CN105037239B - 一种4‑氯吲哚‑3‑乙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氯吲哚‑3‑乙酸的制备方法，其具体步骤如下：1）在80~120℃温度条件下、无水DMF溶剂中，化合物ⅰ与DMFDMA进行缩合反应生成化合物ⅱ；2）采用THF和醇类的混合溶剂将化合物ⅱ溶解，在15~30℃温度条件下、惰性气氛中，加入雷尼镍并滴加水合肼进行反应，反应完全后得到化合物ⅲ；3）采用溶剂将化合物ⅲ溶解，加入无机强碱、相转移催化剂，在20~35℃温度条件下滴加化合物ⅳ进行取代反应，滴加完毕后，升温回流，反应完全后得到化合物ⅴ；4）将化合物ⅴ水解制得目标产物4‑氯吲哚‑3‑乙酸。本制备方法中所采用的原料无剧毒品，整个反应过程安全。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，特别涉及一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法。
背景技术
4-氯吲哚-3-乙酸(4-CIAA)，是一种IAA(吲哚乙酸)类植物生长激素，既能促进生长，也能抑制生长；既能催芽，也能抑制发芽；既能防止落花落果，又能疏花疏果，具备双重性。
现有的4-氯吲哚-3-乙酸的合成方法有以下几种：
Masato等人(Biosci.Biotechnol.Biochem.,64(4),808-815,2000)以2-氯-6-硝基苯为起始原料合成了4-氯吲哚-3-乙酸及其相关的酯类化合物，该方法路线较长，三步反应总收率为58.9％，产物纯度低，同时使用了剧毒品氰化物，不利于产品的工业化生产。其合成路线如下：
Sharon Rossiter等人(Bioorganici&Medicinal Chemistry Letters 12(2002)2523-2526)报道了如下路线，该路线虽然步骤较短，但总收率低，仅为38.7％，同时工艺中使用了丁基锂，其价格昂贵且存在高爆炸危险，而原料采用了溴乙酸乙酯，在生产过程中会排放大量废气，无法实现大规模工业化生产。
Hiroyuki Ishibashi等人(J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.1992)报道过类似物的合成，采用了如下路线，该路线反应步骤较长，总收率低于40％，采用了一个非市场化的含硫原料，其成本昂贵，同时反应后处理繁琐，无法规模化生产。
因此，开发一种在保证反应收率的同时，确保反应安全的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法是十分必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其反应操作简单、使用原料无剧毒品、反应安全同时反应收率高。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，合成路线如下：
其中：化合物ⅳ中的X-为氯离子或溴离子；
具体步骤如下：
1)在80～120℃温度条件下、无水DMF溶剂中，化合物ⅰ与DMFDMA进行缩合反应生成化合物ⅱ；
2)采用THF和醇类的混合溶剂将化合物ⅱ溶解，在15～30℃温度条件下、惰性气氛中，加入雷尼镍并滴加水合肼进行反应，反应完全后得到化合物ⅲ；
3)采用溶剂将化合物ⅲ溶解，加入无机强碱、相转移催化剂，在20～35℃温度条件下滴加化合物ⅳ进行取代反应，滴加完毕后，升温回流，反应完全后得到化合物ⅴ；在这里，回流温度为60～70℃；
4)将化合物ⅴ水解制得目标产物4-氯吲哚-3-乙酸。
在这里，化合物ⅰ为2-氯-6-硝基甲苯；化合物ⅱ为N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺；化合物ⅲ为4-氯吲哚；化合物ⅳ为氯代乙酸乙酯或溴代乙酸乙酯；化合物ⅴ为4-氯吲哚-3-乙酸乙酯；DMFDMA为N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛；DMF为二甲基甲酰胺；THF为四氢呋喃。
因步骤1)中，经缩合反应得到的副产物为DMF，因此在这里，为减少反应体系中的组分，所采用的溶剂为无水DMF。
为了提高4-氯吲哚的摩尔收率，在这里，步骤2)中用于溶解所述化合物ⅱ的溶剂为THF与醇类的混合溶剂。
在步骤2)中，为了在确保反应完全的前提下，减少催化剂的使用量，在这里该雷尼镍的投料质量为化合物ⅱ的5％～20％。
作为一种具体的实施方式，所述步骤4)的具体操作如下：将化合物ⅴ溶解在醇类与水的混合溶剂中，而后加入氢氧化钠，加温回流，反应完全后得到产物4-氯吲哚-3-乙酸。采用该方法进行化合物ⅴ的水解，其反应速度快，且反应副产物少。
进一步优选地，所述步骤4)中所投加的化合物ⅴ与氢氧化钠的质量比为1:0.4～2。
优选地，步骤1)中，化合物ⅰ与DMFDMA的质量比为1：0.9～1.2；步骤2)中，化合物ⅱ、水合肼的质量比为1:1～2；步骤3)中，化合物ⅲ、无机强碱、化合物ⅳ的质量比为1:0.29～0.5:0.85～1。
进一步优选地，步骤3)中所述的无机强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或多种的混合物。
优选地，步骤3)中用于溶解所述化合物ⅲ的溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯中的一种或多种的混合物。
进一步优选地，步骤3)中所述的相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或多种的混合物。为了在确保反应完全的前提下，减少催化剂的使用量，在这里，所述的相转移催化剂的投料质量为所述化合物ⅲ的5％～15％。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，这个合成路线中所使用的反应原料中均无剧毒品，且反应原料易得、价格便宜，整个制备过程安全无危险，适于工业化生产。
附图说明
附图1为4-氯吲哚的核磁共振氢谱图，横坐标是化学位移；
附图2为4-氯吲哚的质谱图谱；
附图3为4-氯吲哚-3-乙酸的核磁共振氢谱图，横坐标是化学位移；
附图4为4-氯吲哚-3-乙酸的核磁共振碳谱图，横坐标是化学位移；
附图5为4-氯吲哚-3-乙酸的质谱图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例及附图来对本发明的技术方案作进一步的阐述。
实施例1
一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其步骤如下：
1)N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺的合成：将200g的2-氯-6-硝基甲苯、183g的DMFDMA加入到150ml无水DMF溶液中，加热至80～120℃，保温反应4小时，采用GC检测器检测反应终点，待反应完全后，将所得产物冷却至室温，并向反应体系中加入1L甲苯溶液将产物溶解，溶解后，采用饱和食盐水进行水洗，之后经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品290g；
2)4-氯吲哚的合成：将290g的N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品溶于250mlTHF和250ml甲醇的混合溶剂中，溶解后，在氮气保护、30℃条件下，加入40g雷尼镍，并滴加300ml的纯度为80％的水合肼，将N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中的-NO2还原成-NH2，N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中-C＝C-N-中的C-N键断裂，并在反应体系内进行关环反应，合成步骤如下，所得产物进行过滤，滤液浓缩、减压蒸馏得到4-氯吲哚纯品135g，合并步骤1)和2)计算收率可得4-氯吲哚所得的摩尔收率为76.4％；
下面通过红外光谱、核磁共振氢谱、质谱对所得的4-氯吲哚进行表征。
Ⅰ)、红外光谱数据如下：
IR(v,cm-1)：3372.8,2916.3,1699.0,1399.8,1204.5，732.4s。
Ⅱ)、核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(300K,CDCl3)：δ＝8.3132(s，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.18-7.10(m，2H)6.6940(s，1H)；如图1所示)，经过鉴定，核磁共振氢谱测定结果确定为4-氯吲哚。
Ⅲ)、质谱仪测定结果如下：
EI-MS(m/z,％)152.0，如图2所示。
该化合物分子量为151.5，谱图中出现了152.0的峰，152.0处的峰为分子离子峰。质谱测定结果确定为4-氯吲哚。
3)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：将76g的4-氯吲哚溶于1L甲苯溶液中，加入22g的氢氧化钠及5.7g三乙基苄基氯化铵，在20～35℃温度条件下滴加67g的氯乙酸乙酯，滴加完毕后，升温至60℃回流反应16小时，趁热过滤，滤液减压浓缩得4-氯吲哚-3-乙酸乙酯粗品130g；
4)4-氯吲哚-3-乙酸的合成：将130g的4-氯吲哚-3-乙酸乙酯粗品溶于500ml水和500ml甲醇的混合溶剂中，加入60g的氢氧化钠，加热至60～70℃回流反应3小时。而后将反应液减压浓缩至干，将残液溶于500ml水中，加入500ml二氯甲烷进行洗涤、分层，采用浓盐酸将水相pH调节至1～2，而后采用乙酸乙酯进行萃取，与有机相合并，再经过无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到95g的4-氯吲哚-3-乙酸粗品，将粗品投入到500ml甲苯溶液中，搅拌4小时后，过滤、滤饼干燥、用乙醇-水结晶后得到纯品4-氯吲哚-3-乙酸67g。
合并步骤3)和4)计算收率可得4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为63.8％；而以200g的反应起始原料2-氯-6-硝基甲苯计算收率，4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为48.74％，且其纯度大于99％。
下面通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱对所得的4-氯吲哚-3-乙酸进行表征。
Ⅰ)、核磁共振氢谱数据如下：
1H NMR(300K,DMSO)：δ＝11.2564(s,1H),7.38-7.32(m，2H)，7.08-6.98(m，2H),3.9090(s,2H)。如图3所示，经过鉴定，核磁共振氢谱测定结果确定为4-氯吲哚-3-乙酸。
Ⅱ)、核磁共振碳谱数据如下：
13C NMR(300K,DMSO)：δ＝173.7503，137.9351，126.4700，124.8737，124.0118，121.8602，119.2866,110.8873,108.1167。如图4所示，经过鉴定，核磁共振碳谱测定结果确定为4-氯吲哚-3-乙酸。
Ⅲ)、LC-MS测定结果如下：
如图5所示，质谱分子离子峰为：(M+1)211.1，(M+17)227.1，质谱测定结果确定为4-氯吲哚-3-乙酸。
实施例2
一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其步骤如下：
1)N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺的合成：同实施例1。
2)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：将步骤1)制得的290g的N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品溶于500ml甲醇溶剂中，溶解后，在氮气保护、15℃条件下，加入40g雷尼镍，并滴加300ml的浓度为80％的水合肼，将N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中的-NO2还原成-NH2，N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中-C＝C-N-中的C-N键断裂，并在反应体系内进行关环反应，所得产物经过滤、滤液浓缩、减压蒸馏得到4-氯吲哚纯品112g，合并步骤1)和2)计算收率可得4-氯吲哚所得的摩尔收率为63.5％，其纯度大于99％。与实施例1相较可知：单纯地采用醇类作为溶剂的效果不如采用THF和醇类的混合溶剂好。
3)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：同实施例1。
4)4-氯吲哚-3-乙酸的合成：同实施例1，以200g的反应起始原料2-氯-6-硝基甲苯计算收率，4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为40.51％。
实施例3
一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其步骤如下：
1)N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺的合成：同实施例1。
2)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：同实施例1。
3)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：同实施例1。
4)4-氯吲哚-3-乙酸的合成：将130g的4-氯吲哚-3-乙酸乙酯粗品溶于500ml水和500ml甲醇的混合溶剂中，加入120g的氢氧化钠，加热至60～70℃回流反应3小时。而后将反应液减压浓缩至干，将残液溶于500ml水中，加入500ml二氯甲烷进行洗涤、分层，采用浓盐酸将水相pH调节至1～2，而后采用乙酸乙酯进行萃取，与有机相合并，再经过无水硫酸钠进行干燥，浓缩得到96g的4-氯吲哚-3-乙酸粗品，将粗品投入到500ml二甲苯溶液中，搅拌4小时后，过滤、滤饼干燥、用乙醇-水结晶后得到纯品4-氯吲哚-3-乙酸66g，合并步骤3)和4)计算收率可得4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为62.8％，以200g的反应起始原料2-氯-6-硝基甲苯计算收率，4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为47.98％，其纯度大于99％。与实施例1相比，可知，加入过量的强碱反而会降低4-氯吲哚-3-乙酸的摩尔收率。
实施例4
一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其步骤如下：
1)N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺的合成：同实施例1。
2)4-氯吲哚的合成：按实施例1中的步骤1)制得的290g的N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺粗品溶于250mlTHF和250ml甲醇的混合溶剂中，溶解后，在氮气保护、25℃条件下，加入40g的FeCl3/C，并滴加300ml的纯度为80％的水合肼，将N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中的-NO2还原成-NH2，N,N-二甲基-2-氯-6-硝基苯乙烯胺中-C＝C-N-中的C-N键断裂，并在反应体系内进行关环反应，合成步骤如下，所得产物进行过滤，滤液浓缩、减压蒸馏得到4-氯吲哚纯品68g，合并步骤1)和2)计算收率可得4-氯吲哚所得的摩尔收率为38.5％，与实施例1相比可知，采用FeCl3/C作为催化剂制备4-氯吲哚，所得的摩尔收率大大小于采用雷尼镍作为催化剂所得的收率。
3)4-氯吲哚-3-乙酸乙酯的合成：同实施例1。
4)4-氯吲哚-3-乙酸的合成：同实施例1，以200g的反应起始原料2-氯-6-硝基甲苯计算收率，4-氯吲哚-3-乙酸所得的摩尔收率为24.56％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (3)
1.一种4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
其中：化合物ⅳ中的X-为氯或溴；
具体步骤如下：
1)在80～120℃温度条件下、无水DMF溶剂中，化合物ⅰ与DMFDMA进行缩合反应生成化合物ⅱ，其中，所述化合物ⅰ与DMFDMA的质量比为1：0.9～1.2；
2)采用THF和醇类的混合溶剂将化合物ⅱ溶解，在15～30℃温度条件下、惰性气氛中，加入雷尼镍并滴加水合肼进行反应，反应完全后得到化合物ⅲ，其中，所述化合物ⅱ、水合肼的质量比为1:1～2；
3)采用溶剂将化合物ⅲ溶解，加入无机强碱、相转移催化剂，在20～35℃温度条件下滴加化合物ⅳ进行取代反应，滴加完毕后，升温回流，反应完全后得到化合物ⅴ，其中，所述化合物ⅲ、无机强碱、化合物ⅳ的质量比为1:0.29～0.5:0.85～1，所述的无机强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙中的一种或多种的混合物，用于溶解所述化合物ⅲ的溶剂为甲苯、乙苯、二甲苯中的一种或多种的混合物，所述的相转移催化剂为三乙基苄基氯化铵、四丁基氟化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或多种的混合物，所述的相转移催化剂的投料质量为所述化合物ⅲ的5％～15％；
4)将化合物ⅴ溶解在醇类与水的混合溶剂中，而后加入氢氧化钠，加温回流，反应完全后得到产物4-氯吲哚-3-乙酸。
2.根据权利要求1所述的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于:所述步骤4)中所投加的化合物ⅴ与氢氧化钠的质量比为1:0.4～2。
3.根据权利要求1所述的4-氯吲哚-3-乙酸的制备方法，其特征在于：步骤2)中的所述雷尼镍的投料质量为所述化合物ⅱ的5％～20％。
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