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CN109456257A - 一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法 - Google Patents

一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法 Download PDF

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CN109456257A CN201710795679.1A CN201710795679A CN109456257A CN 109456257 A CN109456257 A CN 109456257A CN 201710795679 A CN201710795679 A CN 201710795679A CN 109456257 A CN109456257 A CN 109456257A
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Abstract

本发明涉及一种高收率2‑氯‑5‑硝基吡啶的制备方法。该方法以2‑卤代丙烯酸酯为初始原料，依次和硝基甲烷、原甲酸三乙酯缩合、吡啶环化得到2‑羟基‑5‑硝基吡啶，然后经氯代制备2‑氯‑5‑硝基吡啶。本发明所用原料价廉易得，操作简便，条件温和；不需要硝化反应，废水量少，操作安全性高；产品收率和纯度高，成本低。

Description

一种高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法
技术领域
本发明涉及一种高收率2-氯-5-硝基的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
2-氯-5-硝基吡啶是一种重要的吡啶衍生物，是合成杀菌剂、植物生长调节剂以及抗生素类等药物的中间体。
2-氯-5-硝基吡啶主要有以下两种方法，分别以2-氨基吡啶和3-硝基吡啶为起始原料。
以2-氨基吡啶为原料，经过硝酸-硫酸硝化反应得到2-氨基-5-硝基吡啶和2-氨基-3-硝基吡啶，分离后2-氨基-5-硝基吡啶经重氮化水解制备2-羟基-5-硝基吡啶，然后使用三氯氧磷或五氯化磷氯代，制备2-氯-5-硝基吡啶，总收率一般低于50％，描述为合成路线1如下(参见Chemistry of Heterocyclic Compounds,38(7),805-809,2002、Bulletinof the Chemical Society of Japan,60(10),3597-601,1987和中国专利CN102040554A)：
以上合成路线1方法所用原料2-氨基吡啶价格较高，硝酸-硫酸硝化产生大量酸性废水，不利于环保，同时反应选择性差，需要进行2-氨基-5-硝基吡啶和2-氨基-3-硝基吡啶的分离。亚硝酸钠-盐酸和2-氨基-5-硝基吡啶反应，经重氮化水解制备2-羟基-5-硝基吡啶，所经重氮盐稳定性差，温度控制要求高，操作不当容易冲料甚至爆炸，收率低，无工业化价值。
使用3-硝基吡啶为起始原料，先氧化得到3-硝基吡啶-N-氧化物，再经三氯氧磷氯代制备2-氯-5-硝基吡啶，总收率低于20％，描述为合成路线2如下(参见Chemical&Pharmaceutical Bulletin,36(6),2244-71988)：
Organic&Biomolecular Chemistry,1(15),2710-2715；2003使用3-硝基吡啶，经还原磺化得到5-羟胺基吡啶-2-磺酸，高锰酸钾氧化制备5-硝基吡啶-2-磺酸，五氯化磷氯代制备2-氯-5-硝基吡啶，描述为合成路线3如下：
合成路线2及合成路线3所用原料3-硝基吡啶价格昂贵，其中合成路线2使用三氯氧磷氯代制备2-氯-5-硝基吡啶的选择性低，目标产品2-氯-5-硝基吡啶和副产物2-氯-3-硝基吡啶的比例为27:73。合成路线3使用高锰酸钾氧化，废水量大，污染严重。不利于工业化生产应用。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种安全环保的高收率2-氯-5-硝基吡啶的制备方法。该方法条件温和、产物收率高，适于工业化生产。
本发明技术方案如下：
一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)使2-卤代丙烯酸酯和硝基甲烷在有机碱催化下进行加成反应，然后加入原甲酸三酯在路易斯酸催化下进行缩合，然后，加入吡啶环化试剂进行吡啶环化，制得2-羟基-5-硝基吡啶；
以上反应“一锅法”进行；
(2)将步骤(1)制得的2-羟基-5-硝基吡啶经氯代，制得2-氯-5-硝基吡啶。
根据本发明的方法，各步骤中优选工艺条件及量比如下：
优选的，步骤(1)中所述2-卤代丙烯酸酯、原甲酸三酯和硝基甲烷的摩尔比为(0.75～1.5):(1.0～2.0):1。
优选的，步骤(1)中，所述2-卤代丙烯酸酯为2-氯丙烯酸甲酯、2-氯丙烯酸乙酯、2-氯丙烯酸叔丁酯、2-溴丙烯酸甲酯、2-溴丙烯酸乙酯或2-溴丙烯酸叔丁酯。
优选的，步骤(1)中，所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
优选的，步骤(1)中所述有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合。所述有机碱和2-卤代丙烯酸酯的质量比为1～5％。进一步优选，所述有机碱和2-卤代丙烯酸酯的质量比为2-4％。催化剂种类和用量对于提高2-羟基-5-硝基吡啶的收率十分重要。
优选的，步骤(1)中所述路易斯酸为氯化锌、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、氯化亚铜之一或其组合。所述路易斯酸占2-卤代丙烯酸酯质量的百分比为2～10％。
优选的，步骤(1)中所述吡啶环化试剂为氨水-铵盐混合物。所述铵盐为氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、硫酸氢铵；进一步优选，所述氨、铵盐和2-卤代丙烯酸酯的摩尔比为(2.0～3.0):(0.1～1.0):1。优选使用质量分数为10～50％的氨水。
优选的，步骤(1)中，所述加成反应温度为20～80℃；进一步优选，加成反应温度为40-65℃。加成反应2～8小时。
优选的，步骤(1)中，所述缩合反应温度为70～120℃；进一步优选，缩合反应温度为90-100℃。反应5～12小时。
优选的，步骤(1)中，所述吡啶环化反应温度为30～100℃；进一步优选，吡啶环化反应温度为50-65℃。反应2～8小时。
优选的，步骤(2)中所述氯代所用氯代试剂选自三氯氧磷、五氯化磷之一或其组合。本发明步骤(2)的底物为2-羟基-5-硝基吡啶，氯代位置专一，使用三氯氧磷、五氯化磷氯代反应选择性高。所述氯代试剂用量不低于反应化学计量比，可以适当过量。当使用过量三氯氧磷作为氯代试剂时，过量的三氯氧磷可以在反应完毕减压蒸出，套用于下一批反应。五氯化磷以不超过化学计量比用量的3倍为宜。
优选的，步骤(2)中所述氯代反应温度为40～160℃；反应时间2-18h。进一步优选的，氯代反应温度60℃～140℃。
本发明的方法描述为以下合成路线4：
其中，X＝Cl、Br；R＝甲基、乙基、异丙基、正丁基或叔丁基。
本发明方法步骤(1)-(2)的产物后处理可按现有技术即可。
本发明提供以下后处理方法：步骤(1)吡啶环化反应结束后，冷却至20℃，过滤，滤饼用异丙醇和活性炭重结晶，得黄色针状固体2-羟基-5-硝基吡啶。液相纯度99.5％以上。
本发明提供以下后处理方法：步骤(2)所述氯代反应结束后，降温至室温，用乙酸乙酯萃取2-3次，合并有机相，并依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯，得2-氯-5-硝基吡啶。
经以上后处理本发明的终产物2-氯-5-硝基吡啶为黄色针状固体，熔点:109–111℃，液相纯度99％以上。
本发明的技术特点和优益效果：
1、本发明利用“一锅法”，使硝基甲烷依次和2-卤代丙烯酸酯有机碱催化加成、原甲酸三酯路易斯酸催化缩合、吡啶环化得到2-羟基-5-硝基吡啶，氯代制备2-氯-5-硝基吡啶。该反应路线是利用一种安全、绿色、高原子经济性的方法制备2-羟基-5-硝基吡啶，不需要进行重氮化反应和硝化反应。中间体2-羟基-5-硝基吡啶的2-位羟基是高选择性制备2-氯-5-硝基吡啶的保障。
2、本发明所用原料价廉易得，中间体2-羟基-5-硝基吡啶氯代位置专一，氯代反应选择性好，避免了副产物的生成，使制得的目标产物收率好、纯度高，且后处理方便，废水量低。
3、本发明的方法中，通过优选特定的催化剂种类、用量和催化缩合反应温度，出人意料的提高了提高中间体2-羟基-5-硝基吡啶收率。本发明人发现，催化剂的碱性不够或用量过低，会导致硝基甲烷和2-卤代丙烯酸酯反应不完全；另外，和原甲酸三酯路易斯酸催化缩合的反应温度要高于醇的沸点，使副产的醇移出体系，促进反应完全。本发明人还研究发现，步骤(2)中影响目标产物收率的主要因素是氯代试剂的用量，反应温度及时间，反应温度提高时，反应明显加快，时间缩短；但当反应温度超过140℃后，反应速度不会有明显的增加。
4、本发明的方法，步骤(1)的各反应在一锅内完成，操作简便、安全，条件温和，工艺流程短，绿色环保，成本低，有利于2-氯-5-硝基吡啶的绿色工业化生产应用。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2-羟基-5-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，30.5克(0.5摩尔)硝基甲烷，60.5克(0.5摩尔)2-氯丙烯酸甲酯，1.5克DBU，50-55℃搅拌反应5小时，然后加入110.5克(0.75摩尔)原甲酸三乙酯，8.0克氯化锌，95-100℃搅拌反应4小时，然后冷却至50℃，加入200.0克10％的氨水，50克甲醇，10.0克氯化铵，50-55℃搅拌反应6小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用120克异丙醇，1.0克活性炭重结晶，得到61.5克黄色针状固体2-羟基-5-硝基吡啶，收率87.8％，液相纯度99.8％。
实施例2：2-羟基-5-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，6.5克(0.11摩尔)硝基甲烷，13.5克(0.1摩尔)2-氯丙烯酸乙酯，0.5克DBN，60-65℃搅拌反应4小时，然后加入26.5克(0.18摩尔)原甲酸三乙酯，2.0克氯化亚铜，95-100℃搅拌反应3小时，然后冷却至50℃，加入40.0克10％的氨水，20克乙醇，3.0克氯化铵，60-65℃搅拌反应4小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用30克异丙醇，0.5克活性炭重结晶，得到12.6克黄色针状固体2-羟基-5-硝基吡啶，收率89.9％，液相纯度99.7％。
实施例3：2-羟基-5-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，6.5克(0.11摩尔)硝基甲烷，16.5克(0.1摩尔)2-溴丙烯酸甲酯，0.5克DBU，40-45℃搅拌反应6小时，然后加入15.5克(0.15摩尔)原甲酸三甲酯，2.0克四氯化锡，95-100℃搅拌反应4小时，然后冷却至50℃，加入40.0克10％的氨水，20克甲醇，3.0克氯化铵，50-55℃搅拌反应4小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用30克异丙醇，0.5克活性炭重结晶，得到12.1克黄色针状固体2-羟基-5-硝基吡啶，收率86.4％，液相纯度99.6％。
实施例4：2-羟基-5-硝基吡啶的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，6.5克(0.11摩尔)硝基甲烷，18.0克(0.1摩尔)2-溴丙烯酸乙酯，0.5克DBU，40-45℃搅拌反应6小时，然后加入30.0克(0.20摩尔)原甲酸三乙酯，2.0克氯化锌，90-95℃搅拌反应6小时，然后冷却至50℃，加入40.0克10％的氨水，20克乙醇，5.0克氯化铵，50-55℃搅拌反应4小时，冷却至20℃，过滤，滤饼用30克异丙醇，0.5克活性炭重结晶，得到12.7克黄色针状固体2-羟基-5-硝基吡啶，收率90.6％，液相纯度99.9％。
实施例5：2-氯-5-硝基吡啶的制备
向装有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入380克三氯氧磷，50.0克(0.36mol)2-羟基-5-硝基吡啶，110.1克(0.54mol)五氯化磷，60℃搅拌反应16h，然后减压蒸馏回收多余的三氯氧磷，残渣倒入300克冰水中，充分搅拌，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次80克，合并有机相，并用50克饱和食盐水洗涤，然后用10克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯得到51.0克黄色针状固体2-氯-5-硝基吡啶，收率89.5％，液相纯度99.5％。熔点:109–111℃；产物的核磁数据如下：
1H NMR(CDCl3,δ,ppm):9.25(d,1H),8.47(dd,1H),7.57(d,1H)；
13C NMR(CDCl3,δ,ppm):157.1,145.4,143.4,133.6,124.8.。
实施例6：2-氯-5-硝基吡啶的制备
向装有温度计、机械搅拌、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入55.5克(0.36mol)三氯氧磷，50.0克(0.36mol)2-羟基-5-硝基吡啶，140℃搅拌反应2h，反应体系倒入200克冰水中，充分搅拌，然后用乙酸乙酯萃取(3×80克)，合并有机相，并依次用饱和碳酸氢钠溶液(30克)、饱和食盐水(30克)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙酸乙酯得到53.1克黄色针状固体2-氯-5-硝基吡啶，收率93.5％，液相纯度99.4％。

Claims (10)

1.一种2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，包括步骤：
(1)使2-卤代丙烯酸酯和硝基甲烷在有机碱催化下进行加成反应，然后加入原甲酸三酯在路易斯酸催化下进行缩合，然后，加入吡啶环化试剂进行吡啶环化，制得2-羟基-5-硝基吡啶；
以上反应“一锅法”进行；
(2)将步骤(1)制得的2-羟基-5-硝基吡啶经氯代，制得2-氯-5-硝基吡啶。
2.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述2-卤代丙烯酸酯、原甲酸三酯和硝基甲烷的摩尔比为(0.75～1.5):(1.0～2.0):1。
3.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述2-卤代丙烯酸酯为2-氯丙烯酸甲酯、2-氯丙烯酸乙酯、2-氯丙烯酸叔丁酯、2-溴丙烯酸甲酯、2-溴丙烯酸乙酯或2-溴丙烯酸叔丁酯；优选的，所述原甲酸三酯为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯。
4.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述有机碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)之一或其组合；优选的，所述有机碱和2-卤代丙烯酸酯的质量比为1～5％。
5.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述路易斯酸为氯化锌、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、氯化亚铜之一或其组合；优选的，所述路易斯酸占2-卤代丙烯酸酯质量的百分比为2～10％。
6.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于步骤(1)中，所述吡啶环化试剂为氨水-铵盐混合物；优选，所述氨、铵盐和2-卤代丙烯酸酯的摩尔比为(2.0～3.0):(0.1～1.0):1。
7.如权利要求6所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，所述铵盐为氯化铵、硝酸铵、硫酸铵、硫酸氢铵；所述氨水为质量分数为10～50％的氨水。
8.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述加成反应温度为20～80℃；优选，加成反应温度为40-65℃。
9.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缩合反应温度为70～120℃；优选，缩合反应温度为90-100℃；优选的，所述吡啶环化反应温度为30～100℃；进一步优选，吡啶环化反应温度为50-65℃。
10.如权利要求1所述的2-氯-5-硝基吡啶的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述氯代所用试剂选自三氯氧磷、五氯化磷之一或其组合；优选的，所述氯代反应温度为40～160℃；进一步优选的，氯代反应温度60℃～140℃。
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Denomination of invention: A preparation method of 2-chloro-5-nitropyridine with high yield

Effective date of registration: 20211130

Granted publication date: 20200428

Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch

Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd.

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