是以适于与另一个组分联合给药的形式被提供的。
4.如权利要求3所述的用途，其中所说的组分(a)和(b)适于相继或同时用于弥散性血管内凝血的治疗。
5.如权利要求3所述的用途，其中所说的组分(a)和(b)适于分开用于弥散性血管内凝血的治疗。
6.如权利要求1所述的用途，其中R1表示甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
7.如权利要求6所述的用途，其中R1表示乙基。
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