CN109620815A - 一种具有肠溶保护层bcs分类iv类药物口服制剂及其制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种BCS分类IV类药物口服制剂及其制备方法。所述的口服制剂内到外依次由下列部分组成：a.由BCS分类IV类药物、载体材料及脂质材料组成的共混纳米粒；b.由肠溶性多羧基高分子材料及可用药用辅料组成的肠溶保护层。该制剂制备方法简便，并能显著提高BCS分类IV类药物的口服生物利用度，绝对生物利用度可达120％‑160％。
Description
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，特别提供一种高生物利用度的BCS分类IV类口服制剂及其制备方法。
背景技术：
BCS分类IV类药物口服生物利用度低的原因主要在于：a.水溶性差，药物难以在胃肠道内有效溶解；b.生物膜透过能力低，这意味着即便有一小部分药物溶解，也难以透过肠上皮细胞膜吸收入血；c.部分BCS分类IV类药物与肠上皮细胞中表达的P-糖蛋白亲和度高，这意味着一大部分透过肠上皮细胞膜的药物分子将被再度排出到肠腔内，进一步降低吸收药物的比例。在紫衫烷类药物中尤其明显。
紫杉烷类药物是从植物中分离出的活性成分经化学结构改造后得到的一系列衍生物，主要包括紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛以及拉洛他赛等。此类药物目前广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌及前列腺癌的临床治疗。紫杉烷类药物理化性质特殊，水溶性差，生物膜透过能力低，因此口服生物利用度低。目前临床上的紫杉烷类药物均经静脉注射给药，尽管新型的白蛋白纳米粒嵌段共聚物胶束(Genexol PM)以及脂质体(力朴素)在一定程度上解决了紫杉醇给药时因辅料产生的不良反应，并为其他紫杉烷类药物的无刺激性注射剂的研发提供了思路。然而，静脉注射给药这种需要专业人员操作的给药方式操作复杂，无法满足“家中治疗”的新治疗模式，因此，有必要开发一种可靠的紫杉烷类药物口服制剂，减轻患者用药过程中的痛苦，提高顺应性。
a.中国专利(公开号：1883467A)公开了一种北京大学发明的利用P糖蛋白抑制剂雷帕霉素与含聚山梨酯-80和乙醇的紫杉烷类药物溶液剂共同服用，利用雷帕霉素的P糖蛋白抑制效果阻止同服的紫杉烷类药物(紫杉醇、多西他赛)的外排，以提高紫杉烷类药物口服吸收的方法。中国专利(申请号：201110004638.9) 公开了一种中山大学发明的利用中药提取单体化合物与紫杉醇共同服用的复方药物组合物，同样利用中药提取单体化合物的P糖蛋白抑制效应阻止紫杉醇的外排，以期实现紫杉醇口服吸收的提高。该专利所描述的给药形式为片剂、颗粒剂、胶囊剂等多种形式，但并未对上述制剂的口服生物利用度进行说明。上述两个发明均通过P糖蛋白抑制剂的应用降低了已进入小肠上皮细胞内紫杉烷类药物的再度外排，从而与未添加P糖蛋白抑制剂的制剂相比实现了口服生物利用度的提高。但是，上述发明的缺陷在于：(1)紫杉烷类药物为BCS分类IV类药物，其自身通过小肠上皮细胞膜的能力较差，而上述发明未针对紫杉烷类药物的这一缺陷进行改善，也就是说，即便通过引入其他药物排除了P糖蛋白外排的影响，紫杉烷类药物的口服生物利用度仍然不足；(2)上述发明中紫杉烷类药物的吸收、转运形式为分子形式，药物直接与吸收、转运过程中的组织接触，且药物分布行为未受影响，副作用较强；(3)引入做为P-糖蛋白“诱饵”或抑制剂的化合物因自身的药理活性则会不可避免地对人体产生一定的未知作用。因此，上述方法用于提升紫杉烷类药物口服吸收仍待考虑。
b.中国专利(公开号：1822859A)公开了一种安万特医药股份有限公司发明的“紫杉烷类口服给药的自乳化和自微乳化制剂”，其涉及发明了一种以甘油辛酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、Cremophor EL为组分的高紫杉烷类药物口服生物利用度水包油型微乳的制备方法，并对该制剂在Beagle犬中口服吸收进行了考察，结果表明该制剂中药物的口服吸收程度与药物的聚山梨酯-80溶液几乎无差异，且提升效果并不显著。同时，自乳化体系的构建需要使用大量表面活性剂，易对胃肠道产生刺激，引起腹痛及腹泻。
c.中国专利(申请号：201010153598.X)公开了一种由湖南易能生物医药有限公司发明的“一种口服紫杉醇纳米粒及其制备方法”，其涉及发明了一种以乙交酯-丙交酯共聚物(PLGA)为载体装载紫杉醇的口服纳米制剂，其制备工艺为乳化-溶剂挥发法，平均粒径100纳米以下，并对制得的纳米粒进行了固化。通过药物在纳米粒中的包裹克服紫杉醇在口服吸收过程中面临的水溶性低、生物膜透过性差、P糖蛋白外排以及细胞色素酶系代谢等问题，从而提高紫杉醇口服生物利用度。需要注意的是，胃肠道内生理环境复杂，对由生物可降解材料构成的纳米颗粒具有一定的破坏作用。该类制剂成功实现紫杉醇口服吸收提高的前提是纳米粒的结构完整性，然而纳米粒被胃酸、酶等破坏并造成药物泄漏，进而失去提高口服生物利用度的功能，因此，如何实现纳米颗粒在胃肠道内的结构完整性是保证紫杉烷类药物高口服吸收的前提。
针对纳米制剂在胃肠道极端环境下的结构保护，目前已有文献(Attiliqadri, S,et al.PNAS 110.43(2013):17498-17503.)介绍了一种由丁酸甘油三酯、PLGA、油酸聚乙二醇甘油酯制备的担载多西他赛的脂质纳米囊，并以喷雾干燥的形式将其包埋于肠溶性材料尤特奇L100-55中。通过对比载药脂质纳米囊、肠溶材料与多西他赛溶液的混合物以及肠溶材料包埋型制剂的口服吸收效果考察发现，肠溶材料包埋与纳米级载药颗粒是决定口服高效吸收的重要因素。
聚谷氨酸(PGA)主要由D-谷氨酸和/或L-谷氨酸通过酰胺键聚合而成。由于聚合方式不同，聚谷氨酸主要有两种构型：α-聚谷氨酸(通过α-酰胺键聚合，α-PGA)和γ-聚谷氨酸(通过γ-酰胺键聚合，γ-PGA)。α-聚谷氨酸具有优良的水溶性、超强的吸附性和生物可降解性，降解产物为无公害的谷氨酸，是一种优良的环保型高分子材料，可作为保水剂、重金属离子吸附剂、絮凝剂、缓释剂以及药物载体等。
目前在聚谷氨酸包埋担载BCS分类IV类药物纳米粒处于技术空白，尚未发现聚谷氨酸作为肠溶辅料的药物制剂的优势，与此相关的药物制剂尚待开发。
发明内容：
本发明的目的在于实现BCS分类IV类药物口服生物利用度提高，降低药物外排/代谢的作用，实现口服吸收的提升。
基于上述目的，本发明提供一种具有肠溶保护层的高生物利用度BCS分类 IV类药物口服制剂，含有一种BCS分类IV类药物和至少一种肠溶性材料，其中，所述肠溶性材料选自尤特奇L-100、海藻酸钠、聚谷氨酸，优选所述肠溶性材料为聚谷氨酸。
在优选的实施方案中，
所述口服制剂由内到外依次由下列部分组成：
a.由BCS分类IV类药物、载体材料及脂质材料组成的共混纳米粒；
b.由肠溶性材料、助悬剂组成的肠溶保护层。
所述的BCS分类IV类药物优选紫杉烷类药物；
载体材料选自乙交酯丙交酯共聚物、聚乙二醇共聚己内酯中的一种或几种；
脂质材料选自丁酸甘油三酯、单双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯中的一种或几种；
助悬剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素中的一种或几种。
优选地，所述的口服制剂，按重量份数计，所述BCS分类IV类药物20份，载体材料160-240份，脂质材料20-50份，肠溶性材料400-2000份，助悬剂37.5- 250份。
优选地，所述的口服制剂，其中，载体材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物的数均分子量为5,000Da～50,000Da，优选10,000Da～2,5000Da；其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乙交酯单体占整个聚合物中单体数量的25％～75％，优选50％；聚乙二醇共聚己内酯中亲水嵌段聚乙二醇分子量范围为4,000Da～20,000Da；疏水嵌段的分子量范围为5,000Da～30,000Da。
优选地，所述的口服制剂，其中，所述的肠溶性材料聚谷氨酸分子量范围为 20,000Da～500,000Da。
本发明还提供上述的口服制剂的制备方法，即，所述BCS分类IV类药物由纳米颗粒包载得共混纳米粒，然后将包载药物的纳米颗粒分散在肠溶保护层，
其中，共混纳米粒的制备方法选自乳化-溶剂挥发法、纳米沉淀法或直接透析法之一，
所述乳化-溶剂挥发法为：
1)将药物、脂质材料、载体材料溶解于有机溶剂中，形成有机相，
2)将表面活性剂溶解于去离子水中，浓度为10-30mg/mL，形成水相；
3)将有机相与水相混合后经10000rpm高速剪切0.5-2min制备初乳，均质细化，除去有机溶剂制得；
优选有机相中载体材料浓度为40～100mg/mL；有机相中脂质材料的浓度为 3～10mg/mL；
水相中，表面活性剂浓度为10-30mg/mL
优选采用高压均质，20000psi压力下循环均质
所述有机溶剂为二氯甲烷；有机相与水相的体积比为1:1～1:5；
所述或纳米沉淀法为：
将药物、脂质材料、载体材料溶解于有机溶剂中，形成有机相，将有机相与水相加热至温度(20℃～70℃)；将有机相注入水相中，优选注入速率为1 mL/min～500mL/min；搅拌或旋蒸除去有机溶剂。
所使用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；有机相与水相的体积比为1:1～1:10；
有机相中载体材料浓度为40～100mg/mL；有机相中脂质材料的浓度为3～ 10mg/mL；
所述直接透析法为：
将药物、脂质材料、载体材料溶解于有机溶剂，形成有机相，将有机相置于透析容器内，用去离子水透析即得。
所使用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；
有机相中载体材料浓度为40～100mg/mL，有机相中脂质材料的浓度为3～ 10mg/mL。
优选，所述的共混纳米粒的流体力学直径为50nm～200。
优选，所述的混悬剂的制备方法为，将担载BCS IV类药物的共混纳米颗粒混悬液与肠溶性材料的水溶液经混合后制得；最终混悬液中载体材料的浓度为5 mg/mL～20mg/mL；最终混悬液中肠溶性材料的浓度为40mg/mL～100mg/mL；最终混悬液中助悬剂的浓度为5mg/mL～100mg/mL。
优选，将权利要求8中所述的混悬液经喷雾干燥或冷冻干燥得到的固体粉末，制备成为胶囊、片剂、粉剂、干混悬剂、颗粒剂。
本发明还提供了一种上述述的口服制剂在制备治疗肿瘤或耐药性肿瘤中药物的用途，所述肿瘤为乳腺癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、头颈部癌或宫颈癌。
术语“BCS分类”是指BCS(Biopharmaceutical classification system，生物药剂学分类系统)，活性成分的分类是根据API的水溶性和肠道渗透性对药物进行的一个科学的框架性系统分类。BCS分类IV类药物是在体内具有低溶解性和低渗透性的特点的药物。
本发明相对于现有技术，具有以下特点：
1)本发明在制备中不使用任何小分子表面活性剂，避免了因表面活性剂对胃肠道的刺激而产生的腹痛、腹泻等问题；
2)本发明利用肠溶性材料溶解性随外界pH值变化而改变的特性实现了内部纳米颗粒在胃肠道极端环境中的稳定化；
3)本发明在纳米颗粒的疏水内核中引入固体脂质，提高了纳米颗粒的内核稳定性，降低药物在跨膜转运的过程中的降解，进一步提高口服生物利用度；
4)聚谷氨酸在胃内在胃液的作用下形成包裹纳米颗粒的沉淀，该沉淀进入肠道后形成一个纳米颗粒储库，并逐渐溶解释放纳米颗粒，可延长纳米粒在肠道中的滞留时间，从而延长纳米颗粒的吸收时间窗口，提高口服吸收；
5)本发明将载药纳米粒与肠溶性保护材料结合起来，利用肠溶材料保护纳米粒在胃肠道中的结构完整性，以及纳米粒在提高药物生物膜渗透、降低药物外排/代谢的作用，实现口服吸收的提升。实现紫杉烷类药物口服生物利用度提高。
附图说明：
图1为采用不同肠溶材料制备的紫杉烷类药物口服制剂在大鼠体内的血药浓度-时间曲线图。
图2为根据本发明实例6-8中制备的具有肠溶保护层的高生物利用度药物口服制剂在大鼠体内的血药浓度-时间曲线图；
图3为本发明实施例3、实施例4中制备的两种药物纳米粒在肠匀浆中的载药稳定性图；
具体实施方式：
现通过以下实例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备方法：称取拉洛他赛20mg，与一定量的PLGA及丁酸甘油三酯溶解于 5mL二氯甲烷中形成有机相，随后将有机相加入到100mL含有一定量聚乙烯醇的水中，8000rpm高速剪切5min，随后20000psi压力下高压均质5次细化，旋转蒸发除去有机溶剂，得担载拉洛他赛的PLGA-脂质共混纳米粒。
PLGA用量考察：固定丁酸甘油三酯用量25mg，聚乙烯醇20mg/mL，按上述方法考察PLGA用量在120mg、240mg与360mg条件下制得PLGA-脂质共混纳米粒的粒径与载药量，结果见表1：
表1. PLGA用量筛选结果
综合粒径与载药量结果，确定PLGA用量为240mg；
丁酸甘油三酯用量考察：固定PLGA用量240mg，聚乙烯醇20mg/mL，按上述方法考察丁酸甘油三酯用量在25mg、50mg与100mg条件下制得PLGA- 脂质共混纳米粒的粒径与载药量，结果见表2：
表2.丁酸甘油三酯用量筛选结果
综合粒径与载药量结果，确定丁酸甘油三酯用量为50mg；
外水相聚乙烯醇浓度考察：固定PLGA用量240mg，丁酸甘油三酯用量50 mg，按上述方法考察外水相聚乙烯醇浓度在10mg/mL、20mg/mL与50mg/mL 条件下制得PLGA-脂质共混纳米粒的粒径与载药量，结果见表3：
表3.外水相聚乙烯醇浓度筛选结果
综上，确定担载拉洛他赛的PLGA-脂质共混纳米粒的制备处方工艺为：称取拉洛他赛20mg，、PLGA240mg、丁酸甘油三酯50mg溶解于5mL二氯甲烷中，随后加入到100mL含有2g聚乙烯醇的水中，8000rpm高速剪切5min，随后20000psi压力下高压均质5次细化，旋转蒸发除去有机溶剂，得担载拉洛他赛的PLGA-脂质共混纳米粒，测得平均粒径为197.4nm，载药量为7.26％。
肠溶材料种类考察
分别取尤特奇L100-55、聚谷氨酸、海藻酸钠各400mg，分别溶解于5mL pH6.5的磷酸盐缓冲液中，将该溶液与一定体积1.5％羟乙基纤维素(HEC)水溶液，与担载拉洛他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒4mL混合，得混悬型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂。Sprague-Dawley大鼠适应环境3天，给药前12小时禁食给水。将上述混悬型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂灌胃给药，给药剂量10mg/kg；取拉洛他赛溶液剂(配制方法：将60 mg拉洛他赛溶解于1.5mL聚山梨酯80中，随后加入5.7mL13％的乙醇水溶液，混匀后以生理盐水稀释至药物浓度为1.2mg/mL)，经尾静脉给药，给药剂量4 mg/kg。在不同时间测定其血药浓度，如图1所示，聚谷氨酸对拉洛他赛的口服生物利用度提升效果优于其他两种肠溶材料，绝对生物利用度分别为77％、154％与39％。
实施例2
制备方法：称取卡巴他赛20mg、与一定量的mPEG5000-b-PCL20000和山嵛酸甘油酯溶解于4mL乙腈-四氢呋喃的混合溶剂中，取蒸馏水20mL，将水相与有机相分别加热到55℃，随后在搅拌下以一定的速率将有机相注入水相，持续搅拌至液体冷却至室温后透析24小时，得担载卡巴他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒。
mPEG5000-b-PCL20000用量考察：固定山嵛酸甘油酯用量15mg，乙腈-四氢呋喃比例1:1，有机相注入速率80mL/min，按上述方法考察mPEG5000-b-PCL20000用量在80mg、160mg、240mg条件下制得担载卡巴他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒的粒径与载药量，结果见表4：
表4. mPEG5000-b-PCL20000用量筛选结果
综合粒径与载药量结果，确定mPEG5000-b-PCL20000用量为160mg；
山嵛酸甘油酯用量考察：固定mPEG5000-b-PCL20000用量160mg，乙腈-四氢呋喃比例1:1，有机相注入速率80mL/min，按上述方法考察山嵛酸甘油酯用量在15mg、30mg、60mg条件下制得担载卡巴他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒的粒径与载药量，结果见表5：
表5.山嵛酸甘油酯用量筛选结果
综合粒径与载药量结果，确定山嵛酸甘油酯用量为30mg；
乙腈-四氢呋喃比例考察：固定mPEG5000-b-PCL20000用量160mg，山嵛酸甘油酯用量30mg，有机相注入速率80mL/min，按上述方法考察乙腈-四氢呋喃体积比3:1、1:1、1:3条件下制得担载卡巴他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒的粒径与载药量，结果见表6：
表6.乙腈-四氢呋喃体积比筛选结果
综合粒径与载药量结果，确定乙腈-四氢呋喃比例为3:1；
有机相注入速率考察：固定mPEG5000-b-PCL20000用量160mg，山嵛酸甘油酯用量30mg，乙腈-四氢呋喃体积比3:1，按上述方法考察有机相注入速率在40 mL/min、80mL/min、120mL/min条件下制得担载卡巴他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒的粒径与载药量，结果见表7：
表7.有机相注入速率筛选结果
综合粒径与载药量结果，确定有机相注入速率为80mL/min；
综上，确定担载卡巴他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒的制备处方工艺为：称取卡巴他赛20mg、mPEG5000-b-PCL20000 160mg、山嵛酸甘油酯30mg溶解于4mL乙腈-四氢呋喃(3:1，v/v)的混合溶剂中，取蒸馏水20mL，将水相与有机相分别加热到55℃，随后在搅拌下以80mL/min的速率将有机相注入水相，持续搅拌至液体冷却至室温后透析24小时，得担载卡巴他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒，测得平均粒径为129.4nm，载药量为9.44％。
实施例3
制备方法：称取拉洛他赛20mg，与一定量的mPEG10000-b-PCL15000及单双硬脂酸甘油酯溶解于2mL N,N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃的混合溶剂中，随后将溶液转移至透析袋中，对水透析24小时除去有机溶剂，得担载拉洛他赛的共聚物 -固体脂质共混纳米粒。
mPEG10000-b-PCL15000用量考察：固定单双硬脂酸甘油酯10mg，N,N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃比例1:1，按上述方法考察mPEG10000-b-PCL15000用量在100mg、 200mg、400mg条件下制得担载拉洛他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒的粒径与载药量，结果见表8：
表8. mPEG5000-b-PCL15000用量筛选结果
综合粒径与载药量结果，确定mPEG10000-b-PCL15000用量为200mg；
单双硬脂酸甘油酯用量考察：固定mPEG10000-b-PCL15000用量200mg，N,N- 二甲基甲酰胺-四氢呋喃比例1:1，按上述方法考察单双硬脂酸甘油酯用量在10 mg、20mg、40mg条件下制得担载拉洛他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒的粒径与载药量，结果见表9：
表9.单双硬脂酸甘油酯用量筛选结果
综合粒径与载药量结果，确定单双硬脂酸甘油酯用量为20mg；
N,N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃比例考察：固定mPEG10000-b-PCL15000用量200 mg，单双硬脂酸甘油酯用量20mg，按上述方法考察N,N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃体积比3:1、1:1、1:3条件下制得担载拉洛他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒的粒径与载药量，结果见表10：
表10. N,N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃比例筛选结果
综合载药量结果，确定N,N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃体积比为1:1；
综上，确定担载拉洛他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒的制备处方工艺为：称取拉洛他赛20mg、mPEG10000-b-PCL15000 200mg、单双硬脂酸甘油酯20mg溶解于2mLN,N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃(1:1，v/v)的混合溶剂中，随后将溶液转移至透析袋中，对水透析24小时除去有机溶剂，得担载拉洛他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒，测得平均粒径为64.6nm，载药量为8.25％。
实施例4
称取拉洛他赛20mg、聚乙二醇共聚己内酯200mg，N,N-二甲基甲酰胺-四氢呋喃(1:1，v/v)的混合溶剂中，随后将溶液转移至透析袋中，对水透析24小时除去有机溶剂，得担载拉洛他赛的普通纳米粒，测得平均粒径为68nm，载药量为8.92％。
实施例5
取雄性SD大鼠，颈脱臼处死后截取约5厘米长的肠段，洗去内容物后剪碎并分散于5mL生理盐水中，匀浆制备肠匀浆液。分别取实施例3与实施例4中的两种纳米颗粒各一份，与四份体积的肠匀浆液混合均匀后，置37℃水浴中孵育4小时，定时吸取一定体积的样品，高效液相色谱法测定样品中拉洛他赛含量随孵育时间的变化情况。药物剩余量-孵育时间曲线见附图3。
由图3可见，含有单双硬脂酸甘油酯的担载拉洛他赛的共聚物-固体脂质纳米粒在大鼠小肠匀浆中展示出了更强的保护药物化学结构完整性的能力，从而保证更多的药物进入血液循环，发挥疗效。
实施例6
制备方法：称取一定量的聚谷氨酸，分散于5mLpH6.5的磷酸盐缓冲液中，将该溶液与一定量1％HPMC水溶液，及实例1中所述的担载拉洛他赛的PLGA- 固体脂质共混纳米颗粒4mL混合后冷冻干燥，得冻干型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂。
聚谷氨酸用量考察：固定1％HPMC水溶液用量1mL，按上述方法考察聚谷氨酸用量在200mg、400mg、600mg条件下制得冻干型口服制剂的药时曲线下面积，结果如表11所示：
表11.聚谷氨酸用量对冻干型制剂药时曲线下面积影响结果
故选择聚谷氨酸用量为400mg；
1％HPMC溶液用量考察：
固定聚谷氨酸用量400mg，按上述方法考察1％HPMC溶液用量在0mL、 1.0mL、2.0mL条件下制得冻干型口服制剂的药时曲线下面积，结果如表12所示：
表12. 1％HPMC溶液体积对冻干型制剂药时曲线下面积影响结果
故选择1％HPMC溶液用量为1.0mL；
综上，确定冻干型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂的制备方案为：称取400mg聚谷氨酸，分散于5mL pH6.5的磷酸盐缓冲液中，将该溶液与1％HPMC水溶液1mL，及实例1中所述的担载拉洛他赛的PLGA-固体脂质共混纳米颗粒4mL混合后冷冻干燥。
实施例7
制备方法：称取一定量的聚谷氨酸溶解于25mL pH6.5的磷酸盐缓冲液中，将该溶液与一定体积1.2％PVP溶液，及实例2中所述的担载拉洛他赛的共聚物 -固体脂质共混纳米粒20mL混合后，使用BUCHI B-290型喷雾干燥机喷干，得喷干型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂，
聚谷氨酸用量考察：固定1.2％PVP水溶液用量5mL，按上述方法考察聚谷氨酸用量在1.0g、2.0g、3.0g条件下制得喷干型口服制剂的药时曲线下面积，结果如表13所示：
表13.聚谷氨酸用量对喷干型制剂药时曲线下面积影响结果
故选择聚谷氨酸用量为2.0g；
1.2％PVP溶液用量考察：固定聚谷氨酸用量2.0g，按上述方法考察1.2％ PVP溶液用量在2.5mL、5.0mL、7.5mL条件下制得喷干型口服制剂的药时曲线下面积，结果如表14所示：
表14. 1.2％PVP溶液体积对冻干型制剂药时曲线下面积影响结果
综上，确定喷干型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂的制备方案为：称取2g聚谷氨酸，溶解于25mL pH6.5的磷酸盐缓冲液中，将该溶液与1.2％PVP水溶液5mL，及实例2中所述的担载拉洛他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒20mL混合后，使用BUCHI B-290型喷雾干燥机喷干，得喷干型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂，回收率62.4％。
实施例8
制备方法：称取一定量聚谷氨酸溶解于5mL pH6.5的磷酸盐缓冲液中，将该溶液与一定体积1.5％HEC水溶液，及实例3中所述的担载拉洛他赛的共聚物 -固体脂质共混纳米粒4mL混合，得混悬型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂。
聚谷氨酸用量考察：固定1.5％HEC溶液用量1mL，按上述方法考察聚谷氨酸用量在200mg、400mg、600mg条件下制得混悬型口服制剂的药时曲线下面积，结果如表15所示：
表15.聚谷氨酸用量对混悬型制剂药时曲线下面积影响结果
故选择聚谷氨酸用量400mg；
1.5％HEC溶液用量考察：固定聚谷氨酸用量400mg，按上述方法考察1.5％ HEC溶液用量在0mL、1.0mL、2.0mL条件下制得喷干型口服制剂的药时曲线下面积，结果如表16所示：
表16. 1.5％HEC溶液体积对冻干型制剂药时曲线下面积影响结果
故选择1.5％HEC溶液用量1.0mL；
综上，确定混悬型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂的制备方案为：称取400mg聚谷氨酸，溶解于5mL pH6.5的磷酸盐缓冲液中，将该溶液与1.5％HEC水溶液1mL，及实例3中所述的担载拉洛他赛的共聚物-固体脂质共混纳米粒4mL混合，得混悬型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂。
实施例9
1)聚乳酸-羟基乙酸共聚物分子量与种类筛选
称取拉洛他赛20mg，与200mg的PLGA溶解于5mL二氯甲烷中形成有机相，随后将有机相加入到100mL含有1％聚乙烯醇水溶液中，8000rpm高速剪切5min，随后20000psi压力下高压均质5次细化，旋转蒸发除去有机溶剂，得担载拉洛他赛的PLGA纳米粒。
PLGA种类的筛选：按上述方法考察丙交酯-乙交酯比例分别为50％-50％与 75％-25％，分子量范围在5kDa-15kDa，24kDa-38kDa，38kDa-53kDa(50％-50％)，以及5kDa-15kDa，23kDa-37kDa，37kDa-52kDa(75％-25％)的PLGA制得的纳米粒的粒径与载药量，结果见表17：
表17. PLGA种类与分子量筛选结果
对不同PLGA制备的纳米粒进行粒径与载药量考察后发现，由高分子量PLGA 制得的纳米粒粒径偏大，而载药量却未见明显提高，因此选择丙交酯-乙交酯 (50:50)，分子量范围为14kDa-28kDa。
2)聚乙二醇共聚己内酯亲水嵌段与疏水嵌段比例筛选
称取拉洛他赛20mg、与200mg的mPEG-b-PCL溶解于4mL DMF中，取蒸馏水20mL，将水相与有机相分别加热到55℃，随后在搅拌下以5mL/min的速率将有机相注入水相，持续搅拌至液体冷却至室温后透析24小时，得担载拉洛他赛的共聚物纳米粒。
mPEG-b-PCL亲水嵌段与疏水嵌段比例筛选：取具有不同亲水、疏水嵌段分子量的mPEG-b-PCL(分子量选择见表18)，考察制备的共聚物纳米粒的粒径与载药量，结果见表18：
表18. mPEG-b-PCL亲水/疏水嵌段长度筛选结果
对不同亲水/疏水嵌段比例考察后发现，随着疏水嵌段分子量的增大，制得的纳米粒的粒径与载药量随之增加，除mPEG10k-b-PCL5k以及mPEG20k-b-PCL5k外，其他各种mPEG-b-PCL均可满足要求。
3)聚谷氨酸分子量筛选
称取拉洛他赛20mg、与200mg的mPEG10k-b-PCL15k溶解于4mL DMF中，取蒸馏水20mL，将水相与有机相分别加热到55℃，随后在搅拌下以5mL/min 的速率将有机相注入水相，持续搅拌至液体冷却至室温后透析24小时，得担载拉洛他赛的共聚物纳米粒。
取按上述方法制备的纳米粒混悬液1mL，与1％HPMC溶液1mL，1g/mL 聚谷氨酸(分子量10kDa、20kDa、100kDa、500kDa)溶液0.5mL混合，随后在搅拌下逐滴滴加于10mL 0.1M盐酸中，离心除去沉淀，取上清液，测定其中的拉洛他赛含量，同时测定每毫升纳米粒中拉洛他赛的含量，确定聚谷氨酸分子量对酸中纳米粒包埋效率的影响，结果见表19：
表19.聚谷氨酸分子量对纳米粒酸中包埋效率的影响
综上，聚谷氨酸分子量在20kDa至500kDa范围内，对纳米粒在酸性环境中的包埋效率相差不大，考虑合成成本与体内降解问题，可选择聚谷氨酸分子量为20kDa。
实施例10
Sprague-Dawley大鼠适应环境3天，给药前12小时禁食给水。将拉洛他赛溶液剂、冻干型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂(实施例6)、喷干型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂(实施例7)及混悬型具有肠溶保护层的高生物利用度拉洛他赛口服制剂(实施例8)分别灌胃给药，给药剂量10mg/kg。将拉洛他赛溶液剂(配制方法：将60mg拉洛他赛溶解于 1.5mL聚山梨酯80中，随后加入5.7mL13％的乙醇水溶液，混匀后以生理盐水稀释至药物浓度为1.2mg/mL)经尾静脉给药，给药剂量4mg/kg。在不同时间测定其血药浓度，绘制血药浓度时间曲线，见附图2。
如图2所示，三种具有肠溶保护层的制剂均展示出优于拉洛他赛溶液剂的口服吸收行为，血药浓度大幅提高，绝对生物利用度分别为126％、137％和154％。说明外部肠溶保护层的引入可有效提高拉洛他赛的口服生物利用度。
Claims (10)
1.一种具有肠溶保护层的高生物利用度BCS分类IV类药物口服制剂，含有一种BCS分类IV类药物和至少一种肠溶性材料，其中，所述肠溶性材料选自尤特奇L-100、海藻酸钠、聚谷氨酸，优选所述肠溶性材料为聚谷氨酸。
2.根据权利要求1的口服制剂，由内到外依次由下列部分组成：
a.由BCS分类IV类药物、载体材料及脂质材料组成的共混纳米粒；
b.由肠溶性材料、助悬剂组成的肠溶保护层。
所述的BCS分类IV类药物优选紫杉烷类药物；
载体材料选自乙交酯丙交酯共聚物、聚乙二醇共聚己内酯中的一种或几种；
脂质材料选自丁酸甘油三酯、单双硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯中的一种或几种；
助悬剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的口服制剂，按重量份数计，所述BCS分类IV类药物20份，载体材料160-240份，脂质材料20-50份，肠溶性材料400-2000份，助悬剂37.5-250份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的口服制剂，其中，载体材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物的数均分子量为5,000Da～50,000Da，优选10,000Da～2,5000Da；其中聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乙交酯单体占整个聚合物中单体数量的25％～75％，优选50％；聚乙二醇共聚己内酯中亲水嵌段聚乙二醇分子量范围为4,000Da～20,000Da；疏水嵌段的分子量范围为5,000Da～30,000Da。
5.根据权利要求1-3任一项所述的口服制剂，其中，所述的肠溶性材料聚谷氨酸分子量范围为20,000Da～500,000Da。
6.根据权利要求1-5任一项所述的口服制剂的制备方法为，
所述BCS分类IV类药物由纳米颗粒包载得共混纳米粒，然后将包载药物的纳米颗粒分散在肠溶保护层，
其中，共混纳米粒的制备方法选自乳化-溶剂挥发法、纳米沉淀法或直接透析法之一，
所述乳化-溶剂挥发法为：
1)将药物、脂质材料、载体材料溶解于有机溶剂中，形成有机相，
2)将表面活性剂溶解于去离子水中，浓度为10-30mg/mL，形成水相；
3)将有机相与水相混合后经10000rpm高速剪切0.5-2min制备初乳，均质细化，除去有机溶剂制得；
优选有机相中载体材料浓度为40～100mg/mL；有机相中脂质材料的浓度为3～10mg/mL；
水相中，表面活性剂浓度为10-30mg/mL
优选采用高压均质，20000psi压力下循环均质
所述有机溶剂为二氯甲烷；有机相与水相的体积比为1:1～1:5；
所述或纳米沉淀法为：
将药物、脂质材料、载体材料溶解于有机溶剂中，形成有机相，将有机相与水相加热至温度(20℃～70℃)；将有机相注入水相中，优选注入速率为1mL/min～500mL/min；除去有机溶剂。
所使用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；有机相与水相的体积比为1:1～1:10；
有机相中载体材料浓度为40～100mg/mL；有机相中脂质材料的浓度为3～10mg/mL；
所述直接透析法为：
将药物、脂质材料、载体材料溶解于有机溶剂，形成有机相，将有机相置于透析容器内，用去离子水透析即得。
所使用的有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；
有机相中载体材料浓度为40～100mg/mL，有机相中脂质材料的浓度为3～10mg/mL。
7.根据权利要求6口服制剂的制备方法为，所述的共混纳米粒的流体力学直径为50nm～200nm。
8.根据权利要求6口服制剂的其制备方法，其特征在于，所述的混悬剂的制备方法为，将担载BCS分类IV类药物的共混纳米颗粒混悬液与肠溶性材料的水溶液经混合后制得；最终混悬液中载体材料的浓度为5mg/mL～20mg/mL；最终混悬液中肠溶性材料的浓度为40mg/mL～100mg/mL；最终混悬液中助悬剂的浓度为5mg/mL～100mg/mL。
9.根据权利要求6所述的其他口服制剂的制备方法为，将权利要求8中所述的混悬液经喷雾干燥或冷冻干燥得到的固体粉末，制备成为胶囊、片剂、粉剂、干混悬剂、颗粒剂。
10.一种权利要求1-5或8-9中任一项所述的口服制剂在制备治疗肿瘤或耐药性肿瘤中药物的用途，所述肿瘤为乳腺癌、胃癌、肝癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、头颈部癌或宫颈癌。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010030763A2 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Bind Biosciences, Inc. | High throughput fabrication of nanoparticles |
| CN103417515A (zh) * | 2013-08-07 | 2013-12-04 | 中山大学 | 一种包载可生物降解纳米粒的口服结肠靶向微囊及其制备方法 |
| CN105412935A (zh) * | 2015-02-04 | 2016-03-23 | 四川大学 | 一种基于n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物的纳米粒及其制备方法 |
| CN107028882A (zh) * | 2017-03-09 | 2017-08-11 | 华东师范大学 | 一种物理包裹的肿瘤靶向纳米递药系统及制备方法和应用 |
| CN107375238A (zh) * | 2016-05-16 | 2017-11-24 | 刘东飞 | 一种超高载药纳米粒子及其制备方法 |
| CN107551277A (zh) * | 2017-08-14 | 2018-01-09 | 天津医科大学 | 用于包载抗肿瘤药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒 |
-
2018
- 2018-10-26 CN CN201811258841.7A patent/CN109620815B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010030763A2 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Bind Biosciences, Inc. | High throughput fabrication of nanoparticles |
| CN103417515A (zh) * | 2013-08-07 | 2013-12-04 | 中山大学 | 一种包载可生物降解纳米粒的口服结肠靶向微囊及其制备方法 |
| CN105412935A (zh) * | 2015-02-04 | 2016-03-23 | 四川大学 | 一种基于n-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺聚合物的纳米粒及其制备方法 |
| CN107375238A (zh) * | 2016-05-16 | 2017-11-24 | 刘东飞 | 一种超高载药纳米粒子及其制备方法 |
| CN107028882A (zh) * | 2017-03-09 | 2017-08-11 | 华东师范大学 | 一种物理包裹的肿瘤靶向纳米递药系统及制备方法和应用 |
| CN107551277A (zh) * | 2017-08-14 | 2018-01-09 | 天津医科大学 | 用于包载抗肿瘤药物的pH敏感靶向磷脂聚组氨酸纳米粒 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FANG WANG ET AL: "PTX-loaded three-layer PLGA/CS/ALG nanoparticle based on layer-by-layer method for cancer therapy", 《JOURNAL OF BIOMATERIALS SCIENCE, POLYMER EDITION》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109620815B (zh) | 2022-04-15 |
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