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CN109496234A - 用于维持稳态的乳杆菌和双歧杆菌的菌株 - Google Patents

用于维持稳态的乳杆菌和双歧杆菌的菌株 Download PDF

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CN109496234A CN201580063262.5A CN201580063262A CN109496234A CN 109496234 A CN109496234 A CN 109496234A CN 201580063262 A CN201580063262 A CN 201580063262A CN 109496234 A CN109496234 A CN 109496234A
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Abstract

本发明涉及能够在人体内维持长期持续的稳态状态的选定的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株。此外，本发明涉及组合物，例如食品组合物、补充剂产品、用于医疗装置的组合物或药物组合物；其用于治疗人体内长期持续的稳态状态，或用于治疗肾衰竭，优选急性或慢性肾衰竭；或用于减少尿毒症毒素(优选细菌来源的尿毒症毒素)，例如吲哚和/或甲酚。

Description

用于维持稳态的乳杆菌和双歧杆菌的菌株
本发明涉及能够在人体内维持长期持续的稳态状态的选定的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株。此外，本发明涉及组合物，例如食品组合物、补充剂产品、用于医疗装置的组合物或药物组合物；其用于治疗人体长期持续的稳态状态，或用于治疗肾衰竭，优选急性或慢性肾衰竭；或用于减少尿毒症毒素(优选细菌来源的尿毒症毒素)，例如吲哚和/或甲酚。
稳态是生物将某些内部参数的值维持在预定水平附近的状态，这些内部参数不断受到各种外部因素和内部因素的干扰。控制系统的网络被指定用于形成人体的子系统的有序集合，其同步动作调节能量和代谢物的流动，以维持内部环境不变或几乎不变，而不管外部环境的变化如何。
生物体的自我调节是现代生物学的一个主要概念。全部身体系统都有助于稳态的维持，但主要控制中心是中枢神经系统，中枢神经系统建立最适合类型的响应(内分泌，免疫等)。在身体的系统中，免疫系统代表了一个非常重要的系统，其与内分泌系统一起在体内对由外部环境变化所代表的外部刺激的防御中起着至关重要的作用。
已知老化是以免疫系统的重塑和免疫响应功能的降低为特征的过程，并且涉及对呼吸道感染的易感性的增加和更大的死亡风险。
这些与年龄相关的变化应归因于免疫衰老现象，主要是由于在整个寿命期间持续暴露于抗原和应激物所引起的，例如氧化应激。
这导致免疫系统的整体“恶化”，其中促炎细胞因子的增加起关键作用：事实上，这些细胞因子有助于炎症老化过程，其意味着慢性炎症导致身体老化的现象。
此外，老化过程的特征在于氧化还原稳态的改变和氧化应激的逐渐增加。其涉及细胞信号传导的转导、炎性响应和组织损伤，引起代谢和能量变化，这改变某些细胞功能，例如增殖、程序性细胞死亡(凋亡)和稳态。
活性氧物质(ROS)也参与几种年龄相关疾病的发病机制，如动脉粥样硬化、II型糖尿病、神经退行性疾病、骨质疏松症，其均具有强烈的炎症和免疫组分。此外，氧化应激和ROS是凋亡的活性诱导剂，其在老化过程中的改变可以解释免疫衰老的一些最关键的方面，例如记忆细胞的扩增大克隆的积累，T淋巴细胞库的收缩和自身免疫现象的增加。
因此，与身体对氧化和炎症应激适当反应的能力相关的细胞和分子机制可能在增加人类寿命和避免/延缓主要与年龄有关的疾病的发作中起关键作用。此外，在老化期间，观察到血浆锌水平的普遍降低，其导致免疫系统的严重后果。因此，避免高龄时的锌缺乏仍然是重要的，因此，需要以适当的剂量摄取锌，同时考虑到老年人群经常患有肠道吸收不良问题，主要是以允许其最佳生物利用度的形式摄取。因此，对上述问题的解决方案仍然是需要的，这将能够抵消免疫系统的恶化，延缓老化过程并维持长期持续的稳态状态。
良好的肾功能也有助于维持长期持续的稳态状态。许多因素同时损害肾功能，其中有含氮物质(特别是尿素)的血液积聚，这归因于肾不能排泄它们，这种积累导致尿毒症，尿毒症代表了肾衰竭(急性或慢性)的最后一步。
当肾脏不再能够发挥它们的功能时，发生肾衰竭步骤，根据恶化程度，肾衰竭可以是急性或慢性的。在大多数肾脏疾病中，肾功能逐渐恶化。身体所残留的废物(尿毒症毒素，例如吲哚和甲酚，其是来自例如来自细菌大肠杆菌等微生物丛的细菌尿毒症毒素)的不成功消除，对几乎所有人体的器官都会产生毒性作用。尿毒症病症主要表现为：恶心、虚弱、嗜睡、喂养和进行正常日常活动困难。
因此，对于维持良好的肾功能以及良好的稳态状况而言能够干预和减少尿毒症毒素是至关重要的。
本申请人发现，为了维持长期持续的稳态状态，刺激免疫系统是重要的，从而发生受控的和适度的内源性产生或分泌，其有助于将特定的完全确定细胞因子保持在预定范围值内。
在进行了深入和广泛的研究和开发活动之后，本申请人通过选择能够在以下两方面起作用的属于乳杆菌(Lactobacillus)属和双歧杆菌(Bifidobacteria)属的特定菌株来满足上述需要：抗免疫衰老和抗炎症老化现象。
本申请人首次发现，选自属于乳杆菌属和双歧杆菌属的特定细菌菌株，对于在特定人类细胞系中具有特定范围内值的可测量的给定的一组细胞因子，能够通过调节同时具有抗炎活性和促炎活性的细胞因子(IFN-γ)的产生，而抵抗免疫系统的恶化，延缓老化过程并维持长期持续的稳态状态。
本发明的目的在于一种属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株，所述菌株的特征在于具有以下特征：
(i)通过相对于设定为等于1的基线值，调节诸如IL-4等抗炎细胞因子的产生至2.5倍～4.5倍的值，从而调节免疫系统的能力；相对于设定为等于1的基线值，优选为3倍～4倍；及
(ii)通过相对于设定为等于1的基线值，调节诸如IL-12p70等促炎细胞因子的产生至0.85倍～1.05倍的值，从而调节免疫系统的能力；相对于设定为等于1的基线值，优选为0.90倍～1倍；及
(iii)通过相对于设定为等于1的基线值，调节诸如IFN-γ等促炎细胞因子的产生至7倍～19.5倍的值，从而调节免疫系统的能力；相对于设定为等于1的基线值，优选为8倍～18倍；及
(iv)通过相对于设定为等于1的基线值，调节诸如IL-17等促炎细胞因子的产生至0.90倍～1.40倍的值，从而调节免疫系统的能力；相对于设定为等于1的基线值，优选为0.95倍～1.30倍；及
(v)调节促炎/抗炎细胞因子的比率从而使得Th1/Th2的比率为2.90～4.50的总体能力；优选调节至3～4的值。
下面将在以下具体实施方式中阐述和示出本发明的其他优选实施方式，而不希望以任何方式限制本发明的范围。
本申请人进行了深入的研究活动，在此期间检测、选择、分离和表征了作为本发明对象的以下细菌菌株。
本申请人发现，在对生物体施用至少2周(优选4～8周)时间段的属于满足所有上述条件(i)～(v)的乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株，能够以受控和适度的内源性产生或分泌来刺激免疫系统，这有助于将特定的完全确定的细胞因子维持在预定范围内。
有利的是，至少含有满足所有上述条件(i)～(v)的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株的本发明的组合物有效地应用于调节免疫系统、延缓老化过程并维持长期持续的稳态状态，从而为身体提供健康益处。
在一个实施方式中，满足所有上述条件(i)～(v)的属于双歧杆菌属的细菌菌株，分离并选自百岁以上受试者的人粪便。这些细菌菌株属于长双歧杆菌(Bifidobeateriumlongum)物种。
有利的是，属于长双歧杆菌物种的细菌菌株选自包含以下菌株的组或者由以下菌株组成的组：长双歧杆菌DLBL 07DSM 25669、长双歧杆菌DLBL 08DSM 25670、长双歧杆菌DLBL 09DSM 25671、长双歧杆菌DLBL 10DSM 25672、长双歧杆菌DLBL 11DSM 25673、或它们的混合物。
所述细菌菌株由Probiotical SpA(Via Mattei 3-28100Novara(NO)，意大利)公司根据布达佩斯条约于2012年2月16日保藏于DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikro-organismen und Zellkulturen GmbH(德国微生物菌种保藏中心)，德国。
上述细菌菌株有效地用于制备药物组合物或医疗装置或补充剂产品或食品组合物(下文简称为“本发明的组合物”)，这如下所述和所要求保护。
第一个实施方式由用于口服医疗装置的组合物表示，所述组合物包含以下或者由以下组成：
(a)至少一种满足所有上述条件(i)～(v)的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株；其用于调节免疫系统，延缓老化过程，维持长期持续的稳态状态，从而为身体提供健康益处，并促进增强的肠功能，有利的是，该组合物的组分(a)包含以下菌株或者由以下菌株组成：长双歧杆菌DLBL 07DSM 25669、长双歧杆菌DLBL 08 DSM 25670、长双歧杆菌DLBL 09DSM 25671、长双歧杆菌DLBL 10 DSM 25672和长双歧杆菌DLBL 11 DSM 25673。
另一个实施方式由用于口服医疗装置的组合物表示，所述组合物包含以下或者由以下组成：
(a)至少一种满足所有上述条件(i)～(v)的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株；及
(b)特定粘膜粘附胶凝复合物，其由嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)ST10DSM25246的细菌菌株原位产生的细菌来源的表多糖(EPS)和植物来源的多糖组成的；植物来源的多糖优选塔拉胶；其用于调节免疫系统，延缓老化过程，维持长期持续的稳态状态，从而为身体提供健康益处，并促进增强的肠功能。有利的是，该组合物的组分(a)包含以下菌株或者由以下菌株组成：长双歧杆菌DLBL 07 DSM 25669、长双歧杆菌DLBL 08 DSM25670、长双歧杆菌DLBL 09 DSM 25671、长双歧杆菌DLBL 10 DSM 25672和长双歧杆菌DLBL11 DSM 25673。
所述用于口服医疗装置的组合物能够调节免疫系统，延缓老化过程，维持长期持续的稳态状态，从而为身体提供健康益处，并促进增强的肠功能。
所述组分(a)可以是一种或多种选自包含以下菌株的组或者由以下菌株组成的组的属于长双歧杆菌物种的细菌菌株：长双歧杆菌DLBL 07 DSM 25669、长双歧杆菌DLBL 08DSM 25670、长双歧杆菌DLBL 09 DSM 25671、长双歧杆菌DLBL 10 DSM 25672、长双歧杆菌DLBL 11 DSM 25673、或它们的混合物(组分(a))。
所述组合物包含特定粘膜粘附胶凝复合物(组分(b))，所述复合物由EPS、表多糖和塔拉胶组成，由于其触变特征，能够在摄取后几分钟内形成水凝胶，从而产生针对具有促炎活性的代谢物的机械屏障作用，从而能够增强身体的氧化应激，在大分子和细胞水平上促进老化过程。
在优选实施方式中，所述组合物含有包含以下满足条件(i)～(v)的五种微生物(组分(a))的混合物或者由以下满足条件(i)～(v)的五种微生物(组分(a))组成的混合物：长双歧杆菌DLBL 07(DSM 25669)、长双歧杆菌DLBL 08(DSM 25670)、长双歧杆菌DLBL 09(DSM 25671)、长双歧杆菌DLBL 10(DSM 25672)和长双歧杆菌DLBL 11(DSM 25673)，其分离自百岁受试者，能够加强对肠道微生物和与老化有关的代谢物的屏障作用，直接作用于肠道微生物丛的定性和定量组成。
此外，相反地，还有微生物嗜热链球菌ST10(与塔拉胶组合)能够原位合成表多糖(EPS)，从而增加周围环境的粘度。上述细菌ST10的摄取提供了具有胶凝活性的分子源的人类肠道，从而与塔拉胶发挥协同作用，从而加强对具有促炎活性的代谢物的机械屏障作用，从而能够增强身体的氧化应激，在大分子和细胞水平上促进老化过程。
在另一个实施方式中，除细菌菌株(a)和粘膜粘附胶凝复合物(b)外，所述组合物可进一步包含布氏乳杆菌(Lactobacillus buchneri)Lb 26(DSM 16341)菌株和/或乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)Bb1(DSM 17850)(分别为和)，它们提供能够被身体高度同化形式的硒和锌，从而加强抵抗氧化应激的防御机制。所述细菌菌株由Bioman S.r.l.公司(Via Alfieri 18，10100 Torino(意大利))保藏于德国DSMZ中心。有利的是，所述组合物的组分(a)包含以下菌株或者由以下菌株组成：长双歧杆菌DLBL 07DSM 25669、长双歧杆菌DLBL 08 DSM 25670、长双歧杆菌DLBL 09 DSM 25671、长双歧杆菌DLBL 10 DSM 25672和长双歧杆菌DLBL 11 DSM 25673。
在另一个实施方式中，除细菌菌株(a)、粘膜粘附胶凝复合物(b)和布氏乳杆菌Lb26(DSM 16341)菌株和/或乳双歧杆菌Bb1(DSM 17850)菌株外，所述组合物可进一步包含能够合成叶酸的乳双歧杆菌BA05(DSM 18352)菌株，并以这种方式平衡这种代谢物在老化过程中的逐渐缺乏。有利的是，所述组合物的组分(a)包含以下菌株或者由以下菌株组成：长双歧杆菌DLBL 07 DSM 25669、长双歧杆菌DLBL 08 DSM 25670、长双歧杆菌DLBL 09 DSM25671、长双歧杆菌DLBL 10 DSM 25672和长双歧杆菌DLBL 11 DSM 25673。
鉴于其整体的作用机理，作为本发明的目的的组合物协同地结合了第一效应以及第二效应，所述第一效应来自将特定的完全确定的细胞因子及其亚群(例如IL-4、IL-12、IFN-γ、IL-17、和促炎/抗炎细胞因子Th1/Th2的比率)保持在以上条款(i)～(v)中规定的预定范围值内，所述第二效应来自建立和维持针对或多或少与高度氧化应激和老化强烈相关的肠微生物和代谢物的有效机械屏障作用。
存在于粘膜粘附胶凝复合物中的塔拉胶在其肠道转运期间由驻留的微生物丛逐渐降解，从而逐渐降低其机械阻碍的胶凝能力。植物胶作用的逐渐减少被细菌菌株ST10逐渐增加肠腔内的表多糖(EPS)释放有效平衡，所述细菌菌株ST10主要在回肠和结肠中发挥其作用。
以此方式，原位产生的塔拉胶和表多糖(EPS)的协同组合保证在整个胃肠道中存在胶凝分子，从而最大化和优化产物特有的机械屏障作用。因此，可以认为首次真正完成在器官腔内存在、产生和维持亲水性凝胶，其具有植物胶的作用最大的第一区域和表多糖(EPS)作用最大的第二区域。
关于上述，已知老化是以免疫系统的重塑和免疫响应功能的降低为特征的方法。这些与年龄有关的变化应归因于免疫衰老现象，其主要是由于在整个寿命期间连续暴露于抗原和应激源(例如氧化应激)引起的。
这导致免疫系统的一般“恶化”，其中促炎细胞因子的增加起关键作用：实际上它们有助于炎症老化过程，这意味着导致身体老化的慢性炎症现象。
此外，老化过程的特征在于氧化还原稳态的变化和氧化应激的逐渐增加。与身体对氧化和炎症应激适当反应的能力相关的细胞和分子机制可能在增加人类寿命和避免或延缓主要与年龄有关的疾病的发作中起关键作用。
另一个重要方面是肠道微生物丛在老化过程中定性和定量变化的特征。事实上，由于免疫学和粘膜屏障修饰，肠道细菌群体可经历其组成的变化。当考虑到某些细菌物种的过度生长可导致钙、铁和叶酸(其为细菌物种生长所需的元素)的缺乏，老年受试者中的这种微生物丛变异是有重要价值的。
从以上可以推断，在老化中考虑肠道微生物丛适当和适合的平衡是重要的，主要是相对于粘膜对具有促炎和促氧化活性的代谢物的正常屏障作用功能的逐渐损失，并且在大多数情况下是不可逆的损失。
长双歧杆菌DLBL 07(DSM 25669)、长双歧杆菌DLBL 08(DSM 25670)、长双歧杆菌DLBL 09(DSM 25671)、长双歧杆菌DLBL 10(DSM 25672)和长双歧杆菌DLBL 11(DSM 25673)五种微生物的混合物-组分(a)，分离自百岁受试者，并且通过直接作用于肠道微生物丛的定性和定量组成，能够增强由塔拉胶和表多糖(EPS)组成的粘膜粘附胶凝复合物介导的抗肠道微生物和与老化相关的代谢物的屏障作用。在老化期间，观察到在肠道水平锌吸收的能力的普遍降低，从而导致具有胸腺和免疫系统严重后果的缺陷病症。
事实上，锌是免疫系统正常功能不可缺少的元素，因为它发挥影响免疫响应任何方面的多种作用。人体中的锌约2克，分布在整个组织中，但主要集中在横纹肌系(60％)，骨骼(30％)和皮肤(4％～6％)中。在时间有限的缺乏的情况下，只能将肝脏锌局部地动员起来，但不存在特定的锌库，从而需要定期饮食摄取。大约10％～40％用食品引入的锌在肠道近端被吸收。吸收量取决于其化学形式，其血液浓度，在肠腔中同时存在的竞争运输的微量元素，螯合剂和由粘膜细胞合成的金属硫蛋白的浓度。
然而，在上述的基础上，在高龄时避免锌缺乏仍然是重要的，因此，考虑到老年人经常患有肠道吸收不良问题，需要以适当的剂量摄取，并且主要是以允许其最佳生物利用度的形式摄取。
硒膳食补充剂也是允许从细胞内区室释放锌的基础，其是游离的，在老年人群中频繁出现，并且与锌本身协同作用用于抗氧化活性。硒确实是谷胱甘肽过氧化物酶的组成部分，谷胱甘肽过氧化物酶是一种具有抗氧化活性的酶，对于抵抗氧化应激至关重要。
在一个实施方式中，布氏乳杆菌Lb26(DSM 16341)菌株和乳双歧杆菌Bb1(DSM17850)菌株(分别为和)以灭活(tyndallized)形式在本发明目的的组合物中；以此形式，所述菌株能够提供能够被身体高度同化形式的硒和锌，其用于补偿由老化过程产生的缺乏，以辅助方式加强抗氧化应激的防御机制，对超过40岁～50岁的人尤其重要。这种灭活细菌在到达肠粘膜时接近肠上皮细胞释放出有机形式的锌和硒，由此它们直接通过肠粘膜吸收并准备进入体循环并对生物体发挥作用。
乳双歧杆菌Bb1(DSM 17850)细菌菌株能够在液体培养基中在其生长期间在细胞内积累锌。如在Caco-2细胞上进行的一项体外研究所示，积累在微生物细胞内的膳食锌具有比葡萄糖酸锌高16倍，比硫酸锌高31.5倍以上的同化性(assimilability)，所述研究在Transwell系统中模拟肠上皮。
布氏乳杆菌Lb26(DSM 16341)细菌菌株能够在细胞内累积硒。所述硒的同化性比亚硒酸钠高5.9倍，比蛋氨酸硒高9.4倍，甚至比半胱氨酸硒高65倍。
两种微量元素锌和硒的高同化性允许即使以非常低的剂量以非常有效的方式抵消缺乏。
在系统水平上直接使用锌的可能性避免了其在与肠吸收困难的老年受试者中的摄入相关的所有这些问题，抵消了该微量元素的缺乏。
此外，细胞内水平的锌与硒的组合也克服了上述老年人中关于金属硫蛋白典型螯合的问题；事实上，硒促进锌从细胞的释放。
在本发明的组合物中乳双歧杆菌BA05(DSM 18352)的进一步存在增强了上述的机械屏障作用，此外，其能够天然地原位合成叶酸(维生素B9)并以此方式平衡这种抗氧化代谢物在老化过程中的逐渐缺乏。特别是，已知叶酸对同型半胱氨酸发挥屏障作用，同型半胱氨酸是衍生自硫氨基酸的能够诱导强烈的自由基产生和随之而来的氧化应激的分子。
鉴于其整体作用机理，本发明的组合物是对于抵抗炎症老化具有活性，其主要通过建立和维持抗或多或少与高氧化应激和老化强烈相关的代谢物的有效机械屏障作用而起作用，并平衡对50岁以上成年人具有关键活性的特定微量营养素和叶酸的缺乏，以确保走向老年的健康发展。
因此可以说，本发明的组合物建立并维持抗炎症老化的屏障作用(主要是机械型)，从而能够有助于在更好的健康状况下面对老化。
在本发明的背景下，满足条件(i)～(v)的属于乳杆菌物种或双歧杆菌物种的细菌菌株，诸如属于长双歧杆菌物种的细菌菌株，在本发明的所述组合物中可以是以活细胞和/或死细胞和/或作为其代谢物和/或作为其衍生物和/或作为其细胞或酶组分的形式。
本发明的组合物可无限制的对所有类别的人施用，以用于维持长期持续的稳态状态，有助于延长受试者的寿命；延缓和/或抵消和/或减少老化的生物过程，例如身体和/或皮肤的老化；减少导致记忆或视觉记忆和/或集中精力的丧失的老化过程；通过非特异性(代谢产物的产生)和/或特异性(细菌素的产生)抑制机制抑制拟杆菌(Bacteroide)的产生；刺激能够产生丁酸盐的丁酸梭菌的产生，其能够抑制导致结肠炎、溃疡性绞痛、IBD(炎性肠病)和克罗恩氏病发作的现象；抑制和/或减少属于肠杆菌科的肠杆菌的产生，特别是减少通常存在于微生物丛中的肠杆菌载量；改变肠道微生物丛平衡，使长双歧杆菌物种占优势；用细胞因子的产生积极影响抗氧化活性，免疫调节活性。
作为本发明对象的满足所有上述条件(i)～(v)的属于长双歧杆菌物种的细菌菌株，可以有助于延长人类的寿命，因为由于其蛋白酶体(UPS＝泛素-蛋白酶体系统)，所述菌株可以显著干预。蛋白酶体的作用允许抵消导致老化的生物现象，从而保持人的身体和/或精神状态。
有利的是，本发明的组合物可以包含与至少一种满足条件(i)～(v)的细菌菌株组合的N-乙酰半胱氨酸(NAC)本身或基于N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其衍生物，。
因此，本发明考虑到N-乙酰半胱氨酸作为游离和微囊化的胃保护形式(10mg/模～1000mg/模)的用途，其具有抵消大肠杆菌对肠壁的粘附能力的机械屏障作用。此外，N-乙酰半胱氨酸刺激谷胱甘肽的产生，因此它具有抗氧化活性。本发明的组合物能够保持蛋白酶体的活性。因此，可以将它们有效地施用于人，以用于帮助他们延长寿命。
相对于组合物的总重量，满足所有条件(i)～(v)的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株的量为0.1重量％～65重量％，优选为0.5重量％～15重量％；甚至更优选为1重量％～10重量％。然而，所述相对于组合物的总重量的百分比取决于待制备的组合物的产品类别。例如，胶囊中所述细菌的量优选大于40％。
本发明的组合物包含浓度为1×106UFC/g～1×1011UFC/g，优选1×108UFC/g～1×1010UFC/g的细菌载量。
所述组合物可包含浓度为1×106UFC/剂量～1×1011UFC/剂量，优选1×108UFC/剂量～1×1010UFC/剂量的细菌。所述剂量可以为0.2g～10g，例如0.25g、1g、3g、5g或7g。
在本发明中使用的细菌可以是固体形式的，特别是粉末、脱水、喷雾或冷冻干燥的粉末。
食品组合物或补充剂产品或医疗装置或药物组合物还可以进一步包含某些具有双歧杆菌活性的益生元纤维和碳水化合物，例如菊粉、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖和反式低聚半乳糖(GOS和TOS)、低聚葡萄糖(GOSα)、低聚木糖(XOS)、低聚壳聚糖(COS)、低聚大豆糖(SOS)、异麦芽低聚糖(IMOS)、抗性淀粉、果胶、车前草(psyllium)、阿拉伯半乳聚糖、葡甘露聚糖、半乳甘露聚糖、木聚糖、乳蔗糖(lactosucrose)、乳果糖、乳糖醇和许多其他类型的胶，优选塔拉胶、阿拉伯胶、角豆(locust)、燕麦、竹纤维、柑橘类水果纤维，以及通常，含有彼此比例可变的可溶部分和不溶部分的纤维。
有利的是，所述纤维选自包含FOS、菊粉和柑橘类(citrus)水果纤维的组，优选以1:3～3:1的重量比。
如果存在，相对于组合物的总重量，具有双歧杆菌活性的益生元纤维和/或碳水化合物的量为0.5重量％～75重量％，优选为1重量％～40重量％，甚至更优选为2重量％～20重量％。在这种情况下，组合物或补充剂产品具有共生活性。
本发明的组合物可进一步包含一种或多种生理上可接受的添加剂或赋形剂，并且进一步包含其他成分和/或活性组分，如维生素、矿物质、生物活性肽、具有抗氧化、降胆固醇、降血糖、抗炎活性的物质、甜味剂，在任何的情况下，取决于活性组分的种类和其推荐的每日剂量，相对于组合物的总重量，其重量通常为0.001重量％～10重量％，优选为0.5重量％～5重量％。
本发明的组合物通过本领域技术人员已知的可用技术来制备，所述技术能够使用已知的设备和装置以及合适的生产方法。
表A涉及本申请人在本发明的背景下测试的菌株。
本申请人测试了表A的菌株，以分析表征单细胞亚群的分子，并通过E.L.I.S.A测定细胞因子检验。所用的方法如下所述。
分析表征单细胞亚群的分子
对于免疫表型表征，将0.1×106PBMC/100μl的1％BSA-PBS样品在黑暗中用与异硫氰酸荧光素(FITC)、藻红蛋白(PE)或多甲藻黄素-叶绿素-蛋白质(PerCP)缀合的单克隆抗体(mAb)的不同组合温育30分钟。适当的同种型对照也包括在该测定中。在下表B中详细说明所用的抗体组合。
表B
谱系＝CD3、CD14、CD16、CD19、CD20、CD56
温育后，样品用1.5mL 1％BSA-PBS洗涤，以除去任何痕量的过量抗体(1600rpm离心5分钟)。通过加入200μl的1％PFA-PBS固定细胞，并在4℃下储存。在制备后的24小时内，通过细胞荧光计FACScalibur分析样品，选择细胞，以便从分析中排除污染物细胞碎片。
用E.L.I.S.A.进行细胞因子检验
本方法允许通过酶联免疫吸附检验(E.L.I.S.A.)测定细胞培养上清液、血清、血浆和尿液中存在的人白细胞介素的浓度。关于细胞因子检验，在本方法中，使用来自eBioscience公司的试剂盒人ELISA
方法的原理
酶联免疫吸附检验(E.L.I.S.A.)是旨在验证给定样品中特定抗原(Ag)的存在的免疫酶促测试。特别是，本方法涉及的E.L.I.S.A.方法是直接型或夹心型。使用能够特异性检测感兴趣的细胞因子的单克隆抗体(捕获Ab)用于包被微孔板的孔。样品分布在不同的微孔中，使存在的所有感兴趣的细胞因子可以结合固定的Ab。因此，依次添加能够检测并结合感兴趣的细胞因子的缀合有生物素的抗体(检测Ab)，以及与链亲和素缀合的酶过氧化物酶(HRP)，所述过氧化物酶(HRP)能够结合生物素并并将酶自身锚定于复合物。最后，加入无色显色底物，其在酶的存在下被氧化，从而显现出强度与固定的细胞因子的量成比例的蓝色。通过加入硫酸停止反应，其导致颜色从蓝色变为黄色。
程序
需要注意的是，用于进行该方法的所有样品和试剂应在其使用前使其为室温。所有描述的步骤都应在室温下进行。
取专门用于E.L.I.S.A.检验的96孔平底板(Corming Costar 9018 ELISA，包含在试剂盒中)，以具有每个待测试的样品的孔，并提供足够数量的孔用于制备标准校准曲线(总共16个孔)。
在1×包被溶液(包含在试剂盒中的10×原液，在无菌蒸馏水中1:10稀释)中将第一抗体的原液(捕获Ab；终浓度10μg/ml)稀释250倍。
在所有的孔中分配100μl此类溶液；用粘合带覆盖板，并在4℃(冰箱)孵育过夜(O.N.)。
每孔用200μl洗涤液(0.05％吐温20的PBS溶液)洗涤5次。通过真空泵，从所有孔中的最后一次洗涤中吸取液体，并将板翻转到吸收纸上，以除去溶液的任何残留物。
在所有孔中加入200μl的1×检验缓冲液(试剂盒中包含的5×原液，在无菌蒸馏水中1:5稀释)，并在室温(RT)下温育1小时。
每孔用200μl洗涤液洗涤5次。通过真空泵，从所有孔中的最后一次洗涤中吸取液体，并将板翻转到吸收纸上，以除去溶液的任何残留物。
根据下表制备标准校准曲线所需的含有人重组细胞因子的溶液，在打开所有管之前取出离心：
表C
如以下方案，在从C2到C8的孔中分配100μl的1×检验缓冲液。在孔C1中分配200μl原液(根据上表制备)，并按照方案中规定的1:2进行连续稀释。稀释液可直接在孔或Eppendorf管中进行。
曲线应一式两份地制备。
根据板的方案，在给定的孔中加入100μl各待测试样品(S，一式两份)。用粘合带覆盖板，并在4℃(冰箱)孵育过夜(O.N.)。
根据制造商的说明书的规定，通过将1×测定缓冲液中的原液稀释250倍而制备含有第二生物素化抗体(检测Ab)的溶液。
每孔用200μl洗涤液洗涤5次。通过真空泵，从所有孔中的最后一次洗涤中吸取液体，并将板翻转到吸收纸上，以除去溶液的任何残留物。
在所有的孔中分配100μl含第二Ab的溶液，用粘合带覆盖板，并在RT温育1小时。
根据制造商的说明书的规定，通过将原液在1×检验缓冲液中稀释250倍，而制备含有酶亲和素-HRP的溶液。
每孔用200μl洗涤液洗涤5次。通过真空泵，从所有孔中的最后一次洗涤中吸取液体，并将板翻转到吸收纸上，以除去溶液的任何残留物。
在所有的孔中分配100μl具有酶的溶液，用粘合带覆盖板，并在RT温育30分钟。
每孔用200μl洗涤液洗涤7次。通过真空泵，从所有孔中的最后一次洗涤中吸取液体，并将板翻转到吸收纸上，以除去溶液的任何残留物。
在所有的孔中添加100μl底物(1×TMB溶液)，在黑暗中在RT温育10分钟(用铝箔纸覆盖板)。
通过向所有的孔中加入50μl 2N的硫酸停止反应(颜色将从蓝色变为黄色)。
根据450nm波长处的显色，在30分钟内对96孔板用分光光度计读取板。
结果的计算/表达
通过使用计算器Excel表格或使用的读取器中提供的任何软件，插入分光光度计读取的所有吸光度值。计算每个重复(标准品和样品)的吸光度值的平均值。
仅对于标准曲线，与不同稀释度的已知浓度的重组细胞因子的吸光度值相匹配。
通过使用标准曲线值，绘制在x轴上的平均吸光度值和y轴上的已知浓度的细胞因子的图表。
绘制更好拟合图形的点的标准校准曲线(R＝1是完美的曲线)。推荐使用5参数曲线(五参数logistic 5-PL曲线拟合)。
在图中插入绘制曲线的公式和R值。
然后通过外推绘制的标准曲线的公式确定每个单个样品中的细胞因子浓度(见下面的实施例)。
实施例：在IL-4细胞因子检验之后获得的用于构建标准校准曲线的吸光度值与浓度表。
表D
X Y
平均OD pg/ml
1.964 500
1.006 350
0.539 125
0.278 62.5
0.155 31.3
0.099 15.6
0.052 7.8
0.022 0
对于每个样品，通过用被读取的OD代替曲线公式的X值，可以通过外推获得其中存在的未知浓度的IL-4。
结果说明
当准确地进行该程序时，每个测试样品中测试的细胞因子的量应包括在标准校准曲线值的范围内。标准校准曲线以外的细胞因子浓度应视为不准确。特别是对于更大的值，推荐使用测定缓冲液进一步稀释测试的样品。
结果列于表E中。
对于5种菌株的组合物：长双歧杆菌DLBL 07 DSM 25669、长双歧杆菌DLBL 08 DSM25670、长双歧杆菌DLBL 09 DSM 25671、长双歧杆菌DLBL 10 DSM 25672和长双歧杆菌DLBL11 DSM 25673，结果如下：IL-12p70＝1.02±0.02；IL-4＝3.19±0.41；IFN-g＝16.17±4.84；IL-17A＝1.11±0.04。Th1/Th2比相对于基线值的变化为3.10±1.06。
通过属于长双歧杆菌物种的菌株测试吲哚生物转化
本研究调查了基于以下5种属于长双歧杆菌物种的细菌菌株的混合物(简称“五种菌株的混合物”)的生物转化尿毒症毒素吲哚能力：长双歧杆菌DLBL 07 DSM 25669、长双歧杆菌DLBL 08 DSM 25670、长双歧杆菌DLBL 09 DSM 25671、长双歧杆菌DLBL 10 DSM 25672喝长双歧杆菌DLBL 11 DSM 25673，其重量比为1：1：1：1：1(每种细菌菌株为109CFU/g)。生物转化测试在细胞生长条件下进行。
材料和方法
制备在DMSO(二甲基亚砜)中的1M吲哚原液。通过加入L-半胱氨酸HCl将如上所述的五种双歧杆菌菌株的冷冻干燥混合物在MRS琼脂(BD Difco，Sparks，USA)中活化，并在厌氧条件下(N2 85％，CO2 10％，H2 5％)在37℃的温度温育48小时。
对于吲哚转化的评估，将双歧杆菌的活化培养物(10％v/v)接种在含有1mM吲哚的10ml MRS中，并在厌氧条件下(N2 85％，CO2 10％，H2 5％)在37℃的温度温育48小时。
48小时后取出等分试样，离心(13,000×g，4℃，5分钟)，然后将得到的上清液过滤(乙酸纤维素过滤器，0.22μm)。然后用配备有可变波长的检测器和ZORBAX Eclipse XDB-C18柱(快速分辨率，1.8μm的粒径，4.6×50mm，Agilent)的HPLC(Agilent 1100，AgilentTechnologies Inc.，Santa Clara，CA，USA)分析10μl的经过滤的上清液。流动相由40mM乙酸铵水溶液(溶剂A)和乙腈(溶剂B)组成。流动设定为0.8ml/分钟。对于HPLC分析，应用以下梯度：0～10分钟线性，10％～50％溶剂B；10分钟～11分钟，线性，至多90％；11分钟～16分钟，等度90％；16分钟～17分钟，线性10％；17分钟～20分钟，等度(isocratic)10％。在275nm波长处鉴定分析物吲哚，并通过使用外部标准进行定量。
结果
分析如上所述的五种长双歧杆菌菌株的混合物的转化尿毒症毒素吲哚的能力，从而降低培养肉汤中吲哚的浓度。
实验在活性细菌生长条件下于培养肉汤中的进行。在不存在长双歧杆菌的混合物的情况下，培养肉汤中的吲哚浓度保持不变。在存在长双歧杆菌的活化混合物时，在厌氧条件(N2 85％，CO2 10％，H2 5％)下在37℃的温度温育48小时后，吲哚浓度(1mM)降低了24％±2％。培养肉汤中尿毒症毒素吲哚的存在并不限制长双歧杆菌混合物的细菌生长(P>0.05)。
本发明的实施方式阐述如下：
E1.属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株，所述菌株选自具有下述能力的那些菌株：
(i)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IL-4等抗炎细胞因子的产生至2.5倍～4.5倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(ii)通过相对于设定为等于1的基线值，调节至0.85倍～1.05倍的值调节例如IL-12p70等促炎细胞因子的产生而调节免疫系统的能力；及
(iii)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IFN-γ等促炎细胞因子的产生至7倍～19.5倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(iv)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IL-17等促炎细胞因子的产生至0.90倍～1.40倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
v)调节促炎/抗炎细胞因子的比率从而使得Th1/Th2的比率为2.90～4.50的总体能力；
所述细菌菌株用于调节免疫系统，延缓老化过程，维持长期持续的稳态状态。
E2.根据E1使用的细菌菌株，其中，所述菌株具有：
(i)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IL-4等抗炎细胞因子的产生至3倍～4倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(ii)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IL-12p70等促炎细胞因子的产生至0.90倍～1倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(iii)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IFN-γ等促炎细胞因子的产生至8倍～18倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(iv)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IL-17等促炎细胞因子的产生至0.95倍～1.30倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(v)调节促炎/抗炎细胞因子的比率从而使得Th1/Th2的比率为3～4的总体能力。
E3.根据E1或E2使用的细菌菌株，其中，所述菌株属于长双歧杆菌物种；优选的是所述菌株选自包含以下菌株的组或者由以下菌株组成的组：长双歧杆菌DLBL 07 DSM25669、长双歧杆菌DLBL 08 DSM 25670、长双歧杆菌DLBL 09 DSM 25671、长双歧杆菌DLBL10 DSM 25672、长双歧杆菌DLBL 11 DSM 25673、或它们的混合物。
E4.用于口服使用的组合物，其包含以下或者由以下组成：
a)至少一种满足如E1或E2或E3所要求的全部条件(i)～(v)的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株；所述组合物用于调节免疫系统，延缓老化过程，维持长期持续的稳态状态。
E5.根据E4使用的组合物，其中，所述组合物用于治疗肾衰竭，优选急性或慢性肾衰竭，用于维持长期持续的稳态状态。
E6.根据E4或E5使用的组合物，其中，所述组合物用于减少尿毒症毒素，用于维持长期持续的稳态状态。
E7.根据E4或E5或E6使用的组合物，其中，所述尿毒症毒素是细菌来源的，优选选自吲哚和/或甲酚。
E8.根据E4～E7中任一项使用的组合物，其中，所述组合物包含以下或者由以下组成：
(a)至少一种满足如E1或E2或E3所要求的全部条件(i)～(v)的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株；及
(b)特定粘膜粘附胶凝复合物，其由通过嗜热链球菌ST10DSM25246细菌菌株原位产生的细菌来源的表多糖(EPS)和植物来源的多糖组成；植物来源的多糖优选塔拉胶。
E9.根据E4～E8中任一项使用的组合物，其中，所述组合物进一步包含布氏乳杆菌Lb 26(DSM 16341)菌株和/或乳双歧杆菌Bb1(DSM 17850)菌株，其分别提供能够被身体高度同化形式的硒和锌；所述菌株优选以灭活形式。
E10.根据E4～E9中任一项使用的组合物，其中，所述组合物进一步包含能够合成叶酸的乳双歧杆菌BA05(DSM 18352)菌株。
E11.根据E4～E10中任一项使用的组合物，其中，所述组合物进一步包含某些具有双歧杆菌活性的益生元纤维和碳水化合物，其选自菊粉、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖和反式低聚半乳糖(GOS和TOS)、低聚葡萄糖(GOSα)、低聚木糖(XOS)、低聚壳聚糖(COS)、低聚大豆糖(SOS)、异麦芽低聚糖(IMOS)、抗性淀粉、果胶、车前草、阿拉伯半乳聚糖、葡甘露聚糖、半乳甘露聚糖、木聚糖、乳蔗糖、乳果糖、乳糖醇和许多其他类型的胶，优选塔拉胶、阿拉伯胶、角豆、燕麦、竹纤维、柑橘类水果纤维，以及通常，含有彼此比例可变的可溶部分和不溶部分的纤维。
E12.根据E4～E11中任一项使用的组合物，其中，所述组合物的细菌载量为1×106UFC/g～1×1011UFC/g，优选为1×108UFC/g～1×1010UFC/g。
E13.根据E4～E12中的任一项使用的组合物，其中，所述组合物包含满足根据E1或E2或E3的全部条件(i)～(v)的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株，相对于所述组合物的总重量，细菌菌株的量为0.1重量％～65重量％，优选为0.5重量％～15重量％；甚至更优选为1重量％～10重量％。
(*)细菌诱导的倍数：
N>1测试的细胞因子增加
N<1测试的细胞因子减少
N＝1测试的细胞因子没有变化
加粗的数字＝统计学显著性的变化
(*)细菌诱导的倍数：
N>1测试的细胞因子增加
N<1测试的细胞因子减少
N＝1测试的细胞因子没有变化
加粗的数字＝统计学显著性的变化。

Claims (13)

1.属于乳杆菌属或双歧杆菌属的细菌菌株，所述菌株选自具有下述能力的那些菌株：
(i)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IL-4等抗炎细胞因子的产生至2.5倍～4.5倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(ii)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IL-12p70等促炎细胞因子的产生至0.85倍～1.05倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(iii)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IFN-γ等促炎细胞因子的产生至7倍～19.5倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(iv)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IL-17等促炎细胞因子的产生至0.90倍～1.40倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
v)调节促炎/抗炎细胞因子的比率从而使得Th1/Th2的比率为2.90～4.50的总体能力；
所述细菌菌株用于调节免疫系统，延缓老化过程，维持长期持续的稳态状态。
2.根据权利要求1使用的细菌菌株，其中，所述菌株具有：
(i)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IL-4等抗炎细胞因子的产生至3倍～4倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(ii)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IL-12p70等促炎细胞因子的产生至0.90倍～1倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(iii)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IFN-γ等促炎细胞因子的产生至8倍～18倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(iv)通过相对于设定为等于1的基线值，调节例如IL-17等促炎细胞因子的产生至0.95倍～1.30倍的值，从而调节免疫系统的能力；及
(v)调节促炎/抗炎细胞因子的比率从而使得Th1/Th2的比率为3～4的总体能力。
3.根据权利要求1或2使用的细菌菌株，其中，所述菌株属于长双歧杆菌物种；优选的是所述菌株选自包含以下菌株的组或者由以下菌株组成的组：长双歧杆菌DLBL 07DSM25669、长双歧杆菌DLBL 08DSM 25670、长双歧杆菌DLBL 09DSM25671、长双歧杆菌DLBL10DSM 25672、长双歧杆菌DLBL 11DSM 25673、或它们的混合物。
4.用于口服使用的组合物，其包含以下或者由以下组成：
a)至少一种满足如权利要求1或2或3所要求的全部条件(i)～(v)的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株；
所述组合物用于调节免疫系统、延缓老化过程、维持长期持续的稳态状态。
5.根据权利要求4使用的组合物，其中，所述组合物用于治疗肾衰竭，优选急性或慢性肾衰竭，用于维持长期持续的稳态状态。
6.根据权利要求4或5使用的组合物，其中，所述组合物用于减少尿毒症毒素，用于维持长期持续的稳态状态。
7.根据权利要求4或5或6使用的组合物，其中，所述尿毒症毒素是细菌来源的，优选选自吲哚和/或甲酚。
8.根据权利要求4～7中任一项使用的组合物，其中，所述组合物包含以下或者由以下组成：
(a)至少一种满足如权利要求1或2或3所要求的全部条件(i)～(v)的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株；及
(b)特定粘膜粘附胶凝复合物，其由通过嗜热链球菌ST10DSM25246细菌菌株原位产生的细菌来源的表多糖(EPS)和植物来源的多糖组成；所述植物来源的多糖优选塔拉胶。
9.根据权利要求4～8中任一项使用的组合物，其中，所述组合物进一步包含布氏乳杆菌Lb 26(DSM 16341)菌株和/或乳双歧杆菌Bb1(DSM 17850)菌株，其分别提供能够被身体高度同化形式的硒和锌；所述菌株优选以灭活形式。
10.根据权利要求4～9中任一项使用的组合物，其中，所述组合物进一步包含能够合成叶酸的乳双歧杆菌BA05(DSM 18352)菌株。
11.根据权利要求4～10中任一项使用的组合物，其中，所述组合物进一步包含某些具有双歧杆菌活性的益生元纤维和碳水化合物，其选自菊粉、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖和反式低聚半乳糖(GOS和TOS)、低聚葡萄糖(GOSα)、低聚木糖(XOS)、低聚壳聚糖(COS)、低聚大豆糖(SOS)、异麦芽低聚糖(IMOS)、抗性淀粉、果胶、车前草、阿拉伯半乳聚糖、葡甘露聚糖、半乳甘露聚糖、木聚糖、乳蔗糖、乳果糖、乳糖醇和许多其他类型的胶，优选塔拉胶、阿拉伯胶、角豆、燕麦、竹纤维、柑橘类水果纤维，以及通常，含有彼此比例可变的可溶部分和不溶部分的纤维。
12.根据权利要求4～11中任一项使用的组合物，其中，所述组合物的细菌载量为1×106UFC/g～1×1011UFC/g，优选为1×108UFC/g～1×1010UFC/g。
13.根据权利要求4～12中任一项使用的组合物，其中，所述组合物包含满足根据权利要求1或2或3的全部条件(i)～(v)的属于乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌菌株，相对于所述组合物的总重量，细菌菌株的量为0.1重量％～65重量％，优选为0.5重量％～15重量％；甚至更优选为1重量％～10重量％。
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