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CN1096449C - 取代的芳基吡唑的制备方法 - Google Patents

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CN1096449C CN97195091A CN97195091A CN1096449C CN 1096449 C CN1096449 C CN 1096449C CN 97195091 A CN97195091 A CN 97195091A CN 97195091 A CN97195091 A CN 97195091A CN 1096449 C CN1096449 C CN 1096449C
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Abstract

本发明涉及制备通式(I)的取代的芳基吡唑的方法和制备这些芳基吡唑的新中间体，其中，R1、R2、R3和R4的定义如说明书所述。

Description

取代的芳基吡唑的制备方法
本发明涉及制备已知作为除草剂中间体的取代的芳基吡唑的新方法和新中间体。
一些制备有除草活性的芳基吡唑的方法已被公开；然而，这些方法制得的所需产物并没有十分令人满意的产率(参见US 5281571)。
本发明，提供了制备通式(I)的取代的芳基吡唑的新方法，
Figure C9719509100061
其中R1代表氢或卤素，R2代表氰基或卤素，R3代表卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基羰基和R4代表任意取代的烷基，其特征在于第一步中通式(II)的卤代芳烃其中R1、R2和R3各自定义如上和X代表卤素与通式(III)的取代的炔烃反应，其中Z代表1-羟基-异丙基或三甲硅烷基，如果适合的话在一种或多种反应助剂存在下，和如果适合的话在稀释剂存在下，温度为50-150℃；如果适合的话无需分离中间体，在步骤二中生成的通式(IV)取代的芳基炔烃，其中R1、R2、R3和Z各自定义如上与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物和/或碱金属氟化物或碱土金属氟化物反应，如果适合的话在反应助剂存在下，和如果适合的话在稀释剂存在下，反应温度为50-150℃；在步骤三中，生成的通式(V)的芳基炔烃，
Figure C9719509100072
其中R1、R2和R3各自定义如上与通式(VI)的酰化剂反应，
   R4-CO-X1                                 (VI)其中R4定义如上和X1代表卤素或-O-CO-O-R4，如果适合的话在一种或多种反应助剂存在下，和如果适合的话在稀释剂存在下，反应温度为0-150℃；在步骤四中，生成的通式(VII)的芳基炔酮其中R1、R2、R3和R4各自定义如上与肼(水合物)反应，如果适合的话在稀释剂存在下，反应温度为0-150℃。
令人惊奇的是，使用本发明的方法可以得到非常高产率的和非常好质量的通式(I)的取代的芳基吡唑。
因此本发明的方法有效地发展了先有技术。
本发明的方法优选涉及通式(I)化合物的制备，其中R1代表氢、氟或氯，R2代表氰基、氟或氯，R3代表卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基羰基，和R4代表任意被氟和/或氯取代的C1-C6烷基。
本发明的方法特别涉及如下通式(I)化合物的制备，其中R1代表氢、氟或氯，R2代表氰基或氯，R3代表氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，和R4代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以上各个基团可任意被氟和/或氯取代。
例如，在步骤一中使用4-溴-3-氟-2-甲基-苄腈和2-甲基-3-丁炔-2-醇作为起始物，在下一步中再与氢氧化钠反应，然后进一步与二氯乙酰氯反应，最后与水合肼反应，本发明方法的反应过程可通过下列的反
通式(II)为按本发明方法制备通式(I)化合物中作为起始物的卤代芳烃提供一般定义。在通式(II)中，R1、R2和R3各自优选或特别优选的定义已由上文给出，而与本发明通式(I)化合物的叙述相关，是R1、R2和R3优选或特别优选的定义；X优选代表氯、溴或碘，特别优选代表溴或碘。
通式(II)的起始物是已知的和/或可以通过已知的方法制备(参见J.Am.Chem.Soc.81(1959)，5643；J.Org.Chem.27(1962)，1426-1430；Loc.cit.59(994)，7238-7242；J.Med.Chem.13(1970)，713-722)。
获得通式(II)化合物，例如，当(a)通式(VIII)的苯衍生物其中R1、R2和R3各自定义如上与卤化剂反应，例如氯、溴或碘，如果适合的话在催化剂存在下，例如铁，反应温度0-50℃(参见制备实施例)，或当(b)通式(IX)的苯胺衍生物其中R1、R2和R3各自定义如上在氢卤酸存在下，例如盐酸(氯化氢)、氢溴酸(溴化氢)或氢碘酸(碘化氢)，与亚硝酸钠反应，如果适合的话在催化剂存在下，例如氯化铜(I)、溴化铜(I)或碘化铜(I)，反应温度0-50℃。
在本发明制备通式(I)化合物的方法中进一步使用的起始物取代的炔烃是合成化学已知的化学品。
本发明方法步骤一在一种或多种反应助剂存在下进行。
这些助剂包括钯(如果适合的话在载体例如活性炭存在下)，钯配合物，例如钯-二-(三苯膦)二氯化物[二氯化二-(三苯膦)-钯(II)]或四-(三苯膦)-钯，还包括钯盐，例如乙酸钯(II)或氯化钯(II)，如果适合的话在三苯膦存在下和如果适合的话在铜化合物存在下，例如氯化铜(I)、溴化铜(I)或碘化铜(I)，如果适合的话包括另外的反应助剂，碱性有机氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基环己胺、二环己基胺、二环己基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基氨基-吡啶、N-甲基-哌啶、1，4-二氮杂二环[2，2，2]-辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4，3，0]-壬-5-烯(DBN)或1，8二氮杂二环[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)。
进行本发明方法的所有步骤适合的稀释剂为基本的惰性有机溶剂。这些惰性有机溶剂包括特别优选的脂肪烃、脂环烃或芳基烃，任意的卤代烃，例如汽油、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，例如乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮类，例如丙酮、丁酮或甲基异丁基酮；腈类，例如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，还包括亚砜类，例如二甲亚砜。
进行本发明方法步骤一时，反应温度可以在相对宽的范围内变化，一般来说，步骤一的反应温度为50-150℃，优选80-120℃。
本发明方法的步骤一一般在常压下进行。然而，步骤一也可以在加压或减压下进行，一般来说，压力为0.1-10巴。
按本发明方法步骤一进行反应时，相对于每摩尔通式(II)的卤代芳烃来说，一般使用钯配合物0.1-100mmol，优选1.0-50mmol；如果适合的话，使用三苯膦0.1-400mmol，优选1.0-300mmol；如果适合的话，使用铜化合物1.0-400mmol，优选1-200mmol；如果适合的话，使用碱性有机氮化合物1-100mol，优选5-50mol。
在本发明方法的步骤一的优选方案中，在室温下混合反应组分和反应助剂并在所需的反应温度加热直至反应结束。可以用惯用的方法进行后处理。例如，反应结束后过滤反应混合物并在减压下小心地从滤液中蒸馏出溶剂，剩余的残余物为反应产物。但是，也可以将滤液直接用于第二步反应。
进行本发明方法的第二步反应时使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物和/或碱金属氟化物或碱土金属氟化物。包括例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铷、氢氧化铯、氢氧化镁、氢氧化钙和氢氧化钡和氟化钠、氟化钾、氟化铯和氟化镁。优选使用氢氧化钠。
进行本发明方法的第二步反应时，优选使用反应助剂。适合的反应助剂特别是碱性有机氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基环己胺、二环己基胺、二环己基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基氨基-吡啶、N-甲基-哌啶、1，4-二氮杂二环[2，2，2]-辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4，3，0]-壬-5-烯(DBN)或1，8二氮杂二环[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)。
进行本发明方法步骤二时，反应温度可以在相对宽的范围内变化，一般来说，步骤二的反应温度为0-150℃，优选20-120℃。
本发明方法的步骤二一般在常压下进行。然而，步骤二也可以在加压或减压下进行，一般来说，压力为0.1-10巴。
进行本发明方法步骤二反应时，相对于每摩尔通式(IV)的取代芳基炔烃来说，一般使用碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物0.01-1.0mol，优选0.1-0.5mol；如果适合的话，使用反应助剂1-100mol，优选5-50mol。
在本发明方法的步骤二的优选方案中，在室温下混合步骤一的滤液和碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，然后在所需的反应温度加热混合物直至反应结束。可以用惯用的方法进行后处理，例如通过减压蒸馏。
通式(VI)为按本发明方法制备通式(I)化合物时，在步骤三中作为反应组分的酰化剂提供了一般定义。在通式(VI)中，R4优选或特别优选的定义已由上文给出，而与本发明通式(I)化合物的叙述相关，是R4优选或特别优选的定义；X优选代表氟、氯、溴或O-CO-O-R4，特别优选代表氯。
通式(IV)的起始物是化学合成中已知的。
在一种或多种反应助剂存在下进行本发明方法步骤三。
这些反应助剂优选包括铜化合物，例如氯化铜(I)、溴化铜(I)或碘化铜(I)，优选的另外的反应助剂是碱性有机氮化合物，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N，N-二甲基环己胺、二环己基胺、二环己基乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄胺、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2，4-二甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、3，4-二甲基吡啶和3，5-二甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基哌啶、1，4-二氮杂二环[2，2，2]-辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4，3，0]-壬-5-烯(DBN)或1，8二氮杂二环[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)。
进行本发明方法步骤三时，反应温度可以在相对宽的范围内变化，一般来说，步骤三的反应温度为0-150℃，优选10-120℃。
本发明方法的步骤三一般在常压下进行。然而，步骤三也可以在加压或减压下进行，一般来说，压力为0.1-10巴。
按本发明方法步骤三进行反应时，相对于每摩尔的通式(V)的芳基炔烃来说，一般使用通式(VI)的酰化基0.9-2.0mol，优选1.0-1.5mol；如果适合的话，使用反应助剂0.01-5.0mol，优选0.1-2.5mol。
在本发明方法的步骤三的优选方案中，将通式(V)的芳基炔烃和反应助剂与稀释剂预混合，优选在稍微升温下，再与酰化剂混合。然后优选在升温下和如果适合的话，在加压下搅拌反应混合物直至反应结束。冷却后用惯用的方法进行后处理，例如用稀盐酸，然后用水洗涤，分离有机相和在减压下从有机相中小心蒸馏除去溶剂。
进行本发明方法步骤四时，反应温度可以在相对宽的范围内变化，一般来说，步骤四的反应温度为0-150℃，优选20-120℃。
本发明方法的步骤四一般在常压下进行。然而，步骤四也可以在加压或减压下进行，一般来说，压力为0.1-10巴。
按本发明方法步骤四进行反应时，相对于每摩尔通式(VII)的芳基炔酮来说，一般使用肼(水合物)0.9-2.0mol，优选1.0-1.5mol。
在本发明方法的步骤四的优选方案中，优选在脱水器中，室温下，将反应组分与适合的溶剂混合并将反应混合物加热至反应结束。用惯用的方法进行后处理，例如在减压下小心地蒸馏除去溶剂。
本发明方法步骤一制得的通式(IV)的取代芳基炔烃，步骤二中制得的通式(V)的芳基炔烃和步骤三中制得的通式(VII)的芳基炔酮迄今为止还未有文献公开过。因此，通式(IV)、(V)和(VII)的化合物，作为新物质，也构成了本申请主题的一部分。
通过本发明方法制备的通式(I)的取代芳基吡唑可以用作制备具有除草活性化合物的中间体(参见US 5281571)。
制备实施例：
步骤一：
实施例(IV-1)
在氮气气氛下，将3-溴-6-氯-4-氟-甲苯(4.47g，20mmol)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(2.02g，24mmol)、钯-二-(三苯膦)二氯(14mg，0.02mmol)、三苯膦(42mg，0.16mmol)、碘化铜(I)(15mg，0.08mmol)和三乙胺(20ml)混合物回流加热4小时。然后过滤此混合物并用数毫升三乙胺洗涤滤饼，用水泵真空从滤液中小心地除去挥发性组分。
得4.4g 1-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-3-甲基-1-丁炔-3-醇(95％纯度，92％产率)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz，CDCl3，d，ppm)：1.63(s，6H，C(CH3)2)，2.28(s，3H，Ar-CH3)，2.5
(s，1H，OH)，7.08(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.25(d，J＝7Hz，1H，Ar-H).
实施例(IV-2)
Figure C9719509100142
在氮气气氛下，将3-溴-6-氯-4-氟-甲苯(11.2g，50mmol)、三甲硅烷基乙炔(5.9g，60mmol)、钯-二-(三苯膦)二氯(175mg，0.25mmol)、三苯膦(525mg，2mmol)、碘化铜(I)(190mg，1mmol)和三乙胺(20ml)混合物回流加热11小时。然后过滤此混合物，用数毫升三乙胺洗涤滤饼并用水泵真空浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷，用水洗涤，硫酸钠干燥并过滤。用水泵真空从滤液中小心地除去挥发性组分。
得10.6g三甲基-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基-乙炔基)-硅烷(95％纯度，83％产率)，为橙黄色油状物。步骤二：
实施例(V-1)
Figure C9719509100151
通过实施例(IV-1)的方法，由3-溴-6-氯-4-氟-甲苯(100mmol)与2-甲基-5-丁炔-2-醇反应制备1-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-3-甲基-1-丁炔-3-醇，其中反应后只过滤混合物，而不需要浓缩。然后将滤液与1.5g氢氧化钠(粉末)混合并在蒸馏装置中(Vigreux柱)将此混合物加热至沸腾。不断地除去馏出液，直到达到三乙胺的沸点(89℃)。然后将此混合物放冷，过滤并用一些三乙胺洗涤。接着分馏该滤液。
得12.8g(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-乙炔(98％纯度，74％产率)，在10m bar时沸点81-82℃，放冷固化。熔点：60℃。1H NMR(400MHz，CDCl3，d，ppm)：2.3(s，3H，Ar-CH3)，3.3(s，1H，C-CH)，7.1(d，J＝9Hz，1H，Ar-H)，7.33(d，J＝7Hz，1H，Ar-H).步骤三：
实施例(VII-1)
在氩气气氛下和室温下(约20℃)，将三乙胺(2g，20mmol)、溴化铜(I)(0.3g，2mmol)、(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-乙炔(3.4g，20mmol)和甲苯(15ml)的混合物搅拌约30分钟。将混合物加热至50℃，滴加入新戊酰氯(2.4g，20mmol)，然后在约90℃搅拌混合物约12小时。冷却后，用2N盐酸和水洗涤此混合物，然后先在水泵真空再在真空油泵下浓缩此混合物。
得4.4g 4，4-二甲基-1-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-1-戊炔-3-酮(92.3％纯度，80％产率)，为红色油状物。
实施例(VII-1)
Figure C9719509100162
在一氩气气氛下的高压釜中，将三乙胺(2g，20mmol)、溴化铜(I)(0.3g，2mmol)、(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-乙炔(3.4g，20mmol)和甲苯(15ml)的混合物在室温下(约20℃)搅拌约30分钟。然后加入三氟乙酰氯(3.3g，25mmol)，关闭高压釜并将此混合物在约90℃加热约12小时。将高压釜放冷并放气，用2N盐酸和水洗涤此混合物，然后先在水泵真空再在真空油泵下浓缩此混合物。
得4.7g 4，4，4-三氟-1-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-1-丁炔-3-酮(88％产率)，为红色缓慢固化的油状物。
熔点：33℃。步骤四：
实施例(I-1)
Figure C9719509100171
将在脱水器中的4，4，4-三氟-1-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-1-丁炔-3-酮(930mg，3.5mmol)、水合肼(175mg，3.5mmol)和甲苯(5ml)的混合物加热至沸约3小时。然后在减压下小心地蒸馏除去溶剂。
得900mg 3-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑(92％产率)，熔点159℃。
实施例(I-2)
Figure C9719509100172
将在脱水器中的4，4-二甲基-1-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-1-戊炔-3-酮(525mg，1mmol)、水合肼(52mg，1.1mmol)和甲苯(10ml)的混合物加热至沸约6小时。然后在减压下小心地蒸馏除去溶剂。
得2.6g 3-(4-氯-2-氟-5-甲基-苯基)-5-叔丁基-1H-吡唑(95％产率)，熔点138℃。通式(II)的起始物：实施例(II-1)
在25-30℃，将溴(180g，1.125mol)滴加到2-氯-4-氟-甲苯(144g，1.0mol)和1g铁(粉末)的混合物中，导致反应剧烈放气。滴加完后，将此混合物在约30℃搅拌约2小时。然后加100ml水，加亚硫酸氢钠将此混合物脱色。然后分离有机相和减压蒸馏。
得188g 3-溴-2-氯-4-氟-甲苯(82％产率)，在10mbar时沸点67-68℃。
折光指数：＝1.5535。
实施例(II-1)制备的化合物3-溴-2-氯-4-氟-甲苯迄今为止还未有文献公开过；作为新物质，它也构成了本申请主题的一部分。

Claims (5)

1.制备通式(I)的取代的芳基吡唑的方法其中
R1代表氢或卤素，
R2代表氰基或卤素，
R3代表卤素、烷基、卤代烷基或烷氧基羰基和
R4代表任意取代的烷基，
其特征在于第一步中通式(II)的卤代芳烃
Figure C9719509100022
其中
R1、R2和R3各自定义如上和
X代表卤素
与通式(III)的取代的炔烃反应，
Figure C9719509100023
其中
Z代表1-羟基-异丙基或三甲硅烷基，
在步骤二中生成的通式(IV)取代的芳基炔烃，
Figure C9719509100031
其中
R1、R2、R3和Z各自定义如上
与碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物和/或碱金属氟化物或碱土金属氟化物反应，
在步骤三中，生成的通式(V)的芳基炔烃，
Figure C9719509100032
其中
R1、R2和R3各自定义如上
与通式(VI)的酰化剂反应，
           R4-CO-X1                               (VI)其中
R4定义如上和
X1代表卤素或-O-CO-O-R4，
和在步骤四中，生成的通式(VII)的芳基炔酮其中
R1、R2、R3和R4各自定义如上
与肼(水合物)反应。
2.权利要求1制备通式(I)的取代的芳基吡唑的方法，其特征在于
R1代表氢、氟或氯，
R2代表氰基、氟或氯，
R3代表卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基羰基，和
R4代表任意被氟和/或氯取代的C1-C6烷基。
3.权利要求1制备通式(I)的取代的芳基吡唑的方法，其特征在于
R1代表氢、氟或氯，
R2代表氰基或氯，
R3代表氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基羰基或乙氧基羰基，和
R4代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，以上各个基团可任意被氟和/或氯取代。
4.通式(V)的芳基炔烃，其特征在于
R1、R2和R3的定义同权利要求1，
但不包括以下化合物：4-氰基-3-氟苯基乙炔，3，4-二氟苯基乙炔，4-溴-3-(三氟甲基)苯基乙炔，和2，4，5-三氯苯基乙炔。
5.通式(VII)的芳基炔酮，
Figure C9719509100052
其特征在于
R1、R2、R3和R4的定义同权利要求1。
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