CN109574899A - 一种厄他培南侧链的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种厄他培南侧链的精制方法，包括：(1)在惰性气体保护下，温度低于20℃条件下，将厄他培南侧链初品溶解在水中，调节pH值至8或8以上；(2)加入有机溶剂萃取杂质；(3)调节pH值至6以下，析晶，分离固体，得到厄他培南侧链纯品。本发明的方法产品纯度99.5％以上，精制收率大于90％，本发明的精制工艺，过程简单，操作方便，生产成本低，产物纯度高，工艺稳定，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成领域，具体涉一种厄他培南侧链的精制方法。
背景技术
厄他培南是一种新型碳青霉烯类抗生素，通过与青霉素结合蛋白(PBP)结合，干扰细菌细胞壁的合成，导致细菌生长繁殖受抑制，少数出现细胞溶解。该品对甲氧西林敏感金葡菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌、肠杆菌科细菌具有高度抗菌活性；嗜血杆菌属、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟球菌等对该品高度敏感，该品对人类肾脱氢肽酶-Ⅰ稳定，不需与西司他丁等联合应用。
厄他培南侧链：3-[[(2S,4S)-4-巯基-1-对硝基苄氧羰基-2-吡咯烷基]甲酰基]氨基苯甲酸，是合成厄他培南的重要中间体。国内外对厄他培南侧链的合成方法进行比较多的研究。专利文献US5872250A最早公开了厄他培南侧链的合成方法：L羟基脯氨酸与氯甲酸对硝基苄酯反应，氨基上保护后，接着与DIPEA和二苯基磷酰氯反应，羧基上形成酸酐，再与三乙胺和甲基磺酰氯反应羟基成甲磺酸酯，最后与硫化钠反应生成硫代内酯，硫代内酯与间氨基苯基酸反应生成厄他培南侧链。目前工业化研究的基本都是这条路线，经文献检索发现基本所有文献都是对合成路线的描述，而关于精制方法的报道几乎没有。
厄他培南侧链的纯度直接决定了厄他培南最终产品的纯度，而常见的重结晶处理很难应用于厄他培南侧链的纯化，主要原因是该化合物产品在溶剂当中的溶解度很差，溶解重结晶比较难，且其中的杂质很难用常规的方法去除。
发明内容
本发明提供了一种厄他培南侧链的精制方法，采用该方法，得到的产品纯度和精制收率均较高。
一种厄他培南侧链的精制方法，包括：
(1)在惰性气体保护下，温度低于20℃条件下，将厄他培南侧链粗品加入水中，调节PH至8或8以上使之溶解；
(2)加入有机溶剂萃取杂质；
(3)在惰性气体保护下，调节pH值至6以下，析晶，分离固体，得到厄他培南侧链纯品。
本发明中，所提到的惰性气体主要用于避免本发明的厄他培南侧链盐或者厄他培南侧链与空气接触，避免厄他培南侧链发生副反应，产生杂质。可以是氮气、氩气等。
本发明的方法，主要用于如下杂质的去除：
通过本发明的方法，即可以完好的实现对上述两个主要杂质的去除又可以避免产品在精制过程中发生副反应，实用性非常强。
作为优选，步骤(1)中，调节pH值为10～12。进一步优选为pH值为11～12。更进一步优选为pH值为12。
作为优选，步骤(1)中，调节pH值所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
步骤(1)中，控制温度为-10～15℃。进一步优选为0～10℃。通过温度的控制，避免成盐后的厄他培南侧链发生副反应。实验表明，步骤(1)中，当温度高于20℃以后，杂质明显增多。
作为优选，步骤(2)中，所用溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯，二甲苯，乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸丙酯，甲基叔丁基醚，乙醚，丁醇，正丁醇中的一种或多种。进一步优选为二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯，二甲苯。作为更为优选的方案，所用溶剂为二氯甲烷，三氯甲烷。
作为优选，步骤(2)加入有机溶剂萃取杂质后，加入活性炭进行脱色，脱色温度为10度以下。选择低温脱色，进一步避免副反应的发生。所用活性炭脱色时间0.5-1h，脱色温度10度以下，活性炭的数量在于厄他培南侧链的质量的1％-15％。为进一步避免副反应，作为优选，萃取和脱色阶段，均采用氮气保护。
作为优选，步骤(3)中，所述pH值为2～4。该步骤中，调节pH采用的酸为硫酸，盐酸，硝酸，乙酸，甲酸，氢溴酸，磷酸，亚磷酸，氯化亚砜，亚硫酸，亚硝酸中的一种或多种。
作为优选，步骤(3)在惰性气体保护下进行，温度控制在-20-70℃。
作为优选，步骤(3)中，调节pH值完成后，加入醇溶剂，醇与体系液的体积比为＝(0.5～2):10。进一步优选为1:10。
作为优选，所述醇溶剂为甲醇。
本发明中，分离固体一般采用过滤方法进行分离。固体分离后，可选择利用溶剂洗涤，洗涤所用溶剂包含水，甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，丙酮，乙酸乙酯，甲苯，二氯甲烷，二甲苯，氯仿中的一种或多种。
分离后干燥即可得到目标产品。干燥温度为40-100℃。
本发明的方法产品纯度99.5％以上，精制收率大于90％，本发明的精制工艺，过程简单，操作方便，生产成本低，产物纯度高，工艺稳定，适合工业化生产。
附图说明
图1为厄他培南侧链的C-核磁谱图。
图2为图1为厄他培南侧链的H-核磁谱图。
具体实施方式
为了是本发明所解决的问题及有益效果更加清楚明白，结合以下实例，对本发明进行进一步说明：
实施例中使用的厄他培南侧链粗品采用现有的方法制备，其主要的杂质为：
等；
HPLC纯度为99.0％左右；经过本发明的方法处理后，最终产品的纯度为99.5％以上，能够满足客户需要。
实施例1：
氮气保护下，将厄他培南侧链30g和200g水加入反应瓶中，控制温度＜10度(在没有特殊说明时，温度均为摄氏度)，接着用20％的片碱溶液调节pH＝12，反应体系溶清，接着加入50ml的二氯甲烷萃取杂质，分层，有机层去掉，水层再用50ml的二氯甲烷萃取一次，分层，有机层去掉，水层加入1g活性炭脱色30分钟，接着过滤，控制温度＜10度，滤液用15％盐酸缓慢调节pH＝3，加入甲醇20ml，接着搅拌30分钟，过滤，滤饼再用30ml的清水洗涤一次，于60度烘干得27.8g，纯度为99.8％。得到的产品厄他培南侧链的核磁图见图1和图2。
实施例2：
氮气保护下，将厄他培南侧链30g和200g水加入反应瓶中，控制温度＜10度，接着用20％的片碱溶液调节pH＝12,反应体系溶清，接着加入50ml的三氯甲烷萃取杂质，分层，有机层去掉，水层再用50ml的三氯甲烷萃取一次，分层，有机层去掉，水层加入1g活性炭脱色30分钟，接着过滤，滤液用15％盐酸缓慢调节pH＝3，加入甲醇25ml，接着搅拌30分钟，过滤，滤饼再用30ml的清水洗涤一次，于60度烘干得27.6g，纯度为99.7％。
实施例3：
氮气保护下，将厄他培南侧链30g和200g水加入反应瓶中，控制温度＜10度，接着用20％的片碱溶液调节pH＝12,反应体系溶清，接着加入50ml的乙酸丁酯萃取杂质，分层，有机层去掉，水层再用50ml的乙酸丁酯萃取一次，分层，有机层去掉，水层加入0.8g活性炭脱色30分钟，接着过滤，滤液用15％盐酸缓慢调节pH＝3，加入甲醇20ml，接着搅拌30分钟，过滤，滤饼再用30ml的清水洗涤一次，于60度烘干得28.2g，纯度为99.7％。
对比例1
氮气保护下，将厄他培南侧链30g和200g水加入反应瓶中，控制温度40度，接着用20％的片碱溶液调节pH＝12，反应体系溶清，接着加入50ml的二氯甲烷萃取杂质，分层，有机层去掉，水层再用50ml的二氯甲烷萃取一次，分层，有机层去掉，水层加入1g活性炭脱色30分钟，接着过滤，控制温度＜10度，滤液用15％盐酸缓慢调节pH＝3，加入甲醇20ml，接着搅拌30分钟，过滤，滤饼再用30ml的清水洗涤一次，于60度烘干得24g，纯度为99.2％。
该对比例证明，碱性条件下，温度的控制非常重要。可能原因是，碱性条件下，厄他培南侧链容易发生副反应，消耗掉了部分原料，导致最终收率降到了80％左右。对比例2
按照实施例1相同的方法，不同之处在于碱溶液调节过程中，不用氮气保护，最后得到的产品为25.5g，纯度为99.3％。该对比例证明，空气条件下，不利于厄他培南侧链的精制。可能原因是，暴露在空气中，厄他培南侧链容易发生副反应(比如氧化反应)，消耗掉了部分原料，导致最终收率降到了85％左右，纯度也没有达到99.5％以上。
由实施例1和实施例2可知，氮气保护以及温度控制，对本发明的精致方法来说，是比较关键的技术难点。
对比例3
与实施例1其他条件相同，不同之处，用15％盐酸缓慢调节pH＝3后，不加入甲醇，接着搅拌30分钟，无固体析出，析出部分胶状物。
Claims (10)
1.一种厄他培南侧链的精制方法，其特征在于，包括：
(1)在惰性气体保护下，温度低于20℃条件下，将厄他培南侧链粗品加入水中，调节pH至8或8以上使之溶解；
(2)加入有机溶剂萃取杂质；
(3)调节pH值至6以下，析晶，分离固体，得到厄他培南侧链纯品。
2.根据权利要求1所述的厄他培南侧链的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，调节pH值为10～12。
3.根据权利要求1所述的厄他培南侧链的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，调节pH值所用碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的厄他培南侧链的精制方法，其特征在于，步骤(1)中，控制温度为-10～15℃。
5.根据权利要求1所述的厄他培南侧链的精制方法，其特征在于，步骤(2)中，所用溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷，甲苯二甲苯，乙酸乙酯，乙酸甲酯，甲酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸丁酯，乙酸丙酯，甲基叔丁基醚，乙醚，丁醇，正丁醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的厄他培南侧链的精制方法，其特征在于，步骤(2)加入有机溶剂萃取杂质后，加入活性炭进行脱色，脱色温度为为10度以下。
7.根据权利要求1所述的厄他培南侧链的精制方法，其特征在于，步骤(3)中，所述pH值为2～4。
8.根据权利要求1所述的厄他培南侧链的精制方法，其特征在于，步骤(3)在惰性气体保护下进行，温度控制在-20-70℃。
9.根据权利要求1所述的厄他培南侧链的精制方法，其特征在于，步骤(3)中，调节pH值完成后，加入醇溶剂，醇与体系液的体积比为＝(0.5～2):10。
10.根据权利要求9所述的厄他培南侧链的精制方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇中的一种或多种。
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