CN109776401A - 一种制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备6‑氯‑5‑三氟甲基‑2‑氨基吡啶的方法，以6‑氯‑5‑碘‑2‑氨基吡啶为原料，通过氨基保护、三氟甲基化及脱保护等反应步骤得到产品。
Description
技术领域
医药化工领域。
背景技术
现有方法是以3-三氟甲基-2，6-二氯吡啶为原料，利用氨解反应制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶。此方法有原料不易获得，而且存在区域选择性不好，产品难于纯化的不足。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明公开了一种更为经济、易于操作的6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶的制备方法。以价6-氯-5-碘-2-氨基吡啶为原料，通过氨基保护、三氟甲基化及脱保护等反应步骤得到产品。整个反应过程选择性好，没有难于分离的异构体，因而易于分离纯化。反应条件温和，操作简单，适合于批量生产。
制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）的起始原料为6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I），可以用6-氯-2-氨基吡啶与N-碘代丁二酰亚胺等发生碘代反应制备而得，可以参照文献European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, p.404-416。
制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）包括以下步骤：
a）以6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）为原料，经过氨基保护反应，得到式（II）化合物，
其中，R1为H，R2为乙酰基（Ac）、叔丁氧羰基（Boc）、甲磺酰基（Ms）、对甲苯磺酰基（Ts），或者R1和R2同时为叔丁氧羰基（Boc）；
b）式II化合物经过三氟甲基化反应，制备得到化合物式III，其中，R1和R2的定义与前述相同；
c）式III化合物脱掉氨基保护基，制备得到6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）。
其中，步骤a）中，上氨基保护基所用试剂为乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种。步骤b）中，三氟甲基化反应所用试剂为三氟甲基三甲硅烷和1,10-菲罗啉。步骤c）中，脱保护所用的酸为浓盐酸、三氟乙酸、氢溴酸。
具体实施例
实施例1 6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）的制备
式I化合物可参照文献European Journal of Medicinal Chemistry,2014,p.404–416制备。 将 100g 6-氯-2-氨基吡啶溶于400mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入195g N-碘代丁二酰亚胺。搅拌至反应完全，将反应液倾入400g 水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得精品，粗品用乙醇得结晶后得产品126.7g，收率64%，HPLC检测产品纯度98.6%。
HRMS: m/e+H=254.9180, 理论值：254.9183.
实施例2 6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）的制备
将 60g 6-氯-2-氨基吡啶溶于400mL冰乙酸中，加入75.5g 氯化碘。搅拌至反应完全，将反应液倾入200g 水中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩得精品，粗品用乙醇得结晶后得产品126.7g，收率71%，HPLC检测产品纯度99.5%。
实施例3 Ⅱa（R1=H,R2=Ac）的制备
将 2g化合物Ⅰ, 三乙胺，二氯甲烷加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却。滴加乙酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温反应至原料消失。反应液用1M盐酸、饱和碳酸氢钠、水依次洗涤，浓缩后得粗品。用乙醇重结晶后得固体0.85g, 产品纯度95.1%。
实施例4 Ⅱb（R1=H,R2=Boc）的制备
将 2g化合物I，THF加入到烧瓶中，氮气保护下，用干冰-丙酮浴冷却, 滴加六甲基二硅基氨基锂（LHMDS）溶液，搅拌反应1h, 然后加入二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，保温反应至原料消失。反应液用10%柠檬酸淬灭，分出有机相，水相用甲叔醚淬取、合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得产品， 收率75.3%。
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13C-NMR (CDCl3, 100MHz): δ ppm 151.78, 151.69, 151.47, 150.14, 111.94,84.46, 81.78, 28.10.
实施例5 IIc（R1=H,R2=Ms）的制备
将 2g化合物I, 三乙胺，二氯甲烷加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却。滴加甲烷磺酰氯的的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温反应至原料消失。反应液用1M盐酸、饱和碳酸氢钠、水依次洗涤，浓缩后得粗品，粗品用乙醇重结晶后得固体，收率83.7%， 产品纯度97.2%。
实施例6 IId（R1=H,R2=Ts）的制备
将 2g化合物I, 三乙胺，二氯甲烷加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却。滴加对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，升温反应至原料消失。反应液用1M盐酸、饱和碳酸氢钠、水依次洗涤，浓缩后得粗品。用乙醇重结晶后得固体1.15g, 产品纯度95.1%。
实施例7 IIe（R1=R2=Boc）的制备
将 2g化合物I, THF加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却, 加入60%氢化钠，搅拌反应2h, 然后加入二碳酸二叔丁酯，滴加完毕后，升温反应至原料消失。将反应液缓缓倾入10%柠檬酸淬灭，分出有机相，水相用甲叔醚淬取、合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得产品， 收率72.0%。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 8.12 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.04(d, J=8.6Hz,1H), 1.51(s, 18H).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz): δ ppm 152.62, 151.43, 150.42, 149.95, 119.95,90.84, 83.91, 27.80.
实施例8 IⅡa（R1=H,R2=Ac）的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物IIa, 碘化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，DMF, 三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2M 盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。
实施例9 ⅡIb（R1=H,R2=Boc）的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物IIb, 氯化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，NMP, 三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2M 盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm7.93-8.02(m, 2H), 7.64(m 1H), 1.51(s,9H).
实施例10 IIIc（R1=H,R2=Ms）的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物IIc, 氯化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，DMSO, 三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2M 盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。
实施例11 IIId（R1=H,R2=Ts）的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物IId, 碘化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，DMF, 三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2M 盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。
实施例12 IIIe（R1=R2=Boc）的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物Ⅱe, 碘化亚铜，四丁基氟化铵，1,10-菲罗啉，DMF,三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全。将反应液倾入2M 盐酸中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得后得固体。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 8.12 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.04(d, J=8.4Hz,1H), 1.55(s, 18H).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz): δ ppm 153.80, 150.34, 147.31, 138.37, 122.36,121.92, 115.92. 27.89.
19F-NMR (CDCl3, 376Hz): 62.89.
实施例13 式IV化合物的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物IIIa, 乙醇，浓盐酸，加热直到反应完全。将反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠溶液，搅拌后，分层，有机相浓缩后得粗品，乙醇重结晶得产品。
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ ppm 7.65 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.39(d, J=8.5Hz,1H), 5.31( brs, 2H).
13C-NMR (CDCl3, 100MHz): δ ppm 159.87, 147.86, 137.87, 123.0, 113.8,105.55.
实施例13 式IV化合物的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物Ⅲb, 乙醇，浓盐酸，加热直到反应完全。将反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠溶液，搅拌后，分层，有机相浓缩后得粗品，乙醇重结晶得产品。
实施例14 式IV化合物的制备
氮气保护，向反应瓶中加入化合物Ⅲe, 三氟乙酸，加热直到反应完全。将反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠溶液，搅拌后，分层，有机相浓缩后得粗品，乙醇重结晶得产品。
实施例15 式IV化合物的制备
保护，向反应瓶中加入化合物Ⅲc, 氢溴酸溶液，加热直到反应完全。将反应液浓缩，残余物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠溶液，搅拌后，分层，有机相浓缩后得粗品，乙醇重结晶得产品。
Claims (10)
1.一种制备6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a）以6-氯-5-碘-2-氨基吡啶（式I）为原料，经过氨基保护的反应，得到式（II）化合物，
其中，R1为H，R2为乙酰基（Ac）、叔丁氧羰基（Boc）、甲磺酰基（Ms）、对甲苯磺酰基（Ts），或者R1和R2同时为叔丁氧羰基（Boc）；
b）式II化合物经过三氟甲基化反应，制备得到化合物式III，
其中，R1和R2的定义同a）；
c）式III化合物脱掉氨基保护基，制备得到6-氯-5-三氟甲基-2-氨基吡啶（式IV）。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤a）中，上氨基保护基所用试剂为乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯中的一种。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤b）中，三氟甲基化反应所用试剂为三氟甲基三甲硅烷和1,10-菲罗啉。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤c）中，脱保护所用的酸为浓盐酸、三氟乙酸、氢溴酸。
5.根据权利要求2所述的方法，步骤a）中，将化合物I， 三乙胺，二氯甲烷加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却，滴加乙酰氯的二氯甲烷溶液，反应结束后，经过后处理制备得到化合物II（R1=H，R2=Ac）。
6.根据权利要求2所述的方法，步骤a）中，将化合物I， THF加入到烧瓶中，氮气保护下，用干冰-丙酮浴冷却，滴加六甲基二硅基氨基锂（LHMDS）溶液，搅拌反应，然后加入二碳酸二叔丁酯，反应结束后，经过后处理制备得到化合物II（R1=H，R2=Boc）。
7.根据权利要求2所述的方法，步骤a）中，将化合物I，THF加入到烧瓶中，氮气保护下，用冰盐浴冷却，加入60%氢化钠，然后加入二碳酸二叔丁酯，反应结束后，经过后处理制备得到化合物II（R1= Boc，R2=Boc）。
8.根据权利要求3所述的方法，步骤b）中，向反应瓶中加入化合物II（R1=H，R2=Ac）， 碘化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，DMF，三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全，经过后处理，制备得到化合III（R1=H，R2=Ac）。
9.根据权利要求3所述的方法，步骤b）中，向反应瓶中加入化合物II（R1=H，R2=Boc），氯化亚铜，氟化钾，1,10-菲罗啉，N-甲基吡咯烷酮（NMP），三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全，经过后处理，制备得到化合III（R1=H，R2= Boc）。
10.根据权利要求3所述的方法，步骤b）中，向反应瓶中加入化合物II（R1= Boc，R2=Boc），碘化亚铜，四丁基氟化铵，1,10-菲罗啉，DMF，三氟甲基三甲硅烷，搅拌至反应完全，经过后处理，制备得到化合III（R1= Boc，R2=Boc）。
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| JP2010222304A (ja) * | 2009-03-24 | 2010-10-07 | Kyushu Univ | トリフルオロメチルアレーン類の製造方法 |
| CN102137859A (zh) * | 2008-06-13 | 2011-07-27 | Astex治疗学有限公司 | 作为受体酪氨酸激酶的抑制剂的咪唑并吡啶衍生物 |
| CN105228620A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 德西费拉制药有限责任公司 | 展现抗癌和抗增殖活性的n-酰基-n′-(吡啶-2-基)脲及类似物 |
| WO2016168098A1 (en) * | 2015-04-16 | 2016-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIa INHIBITORS |
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