CN102357075A

CN102357075A - 一种多西他赛纳米制剂及其制备方法

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Publication number: CN102357075A
Application number: CN2011102997779A
Authority: CN
Inventors: 张志平; 谭松巍
Original assignee: WUHAN PINGHUA BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: SUZHOU NASIDA BIO-PHARMACEUTICAL CO., LTD.
Priority date: 2011-09-30
Filing date: 2011-09-30
Publication date: 2012-02-22

Abstract

本发明涉及一种多西他赛纳米制剂及其制备方法，多西他赛纳米制剂的平均粒径在 20 ～ 500nm 之间， 以重量百分含量计，其由多西他赛 0.1% ～ 20% 、可生物降解载体材料 65% ～ 99% 以及稳定剂 0.01 ～ 15% 组成，其中稳定剂为选自聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一种或多种的组合。本发明提供的多西他赛纳米制剂具有比上市制剂更高的稳定性，更长的体内循环时间，其能够实现药物的长时间释放，提高药效。相较普通纳米制剂，本制剂更稳定、具有更大的 AUC 面积，对肿瘤具有更强的抑制作用。此外，本制剂用于口服时，可实现比临床常用注射液数倍的停留时间和疗效，毒副作用明显降低，生物利用度显著提高。

Description

一种多西他赛纳米制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种多西他赛纳米制剂及其制备方法。

背景技术

多西他赛(Docetaxel)，又名多烯紫杉醇，泰索帝(Taxotere)，属于紫杉烷类化合物，为新一代紫杉烷类抗癌药物，分子式为C₄₃H₅₃NO₁₄，分子量为807.88，结构式如下：

多西他赛是由法国Sanofi-Aventis公司开发的一种半合成抗肿瘤药物，用作乳腺癌、非小细胞肺癌的化疗药物。1995年多西他赛在墨西哥、南非和加拿大首次上市。1996年多西他赛获得FDA批准，用于化疗失败的转移性乳腺癌和铂类治疗失败的转移性非小细胞肺癌的治疗，随后在英、美、法、德等33个国家上市。该药物抗瘤谱广，是现有药物中治疗转移乳腺癌(MBC)和非小细胞肺癌(NSCLC)最有效的单剂化疗药物。2003年安万特(中国)投资有限公司首先进行进口产品注册。2002年，中国医学科学院药物研究所也与江苏恒瑞医药公司合作，成功开发出国产多西他赛原料药及粉针剂，商品名“艾素”。

多西他赛为紫杉类药物，通过促进微管双聚体装配成微管，同时通过防止去多聚化过程而使微管稳定，使细胞滞留于G2和M期，从而阻断癌细胞的有丝分裂，可使大部分肿瘤细胞在G2/M期阻滞后死亡，其死亡方式包括坏死及凋亡。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，停留时间长，其对微管亲和力是紫杉醇的2倍，对于过度表达P-糖蛋白的多数人体肿瘤具有抗肿瘤活性；在体外抗瘤活性试验中，多西他赛的抗瘤活性可达紫杉醇的10余倍。还有研究表明，多西他赛能调节体内免疫功能，作用于巨噬细胞的肿瘤坏死因子((TNF)受体，促使INF-α，INF-β、IL-1，IL-2，IL-6释放，从而对肿瘤细胞产生生长抑制和杀伤作用。

但是多西他赛水溶性差，目前市售的多西他赛为浓缩输注用液剂型。临床上使用的多西他赛注射用制剂市售制剂泰索帝采用Tween80增溶、乙醇助溶，系一个注射剂浓缩液和一个溶剂的两瓶装。其中注射剂浓缩液为含有主药的Tween80溶液，溶剂为13％(w/w)的注射乙醇，使用时先将溶剂加入浓缩液中混合均匀，临用前再用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释后使用。而Tween80具有溶血性，用于静脉内注射时会引起过敏反应，包括休克、呼吸困难、低血压、血管性水肿、风疹等，这些不良反应在人的临床实验中引起十分严重的后果，且有死亡报道。因此在用药前须提前给患者口服一些药物进行预防，临床用药极不方便，用药安全性不高，且该注射剂质量稳定性较差。

在口服制剂方面，由于胃肠道中存在P-糖蛋白(P-gp)，造成紫杉醇类药物不被吸收；且在胃肠道中对药物转运体的亲和力高，这样限制了药物的吸收，再加上肠和/或肝中的强代谢导致的药物的高提取率(首过效应)，其生物利用度通常低于10％。因此一般需要通过加入P-gp抑制剂(如环孢素类)做成复方制剂，将胃肠道的P-gp堵塞。但这种方法不但对胃肠道粘膜有损伤和刺激作用，而且增加了制剂的成本。

基于上述问题的考虑，迫切需要开发新型的多西他赛注射制剂以解决多西他赛临床注射液低效、临床使用溶媒而导致的高附加毒性、临床注射次数太频繁和静脉滴注时间过长等问题；同时，从改善病人生活质量、降低治疗费用的角度来看，开发多西他赛口服缓释制剂也十分必要。

中国发明专利公开CN1660073A公开了一种多烯紫杉醇纳米粒及其制备方法，其中多烯紫杉醇纳米粒由多烯紫杉醇与生物降解性聚合物制成，二者重量比例为多烯紫杉醇1重量份，生物降解性聚合物1～500份，该纳米粒的粒径为10～400nm。生物降解性聚合物可以为聚乳酸，聚乳酸甘醇酸，聚乙二醇化聚乳酸，聚乙二醇化聚乳酸乙醇酸共聚物，明胶，甲壳素，磷脂，卵磷脂，大豆磷脂，磷脂的衍生物等。多烯紫杉醇纳米粒的制备方法为：将多烯紫杉醇和生物降解性聚合物溶解于有机溶剂，所得溶液注入到以3000rpm～30000rpm转速搅拌下的浓度为0.1％～5％(重量比)的表面活性剂水溶液中，继续匀化搅拌，形成水包油型乳液后搅拌挥发有机溶剂，经离心，洗涤，干燥后制成，其中表面活性剂为选自聚乙烯醇，大豆磷脂，卵磷脂，氢化卵磷脂，胆酸钠，胆酸，羟化卵磷脂，磷脂酰乙醇胺。该专利所制备的多烯紫杉醇纳米粒被证明与普通的市售多烯紫杉醇注射液相比具有肿瘤靶向性、更高的药效以及降低的毒性。然而，根据该专利文献的多烯紫杉醇纳米粒以磷脂类材料为主体，易被氧化，其体内稳定性和储存稳定性均不够理想，并且只适合于制作注射剂，如果制成口服剂，则生物利用度很低。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种稳定性好且既适于注射又适于口服的多西他赛纳米制剂。

本发明同时还要提供一种多西他赛纳米制剂的制备方法，其适于工业化生产具有优异稳定性的多西他赛纳米制剂。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种多西他赛纳米制剂，其平均粒径在20～500nm之间，以重量百分含量计，所述多西他赛纳米制剂由多西他赛0.1％～20％、可生物降解载体材料65％～99％以及稳定剂0.01～15％组成，其中稳定剂为选自聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一种或多种的组合。

根据本发明的进一步实施方案：所述多西他赛纳米制剂的组成为：多西他赛1％～12％、可生物降解载体材料80％～95％、稳定剂0.1％～12％。

根据本发明，所述可生物降解载体材料包括但不限于聚乳酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸己内酯共聚物、聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯以及聚β-氨基酯等。这些生物降解载体材料均可市购获得或通过已知方法来合成。

根据本发明，所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物优选为胆固醇聚乙二醇琥珀酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯或脂肪醇聚乙二醇琥珀酸酯(包括月桂醇聚乙二醇琥珀酸酯、油醇聚乙二醇琥珀酸酯等)。更优选地，所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的聚乙二醇的数均分子量为500～5000，例如可以为PEG550、PEG1000、PEG2000、PEG5000中的一种或多种的组合。所述的聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量优选为8000～400000。聚乙二醇琥珀酸酯衍生物可市购获得，或根据化学领域公知的合成方法来合成。其中一种可行的合成方法是用维生素E、胆固醇、月桂醇、油醇等(R-OH)与琥珀酸酐反应获得相应的琥珀酸酯衍生物，然后再通过DCC酯化法与聚乙二醇(PEG)偶联、纯化即得，该合成路线用反应方程式表示如下：

本发明采取的又一技术方案是：一种上述的多西他赛纳米制剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)、室温下将多西他赛和可生物降解载体材料溶于有机溶剂中，得有机相，其中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种的组合；取稳定剂溶于水中，得水溶液；

(2)、在剪切力作用下将所述有机相滴加到所述水溶液中，乳化得到O/W初乳；

(3)、对步骤(2)所得O/W初乳进行高速剪切，或使用SPG膜乳化器反复过膜3～5次，或者利用高压均质机反复处理2～6次得到稳定的乳液；

(4)、室温下减压蒸发或常压自然挥发除去步骤(3)所得稳定的乳液中的有机溶剂，得多西他赛纳米粒胶体溶液，该溶液经离心分离，洗涤沉淀，即得所述多西他赛纳米制剂。

步骤(2)的剪切一般在低剪切速率下(600～1000rpm)进行。步骤(3)的高速剪切的剪切速率一般为10000～12000rpm。

上述的多西他赛纳米制剂可以制成冻干粉针剂或混悬剂，直接用生理盐水稀释后即可用于静脉注射；也可制成口服肠溶衣片或肠溶胶囊等口服剂，用水送服。为此，本发明还涉及包含有上述的多西他赛纳米制剂的口服剂或注射剂。此外，本发明还特别涉及一种多西他赛纳米冻干粉针剂，其是由上述的多西他赛纳米制剂与支撑剂按照常规技术(冷冻干燥)制备得到，其中，支撑剂可以为葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇以及海藻糖的一种或几种的组合。

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优势：

本发明提供的多西他赛纳米制剂，在制剂表面存在亲水性聚合物，在粒子表面形成一层水合层，可避开体内巨噬细胞的吞噬，使多西他赛长时间存在于体循环中，以解决多西他赛临床注射液低效、临床使用溶媒而导致的高附加毒性、临床注射次数太频繁和静脉滴注时间过长等问题，取得比现有上市制剂更长的体内循环时间、实现药物的长时间释放、制剂稳定性好、药效更高等目标。相较普通临床制剂或纳米脂质体制剂，本制剂更稳定、具有更大的AUC面积，对肿瘤具有更强的抑制作用。在口服制剂方面，本制剂可实现比临床常用注射液数倍的停留时间和疗效，毒副作用明显降低，生物利用度更是现有临床制剂的20余倍。

本发明提供的多西他赛纳米制剂的制备方法，能够获得稳定性好的多西他赛纳米制剂，与已有方法相比，更适于多西他赛纳米制剂的工业化生产。

附图说明

图1为实施例3的多西他赛纳米冻干粉针剂的粒径和载药量随时间的变化趋势图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明并不限于以下实施例。

实施例1

本实施例提供一种多西他赛纳米冻干粉针剂，其通过如下步骤制备：

称取多西他赛15mg和重均分子量64000的聚谷氨酸苄酯100mg，加入到10m l有机溶剂乙酸乙酯中，搅拌溶解，作为有机相；另称取3mg维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(自制，采用PEG1000)，溶解于150ml超纯水中，配制成水溶液；将有机相加入到水溶液中，在低速剪切作用下(剪切速率范围600～1000rpm)5min制得O/W初乳，然后在高速剪切下(剪切速率范围10000～12000rpm)作用0.1～5min制得稳定的乳液。然后室温下减压挥发除去乙酸乙酯，即得纳米粒胶体溶液，该胶体溶液在4℃下11500rpm转速下离心30min后，弃去上清液，沉淀用超纯水洗3次，即得多西他赛纳米制剂。

取部分多西他赛纳米制剂用5ml超纯水分散，以激光粒度仪测定样品的平均粒径，测得平均粒径251nm。其余多西他赛纳米制剂加40ml超纯水稀释，加甘露醇0.5～3g作为支撑剂，冷冻干燥制成冻干粉针，测得包封率为89.1％，载药量为8.9％。

实施例2

称取多西他赛15mg和重均分子量64000的聚谷氨酸苄酯100mg，加入到10m l有机溶剂二氯甲烷中，搅拌溶解，作为有机相；另称取15mg胆固醇聚乙二醇琥珀酸酯(自制，采用PEG 2000)，溶解于150ml超纯水中，配制成水溶液；将有机相加入到水溶液中，在低速剪切作用下(剪切速率范围600～1000rpm)5min制得O/W初乳，然后在高速剪切下(剪切速率范围10000～12000rpm)作用0.1～5min制得稳定的乳液。然后室温下减压挥发除去二氯甲烷，即得纳米粒胶体溶液，该胶体溶液在4℃下11500rpm转速下离心30min后，弃去上清液，沉淀用超纯水洗3次，即得多西他赛纳米制剂。

取部分多西他赛纳米制剂用5ml超纯水分散，以激光粒度仪测定样品的平均粒径，测得平均粒径198nm。其余多西他赛纳米制剂加40ml超纯水稀释，加甘露醇0.5～3g作为支撑剂，冷冻干燥制成冻干粉针，测得包封率为86.0％，载药量为8.6％。

实施例3

称取多西他赛25mg和重均分子量15000的聚乳酸乙醇酸共聚物375mg，加入到25m l有机溶剂乙酸乙酯中，搅拌溶解，作为有机相；另称取1.9mg维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(自制，采用PEG 1000)，溶解于375ml超纯水中，配制成水溶液；将有机相加入到水溶液中，在低速剪切作用下(剪切速率范围600～1000rpm)5min制得O/W初乳，然后将形成的O/W初乳迅速倒入SPG膜乳化器中，在0.6～1.8Mpa的压力下过膜3～5次。然后室温下减压挥发除去有机溶剂，即得纳米粒胶体溶液，该溶液在4℃下11500rpm离心30min后，弃去上清液，沉淀用超纯水洗3次，即得多西他赛纳米制剂。

取部分多西他赛纳米制剂用5ml超纯水分散，以激光粒度仪测定样品的平均粒径，测得平均粒径197nm。其余多西他赛纳米制剂加40ml超纯水稀释，加海藻糖0.5～3g作为支撑剂，冷冻干燥制成冻干粉针，测得包封率为73.3％，载药量为6.9％。

实施例4

称取多西他赛25mg和重均分子量15000的聚乳酸乙醇酸共聚物250mg，加入到25m l有机溶剂三氯甲烷中，搅拌溶解，作为有机相；另称取10mg维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(自制，采用PEG 1000)，溶解于200ml超纯水中，配制成水溶液；将有机相加入到水溶液中，在低速剪切作用下(剪切速率范围600～1000rpm)5min制得O/W初乳，制备成的初乳在高压均质机上进行处理，先在低压30～40MPa下处理1～3次，然后在高压130～150MPa下处理2～4次。然后室温下减压挥发除去三氯甲烷，即得纳米粒胶体溶液，该溶液在4℃下11500rpm离心30min后，弃去上清液，沉淀用超纯水洗3次，即得多西他赛纳米制剂。

取部分多西他赛纳米制剂用40ml超纯水分散，以激光粒度仪测定样品的平均粒径，测得平均粒径179nm。之后加甘露醇0.5～3g作为支撑剂，冷冻干燥制成冻干粉针，测得包封率为78.3％，载药量为6.0％。

实施例5

称取多西他赛25mg和重均分子量15000的聚乳酸乙醇酸共聚物250mg，加入到25ml有机溶剂乙酸乙酯中，搅拌溶解，作为有机相；另称取10mg聚乙烯吡咯烷酮(重均分子量24000)，溶解于150～275ml超纯水中，配制成水溶液；将有机相加入到水溶液中，在低速剪切作用下(剪切速率范围600～1000rpm)5min制得O/W初乳，制备成的初乳在高压均质机上进行处理，先在低压30～40MPa下处理1～3次，然后在高压130～150MPa下处理2～4次。然后室温下减压挥发除去乙酸乙酯，即得纳米粒胶体溶液，该溶液在4℃下11500rpm离心30min后，弃去上清液，沉淀用超纯水洗3次，即得多西他赛纳米制剂。

取部分多西他赛纳米制剂用40ml超纯水分散，以激光粒度仪测定样品的平均粒径，测得平均粒径223nm。之后加甘露醇0.5～3g作为支撑剂，冷冻干燥制成冻干粉针，测得包封率为73.2％，载药量为7.0％。

多西他赛纳米制剂的表征以及性能测试

一、多西他赛纳米制剂的包封率与载药量的测定

1、色谱条件：分析柱为Kromasil C 18分析柱(5μm，4.6mm×25mm)；流动相为甲醇-乙腈(30∶70)；流速1.0ml/min，进样量20μl，检测波长232nm，室温操作。

2、标准溶液的配制和标准曲线

精确称取多西他赛标准品5.0mg，用250ml甲醇溶解，得到20μg/ml的标准溶液，用甲醇逐步稀释为4、2、1、0.5、0.25、0.1、0.05μg/ml的标准样品。之后由稀到浓进样测定，以峰面积(A)对浓度(C)作图，得到回归方程，在0.05～4μg/ml浓度范围内线性关系良好。

3、包封率和载药量的测定

精密称取多西他赛纳米冻干粉针剂10mg，加入乙醇溶解，用高效液相色谱检测。根据公式计算载药纳米胶束的包封率和载药量：

包封率％＝载药纳米粒的多西他赛质量/多西他赛的投药量×100％；

载药量％＝载药纳米粒的多西他赛质量/载药纳米粒总质量×100％。

二、多西他赛纳米制剂和多西他赛血液药代动力学

2、标准溶液的配制：精确称取多西他赛标准品5.0mg，用250ml甲醇溶解，得到20μg/ml的标准溶液，用甲醇逐步稀释为4、2、1、0.5、0.25、0.1、0.05μg/ml的标准样品。

3、大鼠空白血浆的制备

以毛细管由大鼠眼眶静脉采血适量置于肝素的试管中，离心15min(5000r/min)，分离得到空白血浆，置4℃冰箱保存。

4、标准曲线

取7个1.5m l的离心管，分别加入适量多西他赛标准溶液，氮气吹干，然后分别加入0.4ml的空白大鼠血浆，旋涡振荡器处理5min，得4、2、1、0.5、0.25、0.1、0.05μg/ml的标准血浆样品。用HPLC测定，以峰面积((A)对浓度(C)作图，得到回归方程，在0.05～4μg/ml浓度范围内线性关系良好。

5、太鼠注射实验

泰索帝注射液和实施例2～5的多西他赛纳米冻干粉针剂均用生理盐水稀释至多西他赛剂量0.65mg/mL，给药量5mg/kg，大鼠尾静脉注射。给药后于1、3、6、12、24、48和96h眼眶取血0.5ml，以肝素抗凝，然后离心15min(5000r/min)分离血浆。取所得血浆0.2ml氮气吹干，残渣用甲醇溶解，过滤后取20μL用HPLC检测，线性回归得出血药浓度。药代动力学结果见表1。

表1多西他赛药物制剂血液药代动力学实验结果

从表1可见，本发明多西他赛纳米制剂注射使用时，有着比临床常用注射液十余倍的停留时间(t_sst)和半衰期(t_1/2)、较小的毒性浓度区域(AUC_toxic)、较大的AUC面积(AUC_inf)。

三、高效液相法测定多西他赛纳米制剂的大鼠口服生物利用度

2、标准溶液的配制和标准曲线

3、大鼠口服试验

将两组大鼠给药前12小时禁食后，将实施例3、4所制得的多西他赛纳米制剂与泰素帝分别用水配成多西他赛浓度为5.0mg/ml的混悬液，以多西他赛40mgl/kg的相同剂量分别给其灌胃，给药后1、3、6、12、24、48和96h眼眶取血0.5ml，以肝素抗凝，然后离心15min(5000r/min)分离血浆。取所得血浆0.2ml氮气吹干，残渣用甲醇溶解，过滤后取20μL用HPLC检测，线性回归得出血药浓度。相关试验结果见表2。

表2多西他赛药物制剂口服药代动力学实验结果

从表2可见，本发明多西他赛纳米制剂口服使用时，有着比临床常用注射液十余倍的停留时间(t_sst)和半衰期(t_1/2)、较大的AUC面积(AUC_inf)、生物利用度更是现有临床制剂的20余倍。

四、多西他赛纳米制剂的稳定性

取实施例3的多西他赛纳米冻干粉针剂适量，密封，置于冰箱3℃～5℃下放置，于0、3、6、9、12个月对粒径和载药量进行测定，结果参见图1。

从图1可见，本发明多西他赛纳米冻干粉针放置12个月后，其粒径，包封率及含量基本不变，表明该多西他赛纳米冻干粉针稳定性良好。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1. 一种多西他赛纳米制剂，其平均粒径在20～500nm之间，其特征在于：以重量百分含量计，所述多西他赛纳米制剂由多西他赛 0.1%～20%、可生物降解载体材料65%～99%以及稳定剂0.01～15%组成，其中所述稳定剂为选自聚乙烯吡咯烷酮及聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的一种或多种的组合。

2. 根据权利要求1所述的多西他赛纳米制剂，其特征在于：所述多西他赛纳米制剂的组成为：多西他赛1%～12%、可生物降解载体材料 80%～95%、稳定剂 0.1%～12%。

3. 根据权利要求1所述的多西他赛纳米制剂，其特征在于：所述可生物降解载体材料为选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸乙醇酸共聚物、聚己内酯、聚乳酸己内酯共聚物、聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯或聚β-氨基酯中的一种或多种。

4. 根据权利要求1所述的多西他赛纳米制剂，其特征在于：所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物为胆固醇聚乙二醇琥珀酸酯、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯、脂肪醇聚乙二醇琥珀酸酯或它们的任意组合。

5. 根据权利要求1或4所述的多西他赛纳米制剂，其特征在于：所述的聚乙二醇琥珀酸酯衍生物中的聚乙二醇的数均分子量为500～5000。

6. 根据权利要求1所述的多西他赛纳米制剂，其特征在于：所述的聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量为8000～400000。

7. 一种如权利要求1所述的多西他赛纳米制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤:

（1）、室温下将多西他赛和可生物降解载体材料溶于有机溶剂中，得有机相，其中有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种的组合；取稳定剂溶于水中，得水溶液；

（2）、在剪切力作用下将所述有机相滴加到所述水溶液中，乳化得到O/W初乳；

（3）、对步骤（2）所得O/W初乳进行高速剪切，或使用SPG膜乳化器反复过膜3～5次，或者利用高压均质机反复处理2～6次得到稳定的乳液；

（4）、室温下减压蒸发或常压自然挥发除去步骤（3）所得稳定的乳液中的有机溶剂，得多西他赛纳米粒胶体溶液，该溶液经离心分离，洗涤沉淀，即得所述多西他赛纳米制剂。

8. 一种多西他赛纳米冻干粉针剂，其特征在于：所述冻干粉针剂由权利要求1至6中任一项权利要求所述的多西他赛纳米制剂与支撑剂按照常规技术制备得到。

9. 根据权利要求8所述的多西他赛纳米冻干粉针剂，其特征在于：所述的支撑剂为葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇以及海藻糖的一种或几种的组合。

10. 包含有如权利要求1至6中任一项权利要求所述的多西他赛纳米制剂的口服剂或注射剂。